2 417 101(13) C2 - Патенты

u
2
C
1
0
1
7
1
4
2
U
R
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ
(19)
RU
(51) МПК
A61K 47/22 (2006.01)
(11)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(21)(22) Заявка: 2007137396/15, 27.02.2006
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
27.02.2006
Приоритет(ы):
(30) Конвенционный приоритет:
11.03.2005 DE 102005011779.1
(43) Дата публикации заявки: 20.04.2009 Бюл. № 11
(45) Опубликовано: 27.04.2011 Бюл. № 12
(56) Список документов, цитированныхвотчетео
поиске: US 2004152761 А1, 05.08.2004. WO
02074308 А1, 26.09.2002. WO 9966913 A2,
29.12.1999. US 2004071685 A1, 15.04.2004.
(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на
национальной фазе: 11.10.2007
(86) Заявка PCT:
EP 2006/001759 (27.02.2006)
(87) Публикация заявки РСТ:
WO 2006/094664 (14.09.2006)
Адрес для переписки:
105064, Москва, а/я 88, "Патентные
поверенные Квашнин, Сапельников и
партнеры", пат.пов. В.П.Квашнину, рег.№ 4
(54) ЭНДОПАРАЗИТИЦИДНОЕ СРЕДСТВО
(57) Реферат:
Изобретение относится к ветеринарии.
Эндопаразитицидное средство содержит
эмодепсид и празиквантел или эпсипрантел в
качестве действующих веществ, 1,2изопропилиденглицерин
в качестве
единственного растворителя или в комбинации
с другими фармацевтически совместимыми
Ñòð.: 1
2 417 101 (13)
C2
(72) Автор(ы):
КАНИКАНТИ Венката-Рангарао (DE),
ТРОЙБЕЛЬ Михаэль (DE)
(73) Патентообладатель(и):
Байер Энимэл Хельс ГмбХ (DE)
органическими растворителями и обычные
добавки, причем содержание 1,2изопропилиденглицерина
в смеси составляет,
по меньшей мере, 60 об.% и содержание воды в
средстве составляет не более 1 вес.%.
Изобретение обеспечивает повышение
эффективности средства. 2 з.п. ф-лы.
RU 2 4 1 7 1 0 1 C2

en
2
C
1
0
1
7
1
4
2
U
R
RUSSIAN FEDERATION
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12) ABSTRACT OF INVENTION
(21)(22) Application: 2007137396/15, 27.02.2006
(24) Effective date for property rights:
27.02.2006
Priority:
(30) Priority:
11.03.2005 DE 102005011779.1
(43) Application published: 20.04.2009 Bull. 11
(45) Date of publication: 27.04.2011 Bull. 12
(85) Commencement of national phase: 11.10.2007
(86) PCT application:
EP 2006/001759 (27.02.2006)
(87) PCT publication:
WO 2006/094664 (14.09.2006)
Mail address:
105064, Moskva, a/ja 88, "Patentnye poverennye
Kvashnin, Sapel'nikov i partnery", pat.pov.
V.P.Kvashninu, reg.№ 4
(54) ENDOPARASITICIDAL DRUG
(57) Abstract:
FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention concerns veterinary
science. An endoparasiticidal drug emodepside and
praziquantel or epsiprantel as active ingredients,
1,2-isopropylidenglycerine as a single solvent or
combined with other pharmaceutically compatible
(19)
RU
(51) Int. Cl.
A61K 47/22 (2006.01)
(11)
Ñòð.: 2
2 417 101 (13)
C2
(72) Inventor(s):
KANIKANTI Venkata-Rangarao (DE),
TROJBEL' Mikhaehl' (DE)
(73) Proprietor(s):
Bajer Ehnimehl Khel's GmbKh (DE)
organic solvents, and common additives, and the
proportion of 1,2-isopropylidenglycerine in the
mixture makes at least 60 volume %, while water
ratio is no more than 1 wt %.
EFFECT: improved efficacy of the drug.
3 cl, 1 ex
RU 2 4 1 7 1 0 1 C2

DE
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RU 2 417 101 C2
Данное изобретение касается средства для наружного применения, содержащего
эмодепсид и празиквантел или эпсипрантел, атакже1,2-изопропилиденглицерин, их
получения и применения для борьбы с эндопаразитами.
Антигельминтик празиквантел (US P 4000411) и структурно схожий препарат
эпсипрантел (US P 4661489) обычно применяются перорально, см., например, DE-
А-19941024, WO 98/03157, US 2002/0081292 A1 и WO 97/25976. При местном
применении эндопаразитоцидов действующее вещество должно попадать в систему
кровообращения через кожу, чтобы достичь соответствующих эндопаразитов.
Поскольку празиквантел и эпсипрантел мало пригодны для трансдермального
применения, местная трансдермальная форма применения этих средств
неупотребительна по причине ожидаемых трудностей. Средство для дермального
лечения глистных заболеваний с помощью празиквантела описано в ЕР-А-267404.
Применение этого средства, однако, ограничено кошками, у которых, как правило,
трансдермальное применение в основном осуществляется легче, чем, например, у
собак.
WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.) публикует паразитицидные препараты для
инъекций или опрыскивания, которые могут содержать пирролидоновый
растворитель, другой растворитель и паразитицидное активное вещество. В большом
списке действующих веществ наряду с другими также включен празиквантел.
ЕР-А-1308163 (Wyeth) раскрывает эндопаразитицидное средство в форме геля,
который содержит моксидектин, празиквантел, бензиловый спирт, этанол,
коллоидный диоксид кремния, ПАВ и масло.
WO 95/23590 (Bomac Laboratories) раскрывает комплексный метод получения
антигельминтных препаратов для дермальной аппликации. Средство содержат
носитель, эмульгатор, масло и разбавитель. В качестве действующих веществ
применяются прежде всего бензимидазолы, однако наряду с другими называются
также макроциклические лактоны и празиквантел.
WO 02/094288 описывает лекарство для животных, которое содержит производное
авермектин-оксима, в частности селамектин, в комбинации с празиквантелом. Также
предлагается местное применение, где соответствующие препараты содержат ди(С 2 ‐ 4
гликоль)моно(С 1 ‐ 4алкил)эфир и дополнительный растворитель, пригодный для
использования на коже.
Циклический депсипептид PF 1022 и его действие на эндопаразитов известно из ЕР-
А 382173.
Другие циклические депсипептиды и их эндопаразитоцидное действие являются
предметом немецких патентов ЕР-А 626376; ЕР-А 626375; ЕР-А 644883.
Эффективный антигельминтный циклический депсипептид эмодепсид известен
из WO 93/19053.
Эндопаразитицидное средство, содержащее празиквантел или эпсипрантел и
циклические депсипептиды, описано в ЕР 662326.
Объектом патента WO 96/38165 являются эндопаразитицидные средства,
содержащие авермектин, ивермектин, милбемицин в комбинации с циклическими
депсипептидами, а также при необходимости празиквантел или эпсипрантел.
Средства для дермального применения, которые содержат депсипептиды, как,
например, эмодепсид, описаны наряду с другими в WO 01/62268, атакжевнашей
заявке WO 05/055973.
Однако уровень эффективности и/или длительность действия известного на данный
момент средства против определенных организмов, паразитирующих особенно у
Ñòð.: 3

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RU 2 417 101 C2
определенных животных-хозяев, и/или при низких применяемых концентрациях, не во
всех областях применения являются полностью удовлетворительными.
Из-за многообразных требований к современным лекарственным средствам, таких
как уровень эффективности (например, концентрация действующего вещества в
плазме), длительность действия, спектр действия, спектр применения, токсичность,
комбинация активных веществ, комбинация с составом вспомогательных веществ, и
вследствие возможного возникновения резистентности разработку новых
лекарственных средств нельзя считать завершенной, и постоянно существует высокий
спрос на новые средства, которые, по меньшей мере, по отдельным позициям
превосходят известные средства.
Чтобы сделать возможным максимально простое для владельца животного
применение эндопаразитицидных активных веществ, желательно, кроме того,
предоставить в распоряжение средство, пригодное для наружного применения, причем
в данной заявке наружное применение означает, как правило, применение на кожу или
мех животных.
Как известно из литературы, молекулы с молекулярным весом >1000 ед.
чрезвычайно плохо способны проникать через кожу при наружном применении.
Особенно плохо проникают внутрь пептиды или протеины с еще более высокими
молекулярными весами (Ceve et al. Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378;
Bauer et al, Pharmazeutische Technologie, 1993, S.364, Thieme Verlag; Gurny et al. Dermal and
Transdermal Drug Delivery, 1993, S.131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Проникание
эндопаразицидных активных веществ для эндопаразитоцидных средств является,
однако, необходимым условием, так как они должны действовать против
эндопаразитов, например, вжелудочно-кишечном тракте.
Хотя в отдельных случаях в уровне техники предлагается использовать
празиквантел или циклические депсипептиды для наружного применения, специалисту
известно, что эти действующие вещества очень малопригодны для этого и потому
известные составы не вполне удовлетворительны, вчастности, например, вслучае
глистов, как власоглав Trichuris vulpis и/или ленточный глист Taenia canis.
Теперь найдено эндопаразитоцидное средство, которое при наружном применении
показывает очень хороший результат против широкого спектра эндопаразитов и
одновременно имеет высокую стабильность.
Предметом данного изобретения является
средство, содержащее в качестве действующего вещества
- эмодепсид, атакже
- празиквантел или эпсипрантел
и в качестве растворителя 1,2-изопропилиденглицерин, причем содержание воды в
препарате составляет не более 1 вес.%.
Предметом изобретения далее является метод получения такого средства, в
котором действующие вещества смешивают с растворителями и при необходимости с
другими вспомогательными веществам.
За названием INN эмодепсид стоит соединение с систематическим названием
цикло[(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-1лейцил-(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-1лейцил-(R)-лактоил-N-метил-1-лейцил.
Эмодепсид описан в международном
патенте WO 93/19053 и имеет следующую формулу:
Ñòð.: 4

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RU 2 417 101 C2
Празиквантел и эпсипрантел давно известны как вещества, активные против
эндопаразитов (смотри, например, US 4661489 для эпсипрантела и US 4001411 для
празиквантела). Продукты, содержащие празиквантел, имеются в продаже, например,
под названием Droncit®. В данном изобретении применение празиквантела является
предпочтительным.
Согласно изобретению могут применяться как чистые стереоизомеры, так и смеси
стереоизомеров. Насколько позволяют химические свойства, возможно также
применение фармацевтически подходящих солей. Кроме того, всредствахмогут
применяться также предшественники активных веществ, причем собственно
действующее начало выделяется из предшественника лекарственного средства после
его применения.
Средства согласно изобретению при благоприятных показателях токсичности для
теплокровных годятся для борьбы с патогенными эндопаразитами, которые
встречаются у людей, а также при содержании и разведении животных у домашнего
скота, племенных животных, животных в зоопарках, лабораторных и
экспериментальных животных и домашних любимцев. Они при этом эффективны
против вредителей на всех или на отдельных стадиях их развития, атакжепротив
видов с нормальной чувствительностью и резистентных к лечению. Врезультате
борьбы против патогенных эндопаразитов должно уменьшиться число болезней и
смертных случаев и потеря производительности (например, при производстве мяса,
молока, шерсти, кож, яиц, меда и т.д.), так что благодаря применению биологически
активных веществ возможно более простое и экономичное содержание животных. К
патогенным эндопаразитам относятся цестоды, трематоды, нематоды, акантоцефалы
(скребни).
С помощью празиквантела или эпсипрантела можно бороться, прежде всего, со
следующими эндопаразитами.
Из отряда Pseudophyllidea, например, виды: Diphyllobothrium, Spirometra, Schistocephalus,
Ligula, Bothridium, Diphlogonoporus.
Из отряда Cyclophyllidea, например, виды: Mesocestoides, Anoplocephala, Paranoplocephala,
Moniezia, Thysanosomsa, Thysaniezia, Avitellina, Stilesia, Cittotaenia, Andyra,
Bertiella, Taenia, Echinococcus, Hydatigera, Davainea, Raillietina, Hymenolepis, Echinolepis,
Echinocotyle, Diorchis, Dipylidium, Joyeuxiella, Diplopylidium.
Из подкласса Monogenea, например, виды: Gyrodactylus, Dactylogyrus, Polystoma.
Из подкласса Digenea, например, виды: Diplostomum, Posthodiplostomum, Schistosoma,
Trichobilharzia, Ornithobilharzia, Austrobilharzia, Gigantobilharzia, Leucochloridium,
Brachylaima, Echinostoma, Echinoparyphium, Echinochasmus, Hypoderaeum, Fasciola,
Fasciolides, Fasciolopsis, Cyclocoelum, Typhlocoelum, Paramphistomum, Calicophoron,
Cotylophoron, Gigantocotyle, Fischoederius, Gastrothylacus, Notocotylus, Catatropis,
Plagiorchis, Prosthogonimus, Dicrocoelium, Eurytrema, Troglotrema, Paragonimus, Collyriclum,
Ñòð.: 5

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RU 2 417 101 C2
Nanophyetus, Opisthorchis, Clonorchis, Metorchis, Heterophyes, Metagonimus.
С помощью эмодепсида можно бороться, прежде всего, со следующими
эндопаразитами.
Из отряда Enoplida, например, виды: Trichuris, Capillaria, Trichomosoides, Trichinella.
Из отряда Rhabditia, например, виды: Micronema, Strongyloides.
Из отряда Strongylida, например, виды: Stronylus, Triodontophorus, Oesophagodontus,
Trichonema, Gyalocephalus, Cylindropharynx, Poteriostomum, Cyclococercus, Cylicostephanus,
Oesophagostomum, Chabertia, Stephanurus, Ancylostoma, Uncinaria, Bunostomum.
Globocephalus, Syngamus, Cyathostoma, Metastrongylus, Dictyocaulus, Muellerius,
Protostrongylus, Neostrongylus, Cystocaulus, Pneumostrongylus, Spicocaulus, Elaphostrongylus,
Parelaphostrongylus, Crenosoma, Paracrenosoma, Angiostrongylus, Aelurostrongylus, Filaroides,
Parafilaroides, Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Marschallagia, Cooperia,
Nematodirus, Hyostrongylus, Obeliscoides, Amidostomum, Ollulanus.
Из отряда Oxyurida, например, виды: Oxyuris, Enterobius, Passalurus, Syphacia,
Aspiculuris, Heterakis.
Из отряда Ascaridia, например, виды: Ascaris, Toxascaris, Toxocara, Parascaris,
Anisakis, Ascaridia.
Из отряда Spirurida, например, виды: Gnathostoma, Physaloptera, Thelazia, Gongylonema,
Habronema, Parabronema, Draschia, Dracunculus.
Из отряда Filariida, например, виды: Stephanofilaria, Parafilaria, Setaria, Loa,
Dirofilaria, Litomosoides, Brugia, Wuchereria, Onchocerca.
Из отряда Gigantorhynchida, например, виды: Filicollis, Moniliformis,
Macracanthorhynchus, Prosthenorchis.
При использовании подходящих комбинаций действующих веществ можно
охватить весь спектр вышеназванных эндопаразитов. Особенно предпочтительным
является применение средств согласно изобретению против: Toxocara cati, Toxascaris
leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis и Echinococcus
multilocularis.
К домашнему скоту и племенным животным относятся млекопитающие, как,
например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийский
водяной буйвол, осел, кролик, лань, северные олени, пушные звери, как, например,
норки, шиншилла, енот, атакжептицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки,
страусы.
К лабораторным и экспериментальным животным относятся мыши, крысы,
морские свинки, золотистые хомячки, собаки и кошки.
К домашним любимцам относятся собаки и кошки.
Средства можно применять как профилактически, так и в лечебных целях.
Наиболее предпочтительным является применение на кошках.
Средства согласно изобретению преимущественно представляют собой жидкости,
например суспензии, эмульсии или особенно растворы. Согласно изобретению в
качестве растворителя применяется 1,2-изопропилиденглицерин, который можно
использовать как единственный растворитель или в смеси с другими растворителями.
В таких смесях растворителей предпочтительно содержится, по меньшей мере, 60% по
объему 1,2-изопропилиденглицерина. Особенно предпочтительно применение 1,2изопропилиденглицерина
в качестве единственного растворителя.
Неожиданно было обнаружено, что такие средства согласно изобретению, которые
содержат растворитель 1,2-изопропилиденглицерин - преимущественно в
концентрациях, по меньшей мере, 60% по объему - при наружном применении
Ñòð.: 6

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RU 2 417 101 C2
показывают особенно хороший результат против нематод и цестодов, без
необходимости применять так называемые усилители всасывания (агенты,
способствующие прониканию внутрь), как обычно рекомендуется из уровня техники.
В качестве других растворителей в вышеназванных смесях растворителей
применяются фармацевтически совместимые органические растворители с
подходящими характеристиками по растворимости, например N-метил-2-пирролидон
(НМП).
Чтобы минимизировать риск гидролиза 1,2-изопропилиденглицерина и отчетливо
улучшить стабильность состава, рекомендуется поддерживать по возможности низкое
содержание воды в средстве согласно изобретению; обычно содержание воды не
должно превышать 1 вес.%, предпочтительно - быть не больше 0,5 вес.%.
Продуктом гидролиза 1,2-изопропилиденглицерина является ацетон, концентрация
которого в лекарственных средствах в соответствии с международными требованиями
должна быть как можно более низкой. Кроме того, ацетон может влиять на
поступление действующего вещества в организм. Изменение этих свойств, например, в
результате гидролиза 1,2-изопропилиденглицерина во время хранения неприемлемо
для лекарственного средства.
Содержание растворителя в средствах согласно изобретению составляет обычно
от 60 до 96% по массе, предпочтительно от 70 до 96% по массе, особенно
предпочтительно от 80 до 90% по массе в пересчете на общий вес готового средства.
Может быть полезным дополнительно прибавлять к средству согласно
изобретению обычные в ветеринарии добавки.
Предпочтительными добавками являются, например, антиоксиданты, как,
например, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и аскорбиновая
кислота. Их можно применять, например, в концентрациях от 0,1 до 1% по массе,
предпочтительно от 0,3 до 0,7% по массе в пересчете на общий вес готового средства.
Другими предпочтительными вспомогательными добавками являются
стабилизаторы, как, например, органические кислоты, наиболее предпочтительна
молочная кислота. Они обычно применяются в количествах от 1 до 5% по массе,
предпочтительно от 1 до 3% по массе в пересчете на общий вес готового средства.
Средства согласно изобретению при необходимости могут также содержать
синергисты или другие биологически активные вещества.
Готовые к применению средства обычно содержат действующие начала в
концентрациях от 0,1 до 25% по массе, предпочтительно от 0,1 до 20% по массе,
причем для эмодепсида предпочтительна концентрация от 0,5 до 5% по массе,
наиболее предпочтительна от 1 до 3% по массе, а для празиквантела или эпсипрантела
предпочтительна концентрация от 1 до 15% по массе, наиболее предпочтительна от 5
до 10% по массе.
Средства изготовляют путем смешивания компонентов в соответствующих
количествах в подходящих аппаратах, преимущественно смешивание продолжается до
образования прозрачного раствора.
В целом оказалось предпочтительным дозировать средства согласно изобретению
так, что на разовый прием дается приблизительно от 1 до 100 мг соответствующего
действующего вещества на 1 кг веса тела. Для эмодепсида предпочтительными
являются дозы от 1 до 20 мг, наиболее предпочтительными от 1 до 10 мг
действующего вещества на 1 кг веса тела, и для празиквантела или эпсипрантела
предпочтительныдозыот5 до 50 мг, наиболее предпочтительны дозы от 5 до 20 мг
действующего вещества на 1 кг веса тела.
Ñòð.: 7

CL
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RU 2 417 101 C2
Пример 1
100 г раствора, состоящего из:
7, 94 гпразиквантела
1,98 гэмодепсида
87,58 г 1,2-изопропилиденглицерина
2,00 г молочной кислоты
0,50 г бутилгидроксианизола
Содержание воды составляет