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COLPOSCOPIA
PIA
SICPCV
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La
COLPOSCOPIA
PIA
in Italia
Sommario
La
in Italia
Organo Ufficiale della
Società Italiana
di Colposcopia
p
e Patologia
Cervico Vaginale
ANNO XXIII - N. 3
DICEMBRE 2010
Comitato di Redazione
Coordinatore Scientifico
Vecchione Aldo (Roma)
Comitato Scientifico
Carinelli Silvestro (Milano)
Chiossi Giuseppe (Modena)
Fidelbo Melchiorre (Catania)
Gallia Laura (Asti)
Giunta Antonio (Partinico, PA)
Montanari Gioia (Torino)
Ricci Maria Grazia (Siena)
Tortolani Francesca (Modena)
Visci Paolo (Pescara)
Coordinamento Editoriale
Perino Antonio (Palermo)
Peroni Mario (Ascoli Piceno)
Piccoli Roberto (Napoli)
Direttore Responsabile
Fausto Boselli
Redazione
41043 Casinalbo (Mo)
Via Brescia, 5
Tel. 059 551685
Fax 059 5160097
Autorizzazione del Tribunale
di Ascoli Piceno
Iscr. al Reg. Stampa n. 196
del 14-03-1983
Stampa/Pubblicità
Tipolitografia F.G. snc
Strada Provinciale 14, 230
Savignano sul Panaro (Mo)
Tel. 059 796150
Fax 059 796202
Proprietario
Società Italiana di
Colposcopia e Patologia
Cervico Vaginale
Via dei Soldati, 25
00186 Roma
Finito di stampare nel mese di
Marzo 2011
ANALISI TEMPORALE DELLA DISTRIBUZIONE DEI TIPI
DI HPV NELLE LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI
IN UNA COORTE DI PAZIENTI ITALIANE
Gardella B., Dal Bello B., Iacobone A.D., Panzeri L.,
Paladini L., Chiesa A., Silini E.M., Spinillo A. 3
CORRISPONDENZA TRA GRADING
COLPOSCOPICO E BIOPSIA MIRATA
DELLA PORTIO IN DONNE CON PAP TEST ANORMALE
M.M. Ianieri, S. Errichi, G. Camastra, M. Liberati 10
CARCINOMA SQUAMOSO PRIMITIVO
DELLA VAGINA SU CISTOCELE DA PROLASSO
VAGINALE POST-ISTERECTOMIA.
Capursi T., Carriero C., Mancini T., Lezzi V., Cormio G. 11
IL RUOLO DELL’ mRNA E6/E7 COME MARKER
DELLA PROGRESSIONE DELLE LESIONI DA HPV
M.T. Bruno, G. Musumeci, N. Cassaro 13
CORRELAZIONE TRA LE ATIPIE DELLE CELLULE
GHIANDOLARI CERVICALI (AGC) AL PAP TEST
E DIAGNOSI ISTOLOGICA VALUTAZIONE
DI UN PROTOCOLLO DI APPROFONDIMENTO
DIAGNOSTICO
P. Garutti, C. Bedoni, C. Zavatta, A. Graziano, A. Patella 16
CELLULE SQUAMOSE ATIPICHE (ASC-US) ASSOCIATE
A LOCALIZZAZIONE ASINTOMATICA DI PEMPHIGUS
A LIVELLO CERVICO-VAGINALE: DESCRIZIONE DI DUE CASI
Lezzi V., Mancini T., Carriero C., Capursi T., Putignano G. 20
PREVENZIONE SECONDARIA
IL TERRITORIO: COME SI ORGANIZZA IL SECONDO LIVELLO
Piccoli R., De Rosa N., Bertrando A., Cavallaro A.,
Ricciardi D., Stella N. 24
RUBRICHE
Accreditamento professionale in colposcopia e fisiopatologia
del tratto tto genitale inferiore
a cura della SICPCV
CV 31
Notiziario della Società
32
SICPCV

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La
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in Italia
SICPCV
Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
affiliata alla International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC)
Consiglio Direttivo
Presidente
Aldo Vecchione
Vice Presidenti
Antonio Frega Giancarlo Mojana Roberto Piccoli
Segretario Generale Tesoriere
Fausto Boselli
Segretario Aggiunto
Stefano De Martis
Consiglieri
Maggiorino Barbero Paolo Cattani Andrea Ciavattini
Carlo Penna Paolo Scirpa Francesco Sopracordevole
Revisori dei Conti
Fabrizio Fabiano
Alberto Biamonti Emanuela Sampugnaro
Revisori dei Conti supplenti
Maria Antonietta Bova Marco Palomba
Comitato Scientifico Permanente
Coordinatore
Antonio Perino
Referente per gli screening
Gioia Rita Montanari
Referenti Studio HPV
Il vaccino
La diagnostica
Massimo Moscarini
Franco M. Buonaguro
Deborah French
Referenti protocolli terapeutici
Alberto Agarossi Maria Grazia Fallani Brunella Guerra
Forum per le attività didattiche e la formazione
Bruno Ghiringhello Daria Minucci Roberto Zarcone
Referente per lo studio della Patologia vulvare
Mario Preti
Forum per le linee guida
Andrea Amadori Elisabetta Carico Paolo Cristoforoni
Gian Piero Fantin Carlo Antonio Liverani Giovanni Miniello

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in Italia
Analisi temporale della distribuzione dei tipi
di HPV nelle lesioni squamose intraepiteliali
in una coorte di pazienti italiane
Gardella B.*, Dal Bello B.**, Iacobone A.D.*, Panzeri L.*, Paladini L.*, Chiesa A.*,
Silini E.M.***, Spinillo A.*
*Clinica di Ostetricia e Ginecologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
**Dipartimento di Anatomia Patologica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
***Dipartimento di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Parma
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 3 - 9
Introduzione
Più di 100 tipi di Papillomavirus umano sono coinvolti
nell’eziopatogenesi delle lesioni squamose
intraepiteliali in diversi siti, e di questi almeno 30
sono stati trovati nelle lesioni della cervice uterina (1).
Il tipo ed il numero di HPV associati con il carcinoma
cervicale a cellule squamose e con le lesioni precancerose
sono variamente distribuiti in base alle caratteristiche
della popolazione in studio, incluse l’area
geografica, la gravità delle lesioni e la stratificazione
per età (2,3).
Le ragioni per spiegare le differenze geografiche nella
distribuzione dei tipi di HPV sono sostanzialmente
sconosciute ed eventuali pattern specifici di distribuzione
regionale sono ancora poco definiti (4). Invece,
i cambiamenti nella distribuzione dei genotipi virali in
base al grado di severità delle lesioni cervicali sono al
momento giustificati dalla variabile capacità dei differenti
tipi di HPV di indurre la persistenza dell’infezione
e l’evoluzione neoplastica della stessa nell’epitelio della
zona di trasformazione (5). Variazioni tra i diversi gruppi
d’età sono principalmente correlate all’immunità acquisita,
ai cambiamenti fisiologici della cervice uterina
che si verificano nell’arco della vita di una donna, ed al
loro impatto sul tropismo tissutale e sulla persistenza
dei diversi genotipi di Papillomavirus (6,7).
Viceversa, è generalmente atteso che la circolazione e
la distribuzione dei tipi di HPV in una popolazione sia
stabile nel tempo, sebbene ci sia una sostanziale mancanza
di dati storici per sostenere questa ipotesi. Se si
assume che i genotipi di HPV siano diversi per severità
di lesione e gruppo di età, in funzione delle loro carat-
Comunicazione libera presentata al XXV Congresso Nazionale
della SICPCV, Verona, 5-7 Dicembre 2010
teristiche biologiche, piuttosto che in conseguenza di
andamenti temporali della circolazione del virus, ciò
implica che vi siano dei risvolti importanti per la stima
dell’oncogenicità virale. Infatti, il concetto di un differente
effetto carcinogenetico tra i diversi genotipi virali
è alla base della vaccinazione selettiva per il Papillomavirus
umano (8) e dell’applicazione clinica consistente
nella HPV genotipizzazione, impiegata per predire il
potenziale di progressione della neoplasia intraepiteliale
cervicale (CIN) (9).
Abbiamo impiegato il test di genotipizzazione dell’HPV
chiamato SPF 10
-INNO LiPA (10), un tipo di PCR ad ampio
spettro, basata sull’amplificazione di un frammento
di 65 bp della regione L1 del genoma virale, al fine di valutare
l’eventuale presenza di un andamento temporale
della distribuzione dei genotipi di Human Papilloma
Virus nella nostra area geografica, negli ultimi 20 anni.
Per tale scopo, donne, originarie del Nord Italia, che
avevano ricevuto una diagnosi istologica di CIN in due
periodi storici precedenti, 1985-87 e 1995-97, sono state
confrontate con pazienti degli anni 2005-07.
Lo studio è stato approvato dal Comitato di Revisione
Istituzionale della Fondazione IRCCS Policlinico San
Matteo, Pavia.
Materiali e metodi
Pazienti
Sono stati presi in considerazione dagli archivi del Dipartimento
di Anatomia Patologica dell’Università di
Pavia i preparati istologici originali di 67 casi con una
diagnosi primitiva di CIN del periodo 1 (1985-87) e 92
casi del periodo 2 (1995-97). Per 33 casi del periodo 2
era disponibile anche il DNA congelato del washing
cervicale raccolto al momento della biopsia.
I casi dei periodi 1 e 2 sono stati rispettivamente ap-

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paiati per età, con uno scarto di ± 2 anni, e grado di
CIN, distinguendo i CIN1 dai CIN≥2, con 159 biopsie
cervicali, fissate in formalina ed incluse in paraffina,
di donne HPV-positive diagnosticate negli anni 2005-
07 (periodo 3). In tutte le 159 donne del periodo 3, la
genotipizzazione dell’HPV è stata eseguita anche su
cellule esfoliate ottenute spatolando la cervice uterina
nella stessa data in cui è stata eseguita la biopsia.
L’origine non italiana e l’infezione da HIV sono stati i
criteri di esclusione.
Determinazione dell’HPV-DNA e tipizzazione virale
Le sequenze del genoma virale tipo-specifiche sono
state rilevate mediante sonda lineare, con il test per la
genotipizzazione di HPV INNO-LiPA (11,12). Questo
tipo di analisi permette il rilevamento simultaneo e separato
di 15 genotipi di HPV ad alto rischio (16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, e 70) e 10 genotipi
a basso rischio (6, 11, 34, 40, 42-44, 53, 54, e 74).
Quantificazione dell’HPV-DNA
Per verificare una eventuale degradazione di HPV-DNA
nelle biopsie storiche, 173 biopsie di tutti e tre i periodi
sono state analizzate per la quantificazione delle sequenze
di HPV-DNA. Le sequenze di HPV-DNA sono
state valutate con PCR quantitativa real-time (Rotor
Thermal Cycler Mx300).
Risultati
Sono state esaminate con l’INNO-LiPA 318 biopsie cervicali
fissate in formalina ed incluse in paraffina di donne
con una diagnosi primitiva di CIN: 67 del periodo 1
(1985-87), 92 del periodo 2 (1995-97) e 159 del periodo 3
Tabella 1. – Caratteristiche cliniche principali delle donne con neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) nei tre
periodi in studio, 1985-87 (1), 1995-97 (2) e 2005-07 (3).
Variabile
Età
39,34
(DS) a (9,26)
Istologia
Numero di genotipi
di HPV
Classe di rischio
oncogeno
a
Deviazione standard.
b
ANOVA.
c
Pearson chi-quadro.
CIN1
CIN≥2
1
2
3
≥4
A basso rischio
Singola
ad alto rischio
Multipla
ad alto rischio
Multipla
a basso/alto rischio
Periodo (numero di soggetti)
1 (67) 2 (92) 3 (159)
18
(26,9%)
49
(73,1%)
28
(41,8%)
28
(41,8%)
9
(13,4%)
2
(2,9%)
6
(9,0%)
24
(35,8%)
29
(43,3%)
8
(11,9%)
35,39
(9,37)
25
(27,2%)
67
(72,8%)
36
(39,1%)
37
(40,2%)
16
(17,4%)
3
(3,3%)
6
(6,5%)
30
(32,6%)
32
(34,8%)
24
(26,1%)
37,04
(9,82)
43
(27,0%)
116
(73,0%)
18
(11,3%)
34
(21,4%)
71
(44,7%)
36
(22,6%)
2
(1,2%)
17
(10,7%)
82
(51,6%)
58
(36,5%)
P
0,038 b
0,868 c

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in Italia
(2005-07), per un totale di 737 singole infezioni da HPV
(Tabella 1).
Abbiamo eseguito la tipizzazione virale sia sulla biopsia
cervicale con pinza sia sulla corrispondente conizzazione
in 15 donne dei periodi storici 1 e 2, ed è stata
confermata nella quasi totalità dei singoli genotipi virali
individuati (36 su 38 - 94,7%). In 33 donne del periodo
2, campioni congelati di DNA degli washing cervico-vaginali
raccolti al momento dell’esecuzione della biopsia
erano disponibili, ed hanno permesso di confermare la
tipizzazione per 73 su 74 (98,6%) delle singole infezioni
rilevate. La concordanza per il numero di genotipi di
HPV tra la biopsia cervicale ed il washing nelle 159 donne
del periodo 3 è stata del 76,7%. Su un totale di 477
infezioni singole, 37 (7,8%) sono state rilevate solo nella
biopsia e 10 (2,1%) solo nel washing.
Complessivamente, il numero di infezioni da multipli
genotipi di HPV (p

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Le infezioni da HPV-51, -52, e -53 non sono state osservate
nei campioni istologici di CIN dei periodi 1 e
2, mentre risultano presenti nel periodo 3 con una frequenza
del 5,7-30,8%.
Inoltre, è stata osservata una prevalenza significativamente
inferiore di infezioni da HPV-6, -56, -58, e -66.
La probabilità di singole infezioni nel passato rispetto a
quelle del periodo recente è stata calcolata con un’analisi
caso-controllo, appaiando per età e grado di severità
della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). Dato
che, dopo il confronto, l’età media delle pazienti dei tre
periodi era leggermente sbilanciata, l’età è stata inserita
come elemento confondente nella regressione logistica
condizionale (Tabella 2).
L’odds ratio per l’infezione da HPV-16 è stato approssimativamente
stimato di un terzo nei periodi 2 e 3 rispetto
al periodo 1 (p 0,048 e 0,024 rispettivamente; p
for trend 0,06). La frequenza dell’infezione da HPV-16
ha avuto un declino a partire dal periodo 2, sebbene il
numero di genotipi coinvolti fosse paragonabile e ci sia
stato un generale incremento di infezioni causate dai
genotipi ad alto rischio (Tabella 1). Le infezioni da HPV-
16/-18 sono state tre volte meno frequenti nei periodi
2 e 3 rispetto al periodo 1 (p for trend 0,018), mentre
è stato osservato un corrispettivo aumento di infezioni
da HPV-6/-11 (p for trend 0,009). Complessivamente, le
infezioni determinate dai genotipi virali 6, 11, 16, e 18
sono risultate tre volte meno frequenti nei periodi 2 e
3, se paragonati al periodo 1 (p 0,026 e 0,041, rispettivamente)
(Tabella 2).
Il test di tipizzazione ad ampio spettro INNO-LiPA non
ha uguale specificità e sensibilità per ogni sequenza virale
(13); questo può influenzare il quadro dei genotipi
coinvolti nelle infezioni, a causa della competizione
delle sequenze virali tipo-specifiche per i primers della
PCR. Per escludere questa eventualità, due set di primers
tipo-specifici sono stati progettati per amplificare
le brevi sequenze dell’Open Reading Frame L1 di HPV-
51 e -52. Questi due genotipi di HPV erano assenti nei
periodi 1 e 2, mentre rappresentano rispettivamente il
27,0% ed il 30,8% dei genotipi virali del periodo 3. 11
campioni istologici positivi per HPV-51, di cui 3 con infezione
singola ed 8 con infezioni multiple, e 16 campioni
istologici positivi per HPV-52, di cui 4 con infezione
singola e 12 con infezioni multiple, sono stati sottoposti
ad amplificazione con due set di primers tipo-specifici.
In tutti i casi, la presenza delle sequenze specifiche è
stata confermata, mentre i due genotipi non sono stati
rilevati in nessuno dei 45 controlli istologici fissati in
formalina ed inclusi in paraffina negativi per HPV-51 né
dei 58 positivi per HPV-52.
La degradazione del DNA può avvenire con la conservazione
a lungo termine dei campioni istologici fissati in
formalina ed inclusi in paraffina, e questo può influen-
zare la rappresentanza dei genotipi di HPV presenti a
basso titolo (14). Per escludere questo possibile bias,
simili quantitativi di DNA estratto da 49 biopsie fissate
in formalina ed incluse in paraffina del periodo 1, 50 del
periodo 2 e 74 del periodo 3 sono stati quantificati con
PCR real-time usando i primers SPF -10
. Non sono state
osservate differenze significative nei titoli bassi tra i vari
periodi (log 10
5,282 nel periodo 1, 5,223 nel periodo 2,
5,414 nel periodo 3; p 0,0865). I titoli bassi delle sequenze
di DNA amplificabili sono risultati simili, considerando
il grado di severità di CIN (p 0,9759) ed il numero di
genotipi di HPV coinvolti (p 0,4419).
Conclusioni
Un cambiamento nella distribuzione dei genotipi di
HPV tra le donne con una diagnosi istologica di neoplasia
intraepiteliale cervicale (CIN) è stato osservato nella
nostra area geografica nel periodo 1985-2007.
I genotipi di HPV che erano rari o non determinabili 10
- 20 anni fa, specificamente i genotipi virali 51, 52, 53, 56,
e 58, possono essere, invece, osservati al giorno d’oggi
in più di un terzo dei casi di CIN. Sembra che i principali
cambiamenti si siano realizzati negli ultimi 10 anni,
mentre la distribuzione dei genotipi di Papillomavirus
era simile nei periodi 1985-87 e 1995-97. Nel tempo è
stato osservato, inoltre, un aumento dell’incidenza di
infezioni da genotipi multipli e da genotipi ad alto rischio.
I quattro genotipi virali, contro cui sono diretti gli
attuali vaccini multivalenti disponibili, ossia HPV-6, -11,
-16, e -18, risultano essere da due a tre volte meno frequenti
oggigiorno rispetto alle due decadi precedenti
considerate.
Il materiale isto-patologico disponibile negli archivi
rappresenta una valida fonte per valutare la varietà microbica
tra aree geografiche ed in diversi periodi temporali,
ed ha avuto un ruolo importante nella definizione
del ruolo eziologico dell’Human Papilloma Virus nel
carcinoma della cervice uterina (15). Tuttavia, pochi studi
hanno utilizzato questo approccio per investigare i
cambiamenti secolari nella distribuzione dei genotipi di
HPV. Studi precedenti, comunque, non hanno fornito
risultati consistenti, dal momento che hanno analizzato
coorti piccole e selezionate di aree geografiche isolate
(16,17). Per di più, questi studi hanno utilizzato per
l’analisi temporale test molecolari non validati, senza
controllare l’eventuale presenza di fattori confondenti.
Inoltre, ammettendo il recupero di materiale istopatologico
dei periodi precedenti, lo studio di campioni
tissutali fissati in formalina ed inclusi in paraffina
permette di selezionare l’epitelio affetto da malattia,
diversamente dal campionamento citologico, che può
invece riflettere anche la presenza di aree cervicali non
selezionate o di infezioni vaginali (18).

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in Italia
Il test molecolare INNO-LiPA usato per il nostro studio
è un test altamente validato, ed è in grado di identificare
simultaneamente fino a 54 genotipi di HPV indipendenti
(10). Ha dimostrato rilevanza clinica ed è stato ampiamente
utilizzato in analisi cliniche ed epidemiologiche
(19,20,21). L’INNO-LiPA impiega il più piccolo amplicone
di tutti i sistemi di genotipizzazione dell’HPV-DNA
attualmente disponibili (22); per questo motivo si pensa
che sia più sensibile nell’amplificazione dell’HPV-DNA
da campioni istologici fissati in formalina ed inclusi in
paraffina, dato che il rendimento della metodica di PCR
è inversamente proporzionale alla lunghezza dell’amplicone
(23). Paragonando il rendimento con quello di
altri test molecolari, sono state confermate l’accuratezza,
la riproducibilità e l’alta sensibilità dell’INNO-LiPA
nella tipizzazione di infezioni da singoli o multipli genotipi
di HPV (24,25,26). L’utilizzo dell’INNO-LiPA nella
genotipizzazione dell’HPV da campioni istologici fissati
in formalina ed inclusi in paraffina era stata validato in
precedenti studi (27). Già in passato, presso il nostro
Dipartimento di Anatomia Patologica, era stata confrontata
la genotipizzazione dell’HPV in 165 campioni
appaiati di spatolati cervicali e biopsie mirate, dimostrando
una concordanza di risultati nel 95,4% dei casi.
Le biopsie ci permettono di avere migliori risultati, probabilmente
per un campionamento più efficace della
lesione e dell’endocervice (12). Tutto ciò è stato confermato
anche dal nostro studio.
Le sequenze di HPV-DNA amplificabili con i primers
SPF -10
dei campioni istologici fissati in formalina ed inclusi
in paraffina dei tre diversi periodi sono state anche
sottoposte a quantificazione con PCR real-time per
escludere che la conservazione a lungo termine o differenti
procedure di fissazione ed inclusione possano
aver causato una caduta dei titoli virali al di sotto della
soglia di sensibilità del test (14).
Infine, è stata confermata l’alta riproducibilità della genotipizzazione
dell’HPV nelle biopsie fissate in formalina
ed incluse in paraffina dei periodi 1985-87 e 1995-97,
ripetendo il test sulle biopsie a cono e sul DNA congelato
dei washing cervico-vaginali.
La PCR ad ampio spettro può essere influenzata dalla
competizione fra le sequenze virali tipo-specifiche a
livello del primer, determinando così una sottovalutazione
delle infezioni multiple, in particolare quando i
genotipi minori sono presenti a concentrazioni relative
basse (13). Studi precedenti hanno dimostrato che
l’INNO-LiPA può avere una sensibilità analitica più
bassa rispetto alla PCR tipo-specifica, sebbene non
siano mai stati riportati bias significativi nell’amplificazione
e nella determinazione degli specifici genotipi
di HPV differentemente rappresentati nel presente
studio (24,25,26,28). La tipizzazione con i primers SPF -10
dell’INNO-LiPA dei due genotipi con le più grandi dif-
ferenze in termini di prevalenza nel tempo, ossia HPV-
51 e HPV-52, è stata fedelmente riprodotta con la PCR
tipo-specifica in 130 campioni istologici esaminati; questo
ci ha permesso di escludere bias in sensibilità e specificità
del test di tipizzazione virale utilizzato.
Uno studio recente compiuto in Messico ha usato un
approccio sperimentale simile a quello del nostro studio
per dimostrare che la prevalenza dell’HPV-16 nel carcinoma
cervicale a cellule squamose ha subito un declino
nell’arco temporale compreso tra il 1980 ed il 1999 (29),
osservazione che è del tutto in accordo con le nostre
conclusioni. Il carcinoma cervicale a cellule squamose
è un outcome più valido della neoplasia intraepiteliale
cervicale quando si ricercano prove per dimostrare la
presenza di tendenze secolari nella circolazione dei genotipi
oncogeni dell’Human Papilloma Virus. Comunque,
in una popolazione screenata per le lesioni cervicali
pre-neoplastiche può esserci, come risultato dello screening,
l’eliminazione di alcuni genotipi virali riscontrati
in seguito nei carcinomi squamosi della cervice uterina
sviluppati nella stessa popolazione; questo risultato è
meno probabile se si considerano le prime diagnosi di
CIN come nella nostra analisi temporale.
Le differenze tra i gruppi sono state ulteriormente controllate
appaiando i gruppi secondo le tre variabili principali,
di cui è nota l’influenza sulla distribuzione dei
genotipi virali, ossia il Paese d’origine, l’età ed il grado di
severità di CIN. Nondimeno, deve essere riconosciuto
che il disegno retrospettivo dello studio ha delle limitazioni
che possono aver influenzato la distribuzione
dei genotipi di HPV nei diversi gruppi. In primo luogo,
la prevalenza, la conoscenza clinica e le procedure di
screening delle lesioni precancerose erano diverse in
passato. In secondo luogo, non è nota la distribuzione
dei genotipi di HPV nelle popolazioni di riferimento dei
periodi in studio. Infine, non possono essere esclusi ulteriori
confondenti dovuti a fattori comportamentali e
socio-economici non descritti.
Assumendo che le nostre osservazioni riflettano un
cambiamento autentico nella circolazioni dei vari genotipi
di Papillomavirus, questo potrebbe essere spiegato
da due ipotesi non mutualmente escludentesi:
1) “nuovi” genotipi virali sono stati introdotti da altre
aree geografiche;
2) genotipi virali endemici sono andati incontro a ridistribuzione
a causa di mutazioni del pattern di esposizione.
La prevalenza delle infezioni da HPV e la distribuzione
dei genotipi virali variano enormemente nelle diverse
aree geografiche (3). Sia meta-analisi (30,31) che
studi internazionali multicentrici (32,33) indicano che
l’HPV-16 e l’HPV-18 sono i più coinvolti nella genesi
di neoplasia intraepiteliale cervicale e di carcinoma
squamoso cervicale in tutto il mondo, mentre gli altri

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SICPCV
La
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in Italia
genotipi più frequenti, quali HPV-31, -33, -45, -52, -58, e
-35, presentano significative differenze regionali. Così,
l’HPV-35 è più frequente in Africa, l’HPV-52 ed il -58 in
Asia, e l’HPV-31 in Europa. Studi trasversali indicano
che queste variazioni regionali sono consistenti anche
suddividendo la popolazione per età, sebbene gli odds
ratio siano più alti per le classi più giovani (31).
In conseguenza dei flussi migratori e dell’aumentata mobilità
delle popolazioni negli ultimi anni, un nuovo gruppo
di virus potrebbe essere stato introdotto nella nostra
area geografica (34,35). In ogni caso, bisogna anche riconoscere
che la maggior parte degli studi, condotti sulla
prevalenza dei genotipi di HPV in popolazioni specifiche,
non presentano, dopo aver considerato il grado di
severità della lesione, un rilevante effetto coorte sulla
distribuzione dei genotipi virali (4). È possibile che l’alto
livello di fattori confondenti correlati all’età, che comprendono
l’attività sessuale, i cambiamenti fisiologici a
livello della zona di trasformazione, l’immunità acquisita,
i mutevoli tassi di persistenza dell’infezione, e la variabile
compliance ai programmi di screening, determini la necessità
di un numero molto grande di campioni istologici,
al fine di individuare differenze nella distribuzione del
virus tra i gruppi di età.
Questi ragionamenti non escludono che possa esserci
stato un cambiamento nella distribuzione di
un gruppo endemico di genotipi di HPV in seguito a
variazioni di variabili sociali e comportamentali. Un
precedente rilevante è rappresentato dalla variazione
delle distribuzione dei genotipi del virus dell’epatite
C, in associazione alla diffusione dell’abuso di droghe
endovena (36). Infatti, il maggior numero di infezioni
da genotipi multipli e da genotipi ad alto rischio potrebbe
indicare un aumento o un cambiamento del
pattern di esposizione.
Alcuni dati epidemiologici confermano un aumento della
prevalenza di sieropositività e di infezioni da HPV ad
alto rischio negli ultimi anni (37,38,39). Lo stato immunitario
è infatti un’altra variabile potenzialmente in grado
di influenzare il numero e la distribuzione dei genotipi di
HPV nella popolazione. Alcuni genotipi potrebbero essere
più predisposti alla riattivazione o alla re-infezione
in seguito all’infezione da HIV o a difetti immunitari secondari
a infezioni, malnutrizione, età di acquisizione, o
promiscuità. In particolare, altri genotipi ad alto rischio
diversi dall’HPV-16 sono riscontrati più frequentemente
nelle donne HIV-positive, e sono frequentemente
associati ad anomali riscontri citologici (40). Negli Stati
Uniti, i genotipi più frequenti nelle donne sieropositive
sono l’HPV-56 e l’HPV-53 nelle lesioni di basso grado, e
l’HPV-52 e l’HPV-58 nelle lesioni di alto grado, differentemente
dalle donne sieronegative (41).
In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che possano
esserci tendenze secolari nella distribuzione dei
genotipi di Human Papilloma Virus, che riflettano l’introduzione
di nuovi genotipi virali e/o il cambiamento
del pattern di esposizione. Questo ha importanti implicazioni
per le politiche di prevenzione e la determinazione
del rischio nelle donne infettate da HPV, ed inoltre
giustifica la necessità di nuove indagini. Soprattutto,
i nostri risultati necessiterebbero di essere confermati
in coorti indipendenti e considerando campioni di popolazione
generale di più grandi dimensioni e per un
più lungo intervallo di tempo.
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10
SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
Corrispondenza tra grading
g
colposcopico p e biopsia mirata della portio
in donne con Pap test anormale
M.M. Ianieri, S. Errichi, G. Camastra, M. Liberati
Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 10
Introduzione
L’algoritmo diagnostico per la prevenzione e la
diagnosi precoce del cervicocarcinoma, si basa
sull’interpretazione di citologia, colposcopia ed
eventuale biopsia mirata. In questo percorso l’esame
colposcopico riveste un ruolo cardine perché permette
di valutare le aree della portio maggiormente sospette
per lesioni e di sottoporle a prelievo bioptico. Per fare
ciò, coerentemente con la Classificazione Colposcopica
Internazionale (IFCPC) del 2002, riassumiamo i quadri
colposcopici anormali in G1, rappresentativo di modificazioni
minori (displasia lieve-CIN 1) e G2 indicativo
di modificazioni maggiori (CIN 2-CIN 3).
Obiettivo dello studio
L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare la corrispondenza
dell’impressione colposcopica, utilizzando
la terminologia della IFCPC 2002, con la diagnosi
istologica su biopsia della cervice uterina.
Materiali e metodi
Il nostro studio retrospettivo è stato condotto su 142
donne giunte presso l’Ambulatorio di Patologia Cervico
Vaginale della nostra Clinica di Ginecologia ed Ostetricia,
in seguito ad un pap test anormale. Tutte le pazienti
sono state sottoposte ad indagine colposcopica
e ad una o più biopsie mirate. Le colposcopie sono poi
state refertate con l’ausilio del programma informatico
SICPCV Quality ed utilizzando la nomenclatura della
IFCPC 2002. Abbiamo poi provveduto a confrontare i
grading colposcopici G1 e G2 con i risultati dell’esame
istologico su biopsia della cervice uterina.
Comunicazione libera presentata al XXV Congresso Nazionale
della SICPCV, Verona, 5-7 Dicembre 2010
Tabella 1. - Risultati
Diagnosi
istologica
BIOPSIA
MIRATA
Risultati
La percentuale di corrispondenza tra grading colposcopico
G1 e lesioni istologiche di basso grado (CIN 1) è
stata del 66,9% (87/130); mentre nel 13,1% (17/130) e nel
20% (26/130) dei casi, “l’impressione colposcopia” ha,
rispettivamente, sovrastimato e sottostimato la lesione
diagnosticata alla biopsia. La percentuale di corrispondenza
tra grading colposcopico G2 e lesioni di alto grado
(CIN 2-CIN 3) è stata del 58,3% (7/12); di contro l’impressione
colposcopica ha sovrastimato la lesione istologica
nel 33,3% (4/11) dei casi ed in una sola donna la biopsia
ha diagnosticato un carcinoma invasivo (Tabella 1).
Conclusioni
Grading
colposcopico
G1 N (%)
Grading
colposcopico
G2 N (%)
Totale
Negativo 17 (13,1) / 17
CIN 1 87 (66,9) 4 (33,3) 91
CIN 2 9 (6,9) 3 (25) 12
CIN 3 17 (13,1) 4 (33,3) 21
Carcinoma
invasivo / 1 (8,3) 1
Totale 130 12 142
La corrispondenza tra grading colposcopico G1 e lesioni
CIN 1 è stata alta, ma in una non trascurabile percentuale
di casi (20%), le biopsie hanno diagnosticato
lesioni di grado maggiore rispetto a quello che le immagini
colposcopiche lasciavano sottendere. Dunque
questa nostra casistica dimostra come la biopsia sia uno
strumento imprescindibile anche quando il giudizio
colposcopico risulta essere non significativo o G1, sia
per colposcopisti esperti, che in formazione.

COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
11
Carcinoma squamoso primitivo
della vagina su cistocele da prolasso
vaginale post-isterectomia.
Capursi T., Carriero C., Mancini T., Lezzi V., Cormio G.
Dipartimento di Ginecologia-Ostetricia e Neonatologia,.
Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”
La
in Italia
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 11 - 12
Introduzione
Il carcinoma vaginale primitivo è una delle forme neoplastiche
più rare. La maggioranza dei casi di lesioni
maligne vaginali è di tipo metastatico (cervice,
vulva, endometrio, ovaio, rene, tiroide, mammella …).
Il caso presentato è veramente inusuale: un carcinoma
squamoso primitivo sviluppato sulla parete vaginale
anteriore prolassata (cistocele) in una paziente isterectomizzata
per patologia benigna molti anni prima, con
un aspetto che può confondersi a prima vista con una
formazione neoplastica di origine vulvare (vedi Figura).
Caso clinico
Paziente di 82 anni, inviata al Centro di Colposcopia
con diagnosi di voluminosa neoplasia vulvo-vaginale.
La paziente era stata isterectomizzata 30 anni prima per
fibromatosi uterina, successivamente aveva lamentato
prolasso della volta vaginale e cistocele. Più recentemente
riferiva l’evenienza di qualche sanguinamento
genitale.
La massa esofitica è a partenza dalla parete vaginale
anteriore prolassata (cistocele). La citologia sulla lesione
ha rilevato elementi francamente neoplastici di tipo
squamoso e la biopsia ha riportato la diagnosi istologica
di carcinoma squamoso cheratinizzante.
A causa dell’età e di una cardiopatia importante il rischio
anestesiologico e operatorio era elevato, mentre
il probabile coinvolgimento della parete vescicale (pur
con cistoscopia negativa) indicava un approccio operatorio
radicale.
Con il consenso della paziente è stata eseguita una tumorectomia
ampia, con biopsie intraoperatorie della
Comunicazione libera presentata al XXV Congresso Nazionale
della SICPCV, Verona, 5-7 Dicembre 2010
parete vescicale (risultate positive), ed è stata programmata
una radioterapia postoperatoria.
A distanza di due anni dall’intervento la paziente è deceduta
per cause legate alla grave cardiopatia, accompagnata
da recidiva della neoplasia a livello vescicale.
Discussione
In questo caso la diagnosi differenziale con un carcinoma
vulvare o vulvo-vaginale ha richiesto l’intervento
di un occhio esperto (colposcopia). Il reperto di una
massa tumorale così grande su un cistocele è un evento
molto raro, così come in genere l’evenienza di un carcinoma
vaginale primitivo.
Il carcinoma primitivo della vagina si aggira attorno
all’1-2% di tutti i tumori genitali femminili, colpisce in
genere in età avanzata (60-70 anni) e nella grande maggioranza
dei casi è a cellule squamose (1).
Molti sono i possibili fattori di rischio ipotizzati: storia di
displasia cervicale o vulvare, pregresse neoplasie ginecologiche
e non ginecologiche, isterectomia precoce,
trauma vaginale dovuto a pessari o prolasso, presenza

12
SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
di HPV ad alto rischio o altre malattie sessualmente trasmesse,
fumo, stato socio-economico basso, stato coniugale
instabile, pregressa irradiazione pelvica (2-5).
Un pregresso intervento di isterectomia, per lesioni
maligne, pre-maligne o anche benigne, è stato enfatizzato
come fattore di rischio per lo sviluppo di un carcinoma
vaginale.
Le pazienti sottoposte ad isterectomia hanno un rischio
tre volte più alto di avere un carcinoma vaginale primitivo
sul terzo superiore della vagina o sulla volta, rispetto
alle pazienti non isterectomizzate (1).
In realtà, si potrebbero identificare due tipi di carcinoma
vaginale con eziologia correlata all’età: in donne più
giovani, l’eziologia potrebbe essere simile a quella del
cervicocarcinoma e correlata all’HR-HPV, alle forme
preinvasive (VAIN), fumo e basso stato socio-economico.
Tuttavia, nelle pazienti più anziane, che rappresentano
la fascia di età più comune, si riconosce una
eziologia non HPV correlata, piuttosto legata a stato
ormonale, trauma vaginale e fattori genetici ereditari o
acquisiti (2).
Nel nostro caso, il traumatismo cronico sembra essere
stato il fattore eziologico prevalente (prolasso della volta
vaginale e cistocele da molti anni).
Conclusioni
Alcune considerazioni scaturiscono dallo studio del
caso riportato:
- La cessazione dello screening cervico-vaginale in
donne sottoposte ad isterectomia per cause benigne
e, comunque, dopo una certa età (65 anni) può essere
sicuramente argomento di discussione nei casi in
cui si riscontrIno neoplasie maligne ad una certa età o
dopo isterectomia.
- Il prolasso dell’utero o della volta vaginale possono
essere considerati fattori di rischio per lo sviluppo di
una neoplasia squamosa a causa del trauma cronico ?
- Se tale domanda ha una risposta positiva, allora lo
screening citologico cervico-vaginale dovrebbe essere
prolungato oltre i 65 anni almeno in questo tipo di
pazienti a rischio.
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COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
13
Il ruolo dell’ mRNA E6/E7 come marker
della progressione delle lesioni da HPV
M.T. Bruno, G. Musumeci, N. Cassaro
Clinica Ostetrica e Ginecologica. Policlinico Universitario “G. Rodolico”
Università degli studi di Catania
La
in Italia
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 13 - 15
L’Infezione da Papilloma virus (HPV) è necessaria
per lo sviluppo delle lesioni precancerose del collo
dell’utero e del carcinoma(1). Va però sottolineato
che la massima parte delle infezioni è transitoria e
guarisce senza esiti; in circa l’80% dei casi si ha l’eliminazione
spontanea del virus mediamente in 18 mesi.
Contemporaneamente il rischio di non eliminare spontaneamente
il virus ad alto rischio aumenta con l’età.
La persistenza è caratteristica soprattutto dei virus ad
alto rischio, specialmente per il tipo 16, crea le condizioni
di avere lesioni epiteliali di alto grado e quindi la
possibilità di sviluppare un carcinoma invasivo. Per cui
nasce la necessità di trovare dei metodi diagnostici capaci
di discernere fra le displasie destinate a regredire
spontaneamente da quelle che tendono a progredire.
Elementi che possono aiutare il clinico in questo senso
sono l’età della paziente, la tipizzazione dell’HPV, la carica
e la persistenza della lesione.
L’evoluzione della diagnostica di laboratorio nelle infezioni
da HPV si è basata a lungo sull’apporto indiretto
del test citologico, attraverso la valutazione della presenza
della coilocitosii
come marcatore di infezione da
HPV ed ha conosciuto solo negli ultimi anni un’impennata
qualitativa, grazie allo sviluppo di tecniche biomolecolari.
In tutto questo un ruolo determinante lo
riveste l’HPVDNA test: dotato di una grande sensibilità
integra agevolmente l‘attività del pap test caratterizzata
invece, da una bassa sensibilità. L’azione sinergica di
entrambi offre un notevole contributo al clinico. I numerosi
studi condotti negli ultimi anni hanno portato
a comprendere l’attività oncogena del papillomavirus e
la scoperta che, affinché avvenga la progressione a carcinoma,
è necessaria la iperespressione delle proteine
E6 ed E7 alle quali, peraltro, si attribuisce il potere mutageno
e trasformante degli HPV ad alto rischio, espres-
Comunicazione libera presentata al XXV Congresso Nazionale
della SICPCV, Verona, 5-7 Dicembre 2010
sione della integrazione nel genoma virale con quello
della cellula ospite. Ne consegue che la transcriptasi di
E6 ed E7 può essere utilizzato come markers di progressione
della lesione. Tutto ciò può essere monitorizzato
attraverso la ricerca dell’mRNA dei geni E6/E7. Fra i
test più recentemente introdotti in commercio, merita
particolare attenzione la ricerca dell’RNA messaggero
dei principali tipi oncogeni di HPV (16, 18, 31, 33, 45),
espressione di una fase virale attiva.
Questo test consiste nel rilevare la presenza di trascritti
virali intracellulari, in particolare l’espressione di alcune
oncoproteine dei geni E6 ed E7 coinvolte nel processo
di oncogenesi della cervice mediante alterazione del
ciclo cellulare.
Il test si esegue su un normale tampone cervicale, prevede
una amplificazione real-time dell’RNA messaggero
virale con la tecnica NASBA e fornisce al medico importanti
informazioni per il processo decisionale.
In questo studio abbiamo voluto verificare il ruolo della
ricerca dell’mRNA di E6/E7 come markers di progressione
dalla displasia verso la forma invasiva.
Materiali e Metodi
Dal 2008 al 2010 sono state arruolate 204 donne di
età compresa fra i 16 e i 52 anni. L’età media è di 33.1
anni. I criteri di esclusione erano: gravidanza, malattie
immunitarie, trattamenti precedenti per patologie del
collo dell’utero. Le pazienti hanno firmato un consenso
informato.
Tutte le pazienti sono state sottoposte a pap test, colposcopia,
HPVDNA test.
Il pap test è stato classificato secondo il Bethesda System.
Il prelievo per l’HPV test è stato fatto in corrispondenza
della zona di trasformazione e dal canale cervicale
e stemperato nel Thin prep. È stata utilizzata la PCR
per la determinazione dell’HPV e la sua genotipizza-

14
SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
Grafico 1
Grafico 2
zione. Per la determinazione della positività all’mRNA
viene utilizzato lo stesso prelievo (in Thin prep), già
utilizzato per eseguire la determinazione e la genotipizzazione
dell’HPV.
L’RNA cellulare viene estratto dalle cellule e sottoposto
ad amplificazione mediante metodica NASBA
che rivela l’espressione tipo specifica dei 5 genotipi
di HPV presenti nel 95% dei carcinomi invasivi della
portio (16, 18, 31, 33, 45). Quindi, in tutti i casi in cui il
virus HPV apparteneva al tipo 16, 18, 31, 33, 45 è stata
eseguita la ricerca dell’mRNA.
Risultati
Grafico 3
Il DNA di HPV è stato riscontrato nell’84,8% dei casi.
Nel 57.3% dei casi si trattava di infezione da HPV ad
alto rischio (HRHPV) e solo nel 12.7% dei casi di infezione
da HPV a basso rischio (LRHPV). Nel gruppo di
HPV ad alto rischio il genotipo più frequente è stato
il 16 (51 casi), quindi il 18 (10 casi), il 31 (7 casi), il 33 (6
casi) il 45 (3 casi). La ricerca dell’mRNA per gli oncogeni
E6/E7 è stata eseguita in 48 casi. I risultati sono
evidenti nel grafico 1.
In 32 casi il test della ricerca del E6/E7 mRNA risulta
positivo, in 16 casi negativo.
Considerando i casi positivi all’mRNA si può notare
la prevalenza del genotipo 16 con 17 casi di HSIL e 7
casi di LSIL. Altri 2 casi di HSIL si hanno con i genotipi
16/18. (Grafico3)
Discussione
Quindi, tutti i 19 casi di HSIL che abbiamo sottoposto
al test dell’mRNA sono risultati positivi registrando
così una incidenza del 100% di positività del test nelle
lesioni di alto grado.
Tabella 1. - HSIL e LSIL in 32 casi positivi all’mRNA
HPV16
n. casi
HPV31
n. casi
HPV33
n. casi
HPV45
n. casi
HPV
16/18
n. casi
HSIL 17 2
LSIL 7 3 2 1
La presenza dell’mRNA virale nel 100% di pazienti
con lesioni di alto grado conferma la stretta associazione
tra l’espressione degli oncogeni E6/E7 e la possibile
evoluzione neoplastica delle lesioni. Invece, la
positività dell’mRNA nei casi di LSIL sta ad indicare la
precocità con cui spesso avviene la integrazione del
Dna virale, per cui le lesioni LSIL positive all’mRNA
certamente non appartengono a quel pool di displasie
lievi che si può non sottoporre a trattamento perché
facilmente regrediscono, ma fanno parte di quel gruppo
di lesioni a potenziale evolutivo che sicuramente è
meglio trattare.

SICPCV
15
Bibliografia
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
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16
SICPCV
Correlazione tra le Atipie delle Cellule
Ghiandolari cervicali (AGC) al Pap test
e diagnosi istologica
Valutazione di un protocollo
di approfondimento diagnostico
P. Garutti, C. Bedoni, C. Zavatta, A. Graziano, A. Patella
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
Clinica Ostetrica e Ginecologica, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ferrara
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 16 - 19
Introduzione
Il ruolo del Pap test, mentre è chiaro e codificato nella
diagnosi delle patologie dell’epitelio squamoso del collo
dell’utero, non è altrettanto definito nell’individuare
le alterazioni della componente ghiandolare, maggiormente
soggette a problemi di riproducibilità (1). Il
Bethesda System 2001, anche per le alterazioni ghiandolari
evidenziate al Pap test, ha distinto varie classi
citologiche (2). Il processo di standardizzazione di tali
classi ha indotto così nuovi protocolli di gestione del
Pap test anormale per alterazioni ghiandolari, nel tentativo
di risolverne la complessità.
Dai dati della letteratura emerge infatti un’ampia variabilità
di lesioni associate ad un Pap test deponente per
alterazioni ghiandolari, con un range di malignità che
oscilla tra lo 0.1% ed il 17% (2-5).
Ciò induce spesso ad effettuare accertamenti aggressivi
(escissioni diagnostiche, isteroscopie e raschiamenti frazionati)
e ad applicare protocolli non ancora omogenei.
Anche il protocollo per lo screening del carcinoma del
collo dell’utero applicato nella Regione Emilia Romagna
(RER), prevede un iter diagnostico-terapeutico per
i Pap test con alterazioni di tipo ghiandolare. Secondo
tale protocollo, le donne con atipie delle cellule ghiandolari
al Pap test vengono sottoposte a colposcopia,
valutazione endocervicale (cytobrush e curettage) ed
eventualmente anche endometriale (ecografia e/o isteroscopia
e raschiamento frazionato). Le pazienti negative
a tale approfondimento diagnostico vengono ricontrollate
con citologia, colposcopia e valutazione endocervicale
a sei e dodici mesi (6).
Comunicazione libera presentata al XXV Congresso Nazionale
della SICPCV, Verona, 5-7 Dicembre 2010
Obiettivo primario di questo studio è verificare la correlazione
tra il reperto citologico di AGC e la diagnosi
istologica e valutare l’efficacia del protocollo applicato
nella RER. Obiettivo secondario è verificare quali parametri
clinici potrebbero essere utilizzati ad integrazione
del percorso diagnostico.
Materiali e metodi
La casistica riguarda le pazienti afferite al Centro di
Colposcopia della Clinica Ostetrica e Ginecologica
dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara dal 1
Gennaio 2004 al 31 Dicembre 2009.
I dati sono stati elaborati dal database Venere in Microsoft
Office Access che registra l’attività dell’ambulatorio
di Colposcopia.
La refertazione citologica sec. Bethesda System 2001
e l’esame istologico sono stati effettuati presso l’Istituto
di Anatomia Patologica. I referti citologici sono stati
quindi confrontati con la diagnosi definitiva derivata
dall’applicazione del protocollo diagnostico terapeutico
della RER.
I risultati sono stati suddivisi a seconda delle classi di
età delle pazienti.
Risultati
Su 2690 donne afferite al centro per Pap test anomalo,
123 (4,6%) presentavano alterazioni delle cellule ghiandolari
(AGC): in 51 casi si trattava di AGC endocervicale,
in 40 casi di AGC endometriale, in 6 di AGC NOS
(non altrimenti specificate), in 19 casi di AGC probabile
neoplasia, in 7 casi di AGC suggestive di patologie neoplastiche
(AIS, Adenocarcinoma endocervicale, Adenocarcinoma
endometriale, Adenocarcinoma NOS).
Delle 123 pazienti, 71 (57,7%) sono state sottoposte ad

COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
17
La
in Italia
La frequenza delle alterazioni ghiandolari citologiche
tra i Pap test anomali non è molto elevata in questa
casistica (4,6%). La diagnosi successiva all’approfondimento
diagnostico rivela l’assenza di lesioni nel 61% dei
casi, confermata anche ai controlli successivi; mentre vi
è un 17,8% di lesioni significative, di cui il 9,7% è rappresentato
da patologia maligna, il 2,4% da AIS, ed anche
un 5,7% da patologia squamosa riferibile a CIN2-3. Tali
risultati non si discostano da quanto riportato in letteratura
(3).
Dai nostri dati emerge che nell’ambito dei reperti citologici
deponenti per AGC coesistono in percentuali
significative sia casi che ai successivi accertamenti non
risultano patologici (61%), sia lesioni maligne (9,7%), il
che impone una particolare attenzione nella gestione
di tali pazienti. La conseguenza è l’impatto considereisteroscopia
e raschiamento frazionato, e 21 (17,1%) ad
escissione cervicale mediante ansa diatermica.
Le pazienti con sanguinamenti anomali nella nostra casistica
erano 25 (20,3%), delle quali 5 presentavano una
patologia maligna.
La diagnosi definitiva è risultata negativa in 75 casi
(61%), che sono stati rivalutati a 6 e 12 mesi con conferma
della negatività.
I 123 casi di AGC sono stati analizzati a seconda delle
suddette sottoclassi di inquadramento.
La correlazione fra reperto citologico e quadro istologico
è riportata nelle tabelle successive, in cui le pazienti
sono raggruppate per fascia di età.
Tra le 36 pazienti risultate negative all’istologia, in 3 casi
vi era iperplasia endometriale, in un caso iperplasia microghiandolare,
in 2 casi metaplasia tubarica, in 5 casi
polipo del canale cervicale, in 2 casi polipo endometriale.
Delle 30 pazienti risultate negative all’istologia, in 5
casi vi era iperplasia semplice, in un caso iperplasia
endometriale complessa, in un caso iperplasia microghiandolare
cervicale, in 2 casi metaplasia tubarica, in
2 casi polipo del canale cervicale, in 4 casi polipo endometriale.
Discussione e conclusioni
Tabella 1. - Correlazione tra citologia con “atipie delle cellule ghiandolari endocervicali” e diagnosi istologica definitiva,
per fascia di età.
Età
Negativo
n (%)
CIN 1
n (%)
Diagnosi definitiva
CIN 2
n (%)
CIN 3
n (%)
AIS
n (%)
ADK
n (%)
< 35 anni 3 (60) 1 (20) 0 1 (20) 0 0 5
35 – 55 anni 25 (69,4) 10 (27,8) 1 (2,8) 0 0 0 36
> 55 anni 8 (80) 1 (10) 0 0 0 1* (10) 10
Totale 36 (70,6) 12 (23,4) 1 (2) 1 (2) 0 1 (2) 51
Totale
* Paziente di 64 anni, sintomatica, colposcopia positiva (sospetto carcinoma), citologia del canale cervicale: adenocarcinoma
NOS, diagnosi definitiva: adenocarcinoma endometrioide infiltrante.
Tabella 2. - Correlazione tra citologia con “atipie delle cellule endometriali” e diagnosi istologica definitiva, per
fascia di età
Età
Negativo
n (%)
CIN 1
n (%)
Diagnosi definitiva
CIN 2
n (%)
CIN 3
n (%)
AIS
n (%)
ADK
n (%)
< 35 anni 0 0 0 0 0 0 0
35 – 55 anni 18 (85,7) 2 (9,5) 0 0 0 1* (4,8) 21
> 55 anni 12 (63,1) 5 (26,3) 0 1 (5,3) 0 1** (5,3) 19
TOTALE 30 (75) 7 (17,5) 0 1 (2,5) 0 2 (5) 40
Totale
* Paziente di 35 anni, colposcopia positiva (G1), RF: adenocarcnoma dell’endometrio.
** Paziente di 58 anni, colposcopia negativa, RF: iperplasia ghiandolare complessa atipica,isterectomia: adenocarcinoma
endometriale.

18
SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
Tabella 3. - Correlazione tra citologia con “atipie delle cellule ghiandolari di significato indeterminato” e la diagnosi
istologica definitiva, per fascia di età
Età
Negativo
n (%)
CIN 1
n (%)
Diagnosi definitiva
CIN 2
n (%)
CIN 3
n (%)
AIS
n (%)
ADK
n (%)
< 35 anni 0 0 0 0 0 0 0
35 – 55 anni 4 (66,7) 2 (33,3) 0 0 0 0 6*
> 55 anni 0 0 0 0 0 0 0
TOTALE 4 (66,7) 2 (33,3) 0 0 0 0 6
Totale
* 2 pazienti sottoposte a RF e curettage risultati negativi; 2 pazienti sottoposte a curettage negativo ed ecografia pelvica
(negativa) con follow-up negativo. 1 paziente di 41 anni, asintomatica, sottoposta a citologia del canale cervicale
con follow-up ad 1 anno negativo; 1 paziente sottoposta a curettage del canale cervicale risultato negativo.
Tabella 4. - Correlazione tra citologia con “atipie delle cellule ghiandolari probabile neoplasia” e la diagnosi istologica
definitiva, per fascia di età
Età
Negativo
n (%)
CIN 1
n (%)
Diagnosi definitiva
CIN 2
n (%)
CIN 3
n (%)
AIS
n (%)
ADK
n (%)
< 35 anni 0 2 (66,7) 1 (33,3) 0 0 0 3
35 – 55 anni 5 (45,5) 3 (27,3) 0 2 (18,2) 1* (9) 0 11
> 55 anni 0 0 0 0 0 5** (100) 5
TOTALE 5 (26,3) 5 (26,3) 1 (5,3) 2 (10,5) 1 (5,3) 5 (26,3) 19
Totale
* colposcopia G2, associato a CIS
** adenocarcinomi endometrioidi infiltranti, tutte le pazienti erano in menopausa, 4 pazienti con colposcopia
negativa, di cui 1 sintomatica (spotting), 1 paziente con colposcopia positiva (G2).
Tabella 5 - Correlazione tra citologia con “atipie delle cellule ghiandolari suggestive di patologie neoplastiche (AIS,
Adenocarcinoma endocervicale, Adenocarcinoma endometriale, Adenocarcinoma NOS)” e la diagnosi
istologica definitiva
Citologia
Negativo
n (%)
CIN 1
n (%)
Diagnosi definitiva
CIN 2
n (%)
CIN 3
n (%)
AIS
n (%)
ADK
n (%)
AIS 0 0 0 0 2* (100) 0 2
Adenoca endocervicale 0 0 0 1 (50) 0 1** (50) 2
Adenoca endometriale 0 0 0 0 0 2@ (100) 2
Adenoca NOS 0 0 0 0 0 1# (100) 1
TOTALE 0 0 0 1 (14,3) 2 (28,6) 4 (57,1) 7
Totale
* 29 anni, colposcopia :ATA-G2, follw-up a 2 anni negativo; 35 anni, colposcopia: sospetto carcinoma, esito
escissione AIS + CIS con margini di resezione positivi, isterectomia negativa.
** 50 anni, sintomatica, in menopausa, colposcopia: sospetto carcinoma, esito istologico da isterectomia: carcinoma
adenosquamoso.
@ pazienti in menopausa, sintomatiche, colposcopie negative, esito istologico da isterectomia: 1 adenocarcinoma
endometrioide (68 anni) e 1 adenocarcinoma sieroso a cellule chiare (66 anni).
# 66 anni, in menopausa, colposcopia negativa, esito istologico da isterectomia: adenocarcinoma endometrioide.

COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
19
La
in Italia
vole di questa categoria di Pap test anormale, poiché richiede
un’alta percentuale di accertamenti invasivi per
raggiungere una diagnosi definitiva.
Pertanto si rende necessario l’utilizzo di un iter diagnostico
specifico (5,7). Il protocollo della Regione Emilia
Romagna prevede una valutazione mediante colposcopia
e sondaggio del canale cervicale in tutti i casi ed
eventuale valutazione endometriale.
La valutazione colposcopica ed il sondaggio del canale
cervicale è stata utile in quanto ha permesso sia di individuare
la patologia squamosa, che si può nascondere
dietro al sospetto citologico di alterazione ghiandolare
(5,7% CIN 2-3), sia di diagnosticare gli AIS associati a lesioni
squamose (2 casi su 3), dato confermato in letteratura
in oltre il 50% dei casi (3).
Nel protocollo regionale RER la valutazione endometriale
è lasciata alla discrezione del clinico. Altri protocolli
internazionali invece prendono in considerazione,
nell’ambito dei parametri che devono guidare il clinico
nella prosecuzione degli accertamenti diagnostici, l’età
della paziente, la presenza di sanguinamenti anomali
o “altre affezioni croniche suggestive di aumentato rischio
di patologia endometriale” (3) e l’appartenenza
ad alcune sottoclassi citologiche di AGC (4, 5).
I dati del nostro studio, pur nell’esiguità della nostra casistica,
mostrano l’assenza di lesioni maligne al di sotto
dei 35 anni, età che potrebbe rappresentare il cut off
per ulteriori approfondimenti diagnostici.
Per quanto riguarda l’associazione di AGC ai sanguina-
menti anomali, nella nostra casistica ha determinato un
overtreatment, considerando che è stata espressione di
patologia maligna solo in un quinto dei casi sottoposti
a valutazione endometriale. Oltretutto la maggior parte
dei carcinomi è stata diagnosticata in pazienti completamente
asintomatiche.
La suddivisione in sottoclassi citologiche di AGC rimane
soltanto un criterio orientativo nella scelta di un eventuale
accertamento endometriale. Infatti sono risultate
particolarmente a rischio le sottocategorie “AGC suggestive
di carcinoma” ed “AGC probabile neoplasia”
rispettivamente con il 57,1% ed il 26,3% di adenocarcinomi.
Tuttavia anche nell’ambito delle “AGC endometriale”
ed “AGC endocervicale” abbiamo riscontrato
una percentuale di patologia maligna che, seppur minore
(rispettivamente 5% e 2%), è assolutamente non
trascurabile (Tabelle 1 e 2). A nostro avviso quindi la
valutazione endometriale potrebbe essere un esame
da prevedersi nella totalità dei casi, soprattutto quando
dall’iter non compaiono chiari segni di compromissione
a livello cervicale.
In definitiva, un iter ben condotto, che rispetti protocolli
standardizzati e condivisi garantisce buoni livelli
di assistenza nonostante la complessità che caratterizza
questa classe di anomalia citologica come dimostrato
in letteratura (7). È innegabile il valore aggiunto
del giudizio clinico, per integrare i protocolli e stabilire
l’iter diagnostico terapeutico personalizzato più
appropriato.
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ghiandolari. La Colposcopia
in Italia Anno XIX – N. 3
pagg. 5-11.

20
SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
Cellule Squamose Atipiche (ASC-US)
associate a localizzazione asintomatica
di Pemphigus a livello cervico-vaginale:
descrizione di due casi
Lezzi V., Mancini T., Carriero C., Capursi T., Putignano G.
in Italia
Dipartimento di Ginecologia-Ostetricia e Neonatologia,
Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 20 - 23
Introduzione
Le lesioni bollose di natura immunopatologica, in
rapporto ai diversi tipi di autoanticorpi ed ai differenti
meccanismi patogenetici, si distinguono
in diverse forme. Il Pemphigus Vulgaris, che ha la prognosi
più severa, è determinato da autoanticorpi contro
la proteina legante delle cellule dell’epitelio squamoso
(desmogleina), determinando così le tipiche bolle intraepidermiche.
Varianti del pemphigus derivano dal tipo
di desmogleina coinvolta (1 e 3). Il Pemfigoide è una
forma bollosa clinicamente simile al pemphigus, tendenzialmente
più benigna, nella quale gli autoanticorpi
colpiscono la proteina che lega lo strato basale dell’epitelio
allo stroma (pemfigoide bolloso) o più in profondità
(pemfigoide cicatriziale). Altre forme bollose croniche,
che colpiscono spesso in età pediatrica, sono la
“malattia da IgA lineari”, forma autoimmune idiopatica
o indotta da farmaci, e la “Hailey-Hailey disease” (cosiddetto
pemfigo familiare benigno) di origine genetica
e non immunitaria.
Descrizione dei casi clinici
CASO 1. Reperto di cellule squamose atipiche di significato
indeterminato (ASCUS) nel corso di uno screening
citologico di routine di una donna di 43 anni, parità
1/0/0/1, Le cellule squamose apparivano di tipo intermedio,
con nuclei grandi e ipercromatici, ma con cromatina
non particolarmente irregolare (figura 1.a-b). Si consigliava
secondo prassi la colposcopia, nel corso della
quale si evidenzia un’area sopraelevata sul labbro posteriore
con tendenza alla disepitelizzazione (segno di
Comunicazione libera presentata al XXV Congresso Nazionale
della SICPCV, Verona, 5-7 Dicembre 2010
Nikolsky positivo figura 2.a). Si eseguiva biopsia su questa
area e l’esame istologico riferiva la diagnosi di “pemfigo
volgare della portio” con presenza di acantosi e acantolisi,
iperplasia papillare, infiltrazione flogistica linfoplasmacellulare
del corion, spongiosi ed emperipolesi. L’immunofluorescenza
indiretta (IgG) riportava una positività a 1:50. La
conferma della natura della lesione era data dal reperto di
positività dell’immunofluorescenza diretta per la presenza
di IgG e C3 intraepiteliali. All’esame colposcopico allargato
apparivano indenni la vagina e la regione vulvo-perineale.
Il controllo accurato di tutta la cute non evidenziava alcuna
altra lesione di tipo bolloso, così come non lamentava alcun
tipo di disturbo o lesione a livello orale. Il controllo oculistico
risultava negativo per il tipo di patologia in studio.
Il regime di terapia cortisonica era instaurato immediatamente
con la prospettiva di un trattamento cronico,
e con una graduale riduzione del dosaggio in funzione
dell’evoluzione della malattia e del titolo delle IgG sieriche.
In virtù del pronto intervento terapeutico, i controlli
successivi dermatologici, sierologici e ginecologici risultarono
negativi.
La paziente, nel corso dei periodici controlli colpocitologici,
ha evidenziato periodicamente la presenza di sporadici
elementi suggestivi di ASC-US/AGC: sono state eseguite
biopsie sia a livello cervicale, sia a livello endocavitario (isteroscopia),
tutte risultate negative. La paziente è tuttora sotto
regime cortisonico moderato ed attento follow-up ginecologico
e dermatologico, ma, nonostante le recidive della patologia
a livello cervicale, non ha mai lamentato la comparsa
di lesioni bollose a livello di una qualsiasi altra sede cutanea
o mucosa dopo più di dieci anni di follow-up.
CASO 2. Paziente di 48 anni, con reperto di ASC-US
(figura 1.c-d) e con una piccola lesione colposcopica
tipo erosione tondeggiante sul labbro anteriore
(figura 2.b) oltre ad un ectropion periorifiziale. La
biopsia e l’immunofluorescenza diretta conferma-

COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
21
La
in Italia
Figura 1. - (a-d): Citologia secondo Papanicolaou. a-b) Caso 1: cellule squamose acantolitiche, di tipo intermedio, con nuclei grandi e ipercromici,
cromatina non particolarmente irregolare (ASC-US). c-d) Caso 2: cellule squamose parabasali, apparentemente discariotiche, nucleo ingrandito,
con nucleoli evidenti e cromatina fine (diagnosi citologica: ASC-US/AGC)
genitali (vulva, vagina e portio) in soggetti comunque
affetti da una malattia bollosa già diagnosticata. Marren
e coll. (1) in una casistica di 140 casi di forme bollose ritrovano
una localizzazione vulvare nelle pazienti adulte
circa nel 10% di casi di pemfigoide bolloso, oltre il 50%
dei casi di pemfigoide cicatriziale, spesso con cicatrici
gravemente deformanti, circa il 50% dei casi di pemphigus
vulgaris. Nelle bambine i casi più comuni di coinvolgimento
ano-genitale erano legati alla malattia da
IgA lineari, alla “Hailey-Hailey disease” (1-2). Sporadici
coinvolgimenti della mucosa vaginale e cervicale sono
riportati da tempo: si tratta spesso di localizzazioni associate
al pemphigus già presente a livello cutaneo ed
eventualmente orale ed oculare (3-9). Batta e coll. (10)
hanno descritto recentemente un caso di localizzazione
vaginale del pemphigus vulgaris non associata a nessuna
altra manifestazione morbosa della malattia, con
l’unico sintomo costituito da abbondanti perdite vagivano
la diagnosi di Pemphigus vulgaris. La paziente,
come nel caso precedente, non presentava altri segni
della malattia a livello cutaneo (genitale ed extragenitale),
oculare ed orale.
La terapia corticosteroidea è stata instaurata tempestivamente
e nel corso del follow-up (attualmente 5 anni)
non si sono osservati peggioramenti o diffusioni della
malattia bollosa, a parte il riscontro saltuario di colpocitologia
di tipo ASC-US con piccole recidive cervicali,
allorquando il dosaggio della terapia steroidea veniva
ridotto o interrotto.
Discussione
Tutte le forme bollose possono presentare una localizzazione
cutanea e mucosa a livello anogenitale in soggetti
adulti o di età avanzata, nella maggior parte dei casi
si tratta di un coinvolgimento della cute o delle mucose

22
SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
Figura 2. - (a-b): Colposcopia. a) Caso 1: lesioni bollose e disepitelizzazione sul labbro posteriore
b) Caso 2: ectropion periorifiziale e piccola erosione sul labbro anteriore (esito di una bolla).
nali e la presenza di una estesa ulcerazione vaginale.
L’istopatologia e l’immunofluorescenza diretta hanno
consentito la diagnosi di pemphigus e la terapia in un
primo tempo con cortisonico e azatioprina, e poi solo
cortisonico, è stata efficace e viene mantenuta a bassi
dosaggi e a lungo termine. In questo caso la portio appariva
indenne, così come la vulva e lo striscio cervicale
non dimostrava alterazioni. Anche il segno di Nikolsky,
che sulla cute nel pemphigus vulgaris è costituito da una
particolare fragilità dell’epitelio allo sfregamento con il
polpastrello e che è citato come positivo anche sul collo
dell’utero in casi di localizzazione cervicale (11), in
questo caso era negativo.
Nei nostri due casi, invece, il reperto iniziale è costituito
da una citologia anormale in un soggetto altrimenti
apparentemente sano, senza alcun sintomo cutaneo,
oculare, orale o vaginale. Il motivo per il quale è stato
possibile scoprire questa patologia in una fase presumibilmente
molto iniziale è stato il reperto colpocitologico
anormale (ASCUS) ed il conseguente approfondimento
colposcopico e bioptico.
Sono descritte già da tempo anomalie citologiche nel
Pap test di pazienti affette da pemfigo con localizzazione
cervicale (6,9,12-13). Si tratta di cellule squamose
definite come parabasali, acantolitiche, discariotiche,
secondo alcuni indistinguibili da cellule di origine
displastica.
Nella terminologia di Bethesda le cellule squamose atipiche
di significato indeterminato rappresentano una
problematica sempre molto complessa, considerando
che il substrato istopatologico di tale reperto citologico
va dalla semplice flogosi o distrofia epiteliale, fino a casi
di CIN 3 ed anche neoplasia invasiva.
Conclusioni
In conclusione, si possono sintetizzare le seguenti considerazioni:
- appare possibile una localizzazione isolata a livello
delle mucose genitali (vagina o portio) di una patologia
altrimenti piuttosto grave quale il pemphigus vulgaris, è
presumibile che tale reperto isolato rappresenti una
diagnosi estremamente precoce del disturbo autoimmunitario
ed una terapia instaurata precocemente è
evidentemente in grado di evitare l’evoluzione della
malattia, come nel nostro caso e nel caso citato da
Batta e coll. (10), in alternativa si deve ipotizzare una
forma particolarmente benigna che determini una localizzazione
così limitata.
- il recidivare delle anomalie citologiche e della lesione
cervicale indicherebbero una reale efficacia del trattamento,
difatti le recidive si sono presentate ogni volta
che la terapia veniva gradualmente ridotta, in rapporto
al quadro sierico delle IgG.
- Il reperto di cellule squamose atipiche di significato
indeterminato (ASCUS), oltre che suggerire la massima
prudenza in rapporto allo screening della neoplasia
cervicale, deve indurre a pensare anche a patologie
molto più rare, come le forme immunobollose, ma
che, in virtù di una diagnosi precoce, possono presentare
una prognosi molto più favorevole.

SICPCV
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COLPOSCOPIAOPIPIA
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Prevenzione secondaria
Il territorio: come si organizza
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La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
Dipartimento di Ginecologia, Ostetricia e Fisiopatologia della Riproduzione Umana, Federico II di Napoli
La Colposcopia in Italia Anno XXIII – N. 3 pagg. 24 - 27
Lo Screening può essere definito come l’applicazione
sistematica di un test al fine di identificare
soggetti che sono a rischio di sviluppare una
specifica malattia tale da richiedere ulteriori indagini
di approfondimento. Le assunzioni che sono alla base
dell’offerta di un test di screening oncologico a una popolazione
sono che:
1. sia possibile identificare la neoplasia, se presente,
quando ancora asintomatica;
2. l’anticipazione della diagnosi si traduca in un concreto
beneficio, prima di tutto in termini di prolungamento
della sopravvivenza.
In alcuni casi lo screening riesce a evitare l’insorgenza
del tumore, in altri può salvare la vita; la diagnosi precoce
consente comunque di eseguire interventi poco
invasivi e non distruttivi.
Il razionale per l’introduzione dello screening di popolazione
per il cervicocarcinoma si basa sulla possibilità di individuare
la neoplasia in fase asintomatica, quando è più
probabile che questa sia in fase preinvasiva o all’inizio della
fase invasiva. In realtà, lo screening cervicale consente
di identificare non solo le lesioni tumorali molto precoci,
ma anche quelle preneoplastiche. Ciò è reso possibile
dalla storia naturale del tumore cervicale, infatti, generalmente,
la progressione da forme preneoplastiche a neoplastiche
preinvasive e, successivamente, invasive impiega
diversi anni. Lo screening è, quindi, uno strumento in
grado di ridurre sia la mortalità per carcinoma, favorendone
la diagnosi in una fase in cui il trattamento può essere
efficace, sia l’incidenza della neoplasia invasiva, attraverso
il trattamento delle forme preneoplastiche.
Gli screening oncologici sono dunque un complesso
investimento per la salute, che ha come risultato una
Relazione presentata al XXV Congresso Nazionale della SICPCV,
Verona, 5-7 Dicembre 2010
riduzione della morbilità e mortalità. Per raggiungere
tale obiettivo, però, si devono mettere in atto dei processi
che migliorino le capacità organizzative dei sistemi
sanitari, la tecnologia e le conoscenze.
L’esecuzione di programmi di screening richiede un’organizzazione
molto ben regolata ed efficiente, messa a punto da
pianificatori competenti e condotta grazie alla collaborazione
di professionisti di diversi settori.
In uno screening oncologico s’individuano le seguenti
fasi fondamentali:
• Informazione e reclutamento della popolazione;
• Esecuzione del test;
• Esecuzione degli approfondimenti diagnostici;
• Esecuzione dei trattamenti;
• Gestione dei flussi informativi verso la popolazione
e gli operatori;
•Registrazione dei dati e valutazione.
L’esecuzione degli approfondimenti diagnostici e dei
trattamenti sono fasi fondamentali che s’inscrivono nel
secondo livello dello screening.
Il test di screening primario è rappresentato dall’esame
citologico (Pap-Test), eseguito su striscio o in fase liquida,
mentre la colposcopia è, oggi, l’esame preferenziale
di II livello nella diagnosi precoce della neoplasia
cervicale. Essa deve essere considerata un importante
ausilio per la localizzazione e la delimitazione dei precursori
della neoplasia cervicale in donne con esame
citologico cervico-vaginale anormale. L’esame colposcopico
ha, infatti, il compito di individuare la lesione,
definirne i limiti topografici, esprimere un grading ed
indicare la sede o le sedi per la biopsia mirata.
Sono pochi i casi in cui la colposcopia dovrebbe rimpiazzare
la citologia come test routinario di screening
primario. Alcuni gruppi di donne a rischio molto elevato
per CIN, in particolare le donne immunosoppresse
come quelle sottoposte a trapianti o le donne HIV po-

COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
25
La
in Italia
sitive, potrebbero essere prese in considerazione per
lo screening colposcopico già al primo livello associato
allo screening citologico. Anche le donne con ripetuti
prelievi giudicati inadeguati dovrebbero essere inviate
a colposcopia come procedura routinaria di screening.
Altre indagini diagnostiche incluse nel gruppo di esami
del II livello sono:
•HPV-DNA test;
• Courettage;
• Interventi escissionali (LEEP; conizzazione a lama
fredda).
Ogni programma di screening ha, quindi, l’obbligo di
adottare un protocollo per la gestione delle donne sulla
base del risultato citologico.
L’invio al II livello di screening è raccomandato per le
alterazioni citologiche con accettabile valore predittivo
positivo per istologia CIN-2 o più severa. Si raccomanda
l’invio in colposcopia in caso di citologia H-SIL
(High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions) o più grave
e di citologia ASC-H. Per le donne con citologia L-SIL
(Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesions) si raccomanda
la colposcopia, ma si può adottare anche un protocollo
basato sul triage mediante HPV test. Eseguire una
colposcopia per alterazioni citologiche lievi nelle adolescenti
potrebbe essere superfluo e potenzialmente
non necessario, infatti, in uno stesso risultato citologico
è insito un rischio differente di sviluppare lesioni di
grado maggiore CIN 2-3 o di cancro a seconda dell’età
della donna.
Negli ultimi anni (2005-2007) circa il 2-3% delle donne
che si sono sottoposte a screening è stata inviata alla
colposcopia. Il più frequente motivo d’invio alla colposcopia
è un referto citologico ASCUS.
Obiettivo primario della colposcopia è l’identificazione
delle lesioni CIN 2, lesioni usualmente trattate; in
letteratura è stato riportato che circa il 38% dei casi di
ASCUS persistente risulta, dopo approfondimento diagnostico
colposcopico e bioptico, positivo per lesione
CIN 2. Inoltre, la percentuale di CIN 2 diagnosticata
dopo un pap-test ASCUS è equivalente alla percentuale
diagnosticata dopo pap-test H-SIL. Sottovalutare un
referto citologico ASCUS è quindi sempre un errore.
Per le donne con citologia ASCUS si raccomanda una
delle seguenti opzioni:
• Triage mediante HPV test;
• Invio diretto in colposcopia;
• Ripetizione della citologia a sei mesi.
È dimostrato che circa l’80% dei casi ASCUS alla ripetizione
della citologia a 6 mesi si negativizza, mentre in
solo il 15% persiste una diagnosi ASCUS. Potrebbe essere
più indicata la ripetizione del Pap-Test soprattutto
in donne di età superiore ai 45 anni, dopo corretta terapia
antinfiammatoria. L’invio alla colposcopia è, invece,
preferibile in donne giovani (

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SICPCV
La
COLPOSCOPIAOPIPIA
in Italia
un numero di colposcopie inferiore alle almeno 100
annue richieste. Nelle unità operative di colposcopia il
raggiungimento, anche graduale e progressivo, di tale
standard sarà possibile solo attraverso un processo di
riorganizzazione interna del lavoro e di adeguamento
successivo delle risorse necessarie, che veda affidare
lo screening a ginecologi sempre più dedicati a questa
attività. Una maggiore centralizzazione delle colposcopie
migliorerebbe le prestazioni ed in particolare le capacità
di individuare lesioni più gravi.
Per una corretta analisi ed uniformità dei risultati, si raccomanda
di adottare l’attuale classificazione colposcopica
internazionale.
L’esame colposcopico non è un esame definitivo ma
necessita di ulteriori approfondimenti. Se la colposcopia
è soddisfacente, con giunzione squamo colonnare
completamente evidenziata e lesione identificata, prima
di qualsiasi trattamento (ablativo o escissionale) va
effettuata una verifica istologica: non si dovrebbe mai
eseguire un trattamento ablativo senza una preliminare
documentazione istologica. Un trattamento escissionale
con ansa a radiofrequenza in prima istanza (non
preceduto da biopsia mirata) è accettabile solo se a
posteriori si ha la conferma istologica della presenza di
lesioni intraepiteliali (> 90%). Nel 2007 in Italia, stato
riportato che il 68,9% dei CIN 2 ed il 44,8% di CIN 3 è stato
identificato nel caso di colposcopie riportate come normali
o di grado 1, a dimostrazione del fatto che non sempre
una diagnosi colposcopica coincide con una diagnosi istologica.
La scarsa accuratezza diagnostica e sensibilità della
colposcopia mostrata in questi dati è in netto contrasto con
la nostra esperienza, in cui l’unico dato “discordante” è il
numero di falsi positivi alla colposcopia definiti di grado 1 e
poi risultati all’istologia come presenza di metaplasia squamosa
o di cervicite cronica. È chiaro che questi casi non
possono essere considerati reali falsi positivi dati i quadri
colposcopici caratteristici propri della metaplasia.
D’altro canto, non è riportata biopsia nel 10,6% delle colposcopie
con reperti anormali, in particolare nel 6,2% dei
reperti di grado 2, nel 10% dei casi con vasi atipici. Ragioni
addotte per la mancata biopsia in questi casi sono il rifiuto
della paziente, la scelta del colposcopista di non eseguire
l’esame in gravidanza o condizioni che richiedono una
preparazione farmacologica anche per interventi minimi.
Questi dati, nella nostra esperienza risultano inaccettabili.
La biopsia è una fase fondamentale dell’esame di secondo
livello, la sua mancata esecuzione in donne gravide,
laddove non vi sia rischio di abortività, ed in pazienti che
richiedono adeguata preparazione farmacologica può essere
considerata una carenza nei programmi di screening
che prevedono approfondimenti diagnostici necessari per
l’identificazione delle lesioni preneoplastiche.
Qualora la colposcopia risulti insoddisfacente o soddisfacente
con lesione non evidenziabile completamente, o addirittura
negativa è necessario valutare la possibile presenza
di lesione endocervicale. In questo caso, si rende necessario
una valutazione del canale con il courettage endocervicale
o con l’endocervicoscopia.
Il programma di screening deve prevedere protocolli di terapia
e follow-up delle lesioni, preinvasive e invasive. Bisogna
inoltre identificare presidi accreditati per il trattamento con
un responsabile della procedura, garantire l’aggiornamento
e il controllo di qualità degli operatori, verificare l’aderenza
ai protocolli terapeutici e di follow-up.
I centri di approfondimento diagnostico e quelli di trattamento
possono coincidere, se esiste una struttura accreditata
e con le caratteristiche di tecnologia, assistenza, ed
esperienza professionale adeguata.
I trattamenti devono offrire la procedura più conservativa
possibile, evitando gli interventi di isterectomia, salvo in casi
eccezionali. La maggior parte delle lesioni CIN-1 dovrebbe
essere gestita tramite follow-up, senza trattamento. Secondo
le linee guida della SICPCV il trattamento è indicato se la
lesione di basso grado persiste per più di 2 anni. Un’elevatissima
percentuale di lesioni preneoplastiche della cervice
uterina può essere trattata in regime ambulatoriale e non di
ricovero in presidi con caratteristiche di day-hospital, dotati
di servizi di anestesiologia e sale operatorie di emergenza,
comportando non solo un minor disagio per le pazienti, ma
anche un grosso contenimento della spesa sanitaria.
Il trattamento dovrebbe essere preceduto da un’adeguata
informazione della paziente.
Il programma di screening deve includere protocolli dettagliati
di trattamento delle lesioni preinvasive e invasive della
cervice uterina, condivisi a livello locale o regionale. Questi
protocolli devono recepire le indicazioni delle linee guida
nazionali e internazionali basate sulle evidenze cliniche
scientifiche disponibili. Per questo va fatta una revisione periodica
basata sull’evoluzione delle conoscenze scientifiche
e sull’audit dei risultati ottenuti.
Dopo il trattamento delle lesioni preinvasive si deve assicurare
il follow-up (la cui intensità deve essere adeguata alla
gravità della lesione ed alla classe di rischio) ed il ritorno allo
screening di base nel periodo più breve possibile. Le metodiche
di follow-up prevedono l’impiego della citologia associata
o meno alla colposcopia e l’applicazione del test per
l’HPV. Per una valutazione adeguata occorre programmare
tale follow-up con indicazioni precise su tempi e modi di
esecuzione, nonché sulle indicazioni di rinvio della donna
allo screening di base.

COLPOSCOPIAOPIPIA
SICPCV
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