I fattori di rischio ambientali delle malattie trombotiche e ... - Siset

VIII Corso Educazionale della SISET
21-22 aprile 2006 - OTRANTO
I fattori di rischio ambientali in
emostasi e trombosi
Marco Cattaneo
Unità di Ematologia e Trombosi
Ospedale San Paolo - Università di Milano

Fattore di rischio
• Un attributo che si osserva più comunemente
in individui che successivamente
svilupperanno la malattia che in individui che
non svilupperanno la malattia
• Il tipo di associazione tra la malattia e il
fattore di rischio non è necessariamente
causale

Criteri per la definizione di
• (plausibilità biologica)
fattori di rischio
• Forza dell’associazione (rischio relativo)
• Gradiente biologico
• Adeguato rapporto temporale (il rischio deve
precedere la malattia)
• Indipendenza da altri fattori di rischio
• Conferma dei risultati da studi diversi
• MODIFICAZIONE DEL FATTORE DI
RISCHIO MODIFICA LA MALATTIA

Criteri per la definizione di
fattori di rischio CAUSALI
• (plausibilità biologica)
• Forza dell’associazione (rischio relativo)
• Gradiente biologico
• Adeguato rapporto temporale (il rischio deve
precedere la malattia)
• Indipendenza da altri fattori di rischio
• Conferma dei risultati da studi diversi
• MODIFICAZIONE DEL FATTORE DI
RISCHIO MODIFICA LA MALATTIA

Fattori di rischio
• Modificabili/trattabili
• Non modificabili/non trattabili

Fattori di rischio per m. coronarica
• LDL >
• HDL <
• trigliceridi >
• ipertensione
• diabete
• obesità
• Fumo
1. modificabili/trattabili
• omocisteina
• esercizio fisico
• dieta
• altri stili di vita
• ………

Fattori di rischio per m. coronarica
•età
2. Non modificabili/non trattabili
•sesso
• storia familiare
• personalità
• precedenti episodi cardiovascolari
• aterosclerosi in altri distretti
• ………

• Ricerca
Usi dei fattori di rischio
• Pratica clinica

Usi dei fattori di rischio
pratica clinica
• Relazione causale non provata
- predizione della probabilità di un individuo di
sviluppare quella malattia
• Relazione causale provata
- predizione della probabilità di un individuo di
sviluppare quella malattia
- modificazione del fattore di rischio per
ridurre il rischio di sviluppare la malattia

Criteri per l’uso dei fattori di rischio
• Costo/efficacia
• Applicabilità
nella pratica clinica
• Cambierà la gestione del paziente?
– Aggiunge qualcosa a ciò che già so del paziente?
– E’ modificabile?

Uso dei fattori di rischio nella pratica clinica
Chi dovrebbe essere studiato?
• Popolazione generale?
• Pazienti a rischio?

Uso dei fattori di rischio nella pratica clinica
Chi dovrebbe essere studiato?
• Popolazione generale?
• Pazienti a rischio?
Sì, ma:
- pochi, costo-efficaci
- modificabili
Sì, ma solo se cambia la
gestione del paziente

Molecular genetics articles published
Publications
250
200
150
100
50
0
in Circulation
1976-80 1981-85 1986-90 1991-95 1996-00
hered. Dis.
linkage
mut., polym.
genetics
Milewicz and Seidman, 2000

Lo studio dei fattori di rischio
genetici è utile per definire il
rischio di malattia?
(aggiunge qualcosa?)
?

FENOTIPO O GENOTIPO?
?

Fattori di rischio per
tromboembolismo venoso

Effetto dell’età e del sesso

Annual Incidence of VTE among Residents of Worchester (MA)
In 1986 (by Age and Sex)
Anderson et al, 1991

Effetto della razza/etnia

Age- and Sex-Adjusted Risk
for VTE within 3 Months of a
Specific Event among Different
Ethnic Groups
(Reference = Caucasians)
(White et al, 1998)

Variazioni stagionali

Monthly Percentage Variations in French Hospital Admissions for Deep
Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism
Boulay et al, 2001

Fattori di rischio per
tromboembolismo venoso
• Persistenti
Ereditari
Acquisiti
• Transitori (ambientali)

La Triade della Trombosi
Sangue
Flusso
Vaso

Patogenesi della Trombosi
Venosa
• Alterazioni della parete vascolare
• Alterazioni del flusso ematico
• Alterazioni dell’emostasi

La Bilancia Emostatica
Fattori della
Coagulazione
Anticoagulanti
Naturali/Fibrinolisi
Trombosi Emorragia

Sindromi Emofiliche
Fattori della
Coagulazione
Anticoagulanti
Naturali/Fibrinolisi
Trombosi Emorragia

Sindromi Trombofiliche
Fattori della
Coagulazione
Anticoagulanti
Naturali/Fibrinolisi
Trombosi Emorragia

Sindromi Trombofiliche
Fattori della
Coagulazione
Anticoagulanti
Naturali/Fibrinolisi
Trombosi Emorragia

Fattori di rischio transitori
Contraccettivi orali
Terapia estrogenica sostituiva
Gravidanza e puerperio
Traumi
Immobilizzazione prolungata
Chirurgia

Sinergismo tra fattori di rischio per TEV

Cases of Deep-Vein Thrombosis per 10,000 Person-Years, According to
the Use of Oral Contraceptives and the Presence of Factor V Leiden
Vandenbroucke et al, 2005

Rischio di recidiva

Kaplan-Meier Estimates of the Likelihood of
Recurrent Venous Thromboembolism According to Sex
Kyrle et al, 2004

Cumulative incidence of recurrent thrombotic events
Christianses et al, 2005

Cumulative proportions of recurrent thrombosis in patients with and
without laboratory evidence of a heritable thrombophilic defect
Baglin et al, 2003

Cumulative proportion of recurrent thrombosis after
cessation of anticoagulant therapy
Group A: surgery in the previous 6 weeks
Group C: patients with unprecipitated venous thromboembolism in whom there was no identifiable
clinical risk factor
Group D: patients with non surgical risk factors for VTE
Baglin et al, 2003

Recurrence rates by oral contraceptive use in 215 women
between 16 and 55 years
Christianses et al, 2005

Relative risk of VTE for quartiles of
PLP
1st Qle vs 4th Qle
PLP
Crude OR
(95% CI)
1.5
(1.0-2.1)
Adjusted* OR
(95% CI)
1.8
(1.2 – 2.8)
1st Qle: 46.5 nmol/L
*Adjusted for: age, gender, factor V Leiden, G20210 factor II, folate,
cobalamin, tHcy
Cattaneo et al, 2001

Cumulative Probability of Recurrence of VTE According to Baseline
Plasma PLP Levels
Probability of Recurrence (%)
No. of Patients at Risk
PLP < 15th percentile
PLP > 15th percentile
50
40
30
20
10
0
PLP < 23.3 nmol/L
PLP > 23.3 nmol/L
RR= 1.6 (0.99-2.57)
0 2 4 6 8
117
649
Years from Discontinuation of Anticoagulant Therapy
58
361
41
190
22
88
6
46
Cattaneo et al, 2003

Proportion with recurrent VTE
p p
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
Cumulative Hazard Estimates
Placebo Group
PLP10 th percentile
0 .5 1 1.5 2 2.5
Years
RR 2.4 (1.2 - 4.9)
RR 2.0 (0.8 – 4.6) after adjustement for tHcy Cattaneo et al, 2005

Proportion with recurrent VTE
Effects of vitamin supplementation on
VTE recurrence
Overall effect vitamin supplementation RR=0.84 (95%CI 0.56 – 1.26)
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
PLP 10th percentile
0 .5 1 1.5 2 2.5
years
Placebo Vitamins
RR=0.92 (0.59 – 1.42)
Cattaneo et al, 2005

Proportion with recurrent VTE
Effects of vitamin supplementation on
VTE recurrence
Overall effect vitamin supplementation RR=0.84 (95%CI 0.56 – 1.26)
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30
PLP 10th percentile
0 .5 1 1.5 2 2.5
years
Placebo Vitamins
RR=0.56 (0.19 –1.69) RR=0.92 (0.59 – 1.42)
Cattaneo et al, 2005

Genes and organism
• … of course it is true that lions look different
from lambs and chimps from humans, and a
satisfactory explanation for the differences
between lions, lambs, chimps and us need
not involve other causal factors (than genes)
• But if we want to know why two lambs are
different from one another, a description of
their genetic differences is insufficient and for
some of their characteristics may even be
irrelevant
R. Lewontin, 2000

Effects of environmental quality (year/location)
on the yield of corn from 2 different maize hybrids
Yield of corn
100
80
60
40
20
Environmental quality
variety 1
variety 2
Suzuki et al, 1996

Number of facets
Size of the eye, measured as number of cells in
different genotypes of Drosophila
1000
100
10
Temperature (°C)
wild type
infrabar
ultrabar
Suzuki et al, 1996

tHcy (µM)
50
40
30
20
10
0
Relationship between folate
and tHcy levels
0 10 20 30
Ln folate (µg/ml)
wt MTHFR
TT MTHFR
Verhoeff et al, 1998

Den Heijer et al, 2005

Den Heijer et al, 2005

XIX Congresso della Società Italiana per lo Studio
dell’Emostasi e della Trombosi (SISET)
14-17 settembre 2006
Università degli Studi di Milano
www.siset2006.org