Giovanni ADDOLORATO
Giovanni ADDOLORATO
Giovanni ADDOLORATO
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Trattamento farmacologico<br />
della dipendenza da alcol<br />
<strong>Giovanni</strong> Addolorato<br />
Istituto di Medicina Interna<br />
Università Cattolica, Roma<br />
Società Italiana di Alcologia<br />
(SIA)
• L’alcolismo è una patologia caratterizzata da: craving,<br />
perdita del controllo, tolleranza e dipendenza fisica<br />
• I principali obiettivi del trattamento:<br />
Gianoulakis, Alcohol Alcohol 1996<br />
- il raggiungimento dell’astinenza<br />
- la prevenzione della ricaduta<br />
- la riduzione dell’assunzione alcolica<br />
• L’approccio psicologico ed il counselling sono componenti<br />
essenziali della terapia Edwards and Rollnick, Addiction 1997<br />
• La farmacoterapia in associazione alla terapia psicologica ha<br />
permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici<br />
nel raggiungimento di tali obiettivi<br />
Addolorato et al, Neuropsychobiol 2005
Disulfiram<br />
alcoldeidrogenasdeidrogenasi<br />
disulfiram<br />
aldeide-<br />
Alcol acetaldeide acido acetico
Disulfiram<br />
• Reazione alcol-disulfiram: tachicardia, arrossamento<br />
cutaneo localizzato soprattutto al volto, sudorazione,<br />
dispnea, ipotensione, nausea e vomito. Le conseguenze del<br />
consumo di alcol fungono da deterrente<br />
• Meccanismo d’azione punitivo: se il paziente in terapia<br />
con disulfiram assume bevande alcoliche, riceve “una<br />
punizione”<br />
• Per lungo tempo il disulfiram è stato l’unico farmaco<br />
disponibile nel trattamento del paziente alcolista;<br />
malgrado questo esiste una limitata evidenza della sua<br />
efficacia: modesta compliance del paziente
SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL<br />
CRAVING<br />
• dopaminergico<br />
• GABAergico<br />
• glutammatergico<br />
• serotoninergico<br />
• opioidergico
FARMACI ANTICRAVING EFFICACI NEL<br />
MANTENIMENTO DELL’ASTINENZA<br />
• ACAMPROSATO (CAMPRAL ® )<br />
• NALTREXONE (NALOREX ® )<br />
• GHB (ALCOVER ® )<br />
• BACLOFEN (LIORESAL ® )<br />
• TOPIRAMATO (TOPAMAX ® )<br />
®
Naltrexone<br />
Antagonista dei recettori degli oppioidi, agisce con un<br />
meccanismo di estinzione. Efficace nel ridurre il craving e<br />
l’intake di alcol. Approvato dall’FDA nel 1994<br />
Naltrexone<br />
Placebo<br />
Rates of continuous abstinence according to<br />
treatment groups (n = 97)<br />
100 p < 0.01<br />
80<br />
- NTX/Coping skills<br />
- NTX/Supportive therapy<br />
- Placebo/Coping skills<br />
- Placebo/Supportive therapy<br />
60<br />
61%<br />
40<br />
20<br />
21%<br />
19%<br />
28%<br />
0<br />
20 40 60 80<br />
O'Malley et al, Arch Gen Psychitry, 1992<br />
Volpicelli et al, Arch Gen Psychiat 1992<br />
O’Malley et al, Arch Gen Psychiat 1992
Naltrexone<br />
Nessuna differenza<br />
fra naltrexone e<br />
placebo” in un ampio<br />
studio multicentrico<br />
Krystal et al, N Engl J Med 2001<br />
Efficacia del<br />
naltrexone vs placebo<br />
Garbutt et al. JAMA 2005
Acamprosato<br />
• Derivato sintetico di un aminoacido (omotaurinato),<br />
strutturalmente simile al GABA<br />
• Effetto anti-craving mediato dalla modulazione della<br />
trasmissione GABAergica e glutamatergica<br />
• Il trattamento con acamprosato induce un minor numero di<br />
ricadute ed un maggior numero di giorni di sobrietà<br />
Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of<br />
alcohol dependence<br />
% of patients with continuous abstinence<br />
120<br />
Treatment period Follow up period<br />
100<br />
80<br />
60<br />
Acamprosate<br />
Placebo<br />
40<br />
20<br />
18.3%<br />
7.1% p = 0.007<br />
0<br />
0 85 120 200 300 360 450 540 630 720<br />
time in study (days)<br />
Whitworth AB et al., Lancet, 1996<br />
Sass et al, Arch Gen Psych 1996<br />
Withworth et al, Lancet 1996
P=.02<br />
P.05<br />
P
Metanalisi sull’efficacia di naltrexone ed<br />
acamprosato nel trattamento dell’alcolismo<br />
“…. i due farmaci sembrano possedere i medesimi ma<br />
non eccellenti effetti sul mantenimento dell’astinenza…”<br />
Efficacy of Naltrexone and Acamprosate for<br />
alcoholism treatment: a meta-analysis<br />
Reference (n for<br />
naltrexone/n for<br />
placebo)<br />
Volpicelli et al. (1992)<br />
(35/35)<br />
O'Malley et al. (1992)<br />
(46/51)<br />
Oslin et al. (1997)<br />
(23/21)<br />
Volpicelli et al. (1997)<br />
(48/49)<br />
Hersh et al. (1998)<br />
(31/33)<br />
Kranzler et al. (1998)<br />
(15/5)<br />
Anton et al. (1999)<br />
(68/63)<br />
Kranzler et al. (2000)<br />
(60/63)<br />
Chck et al. (2000)<br />
(90/85)<br />
* p < 0.05<br />
Drinks/drinking<br />
Percentage<br />
Percentage<br />
Percentage<br />
Percentage<br />
day drinking days abstinent relapse retention<br />
-0,533*<br />
0,114 -0,323 0,089<br />
-0,102 -0,285*<br />
0,245*<br />
-0,454*<br />
-0,236 0,104<br />
-0,163*<br />
0,093 -0,178 -0,006<br />
-0,013 -0,042 0,154 0,029 0,071<br />
-0,113 -0,132 0,182 -0,2<br />
-0,218* -0,191* 0,14 -0,221*<br />
0,118<br />
0,104 0,108 -0,058 -0,018 -0,221<br />
0,017<br />
Kranzler HR and Van Kirk J, Alcohol Clin Exp Res, 2001<br />
* Kranzler & Van Kirk, ACER 2001
• Il Naltrexone ha dimostrato una efficacia lievemente<br />
superiore rispetto all’acamprosato, soprattutto quando<br />
associato alla terapia cognitivo-comportamentale<br />
• L’associazione del Naltrexone + Acamprosato non ha<br />
dimostrato alcuna efficacia superiore<br />
Anton et al, JAMA 2006
EFFICACIA DEL GHB NEL TRATTAMENTO DELL’ALCOLISMO<br />
Agonista<br />
dei recettori GABA e GHB; interferisce<br />
con<br />
l’attività cerebrale di alcuni sistemi neurotrasmettitoriali<br />
Gessa et al. J Neurochem 1968<br />
Efficace in studi a breve e medio termine nel:<br />
- incrementare la percentuale di soggetti totalmente astinenti<br />
- ridurre il numero di drinks giornalieri<br />
- ridurre il craving<br />
- incrementare il numero dei giorni di sobrietà<br />
Gallimberti et al. Alcohol Clin Exp Res 1992<br />
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996<br />
Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998<br />
Rischio di abuso: dal 10% al 15% dei soggetti trattati<br />
Addolorato et al, Alcohol Alcohol 1996<br />
Gallimberti et al. Alcohol 2000
Strategie per ridurre il rischio di abuso<br />
I. Maggior frazionamento della dose giornaliera di GHB<br />
un maggiore frazionamento della dose riduce il rischio di abuso e<br />
incrementa l’efficacia nei pazienti non-responder<br />
- drop-out<br />
out: 28 (23<br />
23.5%)<br />
• 91 Fase 1<br />
- 66 (72.5%) astinenti<br />
- 25 (27.5%) non-astinenti<br />
Fase 2<br />
- abuso del farmaco: no<br />
- 19 (76<br />
76%) astinenti<br />
Addolorato et al. Lancet 1998
Strategie per ridurre il rischio di abuso<br />
II. Associazione del GHB con il Naltrexone (NTX)<br />
L’associazione GHB + NTX riduce il rischio di abuso e incrementa<br />
l’efficacia rispetto ai pazienti trattati solamente con GHB o NTX
• Il<br />
IN SINTESI<br />
GHB è efficace<br />
nel<br />
trattamento<br />
dell’alcolismo:<br />
razionale simile al metadone nella dipendenza da eroina<br />
Colombo & Gessa; Addict Biol 2000<br />
• Casi di craving per il GHB con abuso e possibile<br />
dipendenza possono verificarsi durante il trattamento e<br />
pertanto<br />
deve<br />
essere<br />
usato<br />
sotto<br />
stretta<br />
sorveglianza<br />
medica<br />
medica Addolorato et al, Alcohol 2000<br />
• Nei non-responder: incremento del frazionamento, non<br />
della dose<br />
dose Addolorato et al. Lancet 1998<br />
Addolorato et al. Drug Alcohol Depend 1998
BACLOFEN<br />
• acido β-(4-clorofenil)-γ-aminobutirrico<br />
• agonista del recettore GABA B<br />
• attuale uso clinico: controllo della spasticità<br />
Davidoff, Ann Neurol 1985
Baclofen: studi in open
STUDIO IN DOPPIO CIECO<br />
ANCOVA results<br />
F treat (1,78)=5.65<br />
p
Il baclofen è risultato maneggevole e efficace nel raggiungimento<br />
e mantenimento dell’astinenza e nel craving da alcol nei pazienti<br />
alcol-dipendenti<br />
affetti da cirrosi epatica<br />
<strong>Giovanni</strong> Addolorato, Lorenzo Leggio, Anna Ferrulli, Silvia Cardone, Luisa Vonghia,<br />
Antonio Mirijello, Ludovico Abenavoli, Cristina D’Angelo, Fabio Caputo, Antonella<br />
Zambon, Paul S Haber, <strong>Giovanni</strong> Gasbarrini
Profilo del trial ed outcomes del trattamento<br />
p = 0.0002<br />
CAD: 30.8 ± 5.5 p = 0.001 CAD: 62.8 ± 5.4
• ACAMPROSATO e GHB:<br />
- Iperammoniemia<br />
Iperammoniemia Laborit et al, Int J Neuropharmacol 1964<br />
Ahboucha et al, Metab Brain Dis 2004<br />
• NALTREXONE:<br />
- controindicato nei pz epatopatici<br />
- causa epatotossicità<br />
Atkinson et al, Clin Pharm Ther 1985<br />
Weinrieb et al, Psychosomatics 2001<br />
• TOPIRAMATO<br />
- Iperammonemia<br />
- induce alterazioni della funzionalità epatica<br />
Latour et al, Hum Psychopharmacol 1992<br />
epatica Harden, Epilepsia 2000
Topiramato<br />
• Agonista del recettore GABA A<br />
• Efficace nel ridurre il craving, l’heavy drinking e nell’indurre<br />
l’astinenza in pz. alcol-dipendenti<br />
Johnson et al, Lancet 2003
Johnson et al, JAMA 2007
Efficacia del Topiramato nel<br />
ridurre i giorni di heavvy<br />
drinking<br />
Efficacia del Topiramato<br />
nell’incrementare la<br />
probabilità di mantenere<br />
l’astinenza<br />
Johnson et al, JAMA 2007
Jun 9;168(11):1188-99, 2008<br />
Il topiramato è risultato ben tollerato; efficace nel migliorare lo<br />
stato di salute fisica e la qualità di vita dei soggetti alcoldipendenti<br />
Topiramate<br />
140<br />
30<br />
Plac e bo<br />
T o p i ra m a te<br />
p
Farmaci approvati in Italia (ed in USA)<br />
nel trattamento della dipendenza da alcol<br />
Farmaco Italia USA<br />
Disulfiram X X<br />
Naltrexone<br />
X<br />
X<br />
(per os)<br />
Naltrexone<br />
X<br />
(i.m.)<br />
Acamprosato<br />
X<br />
GHB<br />
X<br />
Baclofen<br />
Topiramato
Changing Attitudes About Alcoholism<br />
• The past:<br />
– Alcohol Addiction as a moral failing<br />
– Behavior to be punished<br />
– Treatment is predominately non-medical<br />
• The future:<br />
– Alcohol Addiction as a brain disease<br />
– Support for a genetic predisposition<br />
– Exposure of the brain to Alcohol produces long-lasting and/or<br />
permanent changes in neuronal gene expression and<br />
neurotransmitters<br />
– Alcohol Addiction treatment is integrated into the medical<br />
system<br />
• The present: somewhere in-between<br />
Courtesy from Bob Swift, Brown University, USA