Pneumopatie Interstiziali Diffuse

Pneumopatie Interstiziali Diffuse
Elisabetta Balestro
Divisione di Pneumologia
Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari
Università Universit degli Studi di Padova
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
• Definizione
• Classificazione
• Eziopatogenesi
• Quadro clinico
• Diagnosi
• Pneumopatie interstiziali idiopatiche
(fibrosi fibrosi polmonare idiopatica) idiopatica
• Sarcoidosi
• Istiocitosi X
1

Definizione
Eterogeneo gruppo di patologie polmonari che
interessano prevalentemente l’interstizio l interstizio polmonare e
sono classificate insieme per le simili manifestazioni
cliniche e fisiologiche
L’interstizio interstizio polmonare è lo spazio compreso tra due
alveoli, in particolare quella parte di tessuto connettivo
delimitato da due membrane basali alveolari in cui
scorre il vaso sanguigno
Lobulo secondario: la
piu’ piccola unità funzionale
del polmone delimitata da
setti connettivali (potere di
risoluzione = 0,3 mm)
pleura viscerale
RICHIAMI ANATOMICI
Setto interlobulare
Vene polmonari intrasettali
Struttura centrolobulare o core: bronchiolo e arteria centrolobulare
2

Definizione
• Il termine “pneumopatie interstiziali o
interstiziopatie” a volte usato è fuorviante, perché
molte di esse associano all’interessamento
interstiziale anche una diffusa alterazione
dell’architettura alveolare e delle vie aeree.
• Rappresentano globalmente circa il 15% di tutte
le malattie respiratorie.
PNEUMOPATIE IINTERSTZIALI DIFFUSE
PID DA CAUSA
NOTA
Es. farmaci,
FIBROSI POLMONARE
IDIOPATICA
POLMONITI
INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
POLMONITE INTERSTIZIALE
DESQUAMATIVA (DIP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
ACUTA (AIP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
NON SPECIFICA (NSIP)
GRANULOMATOSI
ES. Sarcoidosi
POLMONITI
INTERSTIZIALI IDIOPATICHE
diverse da IPF
ALTRE FORME DI PID
Es. LAM, HX
BRONCHIOLITE RESPIRATORIA
POLMONITE INTERSTIZIALE (RBILD)
POLMONITE ORGANIZZATIVA
CRIPTOGENETICA (COP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
LINFOCITICA (LIP)
ATS/ERS. ATS/ERS Am J Respir Crit Care Med. Med.
165: 277-304, 277 304, 2002.
3

•Infezioni Infezioni
Batteri (compresa TBC) virus, funghi
Classificazione
•Agenti Agenti ambientali/professionali
- sostanze organiche
Alveolite allergica estrinseca
(Funghi, batteri, uccelli, agenti chimici)
- sostanze inorganiche
(asbesto, silicio, carbone, berillio, ferro)
•Emodinamiche
Emodinamiche
Insufficienza ventricolare sx, insufficienza renale
•ARDS
Trauma, setticemia
PID DA CAUSA
NOTA
Es. farmaci,
collagenopatie
FIBROSI POLMONARE
IDIOPATICA
da causa nota
POLMONITI
INTERSTIZIALI
IDIOPATICHE
POLMONITE INTERSTIZIALE
DESQUAMATIVA (DIP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
ACUTA (AIP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
NON SPECIFICA (NSIP)
POLMONITI
INTERSTIZIALI IDIOPATICHE
diverse da IPF
• Farmaci
Chemioterapici (metatrexate
( metatrexate, ,
bleomicina)
bleomicina
Terapie cardiovascolari
(amiodarone
amiodarone)
Antibiotici
• Radiazioni
fibrosi post-attinica
post attinica
• Tossicità Tossicit da ossigeno
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
GRANULOMATOSI
ES. Sarcoidosi
ALTRE FORME DI PID
Es. LAM, HX
BRONCHIOLITE RESPIRATORIA
POLMONITE INTERSTIZIALE (RBILD)
POLMONITE ORGANIZZATIVA
CRIPTOGENETICA (COP)
POLMONITE INTERSTIZIALE
LINFOCITICA (LIP)
ATS/ERS. ATS/ERS Am J Respir Crit Care Med. Med.
165: 277-304, 277 304, 2002.
4

Classificazione
da causa non nota
• Fibrosi polmonare idiopatica (IPF)
• Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)
• Bronchiolite respiratoria associata a malattia
interstiziale polmonare (RBILD)
• Polmonite interstiziale acuta (AIP, malattia di
Hamman-Rich
Hamman Rich)
• Polmonite criptogenica organizzante (COP)
• Polmonite interstiziale non specifica (NSIP)
• Polmonite interstiziale linfocitaria (LIP)
Classificazione
Interstiziopatie granulomatose
• Sarcoidosi
• Malattia di Wegener
• Sindrome di Churg-Strauss
Churg Strauss
• Alveolite allergica estrinseca
• Berilliosi
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Classificazione
Altre interstiziopatie (causa ignota)
• Proteinosi alveolare
• Emosiderosi idiopatica
• Linfangioleiomiomatosi
• Istiocitosi X
• Polmonite eosinofila primaria
• Vasculiti primarie
ANATOMIA PATOLOGICA
L’ Interstiziopatia può manifestarsi come malattia:
.GRANULOMATOSA DISTORSIONE dell’interstizio
In genere si ha restitutio, almeno parziale
(es. Sarcoidosi, Berilliosi, TBC miliare)
. INFILTRATIVA DISTRUZIONE dell’interstizio (es. IPF)
. Danno Pneumociti I e II
. Perdita di capillari
. Proliferazione prevalente Pneumociti II
. Migrazione cell.bronchiolari verso l’alveolo
. Infiltrazione cellule infiammatorie
. Edema infiammatorio
. Proliferazione fibroblasti e fibrosi
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ANATOMIA PATOLOGICA
Il quadro terminale comune a tutte le patologie che progrediscono
è l’ Honeycombing (polmone a favo d’api).
COMPLIANCE
ARMONICA VOL
CV
FREQ.RESP.
LAVORO
IPOCAPNIA
(Ipercapnia in
fase avanzata)
FIBROSI FIBROSI E E RIMANEGGIAMENTO
RIMANEGGIAMENTO
ALTERAZ. V/Q SPESSORE
ALV/CAP
IPOSSIEMIA
IPOSSIEMIA
DISPNEA DISPNEA
PREX PICCOLO
CIRCOLO
POLMONARE
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
7

VALUTAZIONE
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
FUNZIONALE
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
PERCORSO PERCORSO DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
IMAGING IMAGING
• RADIOGRAFIA
• HRCT
ANATOMIA ANATOMIA PATOLOGICA
PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
• FAMILIARE: es. Sarcoidosi, IPF
LABORATORIO
SOSPETTO SOSPETTO CLINICO CLINICO
ANAMNESI
ANAMNESI
• SCINTIGRAFIA
• FISIOLOGICA
età e sesso: Linfangioleiomiomatosi, malattie del connettivo, IPF, Istiocitosi X
occupazionali: alv.allergica, silicosi, asbestosi
farmaci : amiodarone, metothrexate, ciclofosfamide, eroina, Ossigeno
fumo : Istiocitosi X, IPF, sarcoidosi
• PAT. REMOTA: LES, A.Reumatoide, Vasculiti
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Frequenti:
SOSPETTO SOSPETTO CLINICO CLINICO -- SINTOMI SINTOMI
Dispnea (in genere da sforzo)
Tosse secca, stizzosa, persistente
Meno frequenti:
• Emottisi (LAM, Vasculiti)
• Dolore toracico (da PNX : LAM, Istiocitosi X,
Pleuritico: Connettivopatie)
• Febbricola, astenia, dolori muscolari, artralgie
Extrapolmonari:
Secchezza oculare, artralgie, ematuria.
Toracico
SOSPETTO SOSPETTO CLINICO CLINICO -- ESAME ESAME OBIETTIVO
OBIETTIVO
Crepitii secchi bibasali (“a velcro”)
Cianosi
Ippocratismo digitale (Clubbing)
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Rash cutaneo
Linfadenopatia
Epatosplenomegalia
Sclerite
Cheratocongiuntivite
secca
Uveite
Fenomeno di
Raynaud
Pericardite
Ipertensione
arteriosa
VALUTAZIONE
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
FUNZIONALE
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
Extratoracico
Sarcoidosi, Connettivopatie, Vasculiti
Linfomi, Sarcoidosi, HIV
Sarcoidosi, Istiocitosi X, Connettivopatie
Sarcoidosi, Connettivopatie, LES, Vasculiti
Sjogren
Sarcoidosi, Behcet
Sclerodermia, IPF
Connettivopatie, Linfangite, Linfomi, Vasculiti
Vasculiti, Connettivopatie
PERCORSO PERCORSO DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
IMAGING IMAGING
• RADIOGRAFIA
• HRCT
ANATOMIA ANATOMIA PATOLOGICA
PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
• SCINTIGRAFIA
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ESAMI ESAMI DI DI LABORATORIO
LABORATORIO
Utili Utili per per indirizzare indirizzare la la diagnosi diagnosi ma ma raramente raramente specifici specifici
- Emocromo Emocromo con con formula formula leucocitaria
leucocitaria
es. Ipereosinofilia (Polmonite eosinofila; vasculite; reazione a farmaci)
-Tipizzaz Tipizzaz. . linfocitaria linfocitaria (Sarcoidosi diminuzione CD4+ periferici)
-- Esame Esame chimico chimico fisico fisico urine urine
es. Anomalie sedimento (connettivopatie, vasculiti, reazione a farmaci)
- Profilo Profilo epatico epatico
-VES, VES, PcR, PcR,
ACE ACE (flogosi)
- ANCA ANCA (Wegener, Churg-Strauss, Poliangioite microscopica)
- WAALER--ROSE, WAALER ROSE, F.R., F.R., ANA, ANA, ENA ENA (connettivopatie)
- Precipitine Precipitine (Alveolite allergica estrinseca)
VALUTAZIONE
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
FUNZIONALE
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
PERCORSO PERCORSO DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
IMAGING IMAGING
• RADIOGRAFIA
• HRCT
ANATOMIA ANATOMIA PATOLOGICA
PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
• SCINTIGRAFIA
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Prove di funzionalità funzionalit respiratoria - Spirometria
Deficit ventilatorio restrittivo
• Diminuzione della CPT
• riduzione “consensuale
consensuale” di tutti
i volumi polmonari (VC, VR).
• VEMS e CV diminuiti
• VEMS/CV normale o aumentato
• Puo’ associarsi una quota ostruttiva (quadro misto; es. LAM,
Istiocitosi X, Silicosi, Sarcoidosi)
DLCO: diminuito; spesso già in fase precoce di malattia
Prove di funzionalità funzionalit respiratoria -
All’esordio: All esordio: Ipossiemia con normo/ipocapnia
normo ipocapnia
In fase avanzata: Ipossiemia + ipercapnia
Emogasanalisi arteriosa
Valori di riferimento:
riferimento
pH: 7.35-7.45 7.35 7.45
PaO2: > 80 mmHg
PaCO2: 35-45 35 45 mmHg
HCO3-:23 HCO3 :23-25 25 mmol/L mmol/L
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VALUTAZIONE
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
FUNZIONALE
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
PERCORSO PERCORSO DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
IMAGING IMAGING
• RADIOGRAFIA
• HRCT
ANATOMIA ANATOMIA PATOLOGICA
PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
Imaging
Radiografia del torace
• SCINTIGRAFIA
Specificità Specificit per queste malattie è molto bassa.
Quadri più pi frequenti: Reticolare
Micronodulare/miliare
Micronodulare/miliare
Nodulare
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Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRTC)
Quadri HRCT patognomonici permettono la diagnosi nel
70% dei casi (fibrosi polmonare idiopatica, proteinosi
alveolare, sarcoidosi, IstiocitosiX, linfangioleiomiomatosi,
polmonite interstiziale desquamativa)
Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
Rilevare interstiziopatie in pazienti sintomatici con RX RX negativa negativa
o o dubbia dubbia (molto più pi sensibile e specifica della radiografia
standard)
Guidare la scelta del tipo tipo ee del del sito sito di di biopsia biopsia polmonare
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Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
• Descrivere il grado grado di di attivitàà attivit della malattia e la potenziale
reversibilità reversibilit del danno polmonare (ground ( ground-glass glass)
• Descrivere accuratamente l’aspetto aspetto morfologico e la
topografia delle lesioni (alta correlazione aspetti
radiologici/istopatologici
radiologici/ istopatologici)
DISTRIBUZIONE ANATOMICA
PREDOMINANTE DELLE LESIONI
Lobo superiore
Sarcoidosi, Pneumoconiosi,
istiocitosi X, alveolite
allergica estrinseca
Sede periferica
IPF, DIP, Asbestosi,
Collagenopatie,
Polmonite eosinofila
Lobo inferiore
Sede centrale
(peribroncovascolare)
Sarcoidosi
Linfangite
carcinomatosa
IPF, DIP, asbestosi, collagenopatie
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PATTERN
RETICOLARE E
LINEARE
PATTERN
ALVEOLARE
PATTERN
CISTICO
Imaging
Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
ISPESSIMENTO DELL’INTERSTIZIO INTRALOBULARE
HONEYCOMBING o Polmone ad alveare o “end -stage lung
AUMENTO DELLA DENSITA’ DI TIPO VETRO SMERIGLIATO
RIDUZIONE DELLA DENSITA’
PATTERN RETICOLARE E LINEARE
ISPESSIMENTO DELL’INTERSTIZIO INTRALOBULARE
opacità lineari variamente arrangiate ed intersecate tra loro fino a
costituire un reticolo di maglie piu’ o meno fini, in sede
frequentemente mantellare (subpleurica) ad entrambi i lobi
inferiori
•Fibrosi polmonare idiopatica (UIP)
•Polmonite da radiazioni
•Fibrosi indotta da farmaci
•Fibrosi associata a connettiviti
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PATTERN RETICOLARE E LINEARE
HONEYCOMBING o Polmone ad alveare o “end -stage lung
Formazioni di spazi cistica pareti spesse ma sempre ben
definite con rimaneggiamento strutturale del parenchima
(distorsione architettura). Sede periferica , subpleurica.
•Fibrosi polmonare idiopatica (UIP)
•Polmonite da ipersensibilita’ (fase cronica)
•Fibrosi indotta da farmaci
•Fibrosi associata a connettiviti
•Asbestosi
AUMENTO DENSITA’ POLMONARE
AREE A VETRO SMERIGLIATO - Ground Glass
Aumento dell’opacità del polmone ma con intatta visibilità dei
costituenti anatomici normali. Interessamento dell’interstizio
intra/interlobulare e/o degli spazi aerei
Pneumopatie interstiziali idiopatiche (NSIP, DAD, DIP)
ARDS, polmonite da ipersensibilità, proteinosi alveolare
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RIDUZIONE DENSITA’ POLMONARE
PATTERN CISTICO
Lesioni circoscritte a pareti sottili (3mm), ben definite, di solito
contenenti aria, eventualmente confluenti.
Istiocitosi X: multiple cisti aeree a morfologia variabile ed irregolare
per confluenza di piu’ cisti. Lesioni nodulari solide o
escavate. Risparmio delle basi polmonari
RIDUZIONE DENSITA’ POLMONARE
PATTERN CISTICO
Lesioni circoscritte a pareti sottili, ben definite. Morfologia
rotondeggiante ed uniforme. Distribuzione omogenea, in tutti i lobi.
Assenza di lesioni noduliformi
Linfangioleiomiomatosi
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VALUTAZIONE
VALUTAZIONE
FUNZIONALE
FUNZIONALE
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
PERCORSO PERCORSO DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
IMAGING IMAGING
• RADIOGRAFIA
• TAC
ANATOMIA ANATOMIA PATOLOGICA
PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
• SCINTIGRAFIA
Anatomia patologica: BAL
3 iniezioni di 50 ml di fisiologica a 37° con successivo
recupero e centrifugazione.
Supernatante: mediatori infiammatori
Cellule: N° assoluto e %, morfologia
Indagini Microbiologiche.
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Anatomia patologica: BAL
Per alcune interstiziopatie puo’ puo essere diagnostico da solo
asbestosi, Istiocitosi X, proteinosi alveolare neoplasie polmonari
ed ematologiche, infezioni opportunistiche.
Per altre può essere molto indicativo, con buona sensibilità sensibilit e
specificità, specificit , se associato agli altri dati clinico-strumentali clinico strumentali (es.
alveolite allergica estrinseca, Sarcoidosi).
La presenza di infiammazione (alveolite) è un denominatore comune di
queste malattie. Può essere caratterizzato dalla prevalenza di un un
diverso
tipo cellulare:
Anatomia patologica: BAL
LINFOCITi - Sarcoidosi (CD4+)
- Alveolite allergica (CD8+)
- Collagenopatie
- Asbestosi
NEUTROFILi - Fibrosi Polmonare Idiopatica
- ARDS ,
- Collagenopatie, Collagenopatie,
Asbestosi
EOSINOFILi - Polmonite cronica eosinofila
- Ipersensibilità Ipersensibilit a farmaci
- Churg-Strauss
Churg Strauss
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Anatomia patologica: biopsia
Transbronchiale
Toracoscopica
Toracotomica
Permette una diagnosi sicura
Deve essere eseguita, prima di iniziare il trattamento terapeutico.
terapeutico.
La decisione di tipo, sito e dimensioni della biopsia dipendono da:
- Sospetto per specifica patologia (es. IPF biopsia toracotomica,
toracotomica
sarcoidosi transbronchiale)
transbronchiale
- Distribuzione e dimensioni delle lesioni (HRCT)
- Condizioni generali del paziente
Anatomia patologica: biopsia
TRANSBRONCHIALE
. Spesso materiale insufficiente o inadeguato
. Diagnostica solo nel 38-79% 38 79% dei casi
. Sicura: PNX lieve 0,7/2% emottisi>50 ml 1% ; Mortalità Mortalit 0,1%
TORACOSCOPICA
. Diagnostica (86-95%) (86 95%)
. Meno sicura vs Transbronchiale
. Postoperatorio più pi breve e con minor morbidità morbidit vs Toracotomica
TORACOTOMICA
. Diagnostica (93-100%) (93 100%)
. Meno sicura vs transbronchiale (Anestesia generale; Complicanze
7% Mortalità Mortalit 1%)
21

Radiologo
Diagnosi
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
Pneumologo
Patologo
Diagnosi
Diagnosi
Pneumopatie Interstiziali Diffuse
Radiologo
Pneumologo
Patologo
Diagnosi
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FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA
• Definizione
• Classificazione
• Patogenesi
• Quadro clinico
• Diagnosi
• Trattamento
23

Definizione: premessa
Il termine di Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF) è stato
usato per descrivere un gruppo di malattie polmonari
interstiziali non granulomatose, ad eziologia non nota,
con caratteri istopatologici, istopatologici,
risposta alla terapia e
prognosi differenti
IPF
IPF = UIP
DIP RB-ILD RB ILD
AIP
NSIP
COP
Fibrosi polmonare idiopatica
Definizione
La Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)
è una polmonite interstiziale cronica
fibrosante ad eziologia sconosciuta
associata al reperto istologico su
biopsia polmonare di Usual Interstitial
Pneumoniae (UIP).
(UIP)
24

UIP
Il reperto istopatologico di polmonite interstiziale
usuale (UIP) è caratterizzato da:
- eterogeneità eterogeneit delle lesioni: lesioni:
nell’interstizio nell interstizio si
osservano aree alternate di infiammazione,
fibrosi, honeycombing e tessuto sano;
- focolai fibroablastici proliferanti rivestiti da
pneumociti alveolari iperplastici. iperplastici.
Fibrosi polmonare idiopatica
Definizione
Le malattie polmonari interstiziali, non granulomatose, ad
eziologia non nota, che non sono associate a un reperto
istologico di UIP non sono fibrosi polmonare idiopatica
IPF
IPF = UIP
DIP RB-ILD RB ILD
AIP
NSIP
COP
25

EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza: da 6 a 15 casi per 100.000 abitanti fino a 160 casi su
100.000 persone con più pi di 75 anni. Incidenza: 8- 8
10/100.000/anno.
Età Et media di insorgenza: tra i 50 e i 70 anni.
Sesso: colpisce più pi i maschi delle femmine (1.5-1.7 (1.5 1.7 : 1).
Mortalità: Mortalit aumenta significativamente con l’et l età.
Sopravvivenza media: media:
meno di tre anni (con o senza terapia).
% viventi
100
80
60
40
20
0
0
1
2
Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med. Med.
1994;150:967.
G.Raghu, G.Raghu,
J. Chang Clin Chest Med. Med.
2004; 25: 621-636. 621 636.
SOPRAVVIVENZA
3
Anni
4
5
NSIP
6
UIP
7
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Anni
Daniil ZD et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:899. Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.
10
0
80
60
40
20
Altri
NSIP
UIP
26

EZIOPATOGENESI
Stimolo ripetuto
Danno tissutale
Aberrante
organizzazione
FIBROSI
Bilancio
Th1-Th2
Fattori genetici
Infiammazione
Gross TJ & Hunninghake GW. N Engl J Med 2001; 345: 517-25 517 25
EZIOPATOGENESI
ALTERATI RAPPORTI TRA EPITELIO E MESENCHIMA
Miofibroblasti - Foci fibroblastici
Alterazione/distruzione della membrana basale
Angiogenesi
Apoptosi cellule epiteliali
Deposizione di collagene
FIBROSI
P.W. Noble, R. J. Homer Clin Chest Med. 2004; 25: 621-636.
27

Clinica: diagnosi
Imaging: Imaging:
Radiografia del torace
• diffuse opacità opacit reticolari, periferiche e più pi
evidenti alle basi, con riduzione dei volumi
polmonari
• spesso con modificazioni honeycombing
evidenti già gi al momento della diagnosi
• raramente la radiografia del torace è normale
Imaging: Imaging:
Radiografia del torace
28

Clinica: diagnosi
Imaging: Imaging:
TAC ad alta definizione (HRCT)
• L’HRTC HRTC è caratterizzata da opacità opacit reticolari basali che
corrispondono ad aeree di fibrosi irregolare intralobulare.
intralobulare.
Si associa ispessimento dei setti interlobulari,
bronchiectasie da trazione fino a quadri di sovvertimento
microcistico (Honeycombing
Honeycombing)
• Modesti aspetti a vetro smerigliato (ground ( ground glass). glass).
Caratteristica della UIP è la disomogeneità disomogeneit dei reperti
radiologici: coesistenza di aree di fibrosi e flogosi nello
stesso paziente e nello stesso lobo
Imaging: Imaging:
TAC ad alta definizione (HRCT)
Anomalie reticolari “patchy patchy”, , periferiche, bibasali. bibasali
Minime zone di Ground Glass.
Bronchiectasie/Bronchiolectasie
Bronchiectasie Bronchiolectasie da trazione.
Honey-combing
Honey combing subpleurico bibasale. bibasale
Maggiore è l’estensione estensione delle aree di ground-glass
ground glass migliori
sono le possibilità possibilit di risposta ai corticosteroidi (NSIP?)
29

Imaging: Imaging:
TAC ad alta definizione (HRCT)
In caso di radiologi esperti e
con alta probabilità probabilit clinica:
- sensibilità sensibilit 87%
- specificità specificit 95%
Clinica: diagnosi
Anatomia patologica: biopsia
La biopsia chirurgica è raccomandata in tutti i pazienti con
una presentazione clinica o HRCT “atipica atipica” per IPF e che
non hanno controindicazioni all’intervento
all intervento
Lo scopo principale è la distinzione tra IPF e altre polmoniti
interstiziali idopatiche. idopatiche
Il reperto istopatologico che identifica i pazienti con IPF è
la polmonite interstiziale usuale (UIP) il cui reperto è
necessario per la diagnosi
- eterogeneità eterogeneit delle lesioni
- focolai fibroablastici
30

CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
ETEROGENEITA’ ETEROGENEITA TEMPORALE
Aspetto temporale eterogeneo
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
ETEROGENEITA’ ETEROGENEITA SPAZIALE
Aspetto temporale eterogeneo
Distribuzione spaziale eterogenea
(aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale
sottopleurica/ parasettale)
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
31

CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
FOCI FIBROBLASTICI
Aspetto temporale eterogeneo
Distribuzione spaziale eterogenea
(aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale
sottopleurica/ parasettale)
Foci fibroblastici
La presenza di foci fibroblastici è indice di peggior
prognosi nella UIP
King TE et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 200 164 64: 1025
Aspetto temporale eterogeneo
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
foci fibroblastici
Distribuzione spaziale eterogenea
(aree sane alternate a fibrosi, sottopleurica/parasettale
sottopleurica/ parasettale)
Foci fibroblastici
Fibrosi densa, infiammazione Fibrosi densa interstiziale,
Polmone normale
HONEY-COMBING
HONEY COMBING
“honeycombing
honeycombing”
Honeycombing
pleura
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
32

TECNICHE CHIRURGICHE
• OLB
• VATS
Biopsia Diagnosi
La VATS è la tecnica chirurgica preferita.
I vantaggi rispetto alla OLB sono:
- minore incidenza di effetti collaterali
- decorso post operatorio meno traumatico
- riduce i costi riducendo i giorni di ospedalizzazione
- presenta simile sensibilità sensibilit diagnostica
K.O.Leslie Clin Chest Med. 2004; 25: 657-703.
PERCORSO DIAGNOSTICO
MULTIDISCIPLINARIETA’ MULTIDISCIPLINARIETA DELLA DIAGNOSI DI IPF
“.. .. dynamic interactions between
clinicians, clinicians,
radiologists, radiologists,
and pathologists
improve interobserver agreement and
diagnostic confidence.”
confidence
K.R. Flaherty et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 904-910 904 910
33

PERCORSO DIAGNOSTICO
Altamente suggestiva
di IPF
STOP
STOP
Valutazione clinica e HRCT
Diagnosi
alternativa
Non diagnostica
BAL/TBB
Non
diagnostica
COMPLICANZE
Cuore polmonare cronico
Sovrainfezioni polmonari
Neoplasia polmonare
Reflusso gastroesofageo
Fase accelerata di malattia
Insufficienza respiratoria
Altamente suggestiva
per altre forme di PID
STOP
Biopsia chirurgica
Collard e King Arch Intern Med 2003;163:17-29
2003;163:17 29
G.Raghu, J. Chang Clin Chest Med. 2004; 25: 621-636.
34

Sarcoidosi
SARCOIDOSI
• Definizione
• Classificazione
• Patogenesi
• Quadro clinico
• Diagnosi
• Trattamento
35

Sarcoidosi
Definizione
Malattia sistemica, ad eziologia SCONOSCIUTA
caratterizzata dalla formazione di granulomi
non confluenti e non caseificanti negli organi
e nei tessuti affetti
EPIDEMIOLOGIA
Diffusa in tutto il mondo; qualsiasi età, et , sesso, razza
Più Pi frequente: frequente
- < 40 anni ( 80% casi ); picco 20-29 20 29 aa
- Donne leggermente > Uomini
- Rara nei fumatori
- Etereogenicità Etereogenicit di presentazione clinica e gravità gravit nei
diversi gruppi etnici e razziali ( neri forme più pi gravi)
- Prevalenza 1-40 1 40 : 100.000 (N.America, S.Europa)
64 : 100.000 (Neri e Scandinavi)
36

EZIOLOGIA
Ignota
• Teoria più pi plausibile: plausibile
Esposizione di individui geneticamente suscettibili
ad uno specifico fattore causale (infettivo, inorganico,
organico)
• Predisposizione genetica
- Verosimilmente multigenica
- Associazioni con alleli del complesso maggiore di
istocompatibilità istocompatibilit (MHC) di classe II
PATOGENESI
Antigeni o epitopi persistenti e poco degradabili
Alveolite CD4+/Th1 oligoclonale
Accumulo di macrofagi attivati
secernenti mediatori infiammatori
IL-1,6,8,15; IL 1,6,8,15; TNFα, TNF , IFNγ IFN
IL-12,IL IL 12,IL-2,IFN 2,IFNγ, , TNF-β TNF
Formazione del granuloma
RECLUTAMENTO
PROLIFERAZIONE IN SITU ED
ATTIVAZIONE
CELLULE INFIAMMATORIE
37

Quadro istologico
- Granulomi non confluenti, non caseificanti, caseificanti,
a
cellule epitelioidi e giganti.
- Nel polmone si localizzano in genere nell’interstizio
nell interstizio
peribroncovascolare ricco in vasi linfatici e nella
zona subpleurica
- Possono evolvere in fibrosi o si
può avere restitutio ad integrum. integrum.
GRANULOMA SARCOIDEO
- Linfociti T CD4+ attivati
- Macrofagi molto differenziati:
. Cell.Epitelioidi con interdigitazioni e proiezioni secretorie
. Cell.giganti con corpi asteroidi e di Schaumann
- Rari CD8+, plasmacellule e mastociti.
CD4+ CD4+
CD8+
Plasmacellule
Mastociti
CD4+
Macrofagi
Cellule Epitelioidi
Giganti
FIBROSI E/O IALINIZZAZIONE CENTRIPETA
38

Clinica
E’ una malattia multisistemica
La presentazione clinica è molto variabile e può
essere acuta o subacuta
Sintomi sistemici
aspecifici
• Febbre/febbricola
• Calo ponderale
• Astenia
Esordio acuto
Sintomi
organo specifici
• polmone 90%
• linfonodi 50-80% 50 80%
• cute
• occhi
• cuore-fegato
cuore fegato
• ossa
Clinica
Sindrome di Lofgren: Lofgren
- Febbre
- Eritema nodoso (più (pi spesso arti inferiori)
- Adenopatia ilomediastinica bilaterale
- Poliartrite severa (grosse articolazioni)
- Uveite
- Risoluzione spontanea 80% casi
Sindrome di Heerdorft: Heerdorft
- Febbre
- Ingrossamento parotideo
dolente
- Uveite anteriore
- Paralisi facciale
Assenza di sintomi
30-50% 30 50% dei casi
Riscontro occasionale
Esordio insidioso
• Tosse
Sindrome di Mikulicz: Mikulicz:
parotite + dacriocistite
• Dispnea
• Sintomi sistemici
aspecifici
40

CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
D ORGANO
CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
D ORGANO
APPARATO RESPIRATORIO e/o LINFONODI INTRATORACICI
in modo variabile in circa 90% casi.
- Più spesso colpisce il tessuto interstiziale degli alveoli intorno
a vasi, e bronchioli Sindrome restrittiva
- A volte interessamento endobronchiale lobare o
segmentario Sindrome ostruttiva
- Seni paranasali e vie aeree superiori 5-18% casi
- Sintomi : tosse, tosse secca, dolore toracico
emottisi più raramente
41

CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
D ORGANO
OCCHI 25%
(Razza nera)
- Uveite anteriore
- Congiuntivite, corioretinite, corioretinite,
neurite ottica
CUTE 25%
Acuto - Eritema nodoso (Donne europee)
Cronico - Lupus pernio (placche violacee al volto con
erosione di cartilagine cartilagine
ed osso)
- Placche, maculo-papule
maculo papule
- Sarcoidosi su cicatrice
CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
D ORGANO
SISTEMA LINFATICO:
LINFATICO
- Linfoadenopatia ilare fino al 90% casi
- Linfoadenopatia periferica 1/3 casi;
Lievemente ingranditi, mobili, non confluenti,non ulceranti; ulceranti;
più pi spesso cervicali, sopraclaveari,ascellari,inguinali
sopraclaveari,ascellari,inguinali
- Splenomegalia modica e silente 10-20% 10 20% casi
FEGATO: 50-80% 50 80% casi ma molto raramente sintomatico
S.MUSCOLO SCHELETRICO:
SCHELETRICO
- Artralgia 25-40% 25 40% casi; sia transitoria che cronica
Grosse articolazioni arti inferiori, art. mani e piedi
- Cisti ossee osteolitiche (mani, piedi, teca cranica)
- Miopatia cronica
42

CLINICA: INTERESSAMENTO D’ORGANO
D ORGANO
CUORE 5% clinicamente apparente: apparente
- 2° causa di morte per sarcoidosi (1° (1 nei giovani)
- Anomalie conduzione e/o aritmie; cardiomiopatia infiltrativa; infiltrativa
morte improvvisa.
SISTEMA NERVOSO < 5%:
- Ogni sede S.N.C. e S.N.P.
- Paralisi del faciale meno spesso 5° 5 e 8° 8
- Infiltrazione ipofisi ed ipotalamo
- Ipertensione endoc., endoc.,
cefalea, confusione mentale,
mononeuriti
Raramente: S.riproduttivo, rene, s.endocrino, s.digerente
PROVE
FUNZIONALI
• SPIROMETRIA
• DLCO
• EMOGASANALISI
CLINICA: DIAGNOSI
SOSPETTO CLINICO
LABORATORIO
ANATOMIA PATOLOGICA
• B.A.L.
• BIOPSIA
IMAGING
• RADIOGRAFIA
• HRCT
• SCINTIGRAFIA
43

CLINICA: DIAGNOSI
Esami di laboratorio
Gli esami di laboratorio sono spesso aspecifici
• Linfocitopenia
• VES
• Ipercalcemia
• Ipercalciuria
• Alterazione indici di funzionalità funzionalit epatica e renale
• ACE
CLINICA: DIAGNOSI
Prove di funzionalità funzionalit respiratoria
Spirometria: Spirometria:
quadro funzionale di tipo restrittivo o ostruttivo
DLCO: DLCO:
diminuita
EGA: EGA:
Ipossiemia/normo
Ipossiemia/ normo-ipocapnia ipocapnia
Ipossiemia/ipercapnia
Ipossiemia/ ipercapnia
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Rx Torace: Stadio I
Adenopatia ilare bilaterale; parenchima indenne
Rx Torace: Stadio II
Adenopatia ilare bilaterale ed infiltrato parenchimale interstiziale
45

Rx Torace: Stadio III
Infiltrato parenchimale interstiziale senza adenopatia
Rx Torace: Stadio IV
Fibrosi e distorsione polmonare
46

Quadri di esordio: esordio
CLINICA: DIAGNOSI
TAC
Tipico: Piccoli noduli irregolari (1-5 (1 5 mm) a distribuzione perilinfatica
subpleurici e lungo le scissure
Meno comuni: . Grande nodulo ( fusione di più pi granulomi
con collasso alveoli)
. Miliare
Quadri avanzati: avanzati:
Masse conglomerate di noduli; Fibrosi diffusa;
Honeycombing; Honeycombing;
Bolle; Bronchiectasie da trazioni
TAC: noduli subpleurici/perivascolari
subpleurici perivascolari
47

BAL
TAC: Honeycombing e fibrosi
CLINICA: DIAGNOSI
cellularità cellularit assoluta ( 5-6 5 6 volte rispetto al soggetto normale)
linfociti T
rapporto CD4/CD8
dosaggio mediatori infiammatori ( TNF-alpha TNF alpha, , beta, citochine) citochine
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CLINICA: DIAGNOSI
BIOPSIA
1° Sul sito più pi accessibile (es. cute, linfonodi superficiali)
2° Transbronchiale 40/90% sensibilità sensibilit con 4-5 4 5 prelievi;
dipende da esperienza dell’operatore dell operatore e distribuzione
anatomica della malattia; poco invasiva.
3° VATS
4° Open Lung
5° Mediastinoscopia
Sensibilità Sensibilit >90%; più pi invasive
STORIA NATURALE
• Remissioni spontanee nel 50-70% 50 70% dei casi; 20-30% 20 30% danni
funzionali residui
• Decorso cronico o progressivo 10-30% 10 30%
• La gran parte dei pazienti trattati si stabilizza o migliora con con
lo steroide, ma raramente si riesce a sospendere o a ridurre
la dose minima stabilizzante.
• Causa diretta di morte 5% casi; per
1°) ) Insufficienza respiratoria
2°) ) Interessamento miocardio
3°) ) Interessamento S.N.C.
49

- Fattori genetici ed etnici: etnici negli Americani neri forme più pi gravi
- Età Et > 40 anni
- Manifestazioni cliniche: cliniche
Fattori prognostici
Sindrome di Lofgren + + +
L. Pernio, interessamento del miocardio e del SN - - -
- Reperti radiologici: radiologici Stadio I 55-90% 55 90% remissioni
Stadio II 40-70% 40 70% remissioni
Stadio III 10-20% 10 20% remissioni
Stadio IV 0%
FOLLOW UP
- Nei casi non trattati un follow-up follow up clinico strumentale
stretto è consigliato per almeno 2 anni
(85% remissioni spontanee).
Parametri valutati:
- Sintomi
- PFR/DLCO
- Test da sforzo
- EGA
- RX Torace; meglio la TC
50

TRATTAMENTO
Lo steroide orale migliori la sintomatologia ed il quadro radiologico
ma non che influenzi la progressione della malattia
- Lesioni cutanee lievi
- Uveite anteriore
- Stadio 1° 1 polmonare
- Stadio polmonare 2°,3 2 ,3°
- Stadio 1° 1 progrediente o non remittente
- Grave sintomatologia d’organo d organo
- Interessamento , S.N.C.
- Ipercalcemia e ipercalciuria
- Astenia con forte calo di peso
STUDI STUDI ISOLATI, ISOLATI, NON NON CONCLUSIVI.
CONCLUSIVI.
- Methotrexate
- AZT
- Ciclofosfamide
- Clorochina e Idroclorochina
- Trapianto di polmone
TRATTAMENTO
TERAPIA SINTOMATICA e/o
STEROIDE TOPICO
STEROIDE
PER VIA
SISTEMICA
51

Bibliografia:
- Statement on interstitial lung disease Am J Respir Care
Med 2000
- Idiophatic Pumonary Fibrosis: Fibrosis:
New Engl J Med 2001
- Statement on Sarcoidosis; Sarcoidosis;
Am J Respir Care Med 1999
- Sarcoidosis:
Sarcoidosis:
clinical update. Eur Respir J 2001
- Sarcoidosis New Engl J Med 1997
Istiocitosi X
Istiocytosi a cellule di Langerhans
L’istiocitosi istiocitosi X è una pneumopatia granulomatosa
legata al fumo di sigaretta. La malattia può
coinvolgere un singolo organo ma può essere
anche una patologia multiorgano. multiorgano.
E’ E
caratterizzata dall’ dall infiltrazione, focale o diffusa,
di cellule di Langerhans dell’organo dell organo coinvolto
52

Istiocitosi X: epidemiologia
- L’incidenza incidenza esatta non è conosciuta ed è difficile
da determinare poiché poich può pu decorrere asintomatica
e risolversi spontaneamente
- Frequente soprattutto nei giovani adulti, adulti,
con un
picco di incidenza compreso tra i 20 e i 40 anni. anni
- Rappresenta meno del 5% delle interstiziopatie
diagnosticate
Istiocitosi X
Istiocytosi a cellule di Langerhans
-Caratterizzata
Caratterizzata da infiltrati di cellule di Langerhans che
formano noduli multipli, multipli,
bilaterali, bilaterali,
interstiziali,
interstiziali,
peribronchiolari
che frequentemente conducono a cavitazioni
-Il Il coinvolgimento polmonare puo’ puo essere isolato o parte di una
patologia multiorgano.
multiorgano
53

Istiocitosi X
Istiocytosi a cellule di Langerhan
-Il Il fumo rappresenta un fattore di rischio molto importante
per lo sviluppo della malattia. malattia
-Numerosi Numerosi studi hanno infatti dimostrato chiaramente che
più pi del 90% dei pazienti affetti da istiocitosi X sono fumatori
o ex-fumatori
ex fumatori.
Presentazione clinica varia
Istiocitosi X: Clinica
• Sintomi clinici piu’ piu frequenti: frequenti
-Dispnea Dispnea
-Tosse Tosse
-Dolore Dolore toracico
• Sintomi meno frequenti: frequenti
-Emottisi Emottisi
-Pneumotorace
Pneumotorace spontaneo bilaterale o ricorrente (10%)
-Sintomi Sintomi sistemici: sistemici:
Febbre
Astenia
Sudorazioni ntturne
Anoressia
Perdita di peso
-Sintomi Sintomi extrapolmonari:
extrapolmonari
lesioni ossee (cranio cranio, , coste,pelvi) coste,pelvi
diabete inspido
lesioni cutanee
54

Istiocitosi X
Clinica
-Circa Circa il 25% dei pazienti è asintomatico e la patologia
viene scoperta con un riscontro accidentale alla Rx-
torace. torace
-Esame Esame obiettivo: obiettivo:
spesso negativo
-PFR: PFR: - deficit ventilatorio restrittivo, restrittivo,
ostruttivo, ostruttivo,
misto
- riduzione della DLCO
Istiocitosi X: quadro radiologico
RX torace: torace:
combinazione di noduli scarsamente definiti o
stellati, opacità opacit reticolari o nodulari nella zona mediana o
sup. del polmone, cisti o aspetto a nido d’api d api nella zona
superiore sono altamente specifici.
55

Istiocitosi X: quadro radiologico
HRCT - coinvolgimento predominante dei lobi superiori con
risparmio relativo delle basi polmonari
- reticolazioni e noduli nelle fasi iniziali
- cisti nelle fasi avanzate
Istiocitosi X
Cisti a parete sottile nell’intero nell intero parenchima
Piccoli noduli interstiziali
56

Istiocitosi X: anatomia patologica
-BAL: BAL: presenza di cellule di Langerhans
altamente suggestiva di istiocitosi X
-Biopsia Biopsia transbronchiale:
transbronchiale:
scarsamente
diagnostica a causa della natura patchy
della patologia
-Biopsia Biopsia chirurgica: chirurgica:
tecnica migliore per la
diagnosi istologica
Istiocitosi X: anatomia patologica
-Infiltrati Infiltrati cellulari interstiziali di cellule di Langerhans,
Langerhans,
linfociti, linfociti,
macrofagi, macrofagi,
eosinofili, eosinofili,
plasmacellule e fibroblasti
-Tali Tali infiltrati formano noduli nelle piccole vie aeree, aeree,
con
cavitazioni
-Le Le lesioni nodulari progrediscono in noduli fibrotici, fibrotici,
stellati, stellati,
connessi tra loro, loro,
honey-combing,
honey combing, allargamento
degli spazi aerei ed iperinflazione
-Negli Negli stadi terminali prevale la fibrosi cicatriziale e le
cellule di langerhans sono scarsamente rappresentate
57

Istiocitosi X
Nodular infiltrates with a stellate border extending into the surrounding interstitium in a patient
with PLCH. (Courtesy ( Courtesy of Professor A. Pesci, University of Parma.)
Istiocitosi X
S-100 100–positive positive cells in a bone biopsy from a patient with an extrapulmonary localization of
pulmonary Langerhans' cell histiocytosis (PLCH). Langerhans' cells express the cytoplasmic S-100 100
protein. protein.
The patient had pulmonary nodules on chest CT and a lytic lesion of a vertebral body.
58

Istiocitosi X: prognosi
• l’evoluzione evoluzione è variabile
• in alcuni pazienti avviene una remissione
spontanea dei sintomi
• in altri la patologia evolve in pneumopatia fibrotica
all’ultimo all ultimo stadio
Istiocitosi X: trattamento
• Smettere di fumare
• La terapia con steroidi va riservata a coloro che
non migliorano né n si stabilizzano con l’astensione l astensione
dal fumo
• Nelle forme che evolvono verso l’insufficienza
l insufficienza
respiratoria va preso in considerazione il
trapianto polmonare
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TAKE HOME MESSAGES
Le pneumopatie infiltrative diffuse sono:
• epidemiologicamente rilevanti
• eterogenee
• di diagnosi e gestione complessa
• a prognosi variabile
• suscettibili di nuovi approcci terapeutici
LIVELLO DI SOSPETTO CLINICO
60