28-29-30 farmacologia.pdf - Punto Effe

PRIMOPIANO
FARMACOLOGIA
Placebo e nocebo:
l’importanza e l’utilizzo
dei “non farmaci”
in terapia
DI ARIANNA CAROLINA ROSA
RICERCATORE IN FARMACOLOGIA
DELL’UNIVERSITÀ DI TORINO
GIANLUCA MIGLIO
RICERCATORE IN FARMACOLOGIA,
UNIVERSITÀ DI TORINO
E ROBERTO FANTOZZI
PROFESSORE ORDINARIO
DI FARMACOLOGIA, UNIVERSITÀ
DI TORINO; SOCIETÀ ITALIANA
DI FARMACOLOGIA
Gli effetti di ogni trattamento medico
(farmacologico o meno)
hanno due componenti, una
correlata con gli effetti specifici del trattamento
e l’altra con la percezione di aver ricevuto
una terapia (Colloca & Benedetti,
2005), quest’ultima indicata come “effetto
placebo”. Il termine placebo tradizionalmente
identifica un trattamento inerte. Opposto
al placebo è il nocebo. È molto meno
conosciuto dell’effetto placebo, poiché l’induzione
sperimentale di una risposta nocebo
richiede una procedura ansiogenica
che causa stress. Queste definizioni generano
un paradosso: se il placebo (o il nocebo)
è inerte, allora non può causare un
effetto perché privo di qualsiasi attività intrinseca.
Se i primi risultati che hanno
messo in luce l’importanza dell’effetto placebo
sono stati riportati da Henry Beecher
(1955) in una meta-analisi in cui si dimostra
che circa il 35 per cento dei pazienti risponde
positivamente alla somministrazione
del placebo nel trattamento del dolo-
Una paradossale
opportunità?
re, i progressi nella comprensione dei
meccanismi neurobiologici e psicologici
degli effetti placebo e nocebo hanno non
solo spostato la questione dal concetto di
contenuto inerte (per esempio, compresse
di amido) a quello di interventi placebo o
nocebo (trattamenti simulati e contesto clinico),
ma hanno anche permesso di sfatare
le numerose credenze sui placebo e sui
loro effetti (tabella1).
Con “effetto placebo” s’intende quindi l’effetto
osservato nel gruppo placebo di uno
studio clinico, prodotto da un fenomeno
biologico placebo in aggiunta ad altri fatto-
ri che contribuiscono al miglioramento dei
sintomi quali il decorso naturale della malattia,
la regressione alla media (fenomeno
statistico in cui le misure successive dei
sintomi tendono a essere minori rispetto a
quelle iniziali), il reporting bias, gli errori di
giudizio. Questa definizione demarca la
differenza con la “risposta placebo”, spesso
utilizzata come sinonimo di effetto placebo,
che però indica i singoli fenomeni
biologici alla base dell’effetto placebo stesso
(Benedetti & Amanzio, 2011). Gli effetti
placebo sono da intendere come reali
eventi psicobiologici causati dal contesto
28 puntoeffe

PRIMOPIANO
FARMACOLOGIA
terapeutico nel suo complesso. Da un
punto di vista psicologico molti meccanismi
possono contribuire agli effetti placebo.
La suggestione verbale di un miglioramento
che tipicamente accompagna la
somministrazione di un farmaco crea
un’aspettativa (meccanismo cognitivo; figura
in basso). Esemplificativo, in tal senso,
il risultato di uno studio in cui ai partecipanti
veniva praticato uno stimolo doloroso
trattato per via topica con una crema
placebo. I pazienti sono stati suddivisi in
due gruppi: al primo è stato detto che la
crema era inerte, al secondo che era un
potente analgesico. Solo il secondo gruppo
ha manifestato un effetto analgesico
(Price et al., 1985). L’effetto della suggestione
verbale è tanto maggiore quanto più
è autorevole la fonte, e non prescinde da
un rapporto di fiducia. Questo evidenzia il
ruolo chiave del rapporto paziente-operatore
sanitario e dell’ambiente in cui viene
effettuato il trattamento. Questi fattori contestuali
e le aspettative di miglioramento
cooperano nell’attivare le risposte placebo
autoterapeutiche e l’instaurarsi di un circolo
grazioso (figura in basso). L’aspettativa
non è l’unico meccanismo degli effetti placebo.
La dimostrazione che in certi casi gli
effetti placebo sono più ampi dopo la somministrazione
ripetuta di un farmaco attivo
ha permesso di identificare il condizionamento
(apprendimento associativo) quale
ulteriore meccanismo (non cognitivo).
I condizionamenti determinano variazioni
fisiologiche inconsce nella secrezione ormonale
e nella risposta immunitaria, che
sono riprodotte dalla somministrazione
successiva di placebo (tabella 2 a pagina
30). I due meccanismi, cognitivi e non cognitivi,
coesistono e interagiscono: è stato
evidenziato, infatti, che il condizionamento
consegue all’aspettativa ed è dipendente
dall’esperienza acquisita. La tabella 2 riporta
esempi di condizioni mediche dove
è stato dimostrato un ruolo per gli effetti
placebo o nocebo e i meccanismi che li
sottendono. Gli effetti nocebo possono
manifestarsi quando il contesto psicosociale
positivo tipico degli effetti placebo è
invertito. Nel caso del dolore, dove gli effetti
placebo e nocebo sono stati più studiati,
il modello di risposta alla base dell’analgesia
da placebo/iperalgesia da nocebo si basa
sul bilancio tra attivazione/deattivazione
dei sistemi dopaminergico e oppioidergico >
L’uso del termine placebo (dal latino placere: io piacerò) in ambito medico,
per descrivere trattamenti innocui che servono a dare conforto al paziente,
risale alla fine del 1700. Il significato di questo termine e il suo originale
impiego sono però diversi. Il versetto 9 del Salmo 114 (oggi 116) dei Vespri
dei Morti recita, infatti, «Placebo domino in regione vivorum» («Piacerò
al Signore nella terra dei viventi»). Più laico e più spregiativo è il significato,
ancora non medico, assunto dal placebo fino al XIV secolo: in Canterbury Tales,
Chaucer usa “Placebo” come nome proprio di un uomo, “the yes man”,
malvagio e adulatore. Opposto al placebo è il nocebo (da nocere: io nuocerò)
termine scelto da Kennedy nel 1961, per identificare un prodotto inerte
che esercita effetti negativi come diretto risultato del pessimismo
e delle aspettative del paziente a cui è somministrato.
FALSO
L’effetto placebo contribuisce a ~1/3
dell’effetto terapeutico totale
Esistono differenze tra i placebo
responder e i placebo non-responder.
Per esempio, rispondono le persone
meno intelligenti e gli ipocondriaci
Gli effetti sono solo a breve termine
TABELLA 1
CENNI STORICI
PLACEBO: CREDENZE E VERITÀ
VERO
L’effetto può variare dallo 0 al 100%
Queste differenze non sono state
definite e miglioramenti
sono stati dimostrati
per la maggior parte dei sintomi
Sono stati dimostrati effetti
a lungo termine
MECCANISMI COGNITIVI DELL’EFFETTO PLACEBO: ESEMPI
Raccomandazioni
degli amici
Sapere che è in atto
una cura
Autorità e affidabilità
delle informazioni sul
metodo terapeutico
Operatore sanitario
rassicurante
Ambiente
tranquillizzante
Aspettative
sull’approccio
terapeutico
Aspettative di
miglioramento
Effetti contestuali
promuoventi
Teoria terapeutica
plausibile
Esperienze personali
precedenti
Attivazione di meccanismi
autoterapeutici
Circolo
grazioso
Miglioramento
puntoeffe 29

PRIMOPIANO
FARMACOLOGIA
MECCANISMI DEGLI EFFETTI PLACEBO/NOCEBO: ESEMPI
nel nucleo accumbens. Questo modello è
poi integrato dal ruolo giocato dal neuropeptide
colecistochinina, antagonista funzionale
degli oppioidi endogeni e mediatore
delle risposte nocebo (Enck et al.,
2008). Inoltre, studi recenti hanno dimostrato
che il modello dell’analgesia da placebo
comprende risposte più complesse,
incluse l’attivazione dei sistemi oppioidergici
discendenti spinali e dei sistemi degli
endocannabinoidi (Benedetti et al.,
2011). L’importanza degli effetti placebo/nocebo
è oggi ampiamente riconosciuta.
L’approccio attuale della Evidence-based
medicine si basa infatti sulla dimostrazione
sperimentale della superiorità al placebo
di qualsiasi trattamento medico. Tuttavia,
gli studi placebo-controllati non consentono
di apprezzare pienamente il contributo
delle componenti placebo/nocebo
all’effetto del trattamento, in quanto evidenziano
solo la componente specifica
dell’effetto. Questi limiti metodologici potrebbero
trovare soluzione nel disegno
open-hidden, che non prevede il gruppo
placebo ma confronta gli effetti ottenuti
con due modalità di somministrazione:
quella open (tradizionale, in presenza di
suggestione verbale) e quella hidden (il
paziente non è a conoscenza del momento
della somministrazione, attraverso per
esempio l’impiego di sistemi automatici
pre-programmati di infusione). Questo disegno
ha permesso di dimostrare che gli
effetti analgesici degli oppioidi (per esempio,
morfina, tramadolo) e dei Fans (ketorolac,
metimazolo) hanno un’ampia componente
placebo, poiché significativamente
diminuiti quando i farmaci sono
somministrati secondo la modalità hidden.
Inoltre, il ricorso all’open-hidden ha
dimostrato che l’analgesia da proglumide
Bibliografia
Beecher, Jama 1955; 159: 1602-6.
Benedetti & Amanzio, Patient Educ Couns 2011; 84: 413-9.
Benedetti et al., Nat Med 2011; 17: 1228-30.
Benedetti et al., Nat Neurosci 2004; 7: 587-8.
Colloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci 2005; 6: 545-52.
Enck et al., Neuron 2008; 59: 195-206.
Finnis et al., Lancet 2010; 375: 686-95.
Hrobjartsson et al., Eval Health Prof 2003; 26: 153-65.
Price et al., Pain 1985; 83: 147-56.
Tilburt et al., BMJ 2008; 337: 19-38.
DOLORE
MALATTIA DI PARKINSON
DEPRESSIONE
ANSIA
DIPENDENZA
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
SISTEMA RESPIRATORIO
SISTEMA IMMUNITARIO
SISTEMA ENDOCRINO
APPARATO GASTROINTESTINALE
TABELLA 2
(un antagonista della colecistochinina),
inizialmente osservata in studi clinici contro
placebo, è in realtà un effetto anti-nocebo
(Finnis et al., 2010).
Alla luce di quanto detto, si apre quindi la
possibilità di ottenere effetti terapeutici
senza la somministrazione di farmaci.
Attivazione dei sistemi oppioidergico, dopaminergico
e degli endocannabinoidi (placebo); attivazione della
colecistochinina e deattivazione della dopamina (nocebo)
Attivazione dopaminergica nello striato e variazioni
nell’attività dei neuroni dei gangli della base e del talamo
Variazioni dell’attività elettrica e metabolica
in regioni cerebrali
Variazioni nell’attività nel cingolo anteriore e nella
corteccia orbitofrontale; variazioni genetiche del
trasportatore della serotonina e della triptofano-idrolasi 2
Variazioni metaboliche in regioni cerebrali
Riduzione dell’attività β-adrenergica cardiaca
Condizionamento dei recettori degli oppioidi
nei centri respiratori
Condizionamento di mediatori immunitari e degli effetti
antistaminici nella rinite allergica
Condizionamento di sistemi ormonali
Condizionamento dei sintomi, attivazione della corteccia
prefrontale/deattivazione della corteccia cingolata
ETICAMENTE ACCETTABILE
Una possibilità già sperimentata in pazienti
affetti da malattia di Parkinson ripetutamente
trattati con apomorfina (condizionamento),
in cui la successiva somministrazione
di un placebo in sala operatoria,
immediatamente prima dell’intervento
d’impianto di elettrodi per la stimolazione
cerebrale profonda, ha causato una diminuzione
della rigidità muscolare che, sebbene
di breve durata (20-30 minuti), è stata
clinicamente utile per poter eseguire più
facilmente e rapidamente alcune procedure
chirurgiche (Benedetti et al., 2004).
Studi che hanno esaminato il comportamento
di medici sia europei sia americani
hanno rivelato che sebbene la prescrizione
di placebo sia una pratica non comune,
è frequente il ricorso a trattamenti attivi con
l’intento primario di promuovere una risposta
placebo o di esaudire i desideri del paziente
(Hrobjartsson et al., 2003; Tilburt et
al., 2008). Elementi questi che supportano
la decisione dell’Fda, nel 2003, di approvare
la prescrizione di un placebo.
Questi dati portano nuove considerazioni
etiche sull’uso del placebo (Dichiarazione
di Helsinki, 2000; http://www.ema.europa.eu;
http://www.agenziafarmaco.gov.it),
che secondo il Dm 12 maggio 2006, in linea
di principio non può essere utilizzato
nella sperimentazione clinica se sono disponibili
trattamenti efficaci noti, oppure
se l’uso del placebo comporta sofferenza,
prolungamento di malattia o rischio (Gu n.
194 del 22 agosto 2006).
Considerando che gli effetti placebo sono
impliciti alla comune pratica clinica, creare
un’interazione di supporto che riduca
l’ansia (nocebo) e promuova le aspettative
positive (placebo), nonché fornire un’onesta,
e non ingannevole, informazione dei
benefici attesi dal trattamento medico, è
eticamente accettabile. Dovrebbero essere
quindi sviluppate e impiegate tecniche
non decettive d’informazione allo scopo di
prescrivere trattamenti indirizzati a promuovere
gli effetti placebo.