Hodgkin-Huxley model for action potentials

Hodgkin-Huxley model 

Action potential propagation in Giant Squid Axons 

martedì 12 luglio 2011

Introduzione 

Questa presentazione ha lo scopo di introdurre i concetti fondamentali e le 

equazioni più importanti per la modellazione della trasmissione dei segnali 

neuronali: i Potenziali d’Azione. 

I punti chiave che verranno presentati sono: 

- Equilibrio di Nernst 

- Equazione di Goldman-Hodgkin-Katz 

- “Cable Equation” 

- Modello di Hodgkin-Huxley 


Introduzione e biologia 

di base 

- 10 10 neuroni nel cervello 

- 10 15 sinapsi 

- Struttura altamente organizzata: 

◆Tronco 

◆Talamo 

◆Lobi Corticali (frontale, occipitale, 

temporale) e Aree (Broca, Wernicke) 


- Struttura funzionale 

Neurone 

◆ Dendriti: trasporto postsinaptico 

◆ Soma: integrazione input e 

organizzazione output 

◆ Assone: trasposrto pre-sinaptico 

Neuron, contrast enhancing view 


Assone 

- Un solo processo per ogni neurone 

- Fino a 1 metro in lunghezza 

- 0.2 ÷ 20µm di diametro 

- Mielinizzati (cellule di Shwann) Alta 

velocità, bassa dispersione 


martedì 12 luglio 2011 

Potenziale d’azione

Potenziale d’azione 

• E’ un cambiamento nel potenziale di membrana VM=Vin-Vout 

• Differente intensitàdifferente frequenza, ma non forma o velocità del 

segnale 

• Passa da un neurone all’altro a livello delle sinapsi tra assone e dendriti 

• Provoca due effetti diversi: 

• IperpolarizzazioneVM cresce, segnale inibitore 

• DepolarizzazioneVM decresce, segnale eccitatore 



- Si definisce “potenziale di riposo” il valore di VM di un neurone non 

eccitato: -70mV per i mammiferi 

- Depolarizzazione: 

diffusione di ioni Na + all’interno della membrana 

- Iperpolarizzazione: 

diffusione di ioni Cl - all’interno della membrana e K + all’esterno 



Permeabilità ∝ concentrazione di ioni * numero di canali ionici aperti 

⇓ 

A riposo quasi tutti i canali ionici “gated” sono chiusi 



Meccnismi dinamici 

- Gli ioni diffondono lungo i gradienti di 

concentrazione 

⇓ 

Na + entra, K + esce 

- La “Pompa Sodio-Potassio” ristabilisce 

dinamicamente l’equilibrio 

⇓ 

3Na + esce, 2K + entra 

⇓ 

Equilibrio di Nernst 



Equilibrio di Nernst


• Si definiscono le quantità fondamentali : 

[C](x) 

• concentrazione di uno ione in x 

• V (x) potenziale di membrana in x 

• Si definiscono le leggi che regolano il modello 

• Diffusione Legge di Fick: 

q = −D∇[C](x) 

• Drift Legge di Ohm: 

J drift = −µz[C]∇V (x) 



Si ricava dunque l’espressione generale per la densità di flusso di carica 

J T = − KT 

q µ∂[C] ∂x 

− µz 

∂V 

∂x 

dove è stata usata la relazione di Einstein che lega i coefficienti di diffusività e 

mobilità. 

Passando infine all’equazione molare si ottiene : 

I = −uRT z ∂[C] 

∂x − uz2 F ∂V 

∂x 

⇓ 

Equazione di Nernst-Planck 



Risolvendo l’Equazione di Nernst, caso particolare della 

precedente in cui la corrente è nulla, rispetto a Veq si ottiene 

l’espressione esplicita del “Potenziale di Nernst” per uno ione 

generico: 

V eq = V in − V out = − RT 

zF log [C] in 

[C] out 

Esempio di calcolo per lo ione K + in un mammifero: 

[C] in = 140mM 

[C] out =5mM 

T = 310.15K 

RT 

F 

= 62mV 

V eq = −89.7mV 


Equazione di 

Goldman-Hodgkin-Katz 


Equazione di 


Per derivare un modello più realistico e con dimensioni reali è necessario fare alcune 

ipotesi semplificative: 

1) Campo elettrico conservativo e costante attraverso la membrana 

2) L’equazione per il potenziale di Nernst vale lungo la membrana 

3) Gli ioni si muovono in modo indipendente 


Equazione di 


Se ne deduce che 

- 

E = − ∂V 

∂x = V M 

l 

- La mobilità ionica è diversa attraverso la membrana: 

u ∗ = u 

- Esiste un rapporto di solubilità membrana/solvente acquoso: 

[C] M = β[C] aq 


Equazione di 


Per la densità di corrente nella membrana si ottiene il problema ai limiti 

⎧ 

⎪⎨ I = −u ∗ zRTβ ∂[C] 

[C](0) = [C] in 

⎪⎩ 

[C](l) =[C] out 

∂x 

+ u∗ zFV M β 

l 

[C] 

Che ha come soluzione 

I = z2 V M βu ∗ F 

l 

[C] out e − zV M 

V Th 

e − zV M 

V Th − 1 

− [C] in 

 


Equazione di 


In particolare imponendo corrente costante rispetto alla coordinata spaziale si 

può ricavare l’andamento delle concentrazioni ioniche in funzione del potenziale 

di membrana: 

Vm= -90mV 

Vm= 65mV 

[Na + ] 


Equazione di 


e αL − e αx 

[C](x) =[C] in 

e αL − 1 +([C] e αx 

out − [C] in ) 

e αL − 1 

Vm= -90mV 

Vm= 65mV 

Vm= 0 mV 

[Na + ] 


Equazione di 


Da cui la soluzione di equilibrio per il potenziale di membrana che si ricava 

utilizzando l’indipendenza dei moti degli ioni nei canali ionici 

V eq 

M 

= RT 

F 

log P K[K + ] out + P Na [Na + ] out + P Cl [Cl − ] in 

P K [K + ] in + P Na [Na + ] in + P Cl [Cl − ] out 

⇓ 

Equazione di Goldman-Hodgkin-Katz 


Circuito equivalente e 

“Cable Equation” 

! 

! 

! !! 

!Lipid 

bilayer 

! 

! ! !RK 

CM 

! ! ! !EK 

! ! !Channel 

VM 


Circuito equivalente 

1) La membrana lipidica ha proprietà dielettrice marcate, per cui può essere 

modellata come un condensatore a facce piane e parallele: 

Q = C M V M 

c M = C M 

A ≈ 1 µF 

cm 2 

La corrente per unità di area generata dal potenziale capacitivo risulta 

i cap = c M 

dV M 

dt 

2) La corrente ionica generata dal movimento degli ioni lungo la direzione del campo 

I ion =ĝ ion (V M − E ion ) 


ĝ ion 

E ion 

dove è la conduttanza di canale per unità di area e è il potenziale di 

Nernst dello specifico ione


Per la validità generale della legge di Kirchhoff 

0=i cap + i ion = c M 

dV M 

dt 

+ g Cl (V M − E Cl ) − g K (V M − E K ) − g Na (V M − E Na )+ I(t) 

A 

e poichè in una membrana passiva le 

conduttanze di canale e le correnti sono 

supposte costanti si raggiunge il potenziale di 

equilibrio stazionario 

! 

!I(t) 

V SS = g ClE Cl + g Na E Na + g K E K + I(t) 

A 

g Cl + g Na + g K 

che è una media pesata dei potenziali di Nernst 

sulle conduttanze degli specifici ioni. 

CM 

g g !Cl !K 

ECl EK 

g !Na 

! 

! !ENa 

Schema circuitale della membrana fosfolipidica 



Supponendo la superficie sferica e isopotenziale si ottiene a fronte di uno scalino di 

corrente di intensità e durata 

I 0 

T 

 

I M (t) = I(t) 

I0 

4πρ 

0

Cable Equation 

La modellazione fatta finora non tiene conto 

delle reali proprietà geometriche ed 

elettrochimiche degli assoni: 

- La forma di un assone è più simile a un 

cilindro molto lungo e di diametro 

tracurabile 

- Sono presenti effetti dissipativi che non 

permettono la trasmissione di un segnale 

mono-impulso: “signal-enhancing” 

Neurone, schema di massima delle 

caratteristiche più comuni 

- Continuiamo però a mantenere la 

passività della cellula denditi 



- Per la legge di Ohm vale 

R L = r L∆x 

πa 2 

! 

- La corrente lungo il cavo è generata da 

una differenza di potenziale ai suoi capi 

RM 

CM 

!Re 

V M (x +∆x, t) − V M (x, t) =−I long (x, t)R L 

e per 

∆x → 0 

a 

Ilong 

IM 

RL 

I long (x, t) =− πa2 

r L 

∂V M 

∂x 

(x, t) 

Schema 

! 

! ! !x 

circuitale associato a un assone passivo 



- Il flusso di ioni attraverso la parete 

cellulare genera una corrente di intensità 

I ion (x, t) =(2πa∆x)i ion 

! 

!Re 

- Mentre le caratteristiche capacitive della 

membrana generano 

I cap =(2πa∆x)c M 

∂V M 

∂t 

a 

RM 

CM 

Ilong 

IM 

RL 

Dunque usando la legge di Kirchhoff su un 

cavo lungo 

∆x 

! 

! ! !x 

Schema circuitale associato a un assone passivo 



(2πa∆x)c M 

∂V M 

∂t 

+(2πa∆x)i ion = πa2 

r L 

∂VM 

∂x (x +∆x, t) − ∂V M 

∂x (x, t) 

facendo i dovuti passaggi si ottiene un’equazione a derivate parziali del II ordine a 

coefficienti costanti 

τ M 

∂V M 

∂t 

= λ M 

2 ∂ 2 V M 

∂x 2 

− V M 

dove si indicano le costanti spaziale (dipende dalla geometria) e temporale 

rispettivamente con 

τ M = r M c M λ M = 

arM 

2r L 


Cable Equation: soluzione stazionaria 

Per trovarne una soluzione spaziale si può considerare un cavo semi-infinito 

in cui viene iniettato uno scalino di corrente I 0 . 

Allora: 

x>0 

t →∞⇒ ∂V M 

∂t 

=0⇒ V M (x, t) → V ss (x) 

e risolvendo l’equazione ordinaria rispetto a 

V ss 

con condizioni 

⎧ 

⎪⎨ I L = − πa2 

r L 

∂V M 

∂x 

⇒ I L (0) = I 0 

⎪⎩ 

V ss → 0 se x →∞ 

⇒ dV ss 

dx (0) = − r L 

πa 2 I 0 


Cable Equation: soluzione stazionaria 

si ottiene 

V ss (x) = r Lλ M 

πa 2 

I 0e − x 

λ M 

N.B: 

λ M 

1) Il decadimento è esponenziale di costante 

2) Assoni più spessi hanno costante spaziale più grande 

⇓ 

decadimento più lento del segnale 



Squid action potential

Squid action potential 

- In un cavo totalmente passivo per trasmettere un segnale a lunga distanza servirebbe 

un diametro enorme 

- Si genera una degradazione del segale non trascurabile 

⇓ 

la permeabilità della membrana varia in funzione del 

potenziale locale 

⇓ 

Modello di Hodgkin-Huxley (1952) 

Ciclo di gate di un canale ionico 



Ipotesi: 

1) Esistono canali “gated” e “non-gated” 

2) I canali “non-gated” sono permeabili solo al potassio: la corrente di leakage che 

passa attraverso questi canali è generata da sola diffusione passiva. 

3) Le conduttività specifiche variano col tempo, per l’apertura e la chiusura dei 

canali ionici Regolazione dinamica 

c M 

dV M 

dt 

= −g Na (V M − E Na ) − g K (V M − E K ) − g L (V M − E L ) 

N.B: Per l’ipotesi 2) vale 

E L ≈ E K 



A riposo i canali ionici sodio e potassio sono chiusi: inizia la 

depolarizzazione della membrana 

Comportamento “all-or-none”: se viene superata una certa 

soglia di depolarizzazione il segnale parte, altrimenti no. 



Apertura di canali 

ionici sodio 

Più ioni sodio entrano 

nella cellula 

Ulteriore 

depolarizzazione 

Reazione esplosiva si genera un 

potenziale d’azione 



Squid action potential


Si chiudo i canali sodio e si aprono i canali 

potassio 




potassio 

Iperpolarizzazione e ritorno verso il potenziale 

di Nernst di riposo (potassio) 




potassio 

Iperpolarizzazione e ritorno verso il potenziale 

di Nernst di riposo (potassio) 

Periodo “refrattario”: incapacità di generare 

nuovi stimoli 









Ciclo di attivazione (threshold) e “firing” di una membrana neuronale.

Ciclo di attivazione (threshold) e “firing” di una membrana neuronale. 

Si noti il periodo refrattario che segue l’impulso. 







Lo stesso fenomeno si nota anche nel ciclo 

sistolico-diastolico del cuore: il tratto ST. 




Lo stesso fenomeno si nota anche nel ciclo 

sistolico-diastolico del cuore: il tratto ST. 

Diagramma ideale di elettrocardiogramma 


Accenno di modello probabilistico di Gating 

- Le proteine che costituiscono i “gates” della membrana neuronale sono 

modellabili come delle variabili binarie (“1”=aperto contro “0”=chiuso) 

- Si può definire una probabilità di transizione “Aperto-Chiuso” che dipende dal 

potenziale di membrana e dal numero di canali aperti in un dato momento 

m(t) 

C β(V ) 

α(V ) O 

Allora definendo come il numero di canali aperti al tempo si ottiene 

t 

m(t) =m ∞ +(m 0 − m ∞ )e − t τ 

con 

m ∞ = 

α(V M ) 

α(V M )+β(V M ) 

e 

τ = τ(V M )= 

1 

α(V M )+β(V M ) 



Modello di Hodgkin-Huxley

Modello di Hodgkin-Huxley 

- E’ un modello di propagazione del potenziale d’azione 

- Facciamo ancora l’ipotesi di assone cilindrico di raggio fissato e permeabile solo 

a Sodio e Potassio oltre alle correnti di “leakage” 

I L = I cap + I ion 

c M 

∂V M 

∂t 

⇓ 

= a 

2r L 

∂ 2 V M 

∂x 2 − g K +(V M − E K +) − g Na +(V M − E Na +) − g L (V M − E L ) 

- In particolare per calcolare si possono utilizzare due metodi sperimentali: 

1) Voltage Clamping 

2) Space Clamping 

g ion 



Usando il metodo del “Voltage 

Clamping” si ricavano 

sperimentalmente gli andamenti 

mostrati nel grafico. 



Il modello di Hodgkin-Huxley è un sistema di quattro equazioni differenziali: la 

prima è 

c M 

∂V M 

∂t 

= a 

2r L 

∂ 2 V M 

∂x 2 − g K +(V M − E K +) − g Na +(V M − E Na +) − g L (V M − E L ) 

a cui bisogna aggiungere le tre che descrivono l’andamento dei paramentri m, n 

ed h di cui si è mostrata la soluzione in funzione di V M nel grafico precedente. 

Questi parametri regolano la permeabilità di membrana e conseguentemente la 

dinamica del suo equilibrio. 



Raffinamento del modello

Raffinamento del modello 

Il modello può (e deve) essere notevolmente raffinato per spiegare meglio la 

trasmissione del segnale neuronale: quali i passi successivi? 

• Raffinamento delle geometrie, tramite analisi di “imaging” biomedico 

• Modellazione delle sorgenti e dei tempi di reazione 

• Rimozione delle ipotesi restrittive sulla passività dei conduttori e sul 

comportamento dei canali ionici 

• Introduzione dell’accoppiamento, sia elettrochimico che tra cellule, e del 

rumore 

• Modellazione di reti neurali 


Bibliografia 

• Ermentrout, B. e Terman, D. (2010) “Foundation of Mathematical Neuroscience”, 

Springer-Verlag, pp. 1-36 

• Moore, K. L. e Dalley, A. F. e Agur, A.M.R. (2009) “Clinically Oriented Anatomy, 

6th ed.”, Lippincott Williams & Wilkins

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