MGUS - Snamibs.Org

CASO CLINICO
Sesso: Maschio 69 anni
APR: non patologia significativa
APP: riscontro occasionale di
- proteine totali 7,9 g/dl
- gammaglobuline 19%
- presenza di sospetta componente
monoclonale
- obiettività negativa

1 :
2 :
3 :
4 :
5 :
6 :
Cosa penso di fare?????

Quali esami richiedo in prima
battuta ?
Controllo esami precedenti (vecchie
elettroforesi)
Immunofissazione siero
Immunofissazione urine

Paraproteinemia monoclonale: diagnosi
Elettroforesi Immunoelettroforesi Immunofissazione
Sensibilità:
Siero: 200 mg/dL
Urine: 40 mg/L

Ulteriori indagini necessarie
Emocromo
Creatinina
Calcemia
Beta2microglobulina
Dosaggio immunoglobuline
Dosaggio proteinuria 24 h …..se…………..
Elettroforesi proteinuria..…se………………

Ecco i Dati di laboratorio e
clinici
I.F.siero: IgA Lambda
I.F.urine: negativa
Emocromo: Hb 14,5 g/dl; PLT 230000/mmc; GB
7700/mmc; formula N49 E1 B0 L45 M5
Creatinina, calcemia, beta2microglobulina: n.n.
IgG 1260 mg/dl- IgA 648 mg/dl- IgM 51 mg/dl
Obiettività clinica: non significativa

Cosa faccio???
Valuto entità picco
Valuto la presenza di sintomi CRAB:
ipercalcemia
insufficenza renale
anemia
dolore osseo
Valuto criteri di gravità

MGUS: criteri diagnostici
International Myeloma Working Group – Br J Haematol, 2003
MGUS/MG(u)
paraproteina monoclonale < 3,0 g/dL
plasmacellule clonali midollari 3.0 g/dL
e/o
plasmacellule clonali midollari > 10%
non CRAB; non sintomi
MIELOMA MULTIPLO SINTOMATICO
paraproteina monoclonale in siero/urine
plasmacellule clonali midollari o plasmacitoma
presenza di CRAB

MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma (vecchi criteri)
MIELOMA
Criteri maggiori:
I plasmacitoma alla biopsia
II plasmacitosi midollare > 30%
III IgG >3,5g/dL, IgA >2,0 g/dL; BJ >1,0 g/dL
Mieloma “indolente”
- < 3 lesioni osteolitiche,
- non fratture
- IgG < 7g%; IgA

MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma
IgG: 3,5g IgA: 2g;
PC: 10%
MGUS Mieloma “smouldering” Mieloma “indolente” Mieloma
Ig: 3g ; PC: 10%
IgG: 3,5-7g IgA: 2-5g; altre Ig ridotte
PC: 10-30%; osteolisi 0-3
?Terapia
CRAB
IgG: >3,5 IgA> 2g; PC: 30%;
sintomi; osteolisi >3
MGUS Mieloma “asintomatico” Mieloma
Terapia
Terapia

RX scheletro:
quando, come e perchè
cranio, rachide, bacino, omeri, femori,
emicostati

MGUS: caratteristiche cliniche
Mayo Clinic, Rochester, Mn; (1395 pazienti ricoverati)
• asintomatica, incidentale
• M/F: 54/46
• età mediana: 72 (2% 150mg/24h: 5%)
kappa: 21%; lambda: 10%
• plasmacitosi midollare: 3%
COMORBIDITA’
•Emoglobina 2mg/dl: 6% (diabete, ipertensione,nefropatie)

MGUS: caratteristiche cliniche
Divisione di Ematologia - Niguarda (1104 pazienti ricoverati)
• M/F: 52/48
• età mediana: 63 (23 - 93)
• tipo di Ig: G 73%
A 10%
M 12%
biclonali 4%
• catena leggera: kappa: 62% lambda 38%
• riduzione Ig policlonali: 12,8%
• Bence Jones: 12,6% (mediana 0.2g/24h)
• plasmocitosi midollare: 5% (mediana)
• beta2-microglobulina (>N): 22%
• VES >40 mm: 12%
Malattie concomitanti:
N.B.: non differenze significative rispetto a pazienti senza MGUS tranne HCV
- neoplasie: 6,1% (prostata, gastroenterico)
- connettiviti: 0.6%
- sieropositività per HBV/HCV: 7,8% (Andreone et al, Ann Intern
Med, 1998) - trapiantati d’organo:
1,5% - trapiantati di midollo:

RX scheletro: quando, come e perche???
cranio, rachide, bacino, omeri, femori, emicostati
non osteolisi

E adesso????
Gestisco io???
Invio???
Se invio ….quando ? ….e con che
accertamenti???

Controllerei dopo 4 mesi
Opportuno ricontrollo degli esami
1:emocromo
2:elettroforesi sieroproteica
3:creatinina
4:calcemia
5:immunofissazione su urine
Se sovrapponibili:
Diagnosi di MGUS IgA lambda

Programma condiviso
controllo semestrale per 2 anni
poi ogni anno:
Elettroforesi, Emocromo, Creatinina, Calcemia,
Immunofissazione su urine
CRITERI DI ALLARME
Aumento del picco elettroforetico
Comparsa di sintomi
Comparsa di anomalie bioumorali

MGUS: prognosi
Semin Hematol 26: 176, 1989;
Mayo Clin Proc 68: 26, 1993
Blood, 102:3759, 2003

MGUS IgM: prognosi
Clin Cancer Res, 137:49, 2005

MGUS: evoluzione a mieloma o linfoma linfoplasmacitico
MGUS (Kyle et al N Engl J Med,
2002)
MGUS- IgM (Kyle et al, Blood, 2003)

MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma
Autore
N° pazienti
Mesi f-up mediano
Kyle
1384
185
Cesana
1231
72
Baldini
386
70
Ucci
684
36
Gregersen
Livelli del picco si no si si si
Plasmacellule
midollari
Presenza di
Bence Jones
Tipo di Ig
monoclonale
Riduzione Ig
policlonali
1247
NV si si si NV
no si si no no
IgA, IgM no no no IgA
no si si si no
VES NV si no si no
Labelling index NV NV NV si NV

MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma
MGUS IgM:
Livelli di Rischio di progressione
Ig iniziali a mieloma multiplo a 10 anni
0.5 g/dL 6%
1.0 g/dL 7%
1.5 g/dL 11%
2.0 g/dL 20%
2.5 g/dL 24%
3.0 g/dL 34%
P4000/mmc).
Tuttavia nessuna combinazione di fattori di rischio giustifica l’inizio di una terapia specifica in
pazienti asintomatici (International Consensus Conference, Atene, 2002)

MGUS: come seguire nel tempo i pazienti?
La scomparsa spontanea di una paraproteinemia monoclonale è
evento eccezionale (0,4% dei casi).
Il rischio di progressione persiste nel tempo, indipendentemente da
età o durata del follow-up.
Il controllo periodico almeno dell’elettroforesi sieroproteica, crasi
ematica, creatinina, calcemia, e immunofissazione urine dovrebbe
essere mantenuto indefinitamente, con frequenza annuale.
Modalità evolutive delle MGUS evolute a mieloma multiplo:
Stabile, con aumento improvviso: 25%
Stabile, con aumento graduale: 12%
Aumento graduale: 12%
Aumento improvviso: 15%
Stabile: 13%
Indeterminato: 23%

Mieloma asintomatico
Rischio di progressione a mieloma sintomatico molto più elevato
(mediana 26-48 mesi)
50 mesi
• Livello di Ig > 3.0
• Plasmacellule > 25%
• Hb 3.0
• IgA
• BJ > 50 mg/die
95 mesi
0/3 1/3 2-3/3
39 mesi
RM rachide
17 mesi
- E.O., CRA, livelli picco e BJ, ogni 3 mesi per un anno e poi ogni 6 mesi
- Rx scheletro ogni anno (+RM rachide se un fattore di rischio)

Il caso continua…….. Dopo 4 anni
Elettroforesi: PT 8,4 g/dl- gammaglobuline 25%
Emocromo: Hb 15 g/dl-MCV 87- GB 8600- PLT
290000
creatinina, calcemia: n.n.
I.F. urine: negativa
All’anamnesi recente episodio di bronchite
acuta febbrile risolta dopo terapia antibiotica

Cosa è giusto fare ?

Dopo 20 giorni:
Elettroforesi: PT 7,9 g/dl- gammaglobuline
21%- IgG 1490- IgA 501- IgM 52

Dopo 7 anni dall’esordio in
occasione del solito controllo
annuale………..
Elettroforesi: PT 8,6 g/dl- gammaglobuline 29%
Emocromo: Hb 15,1 g/dl- GB 5800- PLT 243000
creatinina, calcemia: n.n.
I.F. urine: positiva per catene leggere lambda
Dosaggio proteinuria: 358 mg/24 ore
Elettroforesi proteine urinarie: componente
monoclonale in regione beta
IgG 724 mg/dl- IgA 1280 mg/dl- IgM 23 mg/dl

Cosa fare ???
Richiedo nuova valutazione

Esami strumentali
Rx scheletro: lesione osteolitica ala iliaca dx
Biopsia Ossea (BOM) : infiltrato plasmacellulare monotipico
lambda 70%
Diagnosi di mieloma multiplo
IgA lambda sintomatico stadio IA

Paraproteinemia monoclonale
Se nota come IgG o IgA Se non nota
Se nota come IgM
Emocromo
Creatinina
Calcemia
Elettroforesi
Dosaggio Ig
B2 microglobulina
IF urine
Dosaggio proteinuria
Elettroforesi proteineurinaria
RX scheletro
CRAB + CRAB -
BOM Follow up
IgG-IgA
Esame obiettivo
IF siero
IgM
Emocromo
Creatinina
Elettroforesi
Dosaggio Ig
LDH-AST-ALT-ALP-yGT
IF urine
Dosaggio proteinuria
Elettroforesi proteinuria
Viscosimetria
Crioglobuline
Crioagglutinine
Test di Coombs diretto
HCV Ab
SOF
RX torace-Eco addome
BOM

MGUS: criteri diagnostici per paraproteinemie IgM
II International Workshop on Waldenstroem Macroglobulinemia, Atene, 2002
MGUS - IgM:
IgM sieriche clonali (in genere < 3.0 g/dL)
infiltrazione linfoplasmacitica midollare assente o equivoca
non sintomi sistemici o correlabili a:
infiltrazione d’organo/midollare o attività anticorpale dell’IgM
MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROEM ASINTOMATICA/SINTOMATICA:
IgM sieriche clonali (qualsiasi livello)
infiltrazione midollare di linfoma linfoplasmacitico (pattern intertrabecolare)
assenza/presenza di sintomi sistemici o correlabili:
DISORDINI IgM-CORRELATI
- a infiltrazione d’organo o midollare
- direttamente alla presenza dell’IgM
IgM sieriche clonali (in genere < 3.0 g/dL)
infiltrazione linfoplasmacitica midollare assente o equivoca
presenza di sintomi correlabili direttamente alla presenza dell’IgM

“Ig-M related disorders”
• Crioglobulinemie (anti-IgG)
• Neuropatie periferiche (anti-MAG)
• Sindrome da iperviscosità
• Citopenie autoimmuni (crioagglutininemia) (anti-GR)
Work-up diagnostico allargato:
crioglobuline, complementemia,
viscosimetria plasmatica
test di Coombs diretto, crioagglutinine
? coagulazione (von Willebrand)
? anticorpi antiMAG, etc