Malformazioni cerebrali - Scienze della Formazione

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07-capitolo 19-07-2006 10:30 Pagina 221 7 – MALFORMAZIONI CEREBRALI E IDROCEFALO Qui di seguito vengono descritte le principali caratteristiche anatomiche delle malformazioni del Sistema Nervoso Centrale che caratterizzano i quadri sindromici di distrofia muscolare congenita associata a malformazioni tipo cobblestone. Il lettore è rimandato al capitolo 17 per una trattazione più approfondita degli aspetti clinici della patologia muscolare di queste forme e della loro nosologia. Mutazioni del gene POMT/Sindrome di Walker- W a r b u r g . È la forma più grave delle lissencefalie tipo cobblestone e rappresenta l’estremo fenotipico di tutto questo gruppo di affezioni. Alla lissencefalia cobblestone si associano grave ipotonia congenita (da distrofia muscolare congenita), idrocefalo congenito e gravi anomalie oculari congenite (displasia retinica con distacco di retina, persistenza del corpo vitreo primitivo ipoplasico, glaucoma congenito, microftalmo e ipoplasia del nervo ottico); si può anche avere cefalocele posteriore e difetti testicolari. In alcuni soggetti (20% circa) si riscontrano mutazioni del gene POMT l o c alizzato sul cromosoma 9q34, ma è probabile che questo quadro sindromico sia eterogeneo. Alla nascita sono evidenti tipicamente grave ipotonia, anomalie oculari e macrocefalia progressiva. Non vengono acquisite le normali tappe dello sviluppo psicomotorio e l’exitus si verifica abitualmente entro il 1° anno di vita per complicanze respiratorie. Alla RM si riscontrano ispessimento della corteccia con presenza di pochi solchi profondi, microftalmia, ipogenesia del corpo calloso e ipomielinizzazione grave. L’aspetto tipico “cobblestone” è evidente alla giunzione cortico-sottocorticale che appare irregolare con presenza di molti piccoli “isolotti”di corteccia migrati all’interno della sostanza bianca sottocorticale (tale aspetto sarà di difficile osservazione nei casi associati ad idrocefalo molto grave che tenderà ad appiattire lo strato corticale). Oltre alla lissencefalia si può avere anche ipoplasia marcata del ponte, del verme cerebellare (con associata micropoligiria cerebellare) e occasionalmente cefalocele occipitale o malformazione di Dandy-Walker. Mutazioni del gene FCMD/distrofia muscolare congenita tipo Fukuyama È una delle forme più tipiche di distrofia muscolare congenita (DMC), descritta in Giappone ove presenta un’aumentata incidenza ma è stata riportata anche in altre regioni. È una forma ad ereditarietà autosomica recessiva causata da mutazioni del gene FCMD localizzato sul cromosoma 9q31-33. Alla grave ipotonia da distrofia muscolare si associano ritardo mentale ed epilessia. Oltre la metà dei pazienti presenta anomalie oculari: distrofia retinica che comporta miopia, degenerazione corioretinica, cataratta e strabismo (abitualmente queste anomalie sono meno gravi delle altre due forme: la Sindrome di Walker-Warburg e la MEB). Le tipiche anomalie del Sistema Nervoso Centrale sono di tre tipi: (a) polimicrogiria frontale; (b) lissencefalia tipo cobblestone temporo-occipitale; e (c) displasia cerebellare che al neuroimaging si manifesta con la presenza di cisti dei folia cerebellari (istologicamente le cisti sono rivestite all’interno da tessuto leptomeningeo con neuroni e glia fusi insieme). Si ha anche ritardo della mielinizzazione. 221 Mutazioni del gene FKRP: distrofia muscolare dei cingoli, Muscle-eye-brain disease/MEB, Sindrome di Walker-Warburg Mutazioni di questo gene localizzato sul cromosoma 1p32- 34 possono causare tutte e tre queste forme. Nella MEB (descritta originariamente dalla Santavuori nella popolazione finlandese) si ha un fenotipo intermedio alle forme di Walker-Warburg e di Fukuyama con lissencefalia tipo cobblestone associata ad un quadro di distrofia muscolare congenita, anomalie oculari e ritardo mentale. Alla RM si evidenzia un quadro di ispessimento della corteccia cerebrale con riduzione del numero e della profondità dei solchi più evidente nei lobi frontali. La mielinizzazione è ritardata (più evidente nelle aree profonde rispetto alle regioni sottocorticali) con presenza di aree irregolari di mielina immatura nelle regioni cerebrali centrali. I ventricoli appaiono dilatati, con ipoplasia del ponte e del cervelletto (quest’ultimo presenta cisti multiple). Vi può essere idrocefalo, assenza/ipoplasia del corpo calloso e del setto pellucido. Clinicamente si ha ipotonia, deficit dell’acuità visiva, epilessia e ritardo mentale con comparsa di spasticità dopo i 5 anni d’età. La MEB può essere anche causata da mutazioni del gene POMGnT1 e del gene LARGE. Altre forme di distrofia muscolare congenita associate a lissencefalia cobblestone Il lettore è rimandato al capitolo 17 per la trattazione di queste forme. Eterotopie Le e t e r o t o p i e della sostanza grigia sono agglomerati di neuroni (abitualmente con struttura istologica normale) localizzati in regioni cerebrali anomale, cioè in regioni dove normalmente non si ha la presenza di quel tipo di neuroni (F i g . 7.26). Ciò accade per un arresto del movimento neuronale radiale (vedi neuroembriologia) durante la fase di migrazione. Le eterotopie possono essere isolate o associate ad altre malformazioni cerebrali. Questo termine viene impiegato comunemente per indicare agglomerati di neuroni in sedi anomale al di fuori della corteccia cerebrale. La s i n t o m a t o l o g i a è quasi invariabilmente caratterizzata da convulsioni. Le eterotopie vengono oggi suddivise in tre gruppi: • Eterotopie subependimali. La maggior parte dei soggetti in questo gruppo presenta eterotopie asimmetriche, numericamente scarse e confinate alle regioni dei trigoni e dei corni occipitali dei ventricoli laterali (F i g . 7.26). Raramente sono forme familiari, ma possono essere associate a malformazioni cerebrali quali la Chiari II, il cefalocele e l’agenesia del corpo calloso. Esiste un gruppo numericamente inferiore di soggetti che ha numerose eterotopie, simmetriche localizzate attorno a tutta la parete dei ventricoli laterali. Le eterotopie subependimali sono facilmente differenziabili dai
07-capitolo 19-07-2006 10:30 Pagina 222 222 7 – MALFORMAZIONI CEREBRALI E IDROCEFALO Fig. 7.26. Sezione assiale di RM con immagini T2-pesate: eterotopie subependimali in corrispondenza dei trigoni p o s t e r i o r i . noduli subependimali della sclerosi tuberosa (vedi) per la forma più regolare (l’asse inoltre è orientato parallelamente alla parete ventricolare), intensità di segnale (sono isointensi con la sostanza grigia e non captano il g a d o l i n i o . La sintomatologia è abitualmente lieve: si ha sviluppo psicomotorio normale associato spesso ad esordio delle convulsioni nella seconda decade di vita. • Eterotopie focali subcorticali. Queste sono masse eterogenee isointense con la sostanza grigia, spesso multilobulari e contornate da bande di sostanza grigia; esercitano lieve effetto massa (in assenza di edema) e la corteccia sovra- e sottostante è anomala. L’emisfero nel quale sono localizzate è spesso più piccolo del controlaterale. Sono spesso associate ad altre malformazioni corticali. I soggetti affetti in questo gruppo presentano danno neurologico di grado variabile che dipende dall’estensione delle eterotopie e dal danno funzionale esercitato sulla corteccia sopra- o sottostante. Nei bambini con eterotopie piccole e unilaterali si ha emiplegia e ritardo psicomotorio lieve mentre nei casi con grandi eterotopie estese bilateralmente si avrà grave ritardo mentale e importanti danni motori. • Eterotopie a banda (“doppia corteccia”). Queste sono bande omogenee di sostanza grigia localizzate tra i ventricoli laterali e la corteccia, separate da entrambi questi strati da uno strato di sostanza bianca di aspetto normale (Fig. 7.24). La corteccia sovrastante ha spessore normale con solchi più pronunciati. Le eterotopie a banda possono essere complete o parziali (in quest’ultimo caso i lobi frontali sono la sede di elezione). A seconda dell’estensione, ma soprattutto del grado di coinvolgimento della corteccia sovra- e sottostante il quadro neurologico sarà più o meno grave sino alla completa normalità. M a l f o rmazioni da anomalie del pro c e s s o di organizzazione corticale (inclusa la fase di migrazione neuronale tard i v a ) Polimicrogiria Polimicrogiria e schizencefalia In questo tipo di malformazione la superficie cerebrale presenta un aspetto irregolare a causa della sostituzione del normale pattern di girazione corticale con un numero eccessivo di giri che sono più piccoli, parzialmente fusi tra loro e separati da solchi profondi. Va distinta dalla microgiria sclerotica (ulegiria) che è una lesione encefaloclastica caratterizzata da atrofia (spesso a forma di “fungo”), giri piccoli e solchi relativamente larghi. Patogeneticamente sembra dimostrato che la polimicrogiria sia un disturbo dell’ultima fase di migrazione neuronale (migrazione neuronale tardiva e organizzazione corticale) (vedi capitolo 2 e 3): i neuroni raggiungerebbero la corteccia cerebrale dopo il regolare susseguirsi delle prime due fasi del processo di migrazione [che ricordiamo sono caratterizzate da: (1) proliferazione dei precursori staminali che si trasformano in neuroblasti o in cellule gliali disponendosi lungo le zone ventricolari e subependimali e (2) migrazione radiale e/o tangenziale di queste cellule dai ventricoli verso la corteccia] ma si distribuirebbero in maniera anomala all’interno della corteccia cerebrale (alterazione dell’ultima [terza] fase di migrazione/organizzazione corticale) formando molte più circonvoluzioni del normale e tutte di aspetto più piccolo della norma. Questo aumento numerico con riduzione di volume delle circonvoluzioni è legato alle alterazioni dell’architettonica corticale (con i suoi normali 6 strati corticali) che viene disorganizzata con displasia degli strati più profondi e alterazioni della formazione dei solchi (nelle aree polimicrogiriche non si repertano mai solchi normali) e formazione, appunto, di molti e piccoli giri cerebrali (poli-micro-giria) (vedi Fig. 7.16). Istologicamente si distinguono due varietà di polimicrogiria:1) a quattro strati corticali semplificati; e 2) senza strati corticali (cioè con alterazione del normale profilo dello strato molecolare esterno che non seguirà il profilo delle circonvoluzioni e distribuzione neuronale radiale o verticale ma non più laminare). Queste due varietà possono anche coesistere in aree corticali contigue dimostrando che la polimicrogiria rappresenta un continuum malformativo più che una singola malformazione: Dal punto di vista eziologico la polimicrogiria può essere secondaria ad infezioni in utero (ad es., citomegalovirus), ischemia prenatale (da deficit placentare, trasfusione gemellare, perdita di un gemello in utero), ingestione di farmaci da parte della madre, patologia cromosomica (delezioni del 22q11.2, riarrangiamenti con del1p36 e del 22q11 e aneuploidie con trisomia del 13, duplicazione del braccio corto del cromosoma X e mosaicismi Turner), mutazioni di alcuni geni oggi identificati come responsabili di polimicrogiria (Xq28, 16q12.2-21, 1p36, 22q11.2) (vedi dopo) o in geni homeobox (MECP2, PAX6 e MTTL1) oppure può essere associata ad alcuni quadri sin-
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