AAAspetti teorici - ZyXEL NSA210

Isomeria
PL - Versione 8.4.2009
Per esercizi e animazioni, consultare il sito:
http://wetche.cmbi.ru.nl/organic/subjmenu.html
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry.html
Composti che hanno stessa formula molecolare, ma diversa formula di
struttura vengono detti isomeri.
1 L’atomo di Carbonio
Il carbonio è tetravalente. Può formare legami singoli, doppi o tripli. Solo
attorno a legami singoli vi è una “libera” rotazione.
Figura 1: Geometria dei legami dell’atomo di Carbonio. a) Geometria tetraedrica
b) Attorno a legami singoli tra atomi di Carbonio vi è libera
rotazione c) Doppi legami sono più corti e non permettono una libera
rotazione.
1

2 Isomeri di struttura
Sono isomeri di struttura composti che presentano con la medesima formula
molecolare ma una differente connettività tra gli atomi. Isomeri di struttura
sono sostanze differenti e presentano proprietà fisiche e chimiche differenti.
2.1 Isomeri di catena
Questi isomeri di struttura differiscono nella disposizione degli atomi di
carbonio e presentano generalmente proprietà chimiche e fisiche differenti
ma simili.
C
H 3
butane
CH 3
2.2 Isomeri di gruppo funzionale
C
H 3
CH 3
CH 3
2-methylpropane
Questi isomeri di struttura (pur avendo per definizione la stessa formula
molecolare) presentano gruppi funzionali differenti e hanno generalmente
proprietà chimiche e fisiche abbastanza differenti.
C
H 3
ethanol
OH
2.3 Isomeri di posizione
C
H 3
O
CH 3
dimethyl ether
Questi isomeri di struttura differiscono nella posizione dei gruppi funzionali
nella catena degli atomi di carbonio e presentano generalmente proprietà
chimiche e fisiche abbastanza differenti.
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
acido ftalico acido isoftalico acido tereftalico
3

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3 Stereoisomeri
Stereoisomeri sono molecole i cui atomi presentano la stessa connettività
(costituzione) ma una differente disposizione spaziale. Vi sono due tipi
principali di stereoisomeria.
3.1 Isomeria conformazionale
Si consideri ad esempio la molecola dell’etano: in conseguenza della rotazione
di un atomo di carbonio (e degli idrogeni ad esso legati) rispetto all’altro
atomo di carbonio, è possibile un numero infinito di strutture che vengono
dette conformazioni (a volte si usano anche i termini: isomeri rotazionali,
rotameri, isomeri conformazionali).
Etano: http://wetche.cmbi.ru.nl/organic/nalkanesconf/ethane/jmindex.html
Butano: http://wetche.cmbi.ru.nl/organic/nalkanesconf/butane/jmindex.html
Isomeri conformazionali possono quindi essere convertiti gli uni negli
altri attraverso semplici rotazioni attorno a legami singoli. In condizioni
normali questa interconversione è talmente rapida che non possono essere
isolati (raccolti separatamente in due bicchieri).
Un altro caso molto importante di isomeria conformazionale riguarda
la molecola di cicloesano (C 6 H 12 ) ed i suoi derivati:
http://wetche.cmbi.ru.nl/organic/cyclohexane/jm/chxjmol.html.
Nella conformazione a sedia gli atomi di idrogeno del cicloesano sono
di due tipi: assiali ed equatoriali. Le figure seguenti mettono in evidenza
questi due tipi di posizione. Una conformazione a sedia può trasformarsi
4

in un’altra conformazione a sedia, nella quale tutti gli atomi di idrogeno
assiali della prima conformazione diventano equatoriali e tutti gli idrogeni
equatoriali diventano assiali. A temperatura ambiente questa interconversione
è rapidissima. In posizione equatoriale i sostituenti hanno più
spazio a disposizione.
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry/Cyclohexanes.htm
http://wetche.cmbi.ru.nl/organic/cyclohexane/jm/mecyc.html
3.2 Isomeria configurazionale
Un altro tipo di stereoisomeria prende il nome di isomeria configurazionale.
La configurazione di una molecola descrive la direzione della disposizione
spaziale degli atomi di cui è composta. Consideriamo ora alcuni esempi di
isomeri configurazionali. Le seguenti due molecole di 2-clorobutano hanno
medesima formula molecolare (sono quindi isomeri), medesima costituzone
(sono quindi stereoisomeri) ma differente configurazione! Infatti non
esiste nessuna conformazione di una molecola che sia sovrapponibile all’altra.
Si noti anche come una molecola sia esattamente l’immagine speculare
dell’altra.
Se due arrangiamenti spaziali degli atomi di una molecola sono interconvertibili
semplicemente attraverso una libera rotazione attorno a dei legami
singoli, si parla di conformazioni, altrimenti di configurazioni.
Isomeri configurazionali non possono quindi essere convertiti gli uni ne-
gli altri attraverso semplici rotazioni attorno a legami singoli.
È necessario
rompere e formare nuovi legami. Questo fa sì che gli isomeri configurazionali
possono essere separati e raccolti in bicchieri diversi (contrariamente
agli isomeri conformazionali in condizioni normali).
5
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Figura 2: Sopra: per motivi sterici le conformazioni sfalsate sono più stabili di
quelle eclissate.
Sotto: nei derivati del cicloesano i sostituenti preferiscono assumere
una posizione equatoriale.
Figura 3: Il mentolo ha formula empirica C 10 H 20 O, formula molecolare C 10 H 20 O.
Le seguenti formule di struttura ne specificano di volta in volta la
costituzione (come sono legati gli atomi tra di loro nella molecola), la
configurazione (la disposizione spaziale degli atomi senza tener conto
delle possibili conformazioni) e la conformazione (l’esatta geometria di
una molecola - nel caso in questione si noti la disposizione equatoriale
dei sostituenti dell’anello di cicloesano).
6

Una possibile classificazione degli stereoisomeri configurazionali si basa
sul criterio della sovrapponibilità di un stereoisomero con la sua immagine
speculare. In tale contesto si parla di enantiomeri e diastereoisomeri.
3.2.1 Enantiomeri
Si dicono enentiomeri stereoisomeri (cioè molecole con il medesimo numero
e tipo di atomi e la medesima costituzione) che sono l’uno l’immagine
speculare dell’altro (vedi esempio precedente del 2-clorobutano e figura 4).
Figura 4: Due enantiomeri del 2,3-diclorobutano (non ce ne sono altri: gli enantiomeri
sono sempre e solo a coppie). Nota come uno sia l’immagine
speculare dell’altro.
3.2.2 Diastereoisomeri
Si dicono diastereoisomeri stereoisomeri (cioè molecole con il medesimo
numero e tipo di atomi e la medesima costituzione) che non sono l’uno
l’immagine speculare dell’altro (figura 5).
Figura 5: Sopra: due diastereoisomeri del 2-butene.
Sotto: due diastereoisomeri del 2,3-diclorobutano.
7

4 La chiralità
Oggetti che non possono essere sovrapposti con la loro immagine speculare
vengono detti chirali (dal greco χǫιρ mano).
Figura 6: Due esempi di “oggetti” chirali.
Ma cosa fa si che questi oggetti non siano sovrapponibili con le loro
immagini speculari? Semplicemente la mancanza di simmetria! Un oggetto,
per essere chirale, non deve possedere nessun elemento di simmetria
che abbia a che fare con un centro di inversione o un piano di simmetria.
4.1 Requisiti strutturali
Br
Cl
H
OH
HO
Cl
H
Br
Tutta colpa del tetraedro (ma non solo)!
Un atomo di Carbonio con 4 sostituenti
differenti costituisce un centro stereogeno,
nel senso che dà origine a stereoisomeri. Vi
sono infatti due modi differenti e non equivalenti (due configurazioni) per
disporre 4 sostituenti differenti attorno ad un atomo di Carbonio.
Attenzione: la presenza di centri sterogeni è
una condizione necessaria ma non sufficiente affinché
la molecola risulti chirale. Una molecola
può presentare, ad esempio, due centri stereogeni
H
R
HOOC
HO H
COOH
S
OH
e non essere chirale. In tal caso si parla di forme meso.
C
H 3
CH 3
CH 3
l’osservatore
CH 3
C
H 3
CH 3
CH 3
CH 3
4.2 Descrittori di configurazione
Nelle proiezioni dette di Fischer i legami
orizzontali escono dal piano del foglio
avvicinandosi all’osservatore mentre
quelli verticali si allontanano dal-
I chimici hanno sviluppato delle notazioni particolari per descrivere la configurazione
delle molecole. Si tratta di proposte arbitrarie: di regole per de-
8

scrivere la distribuzione spaziale dei sostituenti attorno a uno stereocentro
(o agli atomi di un doppio legame).
4.3 La convenzione Cahn-Ingold-Prelog (CIP)
L’ordine di priorità dei gruppi legati ad uno stereocentro
(o agli atomi di un doppio legame) è stabilito
sulla base del numero atomico dell’atomo direttamente legato allo
stereocentro: al gruppo in cui tale atomo ha numero atomico più alto è
assegnato l’ordine di priorità maggiore. Qualora non sia possibile fare una
discriminazione sulla base dell’atomo direttamente legato allo stereocentro,
si procede considerando i numeri atomici degli atomi successivi, fino a che
non sia possibile giungere ad una prima discriminazione. Ad esempio, se
su un carbonio chirale sono legati un gruppo metile e un gruppo etile, la
priorità minore spetta al metile (il cui C lega tre H) rispetto all’etile (il cui
C, legato al centro chirale, lega un altro atomo di C).
È importante sottolineare che si deve prendere
in considerazione il punto di discriminazione
più vicino allo stereocentro. Tale attenzione
è necessaria nel caso in cui il ligando
sia ramificato. Ad esempio, nel confronto dei
due gruppi che seguono, il primo ha priorità maggiore dato che è possibile
giungere ad una discriminazione a distanza 3 dallo stereocentro, nonostante
che alla stessa distanza vi sia un atomo (ossigeno) a priorità più elevata
rispetto al carbonio e che nel gruppo 2 su tale atomo sia legato un gruppo
(CH 2 Cl) con priorità maggiore rispetto a CH 3 .
Qualora i ligandi contengano
legami multipli, gli atomi legati
con un doppio legame vengono
considerati entrambi duplicati,
mentre gli atomi legati
con un triplo legame si considerano entrambi triplicati. Questa regola si
applica solo quando non sia possibile giungere ad una discriminazione sulla
base del numero atomico degli atomi successivi al punto di ambiguità. Si
applicherà, ad esempio, nel confronto fra un gruppo aldeidico (o chetonico)
e un gruppo alcolico, ma non nel confronto fra di essi e un gruppo tiolico.
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry/ConfigurationsFischer.htm
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry/Configurations3D.htm
4.3.1 La convenzione R e S
Una volta che sia stata stabilita la priorità
CIP dei ligandi di uno stereocentro,
si orienta la molecola in modo che il gruppo
a priorità minore sia diretto dalla parte
opposta rispetto all’osservatore e si osserva
la disposizione dei gruppi rivolti verso l’osservatore. Se procedendo
9
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dal ligando a priorità maggiore a quello a priorità minore (passando per
il ligando a priorità intermedia) si deve compiere una rotazione in senso
orario, si assegna allo stereocentro la configurazione R (rectus); viceversa,
se si deve compiere una rotazione in senso antiorario, gli si assegna
la configurazione S (sinister). Si tenga presente che i ligandi della figura
hanno il seguente ordine di priorità decrescente: Br > Cl > CH 3 .
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry/Fischer.htm
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry/3D.htm
http://www.saintmarys.edu/~pbays/Stereochemistry.html
Figura 7: La convenzione R e S per descrivere la configurazione di un centro
stereogeno.
4.3.2 La convenzione E e Z
Il gruppo di priorità CIP più elevata legato ad
uno degli atomi di C del doppio legame dell’alchene
viene confrontato con il gruppo a priorità
più elevata legato all’altro atomo. Lo stereoisomero
si indica come Z (zusammen = insieme)
se i gruppi giacciono sullo stesso lato del piano di riferimento che passa per
il doppio legame perpendicolarmente al piano contenente i legami che uniscono
i gruppi R agli atomi uniti dal doppio legame; l’altro stereoisomero
è indicato come E (entgegen = opposto). Questi descrittori possono essere
applicati a strutture con doppi legami che coinvolgono atomi diversi dal
carbonio. Non sono invece usati per descrivere correlazioni in anelli sostituiti.
In alcuni casi si utilizzano anche i descrittori cis-trans (vedi figura
8).
5 Come si manifesta la Chiralità in Chimica
Liberamente tratto da H. Hart et al, Chimica organica, Zanichelli, Bologna 2008 VI Ed. cap. 5
Come illustrato nei capitolo precedenti, il concetto di chiralità molecolare
è una logica conseguenza della geometria tetraedrica del Carbonio. Da un
punto di vista storico le cose si sono sviluppate in senso contrario: prima
sono state raccolte delle evidenze sperimentali e poi si è proposto il modello
10

Figura 8: Isomeri cis-trans sono stereoisomeri che differiscono per la posizione
degli atomi (o dei gruppi) relativamente ad un piano di riferimento:
nell’isomero cis gli atomi (o i gruppi) sono sullo stesso lato del piano,
nell’isomero trans sono su lati opposti.
tetraedrico dell’atomo di Carbonio per spiegarle. Vediamo ora di recuperare
almeno in parte questa dimensione sperimentale.
5.1 La luce polarizzata
http://ulisse.sissa.it/chiediAUlisse/domanda/2007/Ucau070320d001/
Un raggio di luce ordinaria è formato da onde che oscillano in tutti i piani
perpendicolari alla direzione di propagazione. Se il raggio attraversa un
materiale adatto, le onde del raggio emergente oscillano in un unico piano.
La luce con questa caratteristica, illustrata nella figura 17, è detta pianopolarizzata,
Un metodo adatto per polarizzare la luce consiste nel farla
passare attraverso un sistema ottico, formato da spato di islanda (carbonato
di calcio cristallino), detto prisma di Nicol (inventato nel l828 dal fisico
inglese William Nicol). Un materiale polarizzatore più moderno è il Polaroid,
inventato dall’americano E.H. Land, nel quale un composto organico
cristallino, opportunamente orientato, è contenuto all’interno di una plastica
trasparente. Gli occhiali da sole, molto spesso, hanno lenti polaroid.
Figura 9: Un raggio di luce AB, che vibra inizialmente in tutte le direzioni, attraversa
una sostanza polarizzante. Questa “filtra” la luce e ne lascia
uscire soltanto una componente.
Un fascio di luce è in grado di attraversare due campioni di materiali
polarizzatori soltanto se i loro assi di polarizzazione sono allineati. Se gli
assi sono perpendicolari, la luce non passa. La figura 10 illustra questo
11

isultato, su cui si basa lo strumento che serve a studiare l’effetto delle
diverse sostanze chimiche sul piano della luce polarizzata.
Figura 10: Questi due dischi di materiale polarizzatore hanno gli assi perpendicolari
tra di loro. Sebbene ogni disco da solo sia trasparente, l’area
in cui si sovrappongono è opaca.
Nella figura 11 è riportato lo schema del polarimetro, il cui funzionamento
è il seguente. Con la luce accesa e il tubo portacampioni vuoto, il
prisma analizzatore viene ruotato in modo che il raggio di luce che è stato
polarizzato dal prisma polarizzatore venga completamente bloccato e il
campo visivo risulti oscurato. Gli assi del prisma polarizzatore e del prisma
analizzatore sono perpendicolari tra loro. A questo punto il campione viene
inserito nel tubo portacampioni. Se la sostanza è otticamente inattiva,
non succederà niente e il campo visivo resterà oscurato. Se invece verrà
messa nel tubo una sostanza otticamente attiva, essa farà ruotare il piano
di polarizzazione e un po’ di luce passerà attraverso l’analizzatore fino all’osservatore.
Ruotando il prisma analizzatore in senso orario o antiorario
l’osservatore può bloccare di nuovo il raggio di luce e riportare il campo al
buio.
Figura 11: Lo schema di un polarimetro.
12

L’angolo di cui l’analizzatore deve essere ruotato in questo esperimento
è detto rotazione osservata, α. Esso è uguale al numero di gradi di cui la
sostanza otticamente attiva ha fatto ruotare il piano della luce polarizzata.
Se l’analizzatore deve essere ruotato a destra (in senso orario), la sostanza
otticamente attiva è detta destrorotatoria (+). Se invece l’analizzatore deve
essere ruotato a sinistra (in senso antiorario), la sostanza e levorotatoria
(−).
5.2 L’attività ottica
La rotazione osservata, α, di un campione di una sostanza otticamente
attiva dipende dalla struttura molecolare, dal numero di molecole della
sostanza contenute nel tubo portacampioni, dalla lunghezza del tubo, dalla
lunghezza d’onda della luce polarizzata e dalla temperatura. Tutti questi
fattori devono essere standardizzati se vogliamo confrontare l’attività ottica
di sostanze diverse.
Già all’inizio del XIX secolo fu osservato sperimentalmente che certe
sostanze pure o in soluzione acquosa sono in grado di ruotare il piano di
polarizzazione della luce (sostanze otticamente attive).
5.2.1 La rotazione specifica
La rotazione specifica, [α], è definita nel modo seguente (legge di Biot -
1774 - 1862):
[α] T α
λ =
l · c (solvente)
dove (attenzione alle unità di misura!):
• α ( ◦ ) è l’angolo letto al polarimetro;
• l (dm) è la lunghezza del tubo portacampioni in decimetri;
• c (g mL −1 ) è la concentrazione in grammi per millilitro;
• T ( ◦ C) è la temperatura della soluzione;
• λ (nm) è la lunghezza d’onda della luce.
Le misure vengono in genere effettuate a temperatura ambiente e la
fonte di luce più comune è la riga D di una lampada a vapori di sodio (λ =
589, 3 nm). Nota l’assomiglianza con la legge di Lambert-Beer: Abs = ǫ·l·c.
Esercizio La canfora è una sostanza otticamente attiva. Un
campione di canfora (1, 5 g), disciolto in etanolo (otticamente
inattivo) fino ad ottenere un volume totale
di 50 mL, viene posto nel tubo portacampioni, lungo
5, 0 cm, di un polarimetro e dà una rotazione osservata
di + 0, 66 ◦ a 20 ◦ C (misurata alla riga D del sodio).
Calcolare la rotazione specifica della canfora.
13

[α] 20 ◦ C
Na =
+ 0, 66 ◦
1, 5 g
0, 5 dm ·
50 mL
5.3 Un modello esplicativo
= + 44 ◦ /(dm · g · mL −1 )
Per scoprire cosa accade alla luce polarizzata linearmente quando passa
in un mezzo chirale, sfruttiamo il fatto che un’onda elettromagnetica polarizzata
linearmente può essere sempre considerata come risultante dalla
sovrapposizione di due onde polarizzate circolarmente di uguale ampiezza,
una destrorsa ed una sinistrorsa (figura 12).
Figura 12: Un’onda elettromagnetica polarizzata linearmente può essere sempre
considerata come risultante dalla sovrapposizione di due onde polarizzate
circolarmente di uguale ampiezza, una destrorsa ed una sinistrorsa.
Da R. Chang, Physical Chemistry, University Science Books,
Sausalto, 2000 pp. 774.
Nel caso di un mezzo chirale attraversato da luce polarizzata
circolarmente (“luce chirale” quindi), accade che il
grado di interazione tra la luce e il mezzo dipendono dalla
chiralità reciproca della luce e del mezzo. In questo caso il
risultato è una rotazione del piano di polarizzazione della
luce. In genere, quindi, soluzioni di un solo enantiomero
o soluzioni con un eccesso di uno dei due enantiomeri presentano attività
ottica, mentre soluzioni con soluti achirali o soluzioni in cui sono presenti
entrambi gli enantiomeri nella medesima concentrazione (una soluzione di
questo tipo è detta racemo) non presentano attività ottica.
5.4 Le proprietà degli enantiomeri
Gli enantiomeri differiscono tra loro soltanto per chiralità, per tutte le altre
proprietà sono composti identici. Pertanto saranno diversi soltanto in quelle
14

proprietà che sono anch’esse chirali.
Gli enantiomeri hanno proprietà achirali identiche, come il punto di
fusione, il punto di ebollizione, la densità e gli spettri divario tipo; così come
sono identiche le solubilità nei comuni solventi achirali. Gli enantiomeri
hanno invece proprietà chirali diverse, e una di queste e la direzione della
rotazione che essi provocano sulla luce piano-polarizzata (in senso orario
o antiorario). Gli enantiomeri, pur facendo ruotare in direzioni opposte
la luce piano-polarizzata, hanno rotazioni specifiche uguali (ma di segno
opposto), in quanto il numero di gradi non è una proprietà chirale. Solo la
direzione della rotazione e una proprietà chirale.
Non esiste una relazione certa tra con configurazione (R o S) e segno
della rotazione (+ o −). L’acido (R)-lattico, per esempio, è levorotatorio.
Se questo acido viene trasformato nel suo estere metilico, la configurazione
resta la stessa, perché nel processo di trasformazione non è coinvolto
alcun legame col centro stereogeno; tuttavia la rotazione ottica, che è una
proprietà fisica del prodotto, cambia disegno (da − diventa +) (figura 13).
Figura 13: Non esista alcuna relazione tra configurazione (R o S) e segno della
rotazione (+ e −).
5.4.1 L’attività biologica degli enantiomeri
Spesso due enantiomeri mostrano proprietà biologiche diverse. I sistemi
biologici sono infatti chirali e quindi discriminano tra i due enetiomeri. Ad
esempio, l’enzima acido lattico deidrogenasi catalizza l’ossidazione dell’acido
(+)-lattico ad acido piruvico, ma non è in grado di catalizzare quella
dell’enantiomero (−) come illustrato in figura riportata di seguito.
Il motivo è da ricercarsi nel fatto che l’enzima è esso stesso chirale e
riesce a distinguere tra molecole di acido lattico destrorse e sinistrorse, non
diversamente da come la mano destra distingue il guanto destro da quello
sinistro.
Gli enantiomeri differiscono in vari tipi di attività biologica: dei due
uno può risultare farmacologicamente attivo, l’altro inattivo. Solo la (−)adrenalina,
ad esempio, è uno stimolante cardiaco; la (+)-adrenalina è inattiva.
Ancora, un enantiomero può essere velenoso, l’altro innocuo; uno può
15

avere proprietà antibiotiche, l’altro essere privo di applicazioni farmacologiche;
uno può fungere da attrattore sessuale di insetti, l’altro risultare
inattivo o addirittura repellente. È evidente dunque che in biologia la
chiralità svolge un ruolo di fondamentale importanza.
5.4.2 La convenzione di Fischer - DL
Per descrivere la configurazione, oltre al
sistema CIP (che utilizza i descrittori RS),
è ancora in uso, soprattutto per gli αamminoacidi
e gli zuccheri la convenzione
di Fischer. Si tratta di una convenzione
arbitraria secondo cui la (+)-gliceraldeide,
oggi nota come (R)-2,3-diidrossipropanale,
fu definita D-gliceraldeide (il suo enantiomero
L-gliceraldeide e il suo racemo DLgliceraldeide)
e fu assunto che avesse la
configurazione assoluta rappresentata dalla
proiezione di Fischer mostrata a lato.
La Natura ha fatto la sua scelta: dei due enantiomeri possibili del glucosio,
ad esempio, si osserva unicamente il D-(+)-glucosio; mentre per gli
α-amminoacidi si riscontrano solo quelli con configurazione L (vedi figura
14).
Figura 14: La convenzione DL per la descrizione della configurazione degli zuccheri
e degli α-amminoacidi. Nella proiezione di Fischer si guarda
dove si trova in gruppo -NH + 3 , rispettivamente il gruppo -OH più
lontano dal gruppo -CHO. L’atomo indicato con il numero 1, in accordo
con le tradizionali regole di nomenclatura, è collocato in cima
alla catena principale, che è disegnata verticalmente, e gli altri gruppi
sono disegnati sull’uno e sull’altro lato della catena principale.
Attenzione: I descrcittori R e S si riferiscono ad un solo centro asimmetrico,
mentre i descrittori D e L caratterizzano un’intera molecola (che
può avere più centri asimmetrici).
16

5.5 La risoluzione dei racemi
La risoluzione di un racemo nei due enetiomeri che lo costituiscono necessita
di un reagente chirale. Come illustrato nella figura 15, in generale
si fanno reagire gli enantiomeri della miscela con un reattivo chirale in
modo da ottenere due diastereoisomeri che, possedendo proprietà fisiche
differenti, potranno essere semplicemente separati (ad esempio tramite cristallizzazione
o distillazione). Dopo aver separato i due diastereoisomeri,
li si possono far reagire in modo da recuperare sia il reagente chirale che i
due enantiomeri.
Figura 15: Protocollo per la risoluzione di un racemo. Nota l’utilizzo di un
reagente chirale e la formazione di diastereoisomeri.
5.6 La mutarotazione del Glucosio
Sperimentalmente si è osservato che il potere rotatorio di diverse “sostanze”
può presentare, in alcuni casi, delle variazioni nel tempo. Più esattamente,
esso tende a stabilizzarsi ad un dato valore, indipendentemente dal valore
manifestato inizialmente.
HO
HO
OH
O
OH
OH
HO
HO
OH
O
OH
α-D-glucosio β-D-glucosio
OH
A poco a poco si scoprì che in casi
del genere la “sostanza” in questione
può presentarsi in realtà in
due (o più) “forme”, ciascuna caratterizzata
da un proprio potere
rotatorio. In soluzione, la “misce-
la” tende ad assumere una composizione percentuale ben definita (il cui
valore dipende dalla sostanza considerata, dal solvente in questione, dalla
temperatura ...). Un esempio di questo tipo è mostrato dal glucosio in
soluzione acquosa. Nella figura 16 è riportata la reazione della conversione
dell’α-D-glucosio in β-D-glucosio in soluzione acquosa.
17

Se il D-glucosio viene cristallizzato da metanolo, si ottiene la forma α
pura. Per cristallizzazione del glucosio da acido acetico, invece, si ottiene la
forma β. Le forme α e β del D-glucosio sono diastereoisomere e, in quanto
tali, hanno proprietà fisiche differenti:
Tfusione ( ◦ C) [α] 20 ◦ C
Na ( ◦ /(dm · g · mL −1 ))
α-D-glucosio 146 + 112
β-D-glucosio 150 + 19
Figura 16: Le formule di struttura dei due anomeri del D-glucosio. L’interconversione
della forma α in quella β viene detta mutarotazione. Nota che
le due forme sono tra di loro diastereoisomere e come tali presentano
proprietà fisiche e chimiche differenti (si utilizza il termine di anomeri
poichè i due stereoisomeri si differenziano per la configurazione in un
solo centro asimmetrico).
5.6.1 L’esperimento
Il fenomeno della mutarotazione dell’α-D-glucosio può essere seguito tramite
un polarimetro. Nella figura 17 è riportata l’apparecchiatura utilizzata.
Nella figura 18 è riportato il grafico dell’andamento dell’angolo di rotazione
osservato in funzione del tempo. Come si vede l’angolo di rotazione
diminuisce progressivamente da circa + 22 ◦ fino a raggiungere un valore di
equilibrio di + 10, 5 ◦ dopo circa 3, 5 h.
Da questi dati e conoscendo le rotazioni specifiche dell’α-D-glucosio e
del β-D-glucosio è possibile determinare la costante di equilibrio per la
reazione di mutarotazione:
18

Figura 17: Polarimetro utilizzato per seguire il fenomeno della mutarotazione del
α-D-glucosio.
ϕϕ (°°))
24.0
22.0
20.0
18.0
16.0
14.0
12.0
10.0
0
2000
angolo rotazione
4000
6000
8000
tempo (s)
Figura 18: Mutarotazione del glucosio. Angolo osservato al polarimetro (lampada
al sodio) per una soluzione ottenuta sciogliendo 10g di α-Dglucosio
in tanta acqua da ottenere 100mL di soluzione. Il portacampioni
misura 20cm. L’esperimento si è svolto a temperatura
ambiente.
19
10000
12000
14000

α-D-glucosio −−⇀
↽−− β-D-glucosio
L’idea di fondo è che ogni diastereoisomero contribuisce in maniera indipendente
alla rotazione osservata (ϕoss) così che questa può essere espressa
con la seguente relazione (dove ϕ0
α sta per [ϕα] 20 ◦C Na , la rotazione specifica
dell’α-D-glucosio):
ϕoss = ϕα + ϕβ
= ϕ 0 α · cα · l + ϕ 0 β · cβ · l
Abbiamo un’equazione con due incognite: cα e cβ Abbiamo quindi bisogno
di un’altra condizione. Questa ci viene offerta dalla stechiometria
della reazione e può essere formulata nel modo seguente:
cα + cβ = c 0 α
dove c0 α sta a indicare la concentrazione iniziale di α-D-glucosio (all’inizio
dell’esperimento, infatti, nella soluzione non vi era ancora β-D-glucosio).
Riassumendo, abbiamo il seguente sistema di due equazioni con due incognite
(cα e cβ) 1 :
⎧
⎪⎨ ϕoss = ϕ0
α · cα · l + ϕ0
β · cβ · l
⎪⎩
cα + cβ = c0 α
Ponendo cβ = c0 α − cα e risolvendo rispetto a cα, otteniamo:
ϕoss − ϕ
cα =
0
β · c0
l · [ϕ
α · l
0 α] −
Inserendo i rispettivi valori si ottiene:
ϕ 0 β
cα = 10, 5 ◦ − 19 ◦ dm −1 g −1 mL · 0, 1 g mL −1 · 2, 0 dm
2, 0 dm · (112 ◦ dm −1 g −1 mL − 19 ◦ dm −1 g −1 mL)
= 0, 036 g mL−1
Per calcolare il numero di equilibrio, dobbiamo trasformare le concentrazioni
come segue 2 :
[α] eq = cα 1
=
c0 1, 0 M · 0, 036 · 103 g L−1 180 g mol−1 [β] eq = cβ 1
=
c0 1, 0 M · 0, 064 · 103 g L−1 180 g mol−1 = 0, 20
= 0, 36
1 Atetnzione: il bilancio deve essere svolto sulle quantità chimiche e non sulle concentrazioni.
Poiché però nel nostro caso il volume della soluzione non varia, possiamo
operare con le concentrazioni.
2 Poiché i due diastereoisomeri hanno la medesima massa molare, questo passaggio
non è necessario. Si potrebbero inserire nell’espressione del numero di equilibrio le
concentrazioni calcolate in g mL −1 .
20

Il numero di equilibrio (impropriamente detto “costante di equilibrio”) vale
quindi :
= 0, 356
= 1, 78
0, 200
Keq = [β] eq
[α] eq
È interessante confrontare il risultato ottenuto con quello che si potrebbe
ottenere utilizzando i potenziali chimici dei due diastereoisomeri coinvolti
nella reazione. Per la reazione di mutarotazione, all’equilibrio deve
valere:
µα, eq = µβ, eq
Considerando l’approssimazione di primo ordine per la dipendenza del
potenziale chimico dalla concentrazione, possiamo scrivere:
e quindi (con ∆µ 0 R = µ0 β − µ0 α):
Keq = [β] eq
[α] eq
µ 0 α,aq + R T ln [α] eq = µ 0 β,aq + R T ln[β] eq
= exp − ∆µ0
R
R T
= exp − −918, 4 · 103 J mol−1 + 917, 0 · 103 J mol−1 8, 31 J K−1 mol−1
· 298 K
= 1, 76
Come si vede l’accordo è molto buono. Il valore riportato nella letteratura
è 1,75 (Merck Index, 2006).
21

6 Glossario
http://www.scibio.unifi.it/lezioni/stereo/index.html
http://www.scibio.unifi.it/lezioni/stereo/cont.html
Costituzione La costituzione descrive la connettività degli atomi in
una molecola (quale atomo è legato a quale) senza
render conto della loro disposizione nello spazio. Differenze
nella costituzione sono all’origine dell’isomeria
di struttura.
Conformazione La conformazione definisce l’esatta geometria di una
molecola. Descrive la posizione relativa degli atomi
tramite lunghezze di legame, angoli di legami ed angoli
di torsione. La maggior parte delle molecole può
assumere un numero infinito di conformazioni che si
possono interconvertire le une nelle altre tramite rotazioni
attorno a legami singoli (quindi senza rottura di
legami). Alcune conformazioni sono energeticamente
più stabili di altre e quindi anche più rappresentate.
Differenze nella conformazione sono all’origine dell’isomeria
conformazionale (ricorda che tali isomeri, in
condizioni normali, non possono essere isolati).
Configurazione Il termine è riservato all’arrangiamento spaziale degli
atomi di una entità molecolare che contraddistingue
quegli stereoisomeri, la cui isomeria non è dovuta a
differenze di conformazione. Una molecola con una
data configurazione può esistere in infinite conformazioni.
Si passa da una configurazione all’altra solo con
rottura e formazione di legami.
Stereoisomeria Isomeria dovuta al differente arrangiamento spaziale
degli atomi, senza alcuna differenza nella loro interconnessione
o nella molteplicità dei legami. Sono
stereoisomeri, isomeri che hanno identica costituzione,
ma differiscono per l’arrangiamento spaziale dei
loro atomi.
22

Chiralità È la proprietà geometrica di un oggetto rigido (o di un
arrangiamento spaziale di punti o di atomi) di essere
non-sovrapponibile alla propria immagine speculare;
un tale oggetto non ha elementi di simmetria di secondo
genere (non posseggono piani di simmetria o
centri di inversione). La chiralità di un oggetto si
manifesta quando l’oggetto interagisce con un
altro oggetto chirale.
Enantiomeria Due molecole sono enantiomorfe quando sono chirali e
stanno tra di loro come le rispettive immagini speculari.
Gli enantiomeri sono chirali per definizione. Enantiomeri
possono essere distinti solamente in un ambiente
chirale. Hanno invece proprietà achirali identiche
come il punto di fusione, la densità, gli spettri di
vario tipo, così come la solubilità in solventi achirali.
Diastereoisomeria I diastereoisomeri sono stereoisomeri che non sono uno
l’immagine speculare dell’altro. Non tutti i diastereoisomeri
sono chirali (esempio: stereoisomeri geometrici
cis e trans). I diastereoisomeri sono caratterizzati
da proprietà chimico-fisiche diverse e da alcune differenze
nel comportamento chimico, sia verso reagenti
achirali, sia verso reagenti chirali.
Attività ottica Il campione di un materiale capace di ruotare il piano
di polarizzazione di un raggio di luce linearmente
polarizzata che lo attraversa, viene detto otticamente
attivo o dotato di attività ottica. La capacità di ruotare
il piano della luce polarizzata è la caratteristica
distintiva classica dei sistemi contenenti quantità diseguali
dei rispettivi enantiomeri. Un enantiomero che
provoca una rotazione in senso orario (osservata nella
direzione del fronte di avanzamento del raggio luminoso)
si definisce destrogiro e il suo nome chimico o
la sua formula sono designati con il prefisso (+); uno
che provoca una rotazione in senso opposto si definisce
levogiro e si designa con il prefisso (−).
23

Racemo Miscela equimolare di una coppia di enantiomeri. Un
racemo non mostra attività ottica. Il nome chimico
o la formula di un racemo si distingue da quello degli
enantiomeri per mezzo del prefisso (±)- o rac- o
mediante i simboli RS e SR.
Meso-composto Termine per indicare il membro(i) achirale(i) di un
insieme di diastereoisomeri che include anche uno o
più membri chirali (vedi figura 19).
Figura 19: Esempi di meso-composti. Esistono quattro pentitoli
(alcoli polifunzionali con 5 funzioni -OH) con struttura
CH 2 OH−(CHOH) 3 −CH 2 OH, di cui solo due sono otticamente
attivi: la coppia di enantiomorfi D- e L-arabitolo. Gli altri due,
adonitolo (o ribitolo) e xilitolo, sono otticamente inattivi, essendo
meso-composti.
Ecco di seguito alcuni fatti legati alla chiralità:
• Due enetiomeri non possono essere tra di loro diastereoisomeri.
• Un molecola chirale ha per definizione un solo enantiomero (gli enantiomeri
sono sempre a coppie), mentre può avere più diastereoisomeri.
• Tutti gli enantiomeri sono chirali ma non tutti i diastereoisomeri sono
chirali.
• Non esiste una relazione univoca tra configurazione (R o S) e segno
della rotazione specifica (+ o −): l’acido (R)-lattico ha un [α] 25 ◦C D di
−3, 33◦ mentre l’enantiomero (S)-lattico un [α] 25 ◦C D di +3, 33◦ .
• Un cambiamento di conformazione non muta né la configurazione, né
la costituzione di una molecola.
24

• Nella sintesi di una sostanza chirale partendo da:
- reagenti achirali
- catalizzatori achirali
- solventi achirali
si ottiene un racemo.
• Spesso due enantiomeri mostrano proprietà biologiche diverse. I sistemi
biologici sono infatti chirali e quindi discriminano tra i due
enetiomeri. Ad esempio, l’enzima acido lattico deidrogenasi catalizza
l’ossidazione dell’acido (+)-lattico ad acido piruvico, ma non è in
grado di catalizzare quella dell’enantiomero (−):
Figura 20: Un enzima, essendo chirale, interagisce in maniera differente con i
due enantiomeri. Nota che i due complessi enzima-enantiomero
sono tra di loro diastereoisomeri e come tali presentano proprietà
chimico-fisiche differenti.
25

7 Gli esperimenti di Pasteur
Il grande scienziato francese Louis Pasteur (1822-
1895) fu il primo a capire che l’attività ottica è
legata a ciò che noi oggi chiamiamo chiralità. Egli
dedusse che tra le molecole della stessa sostanza
che ruotano il piano della luce polarizzala di angeli
uguali, ma in direzioni opposte, esiste la stessa
relazione che intercorre tra un oggetto e la sua immagine
speculare non sovrapponibile (formano una
coppia di enantiomeri). Ecco come arrivò a questa
conclusione.
Pasteur, operando alla metà del diciannovesimo secolo in Francia, un
paese famoso per l’industria del vino, era consapevole del fatto che due
acidi isomeri si depositano nelle botti durante la fermentazione: l’acido
tartarico otticamente attivo e destrerotatorio e quello che veniva allora
chiamato acido racemico, otticamente inattivo.
Egli preparò vari sali dei due acidi e osservò che i cristalli del sale
di sodio e ammonio dell’acido tartarico erano asimmetrici (cioè non erano
uguali alla loro immagine speculare); in altre parole quei cristalli avevano la
stessa caratteristica che hanno le mani (la chiralità). Diciamo che i cristalli
erano tutti sinistrorsi.
Quando invece esaminò i cristalli dello stesso sale dell’acido racemico,
si accorse che anch’essi erano chirali, ma che in parte erano sinistrorsi e in
parte destrorsi. I due tipi di cristalli, che erano presenti in quantità uguali,
stavano tra loro nella stessa relazione di un oggetto con la sua immagine
speculare non sovrapponibile. Con l’ausilio di una lente da ingrandimento
e di un paio di pinzette, Pasteur separò accuratamente i cristalli sinistrorsi
dai cristalli destrorsi.
Dopo di che egli condusse un esperimento di importanza fondamentale:
sciolse separatamente i due tipi di cristalli nell’acqua e portò le soluzioni
al polarimetro. Scoprì che entrambe le soluzioni erano otticamente attive
(teniamo presente che aveva ottenuto i cristalli dall’acido racemico, otticamente
inattivo). Una soluzione aveva una rotazione specifica identica a
quella del sale di sodio e ammonio dell’acido tartarico! L’altra aveva una
rotazione specifica uguale, ma di segno opposto. Si doveva trattare dell’immagine
speculare, cioè dell’acido tartarico levorotatorio. Pasteur concluse
correttamente che l’acido racemico non era una sostanza unica, ma una
miscela 50 : 50 degli acidi tartarici (+) e (−). L’acido racemico risultava
otticamente inattivo perché conteneva quantità esattamente uguali dei due
enantiomeri. Definiamo miscela racemica una miscela costituita da parti
uguali (50 : 50) di due enantiomeri; ovviamente una miscela di questo tipo
è otticamente inattiva perché la rotazione di un enantiomero annulla quella
dell’altro.
Pasteur capì che l’attività ottica era dovuta a qualche proprietà insita
nella struttura molecolare degli acidi tartarici e non già nell’edificio cristallino,
in quanto quest’ultimo andava perduto quando i cristalli venivano
26

disciolti nell’acqua, durante le misure di rotazione specifica. Bisognava
però attendere altri 25 anni perché a questi esperimenti venisse data una
spiegazione compiuta in termini di struttura molecolare.
Gli esperimenti di Pasteur sono quasi contemporanei alle teorie che Kekulé
andava elaborando in Germania sulla struttura dei composti organici.
Kekulé era consapevole della tetravalenza del carbonio e nel suoi scritti
(intorno al 1867), così come in quelli del russo A. M. Butlerov (l862) e
dell’italiano E. Paternò (1869), si trovano accenni a una possibile struttura
tetraedrica. Ma soltanto nel 1874 il chimico-fisico olandese J.H. van’t Hoff
(1852-1911) e il francese J.A. Le Bel (1847-1930) avanzarono, simultaneamente
ma indipendentemente, una chiara ipotesi sulla struttura dei composti
del carbonio in grado di spiegare l’attività ottica di alcune molecole
e l’inattività ottica di altre.
I due scienziati conoscevano bene la geometria
dei solidi e sapevano che quattro
oggetti diversi possono disporsi ai vertici
di un tetraedro in due modi diversi. Le
due disposizioni stanno nella stessa relazione
reciproca di un oggetto con la sua
immagine speculare non sovrapponibile. Essi erano anche consapevoli che
le due disposizioni comportano l’esistenza di una forma destrorsa e di una
forma sinistrorsa, nel senso indicato dal disegno.
Avanzarono perciò l’audace ipotesi che le quattro valenze del carbonio
fossero dirette ai vertici di un tetraedro regolare e che le molecole otticamente
attive dovessero contenere almeno un atomo di carbonio legato a quattro
gruppi differenti. L’ipotesi spiegava perché gli acidi tartarici (+) e (−) ruotavano
il piano della luce polarizzata di angoli uguali, ma in senso opposto
(a destra e a sinistra). Le sostanze organiche otticamente inattive dovevano
o essere prive di atomi di carbonio asimmetrici (carboni stereogeni), o
essere miscele 50 : 50 di enantiomeri.
Questa è la storia di come venne scoperta la geometria tetraedrica del
carbonio. La logica attraverso la quale vi si giunse desta grande ammirazione,
specialmente se si tiene conto del fatto che non erano ancora stati
scoperti né l’elettrone né il nucleo atomico e che non si conosceva ancora
quasi nulla sulla natura fisica del legame chimico. Quando avanzarono
la loro ipotesi van’t Hoff e Le Bel erano chimici praticamente sconosciuti;
l’ipotesi verme ridicolizzata da qualche affermato chimico del tempo, ma
ben presto trovò consenso generale. Da allora ha superato tutti ii test di
invalidazione, tanto che oggi può essere considerata una verità di fatto. Nel
1901 van’t Hoff ricevette il premio Nobel per la chimica.
Tratto da Hart et al, Chimica organica, Zanichelli, Bologna, 2008 VI edizione
pp. 144-145
27

8 Enantiomeria e attività biologica
Gli enantiomeri delle molecole chirali possono dare risposte molto diverse,
se ingeriti da organismi viventi. I sapori, gli odori, le proprietà farmacologiche,
le tossicità, le proprietà battericide, fungicide, insetticide e altre
proprietà degli enantiomeri spesso differiscono grandemente. Si possono
citare alcuni esempi: l’amminoacido (R)-asparagina è dolce, mentre l’(S)asparagina
è amara; l’(R)-carvone profuma di menta, mentre l’(S)-carvone
è responsabile dell’aroma del cumino; l’(S)-naprossene è un importante farmaco
antinfiammatorio, mentre il suo enantiomero è una tossina del fegato;
l’(R, R)-cloramfenicolo è un antibiotico, mentre il suo enantiomero è inefficace
contro i batteri; l’(R, R)-paclobutrazolo è un fungicida, mentre il suo
enantiomero è un regolatore della crescita delle piante; l’(R)-talidomide è
un sedativo e un ipnotico, mentre il suo enantiomero è un pericoloso agente
teratogeno.
Come può essere che due molecole strutturalmente tanto simili come
due enantiomeri abbiano attività biologiche così diverse? La risposta va
ricercata nel fatto che l’attività biologica ha inizio quando la molecola di
piccole dimensioni va a legarsi a una molecola recettore dell’organismo vivente,
dando origine a un complesso molecola piccola-ricettore. I recettori
sono usualmente chirali (presenti non in forma racemica); possono essere
proteine, carboidrati complessi o acidi nucleici che si legano bene con uno
soltanto dei due enantiomeri. A causa della diversa forma tridimensionale,
l’(R)-asparagina si lega a un recettore del corpo umano provocando una
sensazione di dolce, mentre l’(S)-asparagina non si lega col medesimo recettore,
bensì con un recettore di forma diversa provocando una sensazione
di sapore amaro.
Si può fare un’analogia tra il legame (chimico) selettivo e il modo con
cui la scarpa sinistra (il recettore) interagisce con i piedi (una coppia di
enantiomeri). Il piede sinistro calza (si lega) nella scarpa confortevolmente
(un tipo di risposta), mentre il piede destro non calza, oppure calza molto
male (un diverso tipo di risposta).
In molti casi un enantiornero di un composto chirale esercita un effetto
benefico, mentre l’altro enantiomero ha un effetto nocivo (il naprossene,
per esempio). Pertanto è diventato sempre più importante che i prodotti
farmaceutici e i prodotti per l’agricoltura chirali siano messi in commercio
sotto forma di enantiomeri singoli e non sotto forma di miscele racemiche.
Questo ha stimolato lo sviluppo di nuovi metodi di sintesi in grado di portare
a un unico enantiomero di una molecola chirale. Un processo del genere
prende il nome di sintesi asimmetrica. Tanto è vero che il premio Nobel
perla chimica del 2001 è stato assegnato a Williatn S. Knowles (Monsanto),
K. Barry Sharpless (Istituto Scripps) e Ryoji Noyori (Università di Nagoya)
per i loro grandi contributi teorici e pratici a questo campo di ricerca. La
richiesta di sostanze enantiomericamente pure ha anche portato allo sviluppo
di nuovi metodi di risoluzione per separare gli enantiomeri dalle loro
miscele racemiche.
28

Tratto da Hart et al, Chimica organica, Zanichelli, Bologna, 2008 VI edizione pp.
156.
Un interessante resoconto sulle vicende legate al farmaco Talidomide si trova in
R. Hoffmann, Sein und Schein - Reflexionen über die Chemie, VCH, Weinheim,
1995 pp. 129-138.
Altre curiosità sul comportamento degli enantiomeri si possono trovare nel seguente
articolo: E. Thall, When Drug Molecules Look in the Mirror, Journal of
Chemical Education, 1996 Vol 73 pp 481-484.
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