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Pathologica (2002) 94:163-175 © Springer-Verlag 2002EDITORIALEF. Facchetti · W. VermiMonociti plasmacitoidi/cellule dendritiche plasmacitoidi. Cellule del sistemaimmunitario a ponte fra l’immunità innata e l’immunità acquisitaPlasmacytoid monocytes and dendritic cells link innate and acquired immunityRiassunto I monociti plasmacitoidi (PM), originariamentedescritti dai patologi come cellule localizzate nell’areainterfollicolare dei linfonodi umani, rappresentano una popolazionecellulare emergente nel panorama del sistemaimmunitario. I PM circolano tra sangue periferico, organilinfoidi e siti effettori dell’infiammazione, utilizzandomeccanismi di migrazione specifici; essi risultano facilmentericonoscibili sulla base delle caratteristiche morfologichee di un fenotipo distintivo (CD3–, CD11c–,CD14–, CD20–, CD36+, CD56–, CD68+, CD123+, BD-CA2+). Recentemente, è stato dimostrato che i PM produconoelevate quantità di interferone di tipo I e corrispondonoalle cellule “naturalmente” produttrici di interferonenell’organismo umano (natural interferon producing cells),già da tempo note. In aggiunta, i PM o i loro precursori sipossono differenziare in vitro in cellule dendritiche, suggerendouna loro partecipazione nella stimolazioneT-linfoide antigene-specifica. Globalmente, questi datisuggeriscono un rilevante ruolo dei PM nel sistema immunitario,come cellule poste a ponte fra l’immunità innata equella adattativa. I PM sembrano infatti essere cruciali nellapatogenesi di differenti malattie umane immuno-mediate,quali infezioni virali e disordini autoimmuni, e sonocoinvolti nel controllo immunologico di alcuni tumori. Ildibattito relativo alla linea d’origine dei PM rimane ancorairrisolto, sebbene la frequente associazione fra espansionisimil-tumorali di PM e leucemie mielo-monocitiche,nonché la dimostrata identità citogenetica fra le due popolazionicellulari in alcuni casi, sembrano avvalorare un piùstretto rapporto dei PM con la linea mieloide.F. Facchetti () • W. VermiServizio di Anatomia Patologica 2,Spedali Civili, Università degli Studi di Brescia, I-25124 Bresciae-mail: facchett@med.unibs.itTel.: +39-030-3995426Fax: +39-030-3995053Parole chiave Plasmacitoide • Monocita • Dendritica •Immunità • InterferoneKey words Plasmacytoid • Monocyte • Dendritic cell •Immunity • InterferonPremessaNel 1958, Lennert identifica una nuova cellula nei linfonodiumani che definisce “linfoblasto” [1]. Negli anni successivi,tale cellula è oggetto di studio da parte di ematopatologi, chene caratterizzano estensivamente gli aspetti morfologici e fenotipici,documentano il suo coinvolgimento in alcune condizionipatologiche, senza tuttavia riuscire a svelarne in formasostanziale le funzioni, né a identificarne definitivamentela linea di appartenenza. Ne è testimonianza la varietà ditermini che via via vengono utilizzati per identificarla, qualiplasmacellula T-associata [2], cellula T plasmacitoide [3,4], cellula plasmacitoide della zona T [5] e monocita plasmacitoide[6].Dalla seconda metà degli anni ’90, diversi laboratori diimmunologia e di immunopatologia hanno rivolto una particolareattenzione a questa popolazione cellulare, da loroprecedentemente ignorata. I risultati di questi studi hannoportato alla identificazione di aspetti funzionali estremamenteinteressanti, sintetizzabili nella capacità di produrrealti livelli di interferone alfa e nella potenzialità differenziativain cellule dendritiche. Il “linfoblasto” di Lennert hacosì iniziato a svelare il suo volto enigmatico e il suo possibileruolo in diverse importanti condizioni patologicheumane.Nei paragrafi che seguono verranno illustrati gliaspetti più rilevanti di questa popolazione cellulare, ched’ora in avanti definiremo con il doppio acronimo PM(plasmacytoid monocyte) e PDC (plasmacytoid dendriticcell), in relazione alla terminologia correntemente utilizzatarispettivamente in ambito ematopatologico e immunologico.

164PM/PDC: identificazione di un “nuovo” elemento cellularenell’ambito del sistema immunitarioNei tessuti i PM/PDC mostrano peculiari caratteristichemorfologiche [1, 3, 7-9] e fenotipiche (Tab. 1) [6, 10-15] chene facilitano l’identificazione: si caratterizzano per una taglialievemente superiore a quella di un linfocito, mostranocitoplasma relativamente ampio e ben demarcato, eosinofilosu preparati colorati con ematossilina-eosina e debolmentebasofilo con Giemsa. Il nucleo appare tondo o ovale, taloraindentato, centrale o lievemente eccentrico, con cromatinafinemente distribuita associata ad uno o due piccoli nucleoli(Fig. 1a, b). I PM/PDC si possono osservare sia come elementisingoli e sparsi che come aggregati nodulari: in questocaso la presenza di corpi apoptotici e di macrofagi conF. Facchetti, W. Vermi: Monociti plasmacitoidicorpi tingibili è tipica e l’insieme può simulare un centrogerminativo. La caratteristica ultrastrutturale che giustificapienamente l’attributo “plasmacitoide” è costituita da un riccoergastoplasma, con cisterne non dilatate, distribuite parallelamentealla membrana plasmatica [7, 8, 16].I PM/PDC sono presenti in tutti gli organi linfoidi primarie secondari. Nel timo la presenza di PM/PDC è statasolo recentemente evidenziata; essi si localizzano prevalentementenella midollare in stretta associazione con popolazionidi cellule dendritiche interdigitate [17, 18]. Vari Autorihanno dimostrato la presenza di precursori di PM/PDC nelmidollo osseo, dove essi rappresentano una minima frazione(0.8%) delle cellule non mature [19-21]. Dal midollo osseo,i PM/PDC (o precursori) possono essere mobilizzati nel sangueperiferico, utilizzando G-CSF e Flt3 [22-24]. In condi-Tabella 1 Fenotipo dei PM/PDCMarcatoriPM/PDCMarcatoriPM/PDCMarcatoriPM/PDCCluster di differenziazioneCD1 –CD2 – (+) 1CD3 –CD4 +CD5 – (+) 1CD7 – (+) 1CD8 –CD10 –CD11a +CD11b –CD11c – (+) 2CD13 – (+) 2CD14 –CD15 – (+) 3CD16 –CD19 –CD20 –CD21 –CD23 –CD25 –CD27 –CD28 –CD30 –CD31 +CD32 + 6CD33 – (+) 2CD34 –CD35 –CD36 ° +CD38 –CD40 +CD43 +CD44 +CD45RA +CD45RB +CD45R0 –CD49e 4 + 6CD56 – (+) 1CD57 –CD62L 4 + 4CD644 –6CD654 –6CD68 °° +CD71 +CD74 +CD80 –CD83 –CD864 –/+4CD954 –/+6CD103 –CD123 ° +CD1254 –6CD128 4+ 6CDw1504 –6CD1614 –6CD162 4+ 6CD2064 –5CD2074 –5CD2084 –5CD2094 –5Recettori per chemochineCXCR14 –6CXCR24 –/+6CXCR3 4+ 6CXCR4 4 + 6CXCR54 –6CCR14 –/+6CCR2 4 + 6CCR34 –6CCR44 –/+6CCR5 4 + 6CCR64 –6CCR7 4 + 6Toll-like receptorTLR1 +TLR2 –TLR3 –TLR4 –TLR5 –TLR6 –TLR7 +TLR8 –TLR9 +MiscellaneaBDCA2 ° +CLA/Heca452 °° +E-caderina 4 + 6Elastasi –FceRI 4 + 6HLA-ABC +HLADR +HLADP +HLADQ +Lisozima –LAT (linker for activation of T cells) –Mieloperossidasi –TCR-AB –TCR-GD –I dati sono in primo luogo riferiti a studi in situ pubblicati [10-11, 15] e osservazioni personali non pubblicate. I marcatori seguiti dal simbolo°/°° sono particolarmente utili per l’identificazione di PM/PDC su tessuti congelati (°) o inclusi in paraffina (°°).+, positivo; –, negativo; –/+, bassa espressione; 1 positività in una frazione (sottopopolazione?) di PM/PDC, non confermata su tessuto;2 espressione minima, specie riscontrata dopo differenziazione in vitro; 3 positività dopo digestione con neuraminidasi; 4 di membranain PM/PDC circolanti, citoplasmatica in PM/PDC tissutali; 5 CD206, 207, 208 e 209 riconoscono rispettivamente antigeni di sottopopolazionidi cellule dendritiche rappresentati da recettore del mannosio, langerina, DCLAMP e DCSIGN; 6 dati riportati da Galibert [15],ma non testati in studi in situ

F. Facchetti, W. Vermi: Monociti plasmacitoidi 165abFig. 1a, b Aspetti morfologici dei PM/PDC in un linfonodo reattivo. Le sezioni sono colorate con ematossilina-eosina e mostrano diversiaggregati di PM/PDC (asterischi) nel parenchima linfonodale, dove è anche presente un follicolo secondario (CG); il dettaglio citologicodei PM/PDC è mostrato in b: si notino i numerosi corpi apoptotici, che sono spesso presenti negli aggregatizioni normali, PM/PDC circolanti [19, 25-29] rappresentanouna minima percentuale delle cellule mononucleate (sempreinferiore all’1%). La loro identificazione si basa sull’assenzadi marcatori di linea cellulare specifica (lin–), quali CD3,CD19, CD20, CD11c, CD14, CD16 e CD56, e sulla espressionedi alcuni altri marcatori che ne facilitano la selezionepositiva (CD4, HLADR, ILT3, CD62L, BDCA2, CD68,CD123). La sede naturale dei PM/PDC è rappresentata dailinfonodi periferici, dove occupano l’area interposta ai noduliT e l’area interfollicolare. In questa sede, essi sono semprein stretta vicinanza con le venule epitelioidi (HEV) [7,30] e contraggono stretto contatto con diverse popolazionilinfoidi T e B, nonché con cellule dendritiche immature emature (cellule dendritiche interdigitate), costantemente presentiin quelle aree. Riconoscibili in quantità molto variabiliin tutti i linfonodi, i PM/PDC sono particolarmente abbondantiin quelli superficiali di individui giovani [7], speciein condizioni di iperplasia corticale e/o paracorticale;possono essere estremamente numerosi nelle tonsille palatinee faringee, soprattutto in campioni ottenuti durante le stagionifredde (osservazione personale). I PM/PDC sono statiidentificati anche in linfonodi fetali [19], così come nel sangueda cordone ombelicale [28, 31]. È interessante osservareche accumuli di queste cellule sono stati dimostrati inlinfonodi con vario grado di alterazione strutturale e deficitselettivo di popolazioni B o T, in corso di varie forme di immunodeficienzaprimitiva [32]. Nella milza esse sono rare esi localizzano nelle cuffie periarteriolari T-linfoidi o al confinecon la zona marginale [10].In conclusione, i PM/PDC sono una popolazione cellularecostitutiva dei tessuti linfoidi e del sangue periferico. Idati sopracitati confermano la loro appartenenza alla lineaematopoietica e suggeriscono un ruolo dinamico nella regolazionedella risposta immunitaria, mediante attivo ricircolofra sangue periferico e organi linfoidi, come indicatodalla tipica localizzazione nell’area del “traffico” linfonodale.La presenza di PM/PDC nel sangue ombelicale e neilinfonodi fetali suggerisce che tali cellule possono migrareagli organi linfoidi secondari, in assenza di una risposta infiammatoria,suggerendo un loro ruolo funzionale anche incondizioni di assenza di stimolo antigenico o comunque“germ-free”.Meccanismi di migrazione dal sangue periferico ai tessutilinfoidiIl traffico cellulare fra sangue periferico, organi linfoidi secondarie tessuti extra-linfoidi è regolato dall’espressione dimolecole di superficie, che interagiscono con i loro ligandiespressi a livello endoteliale. I PM/PDC del sangue perifericomostrano intensa positività di membrana per L-selectina(CD62L) [19, 25], molecola critica nel reclutamento cellularedal circolo ematico agli organi linfoidi secondari, attraversole HEVs. Curiosamente, una volta nei tessutilinfoidi, PM/PDC internalizzano CD62L, che perde pertantola sua funzione recettoriale. Più recentemente, è stataanalizzata l’espressione di recettori per chemochine, molecolechiave nella migrazione leucocitaria, nei PM/PDC delsangue periferico [14]: essi esprimono alti livelli di CCR2,CCR5, CCR7, CXCR3 e CXCR4 e risultano debolmentepositivi per CCR4 e CXCR2. La maggior parte di questi recettorituttavia è risultata “non funzionale” in termini di rispostamigratoria verso la corrispondente chemochina, adeccezione di CXCR4 e, in condizioni di attivazione, diCCR7. I PM/PDC risultano pertanto responsivi a chemo-

166chine tipicamente espresse nel microambiente linfonodale(stromal-derived factor 1, SDF-1; ligando di CXCR4;Epstein-Barr virus-induced molecule 1, ELC, e secondarylymphoid organ chemokine, SLC; ligandi di CCR7). I datisuggeriscono un homing preferenziale dei PM/PDC a livellodei linfonodi via CD62L e SDF-1/CXCR4, in condizioniindipendenti dall’infiammazione, e un trattenimento intale microambiente via ELC-SLC/CCR7 dopo attivazione.Non si esclude che in condizioni patologiche alcuni recettoriper chemochine vengano resi funzionalmente operativinel reclutamento dei PM/PDC in siti infiammatori. Aifini di una ulteriore comprensione dei meccanismi di migrazionein vivo, si rende pertanto necessario lo studio diespressione di tali molecole in PM/PDC direttamente negliorgani linfoidi e in condizioni infiammatorie extranodali.Produzione di interferone alfa (a-IFN)I dati morfologici e ultrastrutturali indicano chiaramente chei PM/PDC sono cellule con funzione secretiva e la possibilitàdi purificarli e mantenerli in coltura ha permesso di scioglierealmeno in parte l’enigma sui loro prodotti di secrezione.Isolati dal sangue o dai tessuti, i PM/PDC vanno incontrorapidamente ad apoptosi; questo fenomeno è completamentebloccato dall’aggiunta di interleuchina 3 (IL3),una citochina importante nel mantenimento della proliferazionee nell’induzione della differenziazione delle celluleemopoietiche [33]. La sensibilità dei PM/PDC a IL3 è mediatadalla loro intensa espressione del recettore alfa di IL3(CD123), che pertanto risulta essere la citochina chiave perla loro sopravvivenza [34]. In vitro PM/PDC sintetizzanoelevate quantità di interferone di tipo I o interferone alfa (α-IFN) (ad eccezione delle altre forme di interferone di tipo I,quali β e ω); la secrezione di α-IFN è indotta da diversi stimoli,quali virus (HHV, HIV, adenovirus) [25, 35-38], batteri(Stafilococco aureo) [39], citochine [25], sequenze ipometilatedi DNA batterico (CpG ODN) [40-43] e siero di pazientiaffetti da Lupus eritematoso sistemico [44, 45]. Lasintesi di α-IFN è comprovata in vivo dalla intensa immunoreattivitàcitoplasmatica con anticorpi anti-α-IFN (Fig. 2),nonché dalla positività dei PM/PDC per MxA, proteina indottada α-IFN e considerata affidabile indice della produzionedegli interferoni di tipo I [46].Sebbene l’α-IFN sia prodotto da diverse popolazioni leucocitarie,è stato dimostrato che i PM/PDC sono in assolutoi maggiori produttori di tale citochina [25, 38, 47]. In questomodo, si è svelato un altro enigma dell’immunologia ecioè la natura cellulare della popolazione del sangue perifericonota come natural interferon producing cells (NIPC)[48], la cui distribuzione tissutale e le cui caratteristichemorfologiche e fenotipiche, in vivo, sono rimaste per lungotempo elusive [49]. Va tuttavia sottolineato che i PM/PDCprobabilmente non costituiscono l’intera popolazione diNIPC nell’uomo [15, 50].F. Facchetti, W. Vermi: Monociti plasmacitoidiFig. 2 I PM/PDC producono livelli elevati di α-IFN, come dimostratoanche dalla intensa immunoreattività per tale citochina (sezionecriostatica)L’α-IFN è una citochina chiave dell’immunità di tiponaturale o innato, dotata di attività antivirale, anti-proliferativae immunomodulatoria [51-53]. Nelle prime fasi di rispostaa una infezione virale, α-IFN è in grado di proteggerele cellule dall’effetto citopatico virale ed attiva elementicellulari adibiti all’immunità naturale, quali cellulenatural killer e macrofagi. La sua attività immunomodulatoriaè di tipo pleiotropico e consiste nella regolazione di altrecellule (cellule dendritiche, linfociti T e B), successivamenteimplicate nella risposta immunologica di tipo adattativo.L’uso di α-IFN in corso di infezioni virali croniche,quali l’epatite B e C, è spesso coronato dal successo terapeuticocon eliminazione definitiva dell’agente infettivo.Similmente, l’importanza di α-IFN come fattore anti-proliferativoè ben documentata dal suo utilizzo nella cura di diverseneoplasie [54].È interessante notare che i PM/PDC mostrano spiccatapositività citoplasmatica per α-IFN (Fig. 2) e MxA, anchein condizioni reattive “usuali”; poiché anche in vitro incondizioni di non attivazione i PM/PDC esprimono elevatilivelli di MxA, si può ipotizzare che nei PM/PDC esistaun livello basale di MxA costitutivo o indotto in modo autocrinovia α-IFN, con finalità protettiva nei confronti diun eventuale danno citopatico virale [47]. Recentemente èstata individuata una proteina chiave nella regolazione dellaproduzione di α-IFN nei PM/PDC, definita BDCA2(blood dendritic cell antigen). BDCA2 risulta selettivamenteespresso sui PM/PDC circolanti e tissutali, con unaspecificità superiore ad altri marcatori [12]. Si è osservatoche l’attivazione di questo recettore con l’anticorpo specificoinduce una drastica riduzione della produzione di α-IFN nei PM/PDC, indotta da diversi stimoli [13]. Ciò suggerisceun ruolo chiave del ligando naturale di BDCA2,tuttora sconosciuto, nella regolazione di produzione di α-IFN in vivo.

F. Facchetti, W. Vermi: Monociti plasmacitoidi 167Una nuova sottopopolazione di cellule dendriticheLe cellule dendritiche (DCs) rappresentano la popolazionecon attività di presentazione dell’antigene più evoluta [55-57]. Esse mostrano peculiari aspetti morfo-funzionali checorrelano con il loro stadio maturativo. In particolare, leDCs immature si localizzano nelle sedi di ingresso antigenico(cellule di Langerhans intraepiteliali e cellule dendriticheinterstiziali dermiche), sono caratterizzate da spiccataattività di fagocitosi e scarsa attività immunostimolatoria.Una volta incontrato l’antigene, esse migrano ai tessutilinfoidi e contemporaneamente vanno incontro a maturazione,caratterizzata da espressione di molecole co-stimolatorie(HLADR di membrana, CD80, CD83, CD86,DCLAMP/CD208), produzione di elevate quantità di interleuchina12 (IL12) e acquisizione di forte capacità di stimolazionedei linfociti T naive. Nell’uomo, il precursorediretto delle cellule dendritiche tissutali è ritenuta essereuna cellula circolante a morfologia dendritica esprimenteCD11c, definita cellula dendritica mieloide (MDC) [58,59]; inoltre, è stato possibile generare in vitro cellule dendritichecon le caratteristiche delle equivalenti popolazionitissutali, partendo da precursori CD34+ o CD14+ [60].La prima dimostrazione che elementi del sangue periferico,con fenotipo simile a quello dei PM/PDC, possono differenziarein vitro in potenti cellule con funzione di antigenpresentingcells risale alla prima metà degli anni novanta[27]. Lavori successivi hanno direttamente confermato la capacitàdei PM/PDC di differenziare in DCs a seguito di diversistimoli, quali virus, IL-3 e CD40L, CpG ODN [34, 40,43, 47]. In particolare, le DCs ottenute da PM/PDC del sangueperiferico o estratti da tonsille e timo esprimono molecoledi adesione e co-stimolatorie tipiche delle DCs mature,producono IL12 e sono in grado di stimolare i linfociti T allogenicinaive [40, 43, 47]. È sulla scorta di queste osservazioniche il nuovo termine plasmacytoid dendritic cell è statoconiato per identificare questa nuova sottopopolazione diDCs umane [47].Esistono sostanziali differenze fra le MDC e le PDC,che ne suggeriscono un possibile diverso ruolo funzionale eforse una diversa origine [58]. Esse comprendono innanzitutto il profilo fenotipico, inclusivo di recettori per chemochine;in secondo luogo, la capacità fagocitica appare deltutto limitata nei PM/PDC e trova in parte spiegazione nellamancata espressione di recettori specifici per la fagocitosi,quali il recettore per il mannosio e i recettori per la frazioneFc delle immunoglobuline. Profonde differenze esistonoanche nell’espressione dei cosiddetti toll-like receptor(TLR), un complesso di molecole recentemente identificatee coinvolte nel riconoscimento di agenti microbici edei loro prodotti; infine, anche il tipo di risposta immunologicaindotta da MDC e PDC sembra differente, essendotipicamente di tipo Th1 per le prime, alternativamente Th1o Th2 per le seconde, a seconda delle condizioni microambientali[47, 61].Se è ormai definitivamente accettato che le cellule plasmacitoidicircolanti e tissutali possano trasformarsi in vitroin cellule dendritiche, esistono ancora aspetti controversisulla possibilità che tale fenomeno si realizzi in vivo. Infatti,nei tessuti linfoidi è possibile osservare elementi CD123+BDCA2+ a morfologia dendritica, ma essi risultano estremamenterari rispetto ai PM/PDC con tradizionale morfologiatondo-ovale ben nota ai patologi. Inoltre, la co-espressionedi molecole co-stimolatorie, documentata sulle PDCsin vitro, è riconoscibile solo in un numero molto limitato diPM/PDC nei tessuti, ad indicarne una minima, ancorchè presente,attivazione tissutale [47] (Fig. 3). Tuttavia, al di là diquesti aspetti ancora irrisolti, se i PM/PDC che noi osserviamonei tessuti rappresentano i precursori di una sottopopolazionefunzionale di DCs, allora altre differenze sonoevidenti fra MDC e PDC. Infatti, le prime sono localizzatenelle aree di ingresso di antigeni esogeni nei tessuti periferici,come MDC immature, e nei tessuti linfoidi, come MDCmature (cellule dendritiche interdigitate); le seconde, al contrario,si trovano strategicamente distribuite, indipendentementedal loro stato di attivazione, nei siti di entrata degliantigeni nei tessuti linfoidi e di incontro di questi con i linfociticircolanti, in stretta coabitazione con linfociti T e B ricircolanti.È possibile che le differenze descritte fra le due popolazionidi DCs riflettano un ruolo immunoregolatore diversoper diversi stimoli, oppure indichino attività di reciprococontrollo inibitorio o stimolatorio, nell’ambito di una finemodulazione della risposta immunitaria [35, 50].Fig. 3 Una doppia immunofluorescenza per CD123 (rosso) e DC-LAMP (verde) mostra numerosi CD123+ PM/PDC presenti in vicinanzadi una venula epitelioide, anch’essa CD123 positiva; nonvi è co-espressione di DCLAMP da parte dei PM/PDC, ad indicareche, nei tessuti, tali cellule non esprimono marcatori di maturazionedi cellule dendritiche. Le cellule DCLAMP positive rappresentanocellule dendritiche interdigitate

170F. Facchetti, W. Vermi: Monociti plasmacitoidiTabella 2 Ipotesi ontogenetiche dei PM/PDCOrigine linfoidePMs/PDCs esprimono bassi livelli di M-CSFR ed in coltura con M-CSF non differenziano in macrofagiUna frazione di PMs/PDCs esprime alti livelli di trascritti linfoidiT (pre-catena alfa del TCR) e B (Spi-B; pre-lambda).Tali celluletuttavia non sono in grado di differenziare in linfociti T inFTOCL’espressione ectopica di due geni Id2 e Id3 in cellule CD34+ inibiscelo sviluppo di linfociti B, T ed anche di PM/PDC, ma non dicellule mieloidiEspressione in vitro, oltre che di CD4, di alcuni marcatori linfoidi(CD2, CD5,CD7) in una frazione di PM/PDC. Tale espressione nonè tuttavia dimostrabile su tessutoOrigine mielo-monociticaPMs/PDCs generati da precursori mieloidi CD34+/M-CSFR+ inpresenza di IL3Espressione di alcuni marcatori mielo-monocitici (CD31, CD36,CD68 e CD68R, ILT3, CD123)Espressione transitoria di marcatori mieloidi in coltura (CD11c,CD13, CD33)Fenotipo “mieloide” della controparte murina dei PM/PDC umaniIdentificazione di identiche anomalie citogenetiche in cellule leucemiche(leucemie mieloidi acute) e cellule dendritiche mieloidi eplasmacitoidi circolanti.Associazione fra malattie mieloproliferative (specie leucemie mielo-monocitiche)e accumuli patologici di PM/PDC nei linfonodi ealtri tessuti, con identificazione di identiche anomalie citogenetichein alcuni casiM-CSF, monocyte-colony stimulating factor; M-CSFR, monocyte-colony stimulating factor receptor; TCR, T cell receptor; FTOC, fetalthymus organ cultureUno degli argomenti più suggestivi per una stretta relazionecon la linea mielo-monocitica è costituito dall’osservazionedi casi di malattia mieloproliferativa associata ad accumulimassivi di PM/PDC sia nei tessuti linfoidi che, occasionalmente,nel midollo osseo, milza, cute e anche nel sangueperiferico (Tab. 3) [4, 5, 98-106]. In larga parte, si tratta diprocessi mieloproliferativi acuti o cronici di tipo mielo-monociticoo monocitico, insorgenti in individui anziani, che simanifestano con linfoadenopatia ed epato-splenomegalia.L’insorgenza di linfoadenopatia è solitamente simultanea all’identificazionedella patologia mieloproliferativa. L’evoluzionedella malattia è, nella maggior parte dei casi, rapidamenteinfausta e in genere determinata più dalla progressionedell’emopatia di base che da una espansione progressivadei PM/PDC tissutali o circolanti. Le ipotesi proposte perspiegare questa curiosa associazione hanno considerato lapossibilità che l’espansione patologica di PM/PDC rappresentiuna esagerata reazione alla neoplasia mieloide, oppureche i due processi siano di natura neoplastica, ma del tutto indipendentifra di loro, oppure infine che essi rappresentino ladifferenziazione divergente di un unico processo [104]. Sulpiano morfologico, sebbene i PM/PDC osservati in questecondizioni mostrino solo minima atipia cellulare e non presentinosignificativa attività proliferativa, la loro marcataespansione nel linfonodo, spesso con estensione al tessutoextranodale (Fig. 5) e la manifestazione di alcune aberrazionifenotipiche ne hanno suggerito indirettamente la naturaneoplastica [10]. Più recentemente, la presenza di identicheanomalie citogenetiche nelle due popolazioni cellulari è stataosservata in casi di mielodisplasia [107, 108] e in un casodi leucosi acuta mieloide [106], indicando inequivocabilmentela natura neoplastica dei PM/PDC e suggerendo unostretto rapporto ontogenetico fra le due popolazioni tumorali.È interessante notare che Mohty e coll. hanno recente-Fig. 5 Linfonodo, in un caso di leucemia mieloide acuta associataa massiva espansione di PM/PDC nel linfonodo (caso 11, Tab. 3):gli asterischi indicano i numerosi aggregati di PM/PDCV immersiin una cellularità diffusa, rappresentata da blasti leucemicimente dimostrato come, in diversi casi di leucosi mieloide,anche i “normali” PM/PDC circolanti, così come le DCs diorigine mieloide, condividono con le cellule neoplastiche similianomalie citogenetiche [109].Una rara forma di neoplasia a cellule CD4+CD56+CD123+ è stata recentemente descritta da Chaperot e coll.;caratterizzata da massivo coinvolgimento midollare con lesioninodali ed extranodali e da alti valori di cellule atipichecircolanti, essa è stata considerata rappresentare una manifestazioneleucemica di PM/PDC; il significato di questa entitàe il suo rapporto con le altre forme sopra citate di accumulopatologico di PM/PDC in malattie mieloproliferative è tutta-

F. Facchetti, W. Vermi: Monociti plasmacitoidi 171Tabella 3 Caratteristiche dei casi di accumulo patologico nodale ed extranodale di PM/PDC associati a processo mieloproliferativoCaso Pubblicazione Età/ E S LN Localizzazioni Mielopatia Citogenetica Sopravvivenzasesso extranodali associata eddi PM/PDC evoluzioneCU MO ML SP1. Müller-Hermelink [4] 65/M + + + – – – – AMML (FAB-M4) 7 mesi2. Prasthofer [98] 86/M + + + – – – – CML Ph– (50xy) 3 settimane3. Beiske [99] 74/M nr nr + + – + – AMML (FAB-M4) 15 mesi4. Facchetti [100] 75/M + + + – – – – CMML Ph– 16 mesi5. Koo [101] 58/F + + + – – – – MFI e CML Ph– 28 mesi6. Harris [5] 64/F + + + – + + + CMML Ph– 7 anni7. Thomas [102] 6/F + + + – – – – CMD-NOS nr8. Baddoura [103] 58/M + + + – + – – IMF >> AML nr(FAB-M3)8. Baddoura [104] 73/M – – + – – – – AmoL (M5) nr9. Fontana [105] 63/F + + + – + – – CMD-NOS >> 14 mesiAMML (M4)10. Facchetti [106] 24/M + + – + + – – CMML (MDS) >> 8 mesiAMML (FAB-M4)11. Facchetti [106] 50/M + + + + + – – AML 7– 11 mesi12. Facchetti [106] 58/M – + + + + – – CMML-MP 20q– 84 mesi13. Facchetti [106] 65/M – + – + + – – CMML-NOS >> 2 mesiAMML (FAB-M4)14. Facchetti [106] 86/M nr nr nr – + – – AmoL (FAB-M5) 3 mesi15. Facchetti [106] 80/M + + + + + – – MP/MDS (?) >> 43 mesiAMML (FAB-M4)16. Facchetti [106] 62/F – – + – + – – AmoL (FAB-M5) 45,XX,der(7) nrt(7;12)(p12;q11)E, epatomegalia; S, splenomegalia; LN, linfoadenopatia; CU, cute; MO, midollo osseo; ML, milza; SP, sangue periferico; AMML, leucemiaacuta mielomonocitica; CML, leucemia mieloide cronica; CMML, leucemia mielomonocitica cronica; IMF, mielofibrosi idiomatica;AML, leucemia mieloide acuta; AmoL, leucemia monocitica acuta; CMD-NOS, disordine mieloproliferativo cronico, non altrimenti definibile;MDS, mielodisplasia; nr, non rilevatovia difficile da stabilire, specie in mancanza di una documentazioneistologica delle lesioni [110].È innegabile che il problema della ontogenesi diPM/PDC rimane ancora irrisolto. È interessante l’ipotesi recentementeproposta da Galibert [15], il quale non escludeche la natura dei PM/PDC sia in realtà eterogenea e che talepopolazione cellulare possa avere origine da linee differenziativedifferenti, o rappresentare una linea differenziativaa sé stante (dendritica?), oppure ancora andare incontroin vivo a un processo di cell-fate conversion da un citotipolinfoide a uno mieloide [111].ConclusioniLe recenti acquisizioni sui PM/PDC pongono tale popolazionein una luce funzionale del tutto nuova, nell’ambito deitessuti linfoidi dove i patologi sono abituati a riconoscerli. Illoro ruolo di elementi a ponte fra l’immunità di tipo innato(specie come cellule producenti α-IFN) e l’immunità di tipoacquisito (specie come precursori di cellule dendritiche) livede potenzialmente coinvolti nella prima linea di difesacontro patogeni e neoplasie. Il rovescio della medaglia potrebbeessere costituito da condizioni di iperreattività, chetrovano nelle malattie autoimmuni il loro esempio più caratteristico.La possibilità di reclutare i PM/PDC in vivo o digenerarli da precursori in vitro, associata alla conoscenza dimeccanismi regolatori della loro funzione, apre nuove prospettivesul loro possibile impiego in terapia [112, 113].La recente identificazione del modello murino deiPM/PDC [36, 114] renderà possibile definire ulteriormentele funzioni di queste cellule in sistemi in vivo. Per il patologosi aprono nuove prospettive di studio dei PM/PDC in diversicampi della patologia, che risulteranno fondamentaliper la valutazione del loro reale significato nelle malattie.

172Ringraziamenti Gli Autori ringraziano Marco Colonna e MarinaCella (Washington University, St Louis, MO, USA) per il continuostimolo nello studio dei PM/PDC, Glauco Frizzera (CornellUniversity, New York, NY, USA), Giovannino Massarelli (Universitàdi Sassari) e Pierluigi Chiodera (Clinica S. Anna, Brescia) peril prezioso contributo di casistica, Silvana Festa e Anna Galletti perla collaborazione tecnica.Summary Plasmacytoid monocytes (PM), originally describedby pathologists as cells occurring in the interfolliculararea of human lymph nodes, are emerging cells in thescenario of the immune system. PM normally circulatebetween peripheral blood, lymphoid organs and sites of inflammationusing specific migratory pathways and signalling;PM are easily recognizable on the basis of their distinctivemorphology and phenotype (CD3–, CD11c–,CD14–, CD20–, CD36+, CD56–, CD68+, CD123+, BD-CA2+). Recently it has been shown that PM produce highlevels of type I interferon, thus corresponding to natural interferon-producingcells. Furthermore, PM or their precursorsmay differentiate in vitro towards a new subset of dendriticcells, supporting a function in antigen-dependent Tcell priming. Taken together, these data suggest PM play arelevant role in the immune system, linking innate and acquiredimmunities. In fact, PM seem to be crucial in thepathogenesis of different immune-mediated human diseasesincluding viral infections and autoimmune disorders, and tobe involved in the immune control of some malignant neoplasms.The issue concerning the cell lineage of PM remainsunresolved, but the frequent association between atumoral expansion of PM and myelo-monocytic leukemia,together with cytogenetic identity between the two cell populationsidentified in rare cases, corroborates the myeloidorigin of PM.Bibliografia1. 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