Neoplasie intraepiteliali vulvari - Società italiana di Colposcopia e ...

La colposcopia in ItaliaNeoplasie intraepiteliali vulvari:classificazione e trattamentoM. Preti, M. Sideri*Dipartimento di Discipline Ginecologiche ed Ostetriche, Università di Torino*Istituto Europeo di Oncologia, MilanoLa Colposcopia in Italia Anno XX – N. 1 pagg. 5-9Aspetti terminologici e classificativiLa definizione di neoplasia vulvare intraepiteliale(VIN) è riferita ad una proliferazione dell’epiteliovulvare che mostra maturazione cellulare anormaleed atipia nucleare, accompagnata da numero variabiledi mitosi. Tale definizione è sinonimo di displasia(lieve, moderata, grave)/carcinoma in situ in analogiaalla terminologia coniata per la cervice uterina.L’acronimo VIN è stato introdotto all’inizio degli anni’80 per definire con un unico termine le lesioni displasticheed il carcinoma in situ (CIS) della vulva sino adallora identificate con differenti termini quali eritroplasiadi Queyrat, morbo di Bowen, displasia bowenoidee distrofia iperplastica con atipia.La classificazione VIN è stata adottata nel 1986 dallaInternational Society for the Study of Vulvar Disease(ISSVD) comprendendo VIN di epitelio squamoso (suddivisein tre gradi sulla base dello spessore dell’epiteliointeressato da atipia cellulare) e VIN non squamose(Malattia di Paget e Melanoma vulvare in situ).I fattori alla base della critica a questa classificazionedelle VIN sono rappresentati da:- Presenza nella classificazione di neoplasie intraepitelialinon squamose (malattia di Paget Vulvareintraepiteliale e Melanoma in situ) che nulla hanno ache vedere come epidemiologia, fattori di rischio estoria naturale, con le VIN squamose.- Analogia della classificazione VIN a quella dellaneoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) nonostantela VIN origini da un epitelio squamoso maturo ditipo mucoso o cutaneo a differenza della CIN cheorigina da un epitelio di trasformazione.- Scarsa frequenza delle VIN 1 rispetto alle VIN 3.- Evidenza clinica che la VIN 1 non rappresenti unalesione precancerosa, ma piuttosto rappresenti ilsegno di infezioni da HPV, alterazioni regressive, flogistiche.- Mancanza di evidenza di un continuum biologicotra i tre gradi di VIN: se le lesioni si sviluppasserocome un continuum ingravescente di alterazioniistopatologiche da lesioni di basso grado a lesioni dialto grado il numero di diagnosi di VIN 3 nondovrebbe essere superiore a quello delle VIN 1.- Studi di riproducibilità della diagnosi istopatologicadi VIN- Studi di revisione degli aspetti istologici delle VIN- Analisi del contributo degli aspetti istomorfologici diinfezione da HPV nella diagnosi di VINDunque, negli ultimi anni, pur riconoscendo alla classificazionedelle VIN il merito di costituire un linguaggiodi base comune per i vari specialisti di patologiavulvare per confrontare le diverse casistiche, e di rappresentareun importante miglioramento terminologicorispetto al passato, si è aperto il dibattito sull'opportunitàdi mantenere le VIN 1 (atipie limitate al 3° basaledell'epitelio) sotto la stessa classificazione delle VIN2-3.Infatti un recente studio pubblicato sul British Journalof Obstetrics and Gynecology (Preti et al., 2000) hariguardato la riproducibilità delle diagnosi istopatologichedi VIN. Preparati istologici di biopsie vulvarisono stati fatti valutare da sei patologi europei richiedendoloro di classificare le biopsie in base ad alcuniparametri. Tra questi la divisione in gradi di VIN e lapresenza di segni istomorfologici di infezione da HPVhanno dato i maggiori spunti di riflessione. La statisticakappa utilizzata per le misure di concordanza tra idiversi operatori ha infatti dimostrato un buona concordanzanella diagnosi di VIN (K pesato di 0,65); questaconcordanza saliva fino a 0,87 (su un massimo di1,0 valido per la concordanza assoluta) se le categoriedi VIN 2 e VIN 3 venivano considerate come un’unica-

La colposcopia in Italiaclasse di VIN.Al contrario, valutando con una matrice di concordanzasimmetrica, la frequenza ed il grado di disaccordoper singola diagnosi, si è scoperto che solo il 5% dellediagnosi di VIN 1 trovava d’accordo tutti i patologi,mentre la percentuale di concordanza diagnostica eradel 73,9% considerando le VIN 2 e 3 come singolaclasse. La presenza di segni istomorfologici associatiad infezione da HPV è risultato un parametro di scarsariproducibilità (K 0,26).Dunque nel corso del XVI Congresso della ISSVDtenutosi a Sintra (Portogallo) nell’ottobre 2001 è statoistituito un Comitato che studiasse il problema dellaclassificazione delle VIN divenuta non più proponibilenella classificazione 1986. Inoltre era importante trovareuna collocazione che desse il giusto risalto allaVIN differenziata, spesso associata al Lichen Sclerosusod al Lichen Planus, la quale sembra essere a maggiorrischio di progressione a carcinoma invasivo.Da qui la modifica alla classificazione delle VIN votatadai membri ISSVD nell’ottobre 2003 al XVIICongresso Mondiale della Società e successivamenteperfezionata dai membri del SottocomitatoOncologico (Tabelle 1 e 2):- Nella nuova classificazione rientrano solamente leVIN squamose.- La categoria diagnostica delle VIN 1 viene eliminata.Le alterazioni istologiche precedentemente compresesotto il termine VIN 1 saranno descritte comecondiloma/effetto citopatico da HPV.- Il termine VIN è da riservare solamente le lesioniprecedentemente classificate come VIN 2 e 3 o VIN3 differenziata.- Due categorie di VIN verranno utilizzate per descriverela neoplasia intraepiteliale vulvare.a) il tipo più frequente sarà definito come VIN, usualtype. In questa categoria rientrano le pregresseVIN 2 e VIN 3 bowenoidi, basaloidi e miste.Queste lesioni sono generalmente associate adinfezione da HPV, in particolare il 16.b) Il tipo meno frequente sarà definito come VIN,differenziated type. Queste non sono solitamenteassociate ad HPV e rappresentano il precursorepiù probabile e meno diagnosticato del carcinomainvasivo.c) I rari casi di VIN che non possono essere classificatené come VIN, usual type, né come VIN, differentiatedtype, possono essere classificati comeVIN, unclassified type (o VIN NOS).- La classificazione è redatta sulla base di criteri istomormologicie non mediante tipizzazione HPV.La nuova classificazione risulta, per le premesse ed idati sopra esposti, realmente “evidence based” ed èstata inviata alla rivista organo ufficiale della ISSVD(The Journal of Reproductive Medicine) per la valutazioneai fini della pubblicazione.Tabella 1 - Modifiche alla classificazione VINClassificazione 1986 Classificazione 2004VIN 1 –VIN 2VINVIN 3VINVIN 3, differenziatedVIN, differenziated typeTabella 2 - Classificazione per le VIN squamose (ISSVD 2004)VIN, Usual Typea) VIN, warty typeb) VIN, basaloid typec) VIN, mixed (warty/basaloid) typeVIN, Differentiated TypeI rari casi di VIN che non possono essere classificate nécome VIN, usual type, né come VIN, differentiatedtype, possono essere classificati come VIN, unclassifiedtype (o VIN NOS).Approccio terapeuticoLa storia naturale delle VIN non è nota dal momentoche la maggior parte di esse viene sottoposta a trattamento.

La colposcopia in ItaliaDalla letteratura appare chiaramente la disomogeneitàdei tassi di persistenza, progressione e regressionespontanea delle poche VIN non trattate.Esistono comunque delle evidenze secondo le quali leVIN possono progredire verso un carcinoma invasivo.Per le VIN 1 il rischio di progressione non è stato determinato,ma certamente è molto basso; al contrario unaVIN 3 evolve verso un carcinoma invasivo nel 20-30%dei casi. Una particolare attenzione va riservata sia peril trattamento che per il follw-up ai rari casi di VIN differenziata,verosimile precursore del carcinoma invasivo.L’approccio terapeutico va sempre improntato su unorientamento di tipo conservativo e va modulato inrelazione al tipo istologico, all’età della paziente edalla localizzazione ed estensione topografica dellalesione (tabelle 3,4).Tabella 3 - Differenti tipi di trattamento per le VIN riportati in letteraturaTrattamenti mediciTrattamenti chirurgici5 Fluorouracile*, Bleomicina* Vulvectomia superficiale totale o settorialeAcido tricloroacetico*Ampia escissione locale con bisturi a lama freddaInterferone*Escissione con ansa od ago a radiofrequenzaCorticosteroidi*Escissione /Vaporizzazione laserInimiquod°Terapia fotodinamica•Vaccini•Bisturi ad ultrasuoni•* Terapie non più utilizzate° Studi clinici controllati attualmente in corso• Terapie sperimentaliTabella 4 - Escissione con bisturi e vaporizzazioni laser: vantaggi e svantaggiEscissione con bisturiVaporizzazione laserVantaggiVantaggiBasso costoMigliore restitutio ad integrumRapida curva di apprendimentoParticolarmente adatta per le lesioniperiuretrali e perinealiRapida guarigione delle feriteMiglior controllo dell’invasività chirurgicaPossibilità di valutazione dell’invasione stromaleSvantaggiSvantaggiDifficoltà tecniche per le zoneAlti costiperianale e periuretraleAlterazioni esteticheDifficile apprendimentoDifficile controllo dell’invasività chirurgicaLenta guarigioneNon valutabile l’invasione stromaleÉ altamente raccomandabile l’esecuzione di biopsie diampiezza e profondità tali da escludere l’invasionestromale, in particolare nelle lesioni unificali in pazientianziane.La localizzazione della VIN su cute pelosa impone unapprofondimento maggiore del trattamento in considerazionedella profondità raggiunta dagli annessi piliferi.La manualità e l’esperienza dell’operatore sortiscono imigliori risultati. Per questo motivo è auspicabile laconcentrazione del trattamento e del follow-up in centrispecializzati, pur essendo il trattamento della singolalesione per la maggior parte di facile accessibilità.Un possibile orientamento terapeutico può essere quelloqui di seguito illustrato:

La colposcopia in Italiaa) Stretto follow-up dopo biopsie rappresentative:riservato a donne giovani, gravide, con lesioni similcondilomatosiche plurifocali e che all’esame istologicopresentino una VIN di tipo bowenoide (VIN,usual type della nuova classificazione).b) Terapia medica: oggi possibile solo nelle VIN bowenoidi(VIN, usual type) mediante l’utilizzo di unasostanza immunomodulante quale l’imiquimod increma. Questo trattamento, per l’esiguità della casisticain letteratura, deve essere limitato a centri diriferimento nell’ambito di studi clinici controllati.c) Terapie chirurgiche: si avvale di tecniche escissionalie distruttive, utilizzate singolarmente od ancheassociate in particolari casi. É consigliabile prediligerele tecniche escissionali per poter ottenere unreperto istologico definitivo al fine di escludere unainiziale invasione stromale che secondo alcuni datidella letteratura è presente con una frequenza variabiledal 2,5 al 18%.d) Terapie quali il bisturi ad ultrasuoni (CUSA:Cavitational Ultrasonic Surgical Aspirator) e la terapiafotodinamica (stimolazione con lunghezze d’ondaassorbite dalla sostanza fotosensibilizzante applicatasulla zona da trattare, es. ac. 5-aminolevulenico)sono state riportate in poche casistiche con percentualidi recidive sovrapponibili alle terapie convenzionali.La mancanza di studi controllati nondeve pertanto suscitare facili entusiasmi per la lororelativa scarsa invasività.ConclusioniSi richiama l’attenzione sull’opportunità di un costante,regolare e duraturo follow-up di queste pazienti.Alcuni studi della letteratura riportano come oltre il50% delle neoplasie invasive vulvari di donne trattateper una VIN di alto grado sia comparso dopo 5 anni daltrattamento originario.I controlli periodici devono sempre comprendere l’ispezionedell’intero tratto genitale inferiore con l’esecuzioneperiodica di prelievo citologico cervico-vaginale,infatti la multicentricità della neoplasia intraepitelialepuò interessare la vagina e la cervice uterina.

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