sulfamidici e nitrofurani - I blog di Unica

N 

H 2 

SULFAMIDICI 

DOMAGK 

Nobel per la medicina (1947) 

SO 2 NH R 

STRUTTURA DEI SULFAMIDICI 

N 

H 2 

N 

H 2 

Lez Chim Farm Toss 1 2011-12 

PRONTOSIL RUBRUM (1935) 

Inibizione nel topo delle infezioni da 

Streptococchi e Staphylococchi 

NH 2 

NH 2 

N N 

NH 2 

+ 

H 2 

N 

SO 2 

SO 2 

SULFANILAMIDE 

NH 2 

NH 2

CORRELAZIONE STRUTTURALE TRA SULFAMIDICI E ACIDO P-AMINOBENZOICO 

6.9 Å 

2.5 Å 

NH 2 

SO 2 

NH 2 

2.2 Å 

Sulfanilamide PAB 


6.7 Å 

NH 2 

COOH

N 

H 2 

N 

N 

H 2 

OH 

N 

N 

H 

N 

N 

H 

OH 

N 

N 

N 

H 

Pteridina 

NH 

CH 2 

OH 

O 

NH 

+ 

MECCANISMO DI AZIONE 

CH 

COOH 

N 

H 2 

COOH 

Tetraidrofolato 

deidrogenasi 

Diidrofolato sintetasi 

A. TETRAIDROFOLICO 

A. diidrofolico 


N 

H 2 

COOH 

SO 2 NH R 

N 

H 2 

N 

N 

H 2 

Diidropteroato sintetasi 

OH 

N 

N 

Sulfamidici 

OH 

N 

N 

N 

H 

N 

N 

H 

NH 

CH 2 

A. diidropteroico 

HO 

NH 

O O 

O 

NH 

NH 2 

CH 

COOH 

COOH 

OH 

COOH

SINTESI DELL’ACIDO TETRAIDROFOLICO NELL’UOMO 

N 

H 2 

N 

H 2 

N 

N 

OH 

N 

OH 

N 

N 

N 

NH 

ACIDO FOLICO 

H 

N 

N 

H 

NH 

NH 


O 

CH 

COOH 

Diidrofolato reduttasi 


O 

NH 

CH 

COOH 

COOH 

COOH

MECCANISMO DI AZIONE 

•INIBIZIONE RECETTORIALE: COMPETITIVA 

Blocco dell’enzima Diidropteroato sintetasi 

Incorporazione fraudolenta 

•AFFINITA’ DEI SULFAMIDICI VERSUS ENZIMA 10.000 > PAB 

•INDICE TERAPEUTICO: OTTIMALE 

•AZIONE BATTERIOSTATICA 

Lez Chim Farm Toss 1 2011-12

CORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’ 

H 2 

4 

N 

SO2 1 

NH R 

•Gli atomi di idrogeno del gruppo NH 2 in posizione 4 non possono essere sostituiti 

•E’ possibile sostituire l’NH 2 con OH o NO 2 , ma con notevole aumento di tossicità 

•Nessuna sostituzione sull’anello benzenico 

•Il gruppo sulfonico e quello amminico in 4 devono essere in para 

•R può essere di varia natura, preferibilmente eteroaromatico 

•La natura del sostituente influenza la farmacocinetica e in misura molto minore, lo 

spettro d’azione 


SPETTRO DI ATTIVITA’ : 

Gram+ (cocchi, bacilli) e Gram- (Haemophylus, Klebsiella, Schigelle, E. coli, Proteus, 

Yersinia pestis) (escluso Pseudomonas, Serratia, Enterococchi) 

Attivi su Chlamydia trachomatis, Nessuna attività su Ricketzie, Micoplasmi, Spirochete, 

Actinomiceti, 

IMPIEGO TERAPEUTICO: 

•Farmaco di elezione nel Ulcus Molle (Haemophilus ducrey) e nel Tracoma 

•Infezioni delle vie urinarie da E. coli, Klebsiella, Proteus 

•Non si usano più nelle infezioni da GRAM + 

•Associazione con Trimetoprim 

•In passato sono stati usati come Antimalarici e nella Toxoplasmosi 


RESISTENZA 

•Il trattamento con sulfamidici seleziona lentamente ceppi resistenti: 

Resistenza di tipo esogeno (ricombinazione genetica, mediata da plasmidi o 

trasposoni) 

•Ridotta affinità del bersaglio 

•Iperproduzione del bersaglio 

•Iperproduzione di PAB (N. gonorreae e S. aureus) 

•Sostituzione del bersaglio: due differenti tipi di diidropteroato sintetasi codificate da 

plasmidi di Gram - con affinità sui sulfamidici 1000 volte inferiore rispetto a quella 

non mutata 


FARMACOCINETICA 

SCHEMA DI DOSAGGIO. E’ influenzato da: 

1. Intensità di attività 

2. Legame con le proteine 

3. Metabolizzazione 

4. Assorbimento 

5. Distribuzione 

6. Eliminazione 

2. Legame con le proteine: 

è molto bassa nei 

composti N-metilati e Nacetilati 

(nessuna attività 

antimicrobica) 

N 

H 2 

N 

H 2 

SO 2 

CH 3 


O 

N 

CH 3 

SO 2 N N 

N 

N 

O 

N 

CH 3 

CH 3 

% di composto non legato 

alle proteine del plasma 

73 

42

3. Metabolizzazione: tutti i metaboliti sono inattivi 

a. Acetilazione in N-4 

b. N-1 Glucuronidi 

c. Idrossilazione del nucleo 

4. Assorbimento: in forma non ionizzata nel tenue 

I sulfamidici marcatamente idrofili non essendo assorbiti 

vengono usati per le infezioni intestinali 

N 

H 2 

SO 2 NH N 

N 

R 


a 

N 

H 2 

SO 2 NH R 

R = H: K = C ottanolo /C acqua 0.9 

R = i-pr: K = C ottanolo /C acqua 9.2 

c 

b

5. Distribuzione: molto buona 

Sulfamidici idrofili si concentrano bene nel fluido extracellulare e scarsamente 

in quello cerebrospinale 

5. Eliminazione: è uno dei criteri farmacocinetici più importanti 

I sulfamidici con elevato legame proteico non passano il glomerulo (t 1/2 lunghi) 

Il riassorbimento cresce proporzionalmente con la liposolubilità e con la 

scarsa acidità (t 1/2 lunghi) 

C 

H 3 

O 

S 

O 

NH 2 

- H + 

C 

H 3 

ATTIVITA’ COLLATERALI 

• Cristalluria 

• Reazioni allergiche (sindrome di Stevens-Johnson) 

• Possibili disturbi ematici 

• Eruzioni cutanee 

O 

S 

O 

NH - 


C 

H 3 

O - 

S 

O 

NH

CLASSIFICAZIONE DEI SULFAMIDICI 

1. Sistemici- 

N 1 -sostituiti 

•Sulfamidici a breve durata (t 1/2 < 8 h) 

2. Sistemici- N 1 -sostituiti a tropismo urinario 

3. Sulfamidici intestinali 

•Sulfamidici a durata media (t 1/2 8-20 h) 

•Sulfamidici a lunga durata (t 1/2 20-48 h) 

•Sulfamidici a durata ultralunga (t 1/2 > 48 h) 


C 

H 3 

N 

H 2 

C 

H 3 

Sulfamidici a breve durata (t 1/2 < 8 h) 

4 

H 2 

R t 50 

O 

C 

N 

C 

O 

NH 

CH 3 

N 

SO 2 NH R 


1 

Indicazione 

Sulfacetamide 6-8 infezione vie urinarie 

Sulfafurazolo 6-7 infezione vie urinarie

N 

N 

Sulfamidici a media durata (t 1/2 8-20 h) 

R t 50 

O 

O 

N 

N 

N 

N 

CH 3 

CH3 CH3 N 

4 

H 2 

N 

SO 2 NH R 

Sulfadiazina Lez Chim Farm 16 Toss 1 2011-12 antiplasmodico 

1 


Sulfametossazolo 10-11 attività di media forza 

bassa capacità di legarsi alle proteine 

Sulfafenazolo 9-10 elevato legame proteico 

Metabolismo 

Sulfapiridina 9-10 polmoniti 

H 3 COC 

NH 

SO 2 NH N 

(cristalluria)

C 

H 3 

C 

H 3 

O 

O 

Sulfamidici a lunga durata (t 50 20-48 h) 

R t 50 

N 

N 

N 

N 

O 

4 

H 2 

N 

SO 2 NH R 


1 


Sulfametossidiazina 36 unica somministrazione giornaliera 

CH 3 

Sulfadimetoxina 35-40 elevatissimo legame proteico 

viene escreta quasi completamente 

metabolizzata

C 

H 3 

C 

H 3 

C 

H 3 

O 

Sulfamidici a durata ultralunga (t 50 > 48 h) 

R t 50 

O 

O 

N 

N 

N 

N 

4 

H 2 

N 

SO 2 NH R 


1 

Sulfalene 48-67 Antimalarico in associazione 

con pirimetamina 

Sulfadoxina 120 Antimalarico in associazione con 

pirimetamina

O 

C 

H 3 

N 

H 2 

H 3 

C 

C 

C 

N 

O 

NH 

O 

NH 

CH 3 

CH 2 OH 

SULFAMIDICI INTESTINALI 

R t 1/2 

Sulfaguanidina - infezioni gastro-intestinali 

Acido sulfaloxico - infezioni gastro-intestinali 


Indicazione

C 

H 3 

C 

H 3 

O 

O 

C 

H 3 

O 

N NH 2 

NH 2 

TRIMETOPRIM 

TRIMETOPRIM + SULFAMETOSSAZOLO (BACTRIM ® ) 

N 

DIAMMINOPIRIMIDINE 

C 

H 3 


O 

C 

H 3 

O 

O 

C 

H 3 

O 

N NH 2 

NH 2 

TETROXOPRIM 

TETROXOPRIM + SULFADIAZINA (STERINOR ® ) 

N

N 

H 2 

N 

N 

H 2 

OH 

N 

N 

H 

N 

N 

H 

OH 

N 

N 

N 

H 

Pteridina 

NH 

CH 2 

MECCANISMO DI AZIONE TRIMETOPRIM 

OH 

O 

NH 

+ 

CH 

COOH 

N 

H 2 

COOH 

Tetraidrofolato 

deidrogenasi 

Diidrofolato sintetasi 


A. diidrofolico 


N 

H 2 

COOH 

SO 2 NH R 

N 

H 2 

TRIMETOPRIM 

N 

N 

H 2 

OH 

N 

N 

Sulfamidici 

OH 

N 

N 

N 

H 

N 

N 

H 

NH 

CH 2 

A. diidropteroico 

HO 

NH 

O O 

O 

NH 

NH 2 

CH 

COOH 

COOH 

OH 

COOH

Il TRIMETOPRIM può influenzare la sintesi dell’acido folico nell’uomo 

Affinità verso l’enzima Tetraidrofolato deidrogenasi batterica 10.000 volte 

superiore rispetto a quella con l’enzima umano 

In combinazione con i sulfamidici azione battericida 

INDICAZIONI TERAPEUTICHE: infezioni vie urinarie e respiratorie 

RESISTENZA: 

•Resistenza di tipo esogeno (ricombinazione genetica, mediata da plasmidi o 

trasposoni) 

•Ridotta affinità del bersaglio 

•Iperproduzione del bersaglio 

•Sostituzione del bersaglio: quattro tetraidrofolato deidrogenasi plasmidiche con 

affinità sulle diamminopirimidine 10.000 volte inferiore rispetto a quella non mutata 


NITROFURANI 

O 2 N 

O R 

MECCANISMO DI AZIONE: 

Esiste una correlazione tra il potenziale di ossidazione e l’attività 

antimicrobica dei nitrofurani 

Alcuni sistemi enzimatici dei batteri e di molti altri organismi superiori 

hanno la capacità di RIDURRE I NITROGRUPPI 

O2N O 

N NH 

Nitrofurale 

O 

NH 2 


H2N O 

N NH 

N 

O N NH 

O 

NH 2 

O 

NH 2

Il meccanismo di differenziazione di attività nella cellula batterica e nella 

cellula eucariotica non è ancora chiaro 

I nitrofurani sono farmaci batteriostatici. Solo a dosi elevate si comportano 

da battericidi 

SPETTRO DI ATTIVITA’: 

Batteri Gram + (Streptococchi e Stafilococchi) e Gram – (E. coli, 

Salmonelle, Shigelle). Scarsa attività su Pseudomonas 

Protozoi (Tripanosomi, Tricomonadi, coccidi) 

Miceti 

USO TERAPEUTICO 

Infezione delle vie urinarie, della cute e delle mucose (come antibatterico) 

Infezioni da Tripanosomi 


CORRELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA’ 

O 2 N 

5 

4 

O 

1 

2 R 

•Lo spettro d’azione è fortemente influenzato dalla struttura 

•Il nitro gruppo deve essere in posizione 5 

•nelle posizioni 3 e 4 gli atomi di H non possono essere sostituiti 

•Il furano può essere sostituito con tiofene e pirrolo ma si riduce l’attività 

antibatterica. E’ possibile la sostituzione con imidazolo o con tiazolo ma 

l’azione è prevalentemente antiparassitaria 

•In 2 si trovano spesso gruppi azometinici recanti gruppi eteroaromatici 

o aciclici 


3

R 

CH=N-OH 

HC N NH CO 

HC N NH CO OH 

HC N N 

HC 

NITROFURANI ANTIBATTERICI 

N N 

O 

N 

H 

NH 2 

NH 2 

O 

Nome 

Nifuroxima 

Nitrofurale 

Nifuroxaside 

Nitrofurantoina 

Nifurprazina 


O 2 N 

O R 

Uso 

Antibatterico e 

Antimicotico topico 

Antibatterico topico 

(tossico per os) 

Antisettico 

intestinale (non 

viene assorbito) 

Infezione delle vie 

urinarie 

Antibatterico topico

FARMACOCINETICA 

Diversi nitrofurani non vengono assorbiti per via orale (solo uso topico) 

Quelli assorbibili raggiungono concentrazioni elevate solo nelle vie urinarie 

TOSSICITA’ ED EFFETTI COLLATERALI 

Bassa tossicità acuta 

Elevata tossicità a dosi alte o in seguito a trattamenti prolungati (disturbi 

neurotropi con danni alla vista e all’udito) 

Alcuni derivati sono potenzialmente cancerogeni

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