Malformazioni cerebrali - Scienze della Formazione

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07-capitolo 19-07-2006 10:30 Pagina 203 7 – MALFORMAZIONI CEREBRALI E IDROCEFALO Tab. 7.5. Principali geni e loci genetici di forme familiari di oloprosencefalia (HPE). OMIM Nome (eponimi) Forma Locus Gene Proteina 236100 Oloprosencefalia familiare lobare AD 21q22.3 HPE1 HPE familiare (HPEC), arinencefalia, oloprosencefalia 1 (HPE1) con ciclopia 157170 Oloprosencefalia 2 (HPE2) Sindrome della schisi della linea mediana AD 2p21 SIX3 142945 Oloprosencefalia 3 (HPE3) AD 7q36 SHH 142946 Oloprosencefalia 4 (HPE4) AD 18p11.3 TGIF 609637 Oloprosencefalia 5 (HPE5) AD 13q32 ZIC2 (Sindrome da delezione del 13q32) ? forma grave con malformazioni congenite, anomalie cerebrali (inclusa HPE/exencefalia), anomalie delle dita 605934 Oloprosencefalia 6 (HPE6) (?) 2q37.1-q37.3 (HPE6) * 601309 Oloprosencefalia 7 (HPE7) AD 9q22.3 TGF-b PTCH Sindrome da gene “patched” Drosophila Wtn (PTCH) 609408 Oloprosencefalia 8 (HPE8) (?) 14q (HPE8) * • = tra parentesi vengono indicate le forme di HPE per le quali sono stati identificati. Patau) e meno frequentemente la trisomia 18 (Sindrome di Edwards) o la trisomia 21 (Sindrome di Down) (vedi capitolo 10); le anomalie quantitative/qualitative dei cromosomi 1, 2, 3, 5, 6, 7, 20 (vedi); oppure le sindromi malformative quali la Sindrome di Meckel (vedi) e la Sindrome di Goldenhar (vedi). Esistono anche forme familiari (autosomiche dominanti e recessive) i cui principali geni sinora identificati sono elencati nella tabella 7.5. Altri loci genetici (non indicati in tabella 7.7) sono stati identificati sui cromosomi 1, 3, 5, 6 e 20. Le principali funzioni dei geni di HPE sinora identificati (ad es., SHH e ZIC2) sono di induzione dorsale e ventrale della vescicola prosencefalica (la proteina sonica umana hedgehog/SHH possiede un ruolo essenziale di mantenimento della notocorda struttura essenziale per la produzione del mesenchima precordale e per l’induzione del prosencefalo ventrale – vedi capitolo 3). L’oloprosencefalia è classicamente divisa in tre forme in relazione al grado di fusione del cervello anteriore: • forma alobare; • forma semilobare; • forma lobare (quest’ultima è forma più lieve). Questa classificazione (introdotta da DeMyer) ha un valore pratico perché permette di distinguere la gravità del fenotipo dell’oloprosencefalia ma è importante sapere che difficilmente esistono forme ben distinte di oloprosencefalia (alobari, semilobari o lobari) in quanto le oloprosencefalie rappresentano uno spettro sindromico assai variabile. Forma alobare: è la più comune e la più grave in quanto difficilmente compatibile con la vita (l’esito è fatale alla nascita o nei primi mesi di vita dopo avere presenta- 203 to convulsioni gravi, ipertonia e riflessi neonatali anormali). Il fenotipo di questi soggetti è caratteristico con dismorfismi facciali della linea mediana (ipertelorismo, ipoplasia o assenza delle strutture premascellari della linea mediana sino a fusione, nei casi estremi, dei globi oculari con ciclopia) (Figg. 7.7-7.8). Dal punto di vista embriologico non si formano le regioni ventrali mediali del prosencefalo (regioni anteriori e inferiori dei lobi frontali, nuclei caudati, ipotalamo e gangli della base). Anatomicamente è caratterizzata dalla presenza di un ventricolo unico (Fig. 7.4) (spesso è presente un’unica cavità “cistica” che occupa la maggior parte dello spazio endocranico) e un’unica massa (a forma di “panettone”) frontale con assenza del corpo calloso, della scissura interemisferica e della falce cerebrale, da residui di corteccia frontale e temporale/parietale, dalla fusione dei corpi striati e dei talami (con assenza del III ventricolo), dall’assenza dei tratti olfattivi e da anomalie delle arterie cerebrali anteriori (la massa cerebrale residua è irrorata da piccoli rami arteriosi multipli che originano direttamente dalle arterie carotidi interne e dalla arterie basilari: solo nei casi lievi possono essere identificate le arterie cerebrali anteriori e medie). Forma semilobare: questa forma è meno grave della precedente ed è associata ad anomalie facciali minime o assenti. I bambini vengono in genere riferiti per microcefalia, macrocefalia o per ritardo psicomotorio oppure si possono avere coreoatetosi o spasticità degli arti inferiori. Anatomicamente si riconoscono due emisferi fusi anteriormente, con separazione nella porzione posteriore e mancano i tratti olfattori (Figg. 7.4 e 7.5). È assente il setto pellucido e i corni temporali sono rudimentali così come l’ippocampo. Il corpo calloso è ben formato nella porzione posteriore e assente nella parte anteriore: il ginocchio e lo sple-
07-capitolo 19-07-2006 10:30 Pagina 204 204 7 – MALFORMAZIONI CEREBRALI E IDROCEFALO nio del corpo calloso sono ben formati in assenza di formazione della parte centrale del corpo (l’oloprosencefalia è l’unica malformazione cerebrale nella quale si ha presenza di corpo calloso posteriore in assenza di corpo calloso anteriore – vedi malformazioni del corpo calloso). I talami sono parzialmente separati. Poiché lo spettro dell’oloprosencefalia è assai variabile possono essere osservate forme quasi totalmente alobari oppure forme con lobi cerebrali sviluppati, separazione degli emisferi cerebrali, sviluppo della falce cerebrale con un gradiente posteriore (sviluppo e separazione dei lobi occipitali) → anteriore (sviluppo e separazione dei lobi frontali). Forma lobare: in questa forma i bambini presentano le manifestazioni cliniche meno gravi dei tre gruppi: si ha ritardo di sviluppo psicomotorio lieve o moderato, disfunzione ipotalamica/ipofisaria e deficit dell’acuità visiva. In alcuni casi i soggetti affetti vengono diagnosticati come affetti da paralisi cerebrali. Anatomicamente gli emisferi cerebrali sono ben sviluppati e separati da una fessura interemisferica completa; i lobi frontali possono mostrare una parziale fusione mentre il sistema ventricolare non forma cavità distinte (Fig. 7.5). Come accennato prima, l’oloprosencefalia si associa clinicamente a malformazioni che colpiscono soprattutto la linea mediana: variano dalla ciclopia con un singolo occhio (Fig. 7.7) centrale e un residuo a forma di proboscide sopraorbitria all’etmocefalia (vedi) nella quale vi è una proboscide posta sopra gli occhi e ipotelorismo o alla cebocefalia con ipotelorismo e narice unica e agenesia premascellare con ipotelorismo, naso piatto e labioschisi (Fig. 7.8). I sintomi prevalenti sono l’ipotonia alla nascita, il ritardo mentale di grado variabile, deficit motori, epilessia, paralisi cerebrale spastica, o atonica. Vi possono essere anomalie associate dell’ipofisi con conseguente disfunzione neuroendocrina. Sintelencefalia (oloprosencefalia mediana interemisferica) Questa forma, descritta da Barkovich e Quint nel 1993 è caratterizzata da mancata separazione (fusione) delle regioni cerebrali frontale posteriore e parietale con separazione dell’encefalo rostrobasale e presenza di una fissura interemisferica anteriore. La principale differenza con l’oloprosencefalia classica sta proprio nella presenza (nella sintelencefalia) della separazione delle regioni rostrobasali che invece sono fuse in tutte le altre forme di oloprosencefalia. Altra differenza è caratterizzata dalla presenza del setto pellucido. Il quadro classico dell’oloprosencefalia con fusione interemisferica è caratterizzato dal punto di vista radiologico da presenza della fissura interemisferica sia anteriormente che occipitalmente (la fissura è assente invece nella regione mediana), fusione degli emisferi cerebrali a livello dei lobi frontali posteriori (Fig. 7.6) e temporali, ipoplasia del corpo calloso (talora si può avere presenza di un ginocchio sottile e/o della parte anteriore del corpo oppure il corpo calloso può essere separato in due metà: anteriore e posteriore), eterotopie o displasie corticali nel tessuto cerebrale che attraversa la linea mediana e separazione dell’ipotalamo, dei nuclei lentiformi e dei nuclei caudati. Clinicamente i bambini presentano grave ritardo dello sviluppo psicomotorio in assenza però di dismorfisimi facciali. Talora questi bambini possono avere intelligenza normale. Displasia setto-ottica Nella displasia setto-ottica (conosciuta anche come Sindrome di De Morsier) si ha una combinazione variabile di difetti delle strutture cerebrali della linea mediana che comprendono (Fig. 7.9): • ipoplasia/assenza del setto pellucido (o anche del corpo calloso); • ipoplasia/displasia dei nervi ottici e del chiasma ottico; • ipoplasia/disfunzione dell’ipotalamo/ipofisi (che clinicamente può comportare deficit ormonali isolati o giungere sino al pan-ipopituitarismo). In realtà questa malformazione rappresenta più uno spettro sindromico malformativo del SNC con fenotipi che possono includere anche aplasia olfattoria e anomalie cerebrali associate (questa variante è conosciuta anche come d i s p l a s i a setto-ottica plus) quali schizencefalia e/o displasie corticali sino a giungere a forme lobari i di oloprosencefalia (la displasia setto-ottica viene anche considerata una forma parziale di oloprosencefalia). Solo raramente il fenotipo è caratterizzato da tutta la costellazione di lesioni sopra riportate: la maggior parte dei soggetti con displasia setto-ottica ha una o poche anomalie. È molto probabile anche che la displasia setto-ottica non rappresenti una singola entità, ma un gruppo eterogeneo di disordini del SNC. La confusione nosologica è solo in parte spiegata dal ruolo causale che hanno le mutazioni del gene XESX1/Xesx1 r i t r ovate in alcuni soggetti con displasia setto-ottica. Questo gene è un gene h o m e o b o x dell’uomo (vedi capitolo 3) il cui corrispettivo nel topo ha funzioni di sviluppo delle vescicole anteriori cerebrali, delle strutture della linea mediana e della tasca di Rathke che darà origine all’ipofisi). Mutazioni del gene XESX1/Hesx1 sono state riscontrate sinora solo in alcuni casi di displasia setto-ottica mentre nei rimanenti casi si suppone che l’etiopatogenesi possa essere legata ad attivazione/disattivazione o errata modulazione di altri geni oppure a cause vascolari (è stato ipotizzato anche che la displasia setto-ottica sia una sequenza da alterazione vascolare secondaria ad insulti in utero dell’arteria cerebrale anteriore oppure ad esposizione a teratogeni materni: ad es., acido valproico). Dal punto di vista radiologico Barkovich e collaboratori hanno identificato due gruppi principali (e vengono indicati come probabile un terzo e quarto gruppo): • gruppo con alta incidenza di malformazioni corticali (schizencefalia, eterotopie corticali, assenza/ipoplasia del setto pellucido): in questo gruppo la presenza di nervi ottici piccoli (ipoplasici) è legata a degenerazione trans-sinaptica dei nervi ottici secondaria a distruzione/ipogenesi delle radiazioni ottiche;
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