Critically Appraiced Topic - RIAP

La Commissione 

Il montelukast nel trattamento 

della rinite allergica 

Un Critically Appraiced Topic (CAT) 

Scenario clinico 

Raffaele è un simpatico ragazzo di 9 anni, frequenta 

la scuola elementare. Non è che sia molto... contento 

(come direbbe Edoardo Bennato) all’arrivo della 

primavera. Infatti soffre di rinite allergica stagionale 

(persistente moderata-grave), i genitori arrivano nel 

mio studio per la scorta degli immancabili farmaci 

antistaminici e steroidi inalatori nasali. 

L’altro giorno ho ricevuto la visita di un informatore 

farmaceutico che mi ha illustrato la possibilità di usare 

gli anti-leucotrienici, in particolare il montelukast, 

nella seasonal allergic rhinitis. Me ne ha decantato l’efficacia 

e la potenza e mi ha proposto di “cominciare a 

farmi una certa esperienza in qualche caso di SAR al posto 

dei soliti farmaci”. Mi ha detto proprio così. 

Questi farmaci costano un po’ e quindi, perché ciò sia 

compensato e farmi cambiare la mia solita prescrizione 

“stagionale”, mi piacerebbe che potessero ridurre i 

sintomi della rinite di Raffaele (sia diurni che notturni) 

diciamo del 50% rispetto alla terapia solita, forse 

è però pretendere un po’ troppo. Allora, mi accontenterei 

di sapere intanto se il montelukast è veramente 

efficace (più del placebo insomma) e, se sì, se lo è 

tanto da poter costituire una alternativa, anche solo 

temporanea, ai due classici farmaci che qualche effetto 

avverso ogni tanto potrebbero darlo. Affronto 

quindi le fatiche di un Critically Appraiced Topic 

(CAT), chiedendo aiuto agli amici della Commissione 

Rinocongiuntivite, cominciamo proprio dal … 

Quesito Clinico Strutturato (PICI) 

1. In bambini affetti da rinite allergica stagionale o 

perenne (Popolazione) la somministrazione di antagonisti 

dei leucotrieni (Intervento) rispetto alla 

terapia con antistaminici o steroidi nasali (Con- 

A cura della Commissione Rinocongiuntivite 

Coordinatore: Giuseppe Pingitore 

Componenti: Sergio Arrigoni, Gabriele Di Lorenzo, Gian Luigi Marseglia, Neri Pucci, Giovanni Simeone, Anna Maria Zicari 

Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica 

16 

fronto), migliora la sintomatologia soggettiva (Indicatore 

di esito) ? 

2. Ovvero in bambini con rinite allergica stagionale 

(Popolazione) l’aggiunta dei farmaci antileucotrienici 

ai farmaci antistaminici (Intervento), rispetto 

all’uso dei soli farmaci antistaminici e/o dei 

soli steroidi nasali (Confronto), migliora la sintomatologia 

soggettiva (Indicatore di esito)? 

Poche informazioni di fondo 

Il trattamento della rinite allergica si avvale, accanto a 

misure atte a ridurre l’esposizione allergene (qualora 

possibile), di presidi farmacologici. Questi sono rappresentati 

fondamentalmente dai farmaci: 

• anti-istaminici che antagonizzano gli effetti dell'istamina 

mediante un'azione di tipo competitivo 

e reversibile a livello dei recettori H1; 

• corticosteroidi topici nasali che, grazie alla loro attività 

antinfiammatoria, hanno la capacità di sopprimere 

simultaneamente a più livelli la flogosi allergica; 

• anti-leucotrienici, che antagonizzano l’ azione dei 

leucotrieni, mediatori endogeni dell' infiammazione 

e giocano un ruolo importante nelle malattie 

allergiche delle vie respiratorie stimolando la 

broncocostrizione, la produzione di muco, l'edema 

delle mucose, l'infiltrazione da parte degli eosinofili 

e delle cellule dendritiche. I leucotrieni 

giocano un ruolo importante nell'ostruzione nasale, 

mentre la loro influenza sulla rinorrea è molto 

modesta e quella sul prurito e sulla starnutazione 

quasi nulla. 

Il montelukast per i pazienti >12 anni è disponibile 

in compresse da 10 mg , nei bambini dai 6 ai 12 anni 

è presente sotto forma di compresse da 4 e 5 mg 

masticabili. L'utilizzo di tale farmaco è stato esteso a

Tab. I. 

Autore, data Popolazione e Intervento 

Wilson AM et al., 

2004 

Esiti Risultati 

primario: 

punteggio che valuta i 

sintomi nasali diurni e/ 

o notturni; 

secondario: 

score ottenuto da un 

questionario standard 

bambini dai 6 mesi di vita ed è disponibile in bustine 

granulate da 4 mg. In Italia, secondo la recente revisione 

della scheda tecnica del montelukast, tale farmaco 

(con nota 82) è approvato per la terapia della 

rinite allergica stagionale solo in soggetti > di 15 anni 

con asma concomitante, per la quale vi è indicazione 

all'uso dell'anti-leucotrienico. In effetti, non è esattamente 

il caso di Raffaele, ma la nostra curiosità ha la 

meglio, andiamo avanti. 

Strategia di Ricerca 

Cerchiamo prima delle sintesi di evidenze, sono comode, 

diamo un’ occhiata al database della Cochrane 

Library ma non vi sono, alla data della nostra ricerca 

(18 Luglio 2007), revisioni sistematiche (RS) sull’argomento. 

Ci rivolgiamo allora alla banca dati Medline, 

usando Pubmed Real Time, una simpatica utility messa 

a punto dal Coordinatore della nostra Commissione: 

riesco a reperire 75 citazioni, la stringa completa della 

ricerca la allego alla fine dell’ articolo), giudico perti- 


La revisione sistematica comprende 11 Studi Clinici Randomizzati (SCR) per un totale di 4.210 

pazienti, non è descritta una popolazione pediatrica. Vengono comparati gli anti-leucotrienici 

(10 studi con il montelukast, 1 studio piccolo con lo zafirlukast) vs. placebo o vs. antistaminici e 

steroidi nasali. La durata della terapia oscilla tra 2 settimane e 50 giorni. 

Antileucotrieni (aLT) vs. placebo: 

Migliorano i sintomi nasali del 5% (Intervallo di Confidenza, IC, 95% = 3-7%) rispetto al placebo, 

molti studi hanno uno score di Jadad basso. Nei riguardi dello score realizzato nel RQLQ migliorano 

la qualità della vita di 0,3 U rispetto al placebo senza poter vedere in dettaglio quale sintomo 

sia in realtà migliorato. 

aLT vs. steroidi nasali 

Vi sono 4 studi nei quali gli steroidi nasali migliorano i sintomi nasali del 12% in più rispetto agli 

aLT. Gli studi sono comunque eterogenei come metodologia e hanno valutato quattro differenti 

molecole con potenza differente. Nessuno degli studi ha valutato la qualità della vita. 

aLT + antistaminici vs. steroidi nasali 

La terapia associata (antiLT +antistaminico) riduce i sintomi della rinite del 3-4% in più rispetto 

all’uso del solo aLT o del solo antistamico (3 SCR). Tale differenza tuttavia non appare significativa 

riguardo al punteggio che valuta la qualità della vita. Non sono rilevabili differenze significative 

tra l’uso di uno steroide nasale da solo vs. la terapia combinata aLT più antistaminico orale 

per ciò che riguarda i sintomi nasali 

Note 

• 4 degli otto studi che valutano il montelukast vs. un placebo sono sponsorizzati dalle aziende farmaceutiche e tali studi comprendono ben il 

90% del campione della popolazione in studio 

• Tutti gli studi riguardano pazienti con rinite allergica stagionale, pertanto le conclusioni potrebbero non essere applicabili ai pazienti con 

rinite allergica perenne. 


17 

nenti per la mia ricerca 3 RS e 4 studi primari 1-7 . Li sintetizziamo 

di seguito. 

Wilson et al., Am J Med 2004 1 

L’ esito primario di questa RS è stato quello di valutare 

i sintomi nasali (daytime nasal syntoms) attraverso 

un punteggio, calcolato dal paziente giornalmente, 

che teneva conto della presenza di rinorrea, starnutazioni, 

prurito e ostruzione nasale. Il punteggio veniva 

espresso come percentuale del punteggio massimo, 

più elevato era il punteggio registrato, peggiore era 

il controllo dei sintomi. L’ esito secondario riguardava 

la qualità di vita misurata attraverso il questionarrio 

Standard rhinoconjuntivitis quality of life (RQLQ), che 

prende in considerazione 7 parametri riguardanti 

eventuali disturbi del sonno, la presenza o l’ assenza 

di sintomi nasali e/o oculari, lo svolgimento più o meno 

regolari delle normali attività quotidiane. Esaminiamo 

attraverso l’uso di una tabella riassuntiva (Tabella 

I) i risultati di questa RS.

Tab. II. 

Autore, data Popolazione 

Rodrigo et al., Ann Allergy Asthma 

Immunol 2006 2 

La RS comprende SCR pubblicati entro il 2005, la popolazione 

era composta da giovani dai 15 anni in su 

con rinite allergica stagionale (SAR). L’ esito primario 

considerato è stato la sintomatologia nasale sia diurna 

che notturna, i sintomi oculari, e la qualita della 

vita. Gli esiti secondari sono stati rappresentati dalla 

registrazione dal flusso nasale inspiratorio e dalla rinomanometria. 

I trattamenti duravano dalle 2 alle 4 settimane. I risultati 

della RS di Rodrigo et al sono riassunti nella 

Tabella II. 


Rodrigo G et al., 2006 Pazienti di età >18 anni con SAR per un totale di 6.260 persone. 

La RS comprende 17 SCR: 16 studi hanno valutano il montelukast al dosaggio 10 mg 

e uno lo zafirlukast 20 mg. Gli aLT vengono valutati vs. placebo o verso antistaminici 

e steroidi nasali. La durata del trattamento è di 2-4 settimane. 

Esiti Risultati 

primario: 

sintomi nasali sia diurni 

che notturni 

secondario: 

misurazione del flusso nasale inspiratorio 

e della rinomanometria 

aLT vs. placebo 

8 SCR valutano gli ALT vs. placebo. I risultati sono i seguenti: gli aLT riducono significativamente 

i sintomi diurni e notturni e i sintomi oculari, e producono un miglioramento 

maggiore rispetto al placebo nello punteggio relativo alla valutazione della 

qualità di vita 

aLT vs. antistaminici 

6 SCR valutano questo confronto: 5 usano loratadina e 1 cetirizina come antistaminico. 

Non si evidenzia alcuna differenza nei sintomi nasali diurni, notturni e oculari e 

nel punteggio relativo alla valutazione della qualità di vita 

aLT vs. steroidi nasali 

3 SCR disponibili, solo due però riportano i punteggi per i sintomi giornalieri e notturni 

nasali. Gli steroidi nasali (fluticasone) riducono in misura maggiore i sintomi 

nasali notturni e diurni rispetto agli aLT 

aLT + antistaminici vs. antistaminici da soli 

5 SCR hanno valutato questo confronto. Due studi hanno valutato montelukast + loratadina 

vs loratadina, 1 studio montelukast + loratadina vs. fexofenadina, e 1 montelukast 

+ cetirizina vs. cetirizina da sola. Le informazioni sono insufficienti per valutare 

i sintomi nasali e la qualità della vita. La terapia associata produce un miglioramento 

dei sintomi oculari rispetto alla monoterapia. 

aLT + antistaminici vs. steroidi nasali 

Viene riportata una migliore riduzione dei sintomi di congestione nasale da parte 

degli steroidi. Non vi sono informazioni sufficienti per altre valutazioni come l’uso 

degli antileucotrieni orali + antistaminici vs. steroidi nasali + antistaminici orali. 

Punti di debolezza • 10 SCR con Jadad score ≤ 3 (segno di qualità metodologica non sufficiente) 

• non vi è una popolazione pediatrica 

• tutti gli studi riguardano pazienti con SAR 


18 

Grainger et al., Clin Otolaryngol 2006 3 

Gli Autori, nei criteri di inclusione della loro RS, affermano 

di voler prendere in considerazione solo studi 

che siano in lingua inglese, vengono esclusi studi 

pertinenti l’età pediatrica e studi che confrontino 

il montelukast con farmaci non usati in Gran Bretagna. 

I risultati finali, in ogni caso, non sono dissimili 

da quanto emerso nelle RS precedenti. 

Gli studi primari 

Nella Tabella III abbiamo sintetizzato gli studi primari 4-7 , 

pubblicati negli ultimi 3 anni, che abbiano valutato l’uti-

Tab. III. 


Autore, data Popolazione e Intervento Outcome Risultati 

Hsieh JC, 2004 60 pazienti tra 6 e 12 anni con 

rinite allergica perenne 

Intervento: montelukast 5 mg 

vs. cetirizina 10 mg vs. placebo 

per 12 settimane 

Chen ST, 2006 60 bambini tra 2 e 6 anni con rinite 

allergica perenne 

Keskin, 2006 50 bambini con rinite allergica 

stagionale e sensibilizzazione a 

pollini. 

Intervento: montelukast 5 mg + 

loratadina 10 mg vs. placebo 

Razi C, 2006 57 bambini di età compresa tra 

7 e 14 anni con SAR. 

SCR in doppio cieco a gruppi 

paralleli. 

Dopo una settimana di run-in 

viene effettuata una terapia di 

2 settimane con montelukast 5 

mg die o placebo. 

lizzo del montelukast nella cura della RA in età pediatrica 

e che non siano già stati inclusi in nessuna delle RS 

finora analizzate. 

Risoluzione dello Scenario 

Ci sa tanto che anche quest’anno Raffaele dovra’ sopportare 

la “solita prescrizione” di farmaci antistaminici 

per os e steroidi nasali. Le evidenze scientifiche fino 

ad ora esaminate, seppure con alcuni limiti metodologici, 

confortano questa decisione. E ci sono anche 

altre considerazioni, per esempio riguardo i costi 

e la rimborsabilità. Il montelukast compresse da 5 mg 

Valutazione dei sintomi 

mediante punteggio per 

la qualità della vita, inoltre 

picco espiratorio nasale 

e conta eosinofili nel 

muco 

Valutazione di un punteggio 

per la qualità della vita 

e dei sintomi, conteggio 

di eosinofili circolanti, 

degli eosinofili nel muco 

nasale e delle resistenza 

delle vie aeree 

Valutazione della reazione 

infiammatoria dopo 

test di provocazione nasale 

con allergene a 15 minuti 

e a 4 ore 

Valutare il ruolo del montelukast 

sui sintomi, sul livello 

dell’eNO, sulla conta 

degli eosinofili periferici 

nei bambini con SAR, durante 

la stagione pollinica 


19 

La cetirizina migliora la rinorrea, la congestione 

nasale, gli starnuti più del 

montelukast (p di 15 anni con SAR e asma concomitante, pertanto 

la famiglia di Raffaele lo dovrebbe pagare di tasca 

propria. Una confezione di antistaminico da 10 mg, 

20 compresse costa un po’ più di 9 euro, prescrivibile 

con nota 89. Una confezione di steroide nasale da 

60 dosi costa 15 euro, non rimborsabili però dal SSN. 

Quello che ci risulta strano, in questa ricerca, è come 

mai una classe di farmaci (gli steroidi somministrati 

per via nasale) di provata efficacia nella SAR, alla luce 

delle diverse RS finora prodotte, non venga ritenuta 

rimborsabile dal nostro SSN, mistero. Raffele in fin dei

conti è un ragazzo diligente, i farmaci li prende senza 

tante storie e non ha avuto finora effetti collaterali di 

rilievo, vedremo in futuro. 

Clinical Bottom Lines 

• Esistono evidenze che dimostrano che l’ aLT nella 

terapia della SAR è più efficace del placebo 

• Non sono riportati effetti avversi significativi negli 

SCR considerati per terapie di durata tra le 2 e le 6 

settimane 

• Non esistono evidenze che dimostrino un effetto 

superiore degli aLT nei riguardi degli antistaminici 

per il miglioramento dei sintomi della SAR 

• L'uso concomitante di aLT e antistaminico migliora 

il punteggio dei sintomi allergici nasali rispetto 

al placebo (Number Needed to Treat, NNT=3) 

Bibliografia 

1 Wilson AM, O’Byrne PM, Parameswaran K. Leukotriene receptor 

antagonists for allergic rhinitis: a systematic review 

and meta-analysis. Am J Med 2004; 116: 338-44. 

2 Rodrigo GJ, Yanez A. The role of antileukotriene therapy 

in seasonal allergic rhinitis: a systematic review of randomized 

trials. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 

779-86. 

3 Grainger J, Drake-Lee A. Montelukast in allergic rhinitis: 

a systematic review and meta-analysis. Clin Otolaryngol 

2006; 31: 360-7. 

4 Hsieh JC, Lue HL, Lai DS, Sun HL, Lin YH. Comparison 

of cetirizine and montelukast for treating childhood pe- 



20 

• L'uso degli aLT associati ad antistaminici non migliora 

il punteggio dei sintomi della rinite, rispetto 

all' uso separato dei singoli farmaci 

• Gli steroidi nasali permettono di ottenere un 

maggiore beneficio nei riguardi della sintomatologia 

rinitica (composite nasal symptoms scores) 

sia diurna che notturna rispetto all'uso degli aLT 

Stringa di ricerca Pubmed 

(allergic[All Fields] AND (“rhinitis”[MeSH Terms] OR 

rhinitis[Text Word])) AND (“montelukast”[Substance 

Name] OR montelukast[Text Word]) OR 

((“leukotrienes”[TIAB] NOT Medline[SB]) OR 

leukotrienes”[MeSH Terms] OR leukotriene[Text Word])) 

AND (“2002/06/28”[PDat] : “2007/06/26”[PDat] AND 

humans”[MeSH Terms] AND (“infant”[MeSH Terms] OR 

“child”[MeSH Terms] OR “adolescent”[MeSH Terms])) 

rennial allergic rhinitis. Pediatr Asthma Allergy Immunol 

2004; 17: 59-69. 

5 Chen ST, Lu KH, Sun HL, Chang WT, Lue KH, Chou MC. 

Randomized placebo-controlled trial comparing montelukast 

and cetirizine for treating perennial allergic rhinitis 

in children aged 2-6 yr. Pediatr Allergy Immunol 2006; 

17:49-54. 

6 Keskin O, Alyamac E, Tuncer A, Dogan C, Adalioglu G, 

Sekerel BE. Do the leukotriene receptor antagonists work 

in children with grass pollen-induced allergic rhinitis? 

Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17: 259-68. 

7 Razi C, Bakirtas A, Harmanci K, Turktas I, Erbas D. Effect of 

montelukast on symptoms and exhaled nitric oxide levels 

in 7- to 14-year-old children with seasonal allergic rhinitis. 

Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 767-74. 

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Perché devo adoperare un 

antistaminico per via orale invece che 

uno spray nasale al cortisone nella rinite 

allergica intermittente lieve? 

Il quesito che dà il titolo, apparentemente banale 

e dalla risposta scontata, aveva suscitato un vivace 

scambio di opinioni tra gli iscritti alla mailing list dell’ApPAL 

(www.apalweb.it). Tra le risposte arrivate ve 

ne sottoponiamo alcune: 

1. Per la sua maggiore rapidità di azione, il cortisone 

spray impiega giorni prima di essere efficace. 

2. Perché il cortisone spray è a carico del paziente e 

sui sintomi “istaminici” l’antistaminico è efficace. 

3. Se prevale la componente ostruttiva adopero il 

cortisone spray e se prevalgono le componenti irritativi 

e secretiva l’antistaminico; 

4. Non adopero gli antistaminici nella terapia della 

rinite allergica, il cortisone spray è più efficace. 

5. Li associo a volte, se il prurito è dominante, non 

adopero l’antistaminico da solo. 

6. Li associo sempre. 

7. Adopero l’antistaminico se è presente anche congiuntivite. 

8. Riservo gli steroidi ai casi più severi. 

9. Adopero l’antistaminico in caso di sintomi rari e 

saltuari, salvo che in caso di ipersensibilità a questo 

farmaco. 

La domanda, come dicevamo, può sembrare banale, 

ma tra le righe sottintende delle sottili valutazioni 

che tenteremo di approfondire, cominciando da una 

classica pietra miliare. Gli autorevoli esperti che hanno 

approntato le Linee Guida ARIA (Allergic Rinithis 

and its Impact on Asthma), nel 2006 hanno partorito 

un dettagliato update sul trattamento farmacologico 

1 , chi meglio di loro? In questo documento vengono 

elencate le proprietà ideali che antistaminici orali 

e steroidi topici nasali dovrebbero possedere. L’antistaminico 

ideale dovrebbe, fra l’altro, “possedere rapida 

insorgenza d’azione, per dare immediati ed evidenti 

benefici clinici e permetterne l’uso anche al bi- 

A cura della Commissione Rinocongiuntivite 

Coordinatore: Giuseppe Pingitore 

Componenti: Sergio Arrigoni, Gabriele Di Lorenzo, Gian Luigi Marseglia, Neri Pucci, Giovanni Simeone, Anna Maria Zicari 


21 

sogno”. Lo steroide topico ideale dovrebbe, fra l’altro, 

“essere valutato in ulteriori studi per essere proposto 

in un impiego al bisogno”. 

Va bene… questo per il futuro. Ma le evidenze scientifiche 

su cui basare la nostra scelta oggi? 

Scopriamo che nelle conclusioni i livelli di evidenza si 

riferiscono ancora a rinite stagionale e perenne, con 

qualche indicazione, per estensione, alla persistente, 

di intermittente non si parla (Tab. I). Gli autori ci lasciano 

dunque senza risposta, auspicando la messa 

in opera di nuovi lavori utilizzando la nuova classificazione 

ARIA (che contempla, appunto, la suddivisione 

in intermittente e persistente, e per ciascuna delle 

due, in lieve, moderata e grave). Non ci perdiamo 

d’animo e cerchiamo di costruire un Critically Appraiced 

Topic (CAT). 

Scenario clinico 

Lorenzo ha dieci anni, è un bel bambino che frequenta 

con diligenza la quinta primaria (la nostra vecchia 

scuola elementare). Dopo 6 anni di odiate lezioni di 

nuoto ha chiesto quest’anno di iscriversi ad un corso 

di calcetto, ed è stato accontentato. Già da 2 anni soffre 

di rinite allergica primaverile, con sintomi che vanno 

e vengono, senza dargli troppi problemi. Dopo insistenze 

il papà pediatra gli ha fatto in studio i prick 

test ed è comparso un bel pomfo per le graminacee. 

Giocando a calcetto nei tornei di aprile e maggio ha 

iniziato ad avere crisi di starnuti con naso chiuso e la 

mamma per qualche giorno gli ha dato il “solito” antistaminico. 

Facendo il tifo a bordo campo ha saputo 

dalla mamma di Federico (il portiere), che lui, con gli 

stessi sintomi, fa gli spruzzi nel naso e riesce a parare 

meravigliosamente, senza il fazzoletto in mano. Tor-

nata a casa la mamma di Lorenzo chiede al marito se 

non sia il caso di provare a fare così anche con il proprio 

campioncino. 

Quesito Strutturato 

Popolazione: nei bambini con rinite allergica intermittente 

lieve. 

Intervento: l’uso di uno steroide nasale. 

Confronto: verso un antistaminico orale. 

Indicatore di esito: riduce la sintomatologia soggettiva 

ed oggettiva e migliora la qualità di vita in maniera 

più rapida ed efficace? 

Informazioni di base necessarie 

1. Secondo la nuova classificazione elaborata dalle 

Linee Guida ARIA 2 , si parla di rinite intermittente 

quando i sintomi persistono per meno di 4 giorni 

alla settimana o per meno di 4 settimane. Nella 

sua forma lieve il sonno è conservato, non vi è alcuna 

limitazione nelle attività quotidiane, né nella 

normale attività lavorativa e scolastica; inoltre i 

sintomi non sono fastidiosi. 

2. È documentato che gli antistaminici posseggono 

una rapida insorgenza d’azione, contrastando la 

risposta precoce, caratterizzata da rinorrea, starnutazione 

e prurito. 

3. Inoltre, alcuni antistaminici di seconda generazione 

(cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina) 

possono inibire i mediatori della flogosi, riu- 


Tab. I. Forza della raccomandazione per l’utilizzo dei farmaci indirizzati al trattamento della rinite allergica (modificata 

da Bousquet et al. 1 ). 

Categorie di farmaci Rinite stagionale Rinite perenne Rinite persistente † 

Adulti Bambini Adulti Bambini 

Antistaminici H1 orali A A A A A 

Antistaminici H1 intranasali A A A A B * 

Steroidi intranasali A A A A B * 

Cromoni intranasali A *** A *** A *** A *** 

Antileucotrienici A A B ** 

Anticorpi monoclonali Anti-IgE A A A A B * 

B * : per trasferimento dagli studi sulla rinite allergica perenne di durata ≥ a 4 settimane, studi che adoperino la nuova classificazione devono 

però essere effettuati per confermare questa indicazione. 

B ** : per trasferimento dagli studi sulla rinite allergica stagionale di durata ≥ a 4 settimane, studi che adoperino la nuova classificazione devono 

però essere effettuati per confermare questa indicazione. 

A *** : la maggioranza degli studi è di piccolo numerosità campionaria. 

† Adolescenti e adulti. 


22 

scendo a controllare anche l’ostruzione nasale 3 . 

4. Gli steroidi nasali sono attivi dopo 7-8 ore dalla 

prima somministrazione, esplicando il massimo 

effetto dopo 24-48 ore, agendo soprattutto sulla 

fase tardiva, caratterizzata prevalentemente dall’afflusso 

di eosinofili e dalla congestione 1 . 

5. Le più recenti Linee Guida ARIA raccomandano 

l’uso dell’antistaminico orale nella rinite lieve intermittente. 

Solo nella forma moderata-grave viene 

indicato l’utilizzo dello steroide nasale. 

Nella Tabella I è illustrato l’utilizzo dei vari farmaci 

nella terapia della rinite allergica stagionale o perenne, 

sia nell’adulto sia nell’età pediatrica, con accanto 

la forza della raccomandazione. 

Strategia di ricerca 

Cerchiamo dapprima su fonti di letteratura secondaria 

(sintesi di evidenze) e ci rivolgiamo a Clinical Evidence 

e alla Cochrane Library, siamo fortunati. Su Clinical 

Evidence vi è una revisione 4 che in parte potrebbe 

rispondere al nostro quesito. Nel capitolo “Steroidi 

nasali vs. antistaminici orali”, l’argomento che a noi 

interessa, gli Autori esaminano una revisione sistematica 

(RS) con metanalisi pubblicata nel 1998 5 (la 

esamineremo in dettaglio più avanti) che riporta come 

dato fondamentale una maggiore efficacia degli 

steroidi nasali per quanto riguarda l’ostruzione nasale, 

la rinorrea, il prurito, pur a fronte di una certa disomogeneità 

degli studi inclusi. 

Sulla Cochrane Library, inserendo nel campo di ricer-

Tab. II. Caratteristiche e risultati della RS di Weiner et al. 5 . 

Popolazione 

e intervento 

ca “allergic rhinitis” troviamo una recentissima RS 6 . La 

RS prende (stranamente) in considerazione solamente 

3 studi clinici per un totale di 79 bambini, le misure 


RS con metanalisi comprendente 16 RCT (studi randomizzati controllati, 14 in persone con SAR (rinite allergica 

stagionale), 2 con PAR (rinite allergica perenne). Popolazione studiata = 2267 soggetti, età media 

32 anni (range 12-75). Antistaminici orali (desclorfeniramina, terfenadina, astemizolo, loratadina, cetirizina) 

vs. steroidi nasali (beclometasone, budesonide, fluticasone, triamcinolone). 

Esiti Efficacia degli steroidi nasali vs. antistaminici orali sui sintomi nasali, oculari e sulla resistenza nasale ove misurata. 

Le misure di esito sono espresse come odds e ne viene calcolato l’IC (intervallo di confidenza). 

Risultati Gli steroidi danno luogo ad un miglioramento maggiore rispetto agli antistaminici orali sulla ostruzione 

nasale (14 RCT [inclusi 2 RCT in PAR]; SMD -0.63, 95% IC -0.73 to -0.53), la rinorrea (14 RCT [inclusi 2 RCT 

in PAR]; SMD: -0.5, 95% CI -0.6 to -0.4), gli starnuti (14 RCT [inclusi 2 RCT in PAR]; SMD -0.49, 95% CI -0.59 

to -0.39). 

Per ciò che riguarda il prurito nasale vi è una eterogeneicità statistica significativa tra gli RCT inclusi (11 

RCTs [inclusi 2 RCTs in PAR]; SMD -0.38, 95% IC -0.49 to -0.21). 

Lo sgocciolamento retronasale (2 RCTs; SMD -0.24, 95% IC -0.42 to -0.06), e i sintomi nasali complessivi 

vengono valutati solo in 9 RCTs; (SMD -0.42, 95% IC: -0.53 to -0.32). 

2 RCT hanno riportato risultati sulla valutazione globale sul peggioramento dei sintomi: Odds ratio (OR): 

0.26, 95% IC: 0.08 to 0.80. 

Non vengono trovate differenze significative per i sintomi oculari (11 RCTs [inclusi 2 RCTs in PAR]; SMD - 

0.043, 95% IC -0.16 to +0.07) 

Punti di 

debolezza 

Non vengono riportati i risultati in maniera separata tra SAR e PAR. 

I revisori riportano che alcuni risultati eterogenei esplicitati nella loro RS sarebbero occorsi a causa di differenti 

metodi di score clinici riportati negli studi presi in considerazione e da come sono stati riportati gli outcome 

primari, per esempio sull’intera durata della terapia oppure su periodi di tempo (1-2 settimane). 

Tab. III. Caratteristiche e risultati dello studio di Kaszuba et al. 7 . 

Popolazione 

ed intervento 

Studio in aperto, randomizzato, parallelo su 88 pazienti di età oltre i 18 anni, con SAR da ambrosia. 44 

sono stati trattati con fluticasone propionato 100 µg e 44 con loratadina 10 mg. La terapia è stata somministrata 

al bisogno per 4 settimane, durante il periodo dell’ambrosia (non più di una volta al giorno). 

Esiti Primario: punteggio sulla qualità di vita ottenuto da un questionario validato (RQLQ di Juniper). 

Secondario: diario dei sintomi (punteggio totale e scorporato), quantificazione eosinofili ed ECP (proteina 

cationica degli eosinofili) nei campioni di lavaggio nasale raccolti al tempo 0-14-28 gg. 

Risultati I trattati con fluticasone hanno riportano al secondo e terzo rilevamento un significativo e superiore 

miglioramento nello punteggio sulla qualità di vita, con specifico riferimento ai vari 7 punti (sonno, sintomi 

non nasali e non oculari, emozionali, problemi quotidiani, sintomi nasali, sintomi oculari, normali 

attività) (p < 0,05). 

Punti di 

debolezza 

per quanto ci 

riguarda 

Il diario dei sintomi totali segnala un miglioramento significativo nei trattati con fluticasone già dopo 5 

giorni, rispetto ai trattati con antistaminici (p = 0,005). 

I trattati con fluticasone presentano una riduzione significativa degli eosinofili nasali fra la prima e la terza 

visita(p = 0,001), come anche di ECP, mentre i trattati con loratadina ne presentano un aumento. 

Gli esclusi dall’analisi finale dei dati sono stati contenuti, 2 nei trattati con fluticasone e 2 nei trattati con 

loratadina. 

Studio in aperto, casistica non pediatrica. 


23 

di esito sono l’efficacia terapeutica dei farmaci analizzati 

(nello specifico beclometasone e flunisolide) ed 

i loro effetti collaterali. Gli Autori, pur riconoscendo

un’efficacia terapeutica ai farmaci, concludono che 

sono necessarie ulteriori valutazioni e che la scelta di 

usarli “deve essere guidata dall’esperienza del medico 

e dalle esigenze del paziente”, in pieno stile EBM 

(Evidence-Based Medicine)! 

Ma Lorenzo ci chiede: “E quindi cosa devo fare?” Che 

gli steroidi nasali funzionavano bene lo sapevamo 

già; ma a noi interessa il confronto con gli antistaminici 

orali in una situazione particolare (rinite intermittente 

lieve). Passiamo pertanto ad interrogare Pubmed 

lanciandoci alla ricerca di studi, primari o secondari, 

che possano rispondere in maniera più stringente 

al nostro quesito. Per farlo utilizziamo la seguente 

stringa: “rhinitis, allergic, seasonal”[Mesh] AND (“histamine 

H1 antagonists”[Mesh] OR intranasal corticosteroids 

[tw]) con limiti “all child” e “last 5”. Otteniamo così 

facendo 107 titoli. Dalla lettura degli abstract e ampliando 

la ricerca mediante l’utilizzo dello strumento 

related articles, selezioniamo alla fine 2 articoli 5-7 che 

utilizzeremo per rispondere al quesito iniziale: uno 

è la RS 5 di cui abbiamo già letto su Clinical Evidence 

4 , l’altro uno studio primario, entrambi riguardano 

adulti, li abbiamo riassunti nelle Tabelle II e III. Quindi 

studi proprio pertinenti e riguardanti i bambini non 

ne abbiamo trovati. Ma queste sono le migliori evidenze 

scientifiche reperibili al momento e al riguardo, 

e per prendere la nostra decisione clinica su di esse 

ci baseremo (anche), come suggerisce l’EBM. 

Riassunto dei risultati 

- Gli steroidi nasali determinano un miglioramento 

maggiore riguardo all’ostruzione nasale, la rinorrea 

e gli starnuti. 

- Sui sintomi oculari non ci sono differenze significative 

tra streroidi nasali e antistaminici orali. 

- Gli steroidi nasali determinano anche rapido mi- 

Bibliografia 

1 Bousquet J, van Cauwenberge P, Aït Khaled N, Bachert 

C, Baena-Cagnani CE, Bouchard J, et al. Pharmacologic 

and anti-IgE treatment of allergic rhinitis ARIA update (in 

collaboration with GA2LEN). Allergy 2006;61:1086-96. 

2 Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic 

rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 

2001;108 (Suppl. 5):S147-S334. 

3 Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med 

2004;351:2207-17. 

4 Sheikh A et al. Seasonal allergic rhinitis in adolescent and 

adult. Clinical Evidence, September 2005 http://clinicalevidence.bmj.com/ceweb/index.jsp. 



24 

glioramento nei parametri testati per la qualità di 

vita. 

- Gli steroidi nasali determinano miglioramento di 

dati di laboratorio (riduzione di eosinofili nasali 

ed ECP – proteina cationica degli eosinofili). 

A fronte di questi risultati gli Autori propongono una 

revisione del posizionamento degli steroidi nasali, 

caldeggiando il loro uso come farmaco di prima scelta 

nella rinite stagionale al bisogno. In realtà la letteratura, 

proprio per la mancanza di studi sviluppati 

sulle nuove classificazioni, non sembra ancora in grado 

di dare risposte basate sull’evidenza, tali da sciogliere 

in modo convincente il nostro quesito. La proposta 

andrà sempre valutata paziente per paziente, 

considerando alcune variabili, quali il costo, l’età del 

soggetto e la adesione all’uso degli erogatori nasali, 

l’eventuale cortisonofobia e la presenza di altre patologie 

allergiche concomitanti. Infatti, nei soggetti 

che soffrono anche d’asma, il rischio di sviluppare 

una crisi è meno probabile nei pazienti che assumono 

steroidi nasali 7 . 

Risoluzione dello scenario 

Lorenzo l’unica “aria” che conosce è quella che tenta 

di respirare (preferibilmente bene e dal naso) quando 

si trova di fronte al portiere avversario. Cosa potremmo 

consigliare al suo papà, nonché nostro collega? 

Sicuramente i dati della maggior efficacia dello 

steroide andrebbero confermati in lavori con una popolazione 

selezionata, affetta da rinite allergica intermittente, 

magari anche lieve. Per cui, pur non sentendoci 

di dare una indicazione univoca e precisa, potremmo 

comunque far provare a Lorenzo lo steroide 

nasale per un periodo breve, anche consci del buon 

profilo sicurezza ed efficacia ed alla luce dei dati seppur 

parziali trovati nella nostra ricerca. 

5 Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids 

versus oral H1 receptor antagonists in allergic 

rhinitis:systematic review of randomised controlled trials. 

BMJ 1998;317:1624-9. 

6 Al Sayyad JJ, Fedorowicz Z, Alhashimi D, Jamal A. Topical 

nasal steroids for intermittent and persistent allergic rhinitis 

in children. Cochrane Database 2007;1:CD003163. 

7 Kaszuba SM, Baroody FM, Tineo M, Haney L. Superiority 

of an intranasal corticosteroid compared with an oral antihistamine 

in the as-needed treatment of seasonal allergic 

rhinitis. Arch Intern Med 2001;161:2581-7. 

8 Adams RJ. Intranasal steroids and risk of emergency department 

visits of asthma. JACI 2002;109:636-42.


Come faccio a stabilire con ragionevole 

certezza che una malattia da reflusso 

gastroesofageo dipende da una allergia 

alle proteine del latte vaccino? 

La diagnosi di malattia da reflusso gastroesofageo 

(MRGE) secondaria ad allergia alle proteine del latte 

vaccino (APLV) è poco agevole e si basa prevalentemente 

su dati clinici. Infatti, i meccanismi attraverso 

cui le proteine del latte vaccino (PLV) inducono anomalie 

della motilità gastroesofagea sono ancora poco 

definiti 1 . Elemento centrale della diagnosi è l’osservazione 

di un chiaro miglioramento clinico durante 

una rigorosa dieta di esclusione priva di PLV, seguito 

da un marcato peggioramento clinico alla loro 

reintroduzione. 

Percorso diagnostico 

A cura della Commissione Diagnostica Immunoallergologica 

Coordinatore: Alberto Martelli 

Membri: Claudia Alessandri, Roberto Berni Canani, Franco Borghesan, Paolo Matricardi, Paolo Pigatto, Lamberto Reggiani 

Gli elementi di sospetto per una MRGE da APLV sono 

riassunti nella Tabella I. Il percorso diagnostico 

Mareggiata a Scilla - Antonio Cardona 


25 

nel bambino con sospetta MRGE secondaria ad APLV 

prevede la valutazione di: 

- anamnesi, tesa a valutare: familiarità allergica, i 

rapporti temporali tra insorgenza della sintomatologia 

ed assunzione delle PLV, la sintomatologia 

clinica [per identificare la reale presenza di MRGE 

ed escludere altre possibili eziologie di MRGE secondaria 

(infezioni, patologie metaboliche, disturbi 

neurologici)]; 

- esame obiettivo, per cercare eventuali altri segni 

clinici concomitanti di allergia (es. dermatite atopica); 

- risposta alla terapia farmacologica e/o alla dieta 

di esclusione. 

Terapia farmacologica e/o dieta di 

esclusione 

Per i soggetti senza un evidente sospetto di APLV 

(non storia familiare, non altri segni clinici suggestivi 

di allergia, negatività dei test allergologici), una volta 

posta la diagnosi di MRGE, oltre alle raccomandazioni 

comportamentali (per es.: favorire la postura antireflusso 

ed evitare posture con pressioni extra-addominali), 

si prescrive generalmente una terapia farmacologia 

per almeno 14 giorni (ranitidina, 5-10 mg/kg/ 

die suddivisi in 2 dosi; od omeprazolo 1-3 mg/kg/die 

in monosomministrazione). In mancanza di una chiara 

risposta clinica ed in assenza di indizi di altre forme 

di MRGE secondaria è legittimo sospettare la presenza 

di una allergia alimentare alla base della sintomatologia 

ed eventualmente proporre una dieta di 

esclusione senza PLV.

Nel bambino con forte sospetto di APLV (familiarità 

positiva; presenza di altri sintomi suggestivi come 

diarrea, rettorragia, stipsi ostinata, scarsa crescita, 

dermatite atopica, etc.) per confermare il sospetto 

diagnostico può essere raccomandata (anche 

prima di un eventuale tentativo farmacologico 

con inibitori dell’acidità gastrica) una dieta di esclusione 

priva di PLV. In caso di allattamento artificiale, 

si utilizza un idrolisato spinto (eHF) 2 . In caso di 

esclusivo allattamento al seno, si deve proporre alla 

nutrice una dieta rigorosamente priva di PLV 2 . È 

sempre utile concordare attentamente con i genitori 

i parametri di valutazione dell’efficacia della dieta 

di esclusione, utilizzando un diario giornaliero dettagliato 

del comportamento del lattante. Se non si 

osservano miglioramenti consistenti del quadro clinico, 

si esclude la diagnosi di APLV. Se, al contrario, 

si verificano miglioramenti significativi occorre programmare 

il Test di Provocazione Orale (TPO) per 

ottenere la conferma diagnostica. 

TPO 

Verrà effettuato in aperto, oppure in cieco nel caso 

che il piccolo sia ospedalizzato. Certamente, se 

il TPO risulta positivo, è possibile porre la diagnosi. 

Ma qual’è il limite oltre il quale possiamo etichettare 

come sicuramente positivo un TPO che orienti 

per una MRGE secondaria a APLV? Non esiste né 

un valore numerico limite in uno punteggio clinico 

globale, né un numero di episodi di rigurgito o 

vomito, nè modificazioni comportamentali rilevabili 

su scale appropriate, oltre le quali il TPO possa essere 

considerato sicuramente positivo. È sempre e 

solo l’esperienza del pediatra nel gestire e valutare 

tali situazioni a consentirgli una sintesi diagnostica 

che nei casi dubbi rimane meritevole di conferme 

anche con l’esecuzione di un nuovo TPO, possibilmente 

in cieco, se il primo è stato eseguito in aperto. 

Poiché l’osservazione pre-TPO è condotta duran- 


Tab. I. Criteri di sospetto per la diagnosi di MRGE secondaria ad APLV. 

• Familiarità allergica 

• Rapporti temporali tra insorgenza della sintomatologia ed assunzione delle PLV 

• Esclusione di altre possibili cause di MRGE secondaria 

• Concomitanti segni di allergie (es.: alvo diarroico, rettorragia, stipsi ostinata, scarsa crescita, dermatite atopica) 

• Inefficacia della terapia farmacologia 

• Efficacia della dieta di esclusione con eHF 


26 

te 2-4 settimane di dieta priva di PLV, anche la fase 

post-TPO sarà della stessa durata per poter meglio 

comparare, anche come durata, il pre- e il post. 

È importante sottolineare che né altri esami allergologici 

nè la diagnostica strumentale sono utili nel 

percorso diagnostico per poter distinguere una MR- 

GE primitiva da una MRGE secondaria ad APLV. Infatti, 

come già accennato, i meccanismi fisiopatologici 

della MRGE secondaria ad APLV non sono ancora 

del tutto chiariti. 

Altre indagini diagnostiche 

Non essendo generalmente in causa reazioni immunoglobuline 

E (IgE)-mediate, non vanno eseguite 

né la ricerca delle IgE sieriche specifiche per le 

PLV, né i prick test cutanei per PLV e per le loro frazioni. 

Alcuni studi hanno suggerito meccanismi legati 

a reazioni allergiche non-IgE mediate. Sarebbe 

quindi promettente l’impiego dell’Atopy Patch Test 

(APT) con latte fresco 3 4 , ma i risultati sono ancora 

preliminari e richiedono nuove conferme. In ogni 

caso, quindi, non bisognerà mai proporre una dieta 

di esclusione o una diagnosi di MRGE secondaria 

a APLV solo sulla base della positività di questi test 

allergologici. 

L’ecografia non può che evidenziare quanto già si 

osserva clinicamente, cioè i reflussi gastro esofagei. 

Quindi ha scarso valore diagnostico anche in virtù 

del breve tempo di osservazione. 

Il tracciato della pHmetria è poco utile per poter distinguere 

una MRGE primitiva da una forma secondaria 

ad APLV 5 . 

L’eosinofilia della mucosa del tratto gastroesofageo 

non è patognomonica di MRGE secondaria ad 

APLV 6 . Può essere utile invece l’esame immunoistochimico 

della biopsia esofagea per la ricerca di altri 

parametri (presenza di eotassina, infiltrato di linfociti 

T). Tale esame, eseguito in corso di esofagogastroscopia, 

permette di distinguere la MRGE secon-

daria ad APLV (eosinofilia assente o < 20 eosinofili 

per campo) dalla esofagite eosinofila (> 20 eosinofili 

per campo). Quest’ultima patologia può infatti presentarsi, 

specie nei bambini più piccoli, con un qua- 

Bibliografia 

1 Heine RG. Gastroesophageal reflux disease, colic and 

constipation in infants with food allergy. Curr Opin Allergy 

Clin Immunol 2006;6:220-5. 

2 Garzi A, Messina M, Frati F, Carfagna L, Zagordo L, Belcastro 

M, et al. An extensively hydrolysed cow’s milk formula 

improves clinical symptoms of gastroesophageal reflux 

and reduces the gastric emptying time in infants. Allergol 

Immunopathol (Madr) 2002;30:36-41. 

3 De Boissieu D Waguet JC, Dupont C. The atopy patch 

test for detection of cow’s milk allergy with digestive 

symptoms. J Pediatr 2003;142:203-5. 

4 Berni Canani R, Ruotolo S, Auricchio L, Caldore M, Porcaro 

F, Manguso F, et al. Diagnostic accuracy of the atopy 

patch test in children with food allergy-related gastroin- 




27 

dro clinico molto simile ad una MRGE 7 . La metodica 

immunoistochimica per il dosaggio dell’eotassina è 

appannaggio però di pochissimi centri e quindi, al 

momento, di fatto non realizzabile di routine. 

testinal symptoms. Allergy 2007;62:738-43. 

5 Nielsen RG, Bindslev-Jensen C, Kruse-Andersen S, Husby 

S. Severe gastroesophageal reflux disease and cow 

milk hypersensitivity in infants and children: disease association 

and evaluation of a new challenge procedure. J 

Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:383-91. 

6 Nielsen RG, Fenger C, Bindslev-Jensen C, Husby S. Eosinophilia 

in the upper gastrointestinal tract is not a characteristic 

feature in cow’s milk sensitive gastro-oesophageal 

reflux disease. Measurement by two methodologies. 

J Clin Pathol 2006;59:89-94. 

7 Butt AM, Murch SH, Ng CL, Kitching P, Montgomery SM, 

Phillips AD, et al. Upregulated eotaxin expression and T 

cell infiltration in the basal and papillary epithelium in 

cows’ milk associated reflux oesophagitis. Arch Dis Child 

2002;87:124-30.


Il Test di Provocazione Orale alimentare 

nel bambino con pregressa anafilassi 

Premessa 

L’esigenza di rispondere alle seguenti domande nasce 

dalla necessità comune a molti pediatri di dover eseguire, 

nel tempo, il Test di Provocazione Orale (TPO) 

con alimenti a bambini che hanno presentato una precedente 

anafilassi dopo l’assunzione di un alimento. È 

proprio un nostro dovere domandarci se quell’alimento, 

eliminato da tempo dalla dieta, può essere reintrodotto 

perché la storia naturale dell’allergia alimentare 

tende alla tolleranza in tempi più o meno lunghi nei 

diversi alimenti. Ma nell’esecuzione di questi TPO devono 

essere attuate modalità particolari? Pur in mezzo 

alle difficoltà di una letteratura davvero carente sull’argomento, 

cercheranno di rispondere a queste domande, 

in maniera congiunta, i componenti di 2 commissioni 

della SIAIP: la Commissione dell’Allergia alimentare, 

dell’Anafilassi e della Dermatite atopica e la Commissione 

di Diagnostica Immunoallergologica. 

Documento congiunto della 

Commissione Allergia alimentare, Anafilassi, Dermatite atopica 

Coordinatore: Mauro Calvani; Membri: Marcello Bergamini, Irene Berti, Salvatore Bragò, Luigi Calzone, Iride Dello Iacono, 

Roberto Lisi 

Commissione Diagnostica Immunoallergologica 

Coordinatore: Alberto Martelli; Membri: Claudia Alessandri, Roberto Berni Canani, Franco Borghesan, Paolo Matricardi, 

Paolo Pigatto, Lamberto Reggiani 

Quali sono i bambini che hanno 

presentato un episodio di anafilassi e 

che dovrebbero essere sottoposti a un 

TPO? 

Risposta breve 

- Quelli per i quali l’alimento offendente non è stato 

identificato tramite la raccolta della storia e 

l’esecuzione di test allergometrici; 

- quelli per i quali si intende valutare l’eventuale acquisizione 

della tolleranza. 


28 

L’approccio che ha guidato le Commissioni è stato 

quello, da un lato, di cautelare il più possibile il bambino 

nel corso di un test ipoteticamente pericoloso e 

dall’altro di non sconfinare in indicazioni troppo articolate 

che renderebbero difficilmente realizzabile o 

impraticabile il TPO. 

Mettetevi tranquilli e prendetevi un po’ di tempo, una 

volta tanto. Leggete le risposte (date in forma breve 

e in forma estesa), stavolta non con il fucile spianato, 

ma con la giusta benevolenza per un argomento davvero 

ostico. Mentre leggete le risposte potete pensare 

alla frase “Se tu verrai a trovarmi, per esempio, tutti 

i pomeriggi alle quattro, dalle tre io comincerò ad essere 

felice”, la scrisse Antoine De Saint-Exupéry ne Il 

Piccolo Principe, nel 1943. 

Grazie 

Mauro Calvani e Alberto Martelli 

Risposta estesa 

Nel caso di anafilassi da cibo riferita nell’anamnesi, il 

TPO andrebbe eseguito solo nelle seguenti due circostanze: 

1. Qualora non sia certa l’identificazione dell’alimento 

offendente attraverso il racconto anamnestico e/o: 

a. quando le prove allergiche verso l’alimento 

sospettato, eseguite correttamente e in più 

occasioni, risultino negative. In questi casi è 

necessario riconsiderare la diagnosi di anafilassi 

o pensare ad una anafilassi idiopatica o 

da altre cause;

. quando le prove allergiche risultino positive 

per più alimenti di comune uso (ad es. latte, e 

uovo e grano). Talvolta infatti la reazione grave 

si verifica subito dopo che il bambino ha 

consumato più alimenti o più ingredienti nello 

stesso momento. 

Il TPO invece non dovrebbe essere eseguito nel caso 

di anafilassi immediatamente successiva all’ingestione 

di un solo alimento confermato da sensibilizzazione 

allo stesso in vivo e/o in vitro. L’identificazione dell’alimento 

implicato nella reazione anafilattica è utile 

ad evitare inutili restrizioni dietetiche e limitazioni 

nello stile di vita 1 . Inoltre, se non è possibile, per vari 

motivi, individuare l’alimento responsabile, i TPO per 

il ventaglio di alimenti, comunque sospetti, possono 

risultare salvavita o comunque utili ad evitare diete 

troppo estese 2 . Nella pratica clinica non è infrequente 

riscontare situazioni particolari, come il caso del 

bambino che abbia manifestato anafilassi dopo aver 

assunto due alimenti contemporaneamente e verso i 

quali dimostri sensibilizzazione in vivo e/o in vitro (es. 

latte e grano assunti con la pastina col formaggino) e 

l’anamnesi alimentare non consenta di comprendere 

quale dei due alimenti possa essere responsabile 

dell’episodio di anafilassi. Cosa fare? Una soluzione 

potrebbe essere quella di tenere il bambino a dieta 

rigorosa per entrambi gli alimenti e non eseguire subito 

il TPO, a causa della recente anafilassi, ma di programmarlo, 

dopo 6-12 mesi, prima con uno, poi con 

l’altro alimento. Viceversa, non articolando correttamente 

un programma diagnostico, si rischia anche di 

etichettare come allergici bambini che in realtà non 

lo sono “medicalizzando” inutilmente situazioni che 

non lo richiedono, anche con l’indicazione all’adrenalina 

autoiniettiva. Poiché l’anafilassi da alimenti, 

come tutte le esperienze a rischio di vita, porta ad 

un profondo coinvolgimento psicologico, anche dei 

genitori di un bambino affetto, come dimostrato nel 

caso dell’allergia alle arachidi 3 , bisognerà assicurarsi 

che la diagnosi di anafilassi sia dettagliatamente 

comprovata. Quando si parla di anafilassi, pertanto, 

si deve far riferimento all’ultima classificazione dell’anafilassi 

dove vengono annoverate, in questo termine, 

le manifestazioni cliniche più severe 4 . 

2. Nella valutazione dell’acquisizione della tolleranza 

nei bambini che, dopo congruo periodo di 

tempo dalla pregressa anafilassi, potrebbero non 

presentare più la loro grave reattività a quel cibo. 

Il TPO potrebbe includere anche il test da sforzo 

se l’esercizio fisico dovesse risultare un meccanismo 

favorente 5 . 



29 

Quali criteri, clinici e di laboratorio, 

possiamo utilizzare per stabilire se un 

bambino, con pregressa anafilassi da 

alimenti, può essere sottoposto ad un 

nuovo Test di Provocazione Orale per 

saggiare l’eventuale tolleranza? 


- Importanza del cibo nella dieta; 

- eventuale reintroduzione erronea o voluta, senza 

reazione avversa conseguente, di piccole dosi di 

quell’alimento. 


Attualmente, non esistono criteri di laboratorio certi 

che possano aiutarci per stabilire i tempi per un 

nuovo TPO. Sebbene la dimensione del pomfo evocato 

dal prick test e il valore assoluto del livello delle 

immunoglobuline E (IgE) sieriche specifiche possano 

sempre più correlare, attraverso il loro incremento, 

alla reazione positiva del TPO, nessun valore può 

essere predittivo della severità della reazione 6 . Recentemente 

un’osservazione del gruppo di Eigenmann 

ha mostrato, analizzando i dati di 51 TPO eseguiti 

con uovo cotto o crudo, una chiara correlazione 

fra il livello sierico di IgE specifiche per le proteine 

dell’uovo e severità della reazione clinica concludendo 

che il titolo di IgE specifiche per l’uovo può 

aiutare a predire il rischio di una reazione severa al 

momento dell’introduzione dell’uovo 7 . Non venivano 

osservate significative differenze statistiche fra 

i bambini che avevano eseguito il TPO con l’uovo 

cotto o crudo. 

Da vari autori sono stati studiati i punti di cut-off per 

le IgE sieriche specifiche e per prick test in relazione a 

singoli alimenti e alla probabilità che risulti positivo il 

TPO per quell’alimento 8-12 , ma non sono stati stabiliti 

tali valori per il bambino con pregressa anafilassi e sulla 

predittività di un nuovo analogo episodio. 

Di quanto dovrebbe ridursi il pomfo evocato dal prick 

test o il il valore assoluto del livello delle IgE sieriche 

specifiche relativi ad uno specifico alimento 

per suggerirci, dopo una pregressa anafilassi, la ripetizione 

di un TPO? Al momento pare impossibile 

rispondere. Si potrà rispondere a questa domanda 

solo dopo la verifica attraverso studi clinici metodologicamente 

validi condotti su vaste popolazioni di 

età diverse con alimenti differenti. Occorre ricordare 

inoltre che l’anafilassi assai raramente può verificarsi 

in bambini con IgE specifiche (cutanee o sieriche) 

negative per quell’alimento e, viceversa, IgE 

specifiche positive (cutanee o sieriche) spesso pos-

sono osservarsi in bambini asintomatici che tollerano 

perfettamente l’alimento 13 . È lecito pensare, anche 

se mancano dati specifici in letteratura, che valori 

in incremento di IgE specifiche (cutanee o sieriche), 

rispetto a quelli concomitanti alla precedente 

anafilassi, suggeriscano di evitare l’esecuzione di un 

TPO. In altre parole i valori di IgE specifiche (cutanee 

o sieriche) sono considerati utili, in questo caso, più 

per non fare che per fare il TPO. Hill et al. ipotizzano 

che una naturale diminuzione delle IgE circolanti, 

ma non di quelle adese ai mastociti, in chi è a dieta 

di eliminazione, possa rendere spiegazione di quei 

casi che hanno basse IgE specifiche ma che reagiscono 

comunque al TPO e che abitualmente non 

vengono annoverati tra i più a rischio 14 . 

Altre osservazioni suggeriscono che la sensibilizzazione 

ad epitopi lineari anziché conformazionali, possa 

essere responsabile della persistenza dell’allergia 15-17 

e come, ad esempio, le IgE dirette contro epitopi lineari 

dell’ovomucoide possano predire la persistenza 

dell’allergia all’uovo 15 . Inoltre il riconoscimento di più 

epitopi sull’allergene può determinare la persistenza 

del fenomeno, indipendentemente dalla quantità di 

IgE specifiche dirette verso l’estratto allergenico 18 . 

Anche la severità della reazione clinica almeno per 

alcuni alimenti, come le arachidi, potrebbe essere in 

parte predetta dall’eterogeneità degli epitopi allergenici 

coinvolti nella reazione IgE mediata 19 . 

In conclusione si può eseguire un TPO, a distanza dal 

precedente episodio anafilattico, pur in presenza di 

valori elevati di IgE o di diametro del pomfo superiore 

ai cut-off, per non rischiare di innescare un iter di 

prosecuzione dietetica per anni, solo in considerazione 

della persistenza di questi dati. 

Chiaramente venire a conoscenza della spontanea o 

involontaria assunzione di piccole quantità dell’alimento 

senza aver riportato reazioni importanti costituisce 

un criterio per stabilire che il bambino può essere 

sottoposto ad un TPO. 

Dopo quanto tempo da un episodio di 

anafilassi è lecito ritestare il bambino 

TPO? 


Dopo 1 anno e in considerazione dell’età del bambino 

e del tipo di alimento. 


Benché non esistano dati certi in merito, c’è uniformità 

di consensi nel ritenere che si possa ripetere un 

TPO dopo 12 mesi da un precedente TPO positivo, 



30 

soprattutto nel caso si tratti di bambini allergici ad 

alimenti fondamentali nella dieta (latte, grano, uovo) 

e ciò indipendentemente se abbiano reagito a piccole, 

medie o grandi quantità dell’alimento in causa. 

Il TPO va ripetuto, anche questa volta, senza troppo 

prolungare i tempi. 

L’acquisizione della tolleranza verso un allergene 

alimentare è condizionata da diversi fattori, principalmente 

dal tipo di alimento e dall’età, per questo 

devono essere considerati anche il tipo di alimento 

e l’impatto che lo stesso ha nella dieta del 

bambino. Ad esempio le proteine del latte, dell’uovo 

e del grano non possono essere considerate, come 

valenza nutrizionale, al pari delle proteine del 

kiwi o dell’anacardio. In poche parole, il bambino 

cresce sicuramente bene senza la frutta secca ma 

non si può permettere che rimanga privato delle 

proteine “nobili” senza giustificazione. Pertanto sarà 

più serrata la “caccia alla tolleranza” per latte, uovo 

e grano proponendo di ritestare annualmente, 

educando la famiglia ad evitare il più possibile errori, 

tra un TPO e l’altro a causa del rischio enorme 

che si affronta. 

La valutazione di eventuali ingestioni accidentali, anche 

in tracce e sconosciute, in assenza di sintomi, potrebbe 

costituire un valido motivo per una proposta 

di TPO, come pure il riscontro di IgE specifiche (cutanee 

o sieriche) negative per quell’alimento, consentono 

di testare immediatamente l’alimento indice 

con TPO. 

Nel caso in cui si sia verificata una nuova reazione di 

anafilassi o comunque allergica a seguito di contatto 

voluto od accidentale con l’allergene, i dodici mesi di 

attesa per poter riproporre il TPO scatteranno dalla 

data del nuovo episodio di anafilassi. 

In quale ambiente e in quali condizioni 

un bambino con pregressa anafilassi 

dovrebbe essere sottoposto a un TPO? 


- In ambiente ospedaliero; 

- con posizionamento di agocannula; 

- con farmaci a disposizione; 

- con pronta reperibilità del rianimatore. 


Poiché è opportuno, giustamente, cautelarsi in tali 

circostanze, è indispensabile eseguire il TPO in ambiente 

ospedaliero attrezzato con possibilità di intervento 

rapido del rianimatore e in regime di ricovero 

ospedaliero 20-22 .

Fig. 1. Incremento percentuale di reazioni severe ed uso di 

adrenalina nel corso di successive reazioni di anafilassi per 

frutta secca. 

Infatti la Simmons ha osservato, nella sua casistica, 

che le successive reazioni di anafilassi, almeno per 

quanto concerne la frutta secca, come le arachidi e le 

noci, comportano, nelle recidive, una maggiore percentuale 

di reazioni severe e di conseguenza un uso 

più frequente di adrenalina con l’autoiniettore (Fig. 

1) 23 . Questo si nota sia nel secondo episodio rispetto 

al primo sia nel terzo rispetto al secondo. Ovviamente 

questa osservazione fa riferimento ad una casistica 

con reazioni di anafilassi verificatisi nella real 

life e non indotte da procedure diagnostiche, come il 

TPO, dove la somministrazione dell’alimento avviene 

in maniera differente e più graduale, interrompendo 

le successive somministrazioni ai primi segni clinici 

significativi di reattività. 

Se il Day Hospital (DH) è correttamente attrezzato 

(farmaci, apparecchio per misurazione della pressione 

arteriosa con differenti bracciali a seconda della 

diversa età, aspiratori, lettino con possibilità di postura 

in Trendelemburg, ossigeno umidificato, saturimetro, 

nebulizzatore o distanziatore per aerosolterapia, 

ecc) non ci sono preclusioni all’esecuzione in tale sede 

a meno che non ci sia, in virtù degli aspetti strutturali 

del DH, troppa promiscuità con gli altri bambini 

che afferiscono al servizio in quella mattinata. Un’ipotetica 

reazione grave al TPO deve essere gestita in un 

ambiente molto ben equipaggiato ma comunque 

riservato. Al bambino dovrebbe essere preliminarmente 

posta una agocannula per infusione endovenosa, 

è una cautela indispensabile a fronte di un disagio 

per il piccolo, davvero contenuto. Non ci sono 

ragionevoli motivi per non farlo. Inoltre in un gruppo 

di 204 bambini con dermatite atopica, e non con anafilassi, 

che erano stati sottoposti a 349 TPO alimenta- 



31 

ri, Reibel et al. 24 , osservando tale casistica retrospettivamente, 

evidenziarono una reazione clinica positiva 

in 178 casi (51%). Di questi ben 120 bambini (67%) 

ebbero bisogno di un intervento terapeutico. In 78 

casi (65%) fu sufficiente la terapia orale mentre in 42 

casi (35%) fu necessaria la terapia parenterale. In base 

alla stretta correlazione (90%) osservata, in questa 

casistica, fra i livelli di IgE specifiche e la necessità 

dell’intervento terapeutico gli Autori suggeriscono 

di preparare un accesso venoso, prima del TPO, nei 

bambini con IgE specifiche per latte e grano maggiori 

di 17,50 kU/l (CAP classe 4) e con IgE specifiche per 

l’uovo maggiori di 3,50 kU/l (CAP classe 3). 

In merito alla scelta del tipo di TPO da utilizzare (aperto 

o in doppio cieco verso placebo, Double Blind Placebo 

Controlled Food Challenge – DBPCFC), poiché si tratta 

di reazioni IgE mediate con chiara espressività clinica, 

non servono di norma le procedure per il TPO in 

cieco, un TPO in aperto è sufficiente nella quasi totalità 

dei casi. In rari casi, se il ragazzo è grande e per tanti 

anni è cresciuto con la fobia di assumere quell’alimento, 

si può pensare a un DBPCFC. Non tutti sono d’accordo 

su questa linea. Ad esempio, nei practice parameters, 

Liebermanmn et al. affermano che il TPO, in caso 

di sospetta anafilassi da alimento, andrebbe svolto 

comunque in cieco, singolo o doppio che sia 25 . Se ci 

sono dubbi interpretativi la cecità nella procedura aiuta 

a limitare i possibili errori. In questo caso, per il mascheramento 

del verum, occorre fare attenzione al tipo 

di placebo prescelto che potrebbe modificare il tipo di 

reazione allergica 29 . Attenzione andrà posta anche al 

rischio di DBPCFC con placebo positivi 27 . 

Il TPO nei casi di pregressa anafilassi andrebbe sempre 

condotto con l’alimento fresco. Infatti i preparati liofilizzati, 

rispetto all’alimento fresco, possono determinare 

una difficile interpretazione dei tempi di rottura 

della capsula e del successivo assorbimento intestinale. 

Ciò potrebbe comportare un troppo breve tempo 

di attesa per la dose successiva nel caso in cui si verifichi, 

successivamente, una reazione anafilattica. 

Per quanto invece concerne l’assistenza rianimatoria 

durante la procedura del TPO, è indubbiamente una 

grave limitazione pretendere la presenza del medico 

rianimatore durante il test. Lo specialista deve però sapere 

che in quel momento si sta svolgendo, in pediatria, 

una procedura potenzialmente a rischio e non deve 

essere impegnato nel turno di sala operatoria perché 

si deve mantenere prontamente disponibile. Purtroppo 

nella realtà territoriale italiana, nel momento 

in cui si esegue un TPO, la pronta disponibilità del rianimatore 

avviene solo in 75 Ospedali su 268 (pari al 

27,9%) 28 . Non sappiamo, nel sottogruppo di bambini 

che esegue il TPO per pregressa anafilassi, quale sia la

percentuale di pronta disponibilità del rianimatore ma 

è probabile che il dato non si discosti molto dal precedente. 

Per tale motivo è importante che il pediatra 

sappia quali farmaci e presidi debba tenere a disposizione 

per un immediato impiego. Se si verifica una 

nuova reazione di anafilassi, durante un TPO, è meglio 

ospedalizzare il bambino in virtù dell’anafilassi bifasica 

29 . In studi pediatrici il 6% dei casi di anafilassi è progredita 

in una reazione bifasica 30 31 . 

Anche se non sono stati stabiliti protocolli specifici sulla 

durata del periodo di osservazione una recente position 

paper suggerisce di tenere in osservazione per 

6-8 ore i bambini con segni o sintomi respiratori, e per 

almeno 24 h, in terapia intensiva, i bambini che hanno 

presentato anafilassi con ipotensione arteriosa 4 . 

Le stesse precauzioni da adottare nel caso di pregressa 

anafilassi alimentare andrebbero attuate nel caso di 

una sospetta Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome 

(FPIES) o enterocolite allergica cibo-indotta, caratterizzata 

dall’esordio precoce, spesso prima dei 9 mesi 

di vita, dalla negatività della ricerca delle IgE specifiche, 

dalla sintomatologia solo gastrointestinale con 

vomito e diarrea dopo esposizione all’alimento incriminato, 

drastico miglioramento con la sospensione 

dell’alimento responsabile, e ripresa dei segni gastrointestinali 

al TPO con l’alimento offendente 32 33 . 

Riassumendo, il TPO per testare un bambino con pregressa 

anafilassi, dovrebbe essere sempre condotto 

in ambiente ospedaliero, sempre con l’alimento fresco 

e nella maggior parte dei casi in aperto, con posizionamento 

preliminare dell’agocannula, e con la 

pronta disponibilità di un rianimatore. 

Quali farmaci devono essere tenuti a 

portata di mano in caso di reazione di 

tipo anafilattico? 


- Adrenalina; 

- antistaminici; 

- cortisonici. 


La prima cosa da fare è assicurarsi che nella sala medica 

sia già predisposto il necessario dei farmaci (con 

i quantitativi individualizzati al peso del bambino, già 

pronti nella siringa) e di attrezzature per far fronte a 

una eventuale emergenza. L’altro aspetto importante, 

in caso di episodio di anafilassi, è riconoscerlo perché 

il rapido trattamento è cruciale. Dopo aver assicurato 

l’ABC, devono essere somministrati 0,01 ml/kg di una 

soluzione acquosa di adrenalina 1:1000 (dose max 0,5 



32 

mg = 0,5 ml) per via intramuscolare profonda, preferibilmente 

nel muscolo vasto laterale della coscia 34 . Per 

fare questa iniezione, il bambino andrebbe steso supino 

sollevandogli le gambe in posizione antishock, allo 

scopo di ridistribuire la massa circolante e favorire 

la perfusione degli organi vitali. Se non vi è dispnea è 

meglio porre il bambino nella posizione di Trendelenburg. 

Tenere sollevato o in posizione eretta il piccolo 

potrebbe diminuire il ritorno venoso e causare un arresto 

cardiaco 35 . Inoltre poiché a causa dell’ipossia cerebrale 

può verificarsi una variazione nel livello neurologico 

di attività ed obnubilamento del sensorio con 

ipotetica perdita di coscienza, è importante mantenere 

tale posizione per ovviare all’ipotetico inconveniente 

del trauma cranico da caduta. In seconda battuta 

utilizzare antistaminici per via e.v. (ad es. clorfenamina 

maleato), infondere soluzioni saline isotoniche (fisiologica) 

alla dose di 20-30 ml/kg nel bambino nella prima 

ora e, dopo aver rivalutato la pervietà delle vie aeree, 

somministrare ossigeno, eventualmente con cannula 

di Mayo, alla dose di 6-8 l/min, specie se la sintomatologia 

si protrae o se la saturimetria lo suggerisce. 

L’adrenalina, sempre per via i.m., è ripetibile, se non 

si osserva efficacia, dopo 5-10 minuti. Devono essere 

somministrati anche broncodilatatori short-acting, ad 

es. salbutamolo, se compare broncostruzione e corticosteroidi, 

es. idrocortisone o metilprednisone. Questi 

farmaci hanno minore rapidità di azione ed efficacia 

rispetto all’adrenalina, ma sono indicati come intervento 

di supporto aggiuntivo. La loro somministrazione 

è finalizzata a ottenere un effetto adiuvante in caso 

di persistenza dei sintomi. In caso di edema laringeo 

con stridore e difficoltà respiratoria si può associare la 

somministrazione di adrenalina per via aerosolica 4 . 

Da quale dose iniziale di alimento è 

lecito partire nel TPO di un bambino con 

pregressa anafilassi? 


Dalla dose minima, specifica per alimento, come suggerito 

dall’anamnesi e dalla letteratura. 


Non è possibile stabilire la stessa dose iniziale per tutti 

gli alimenti, ma la dose iniziale deve essere stabilita 

alimento per alimento. Nel TPO tradizionale, non 

eseguito in bambini con pregressa anafilassi, la dose 

iniziale deve essere suggerita dall’anamnesi e dai dati 

della letteratura 36 . Ovviamente tali dosi iniziali non 

dovrebbero mai essere superate in virtù del maggior 

rischio del bambino con pregressa anafilassi.

Tab. I. Dosi iniziali dei principali alimenti da utilizzare 

nei TPO. 

Alimento Dose 

Arachide 0,1 mg 

Latte vaccino 0,1 ml 

Uovo 1 mg 

Merluzzo 5 mg 

Grano 100 mg 

Soia 1 mg 

Gamberetto 5 mg 

Nocciola 0,1 mg 

Il test labiale, eseguito ponendo un goccia dell’alimento, 

diluito o non, nel cercine gengivale inferiore e 

non sul labbro inferiore, è un buon sistema per iniziare 

un TPO, benché non ci siano dimostrazioni di una 

sua predittività. Attenzione però, perché, una sicura 

positività (ovvero il manifestarsi di una reazione clinica 

evidente), dopo la somministrazione di una dose 

così bassa, suggerisce l’opportunità, quando si ripeterà 

nel tempo il TPO, di progredire più lentamente 

e con dosi più basse. Ad esempio per il latte vaccino 

può essere seguita la seguente modalità, per preparare 

la prima dose, diluendo un goccia di latte vaccino 

in acqua con diluizione 1:100 e proponendo una 

goccia della soluzione 37 . Di contro una negatività clinica 

dopo la prima dose labiale non deve indurre una 

falsa sensazione di sicurezza ma mantenere invariate 

tutte le norme di sicurezza. 

Il motivo per cui Spergel et al. hanno osservato su 

69 bambini che afferivano al loro centro per anafilassi 

da alimento solo 22 reazioni di anafilassi al TPO 

di controllo verte sul fatto che, almeno in una buona 

percentuale dei casi, il TPO veniva interrotto ai primi 

segni clinici prima che si verificasse l’anafilassi 38 . In 

una casistica di bambini portatori di dermatite atopica 

ma non di anafilassi, con allergia a latte e uovo, 

attraverso la realizzazione di 52 TPO, è stato suggerito 

un modello per TPO a basse dosi, per latte e uovo, 

ma occorreranno nuove osservazioni per sapere se 

questo modello possa essere traslabile in casistiche 

di bambini con anafilassi 39 . 

Quale intervallo di tempo è 

raccomandato fra una dose e l’altra nel 

corso di un TPO con pregressa anafilassi? 


- 20 minuti. 



33 


Non esistono studi comparativi che documentino 

una diversa risposta immune tra la somministrazione 

a 10, 15, 30 o 60 minuti. Anche su questo argomento 

si scontrano le 2 esigenze diverse: da un lato quella 

di cautelare il piccolo da reazioni severe, proponendo 

intervalli più lunghi fra una somministrazione e l’altra, 

dall’altro quella di non rendere troppo prolungato 

il TPO. Poiché però il piccolo è in ambiente ospedaliero 

e stiamo valutando, per lui, una cosa importante 

davvero, crediamo che l’intervallo fra una somministrazione 

e l’altra non debba essere inferiore a 20 minuti. 

Così facendo dieci dosi crescenti vengono somministrate 

in complessive 3 ore e questo sembra più 

che ragionevole sia se il bambino è ricoverato in reparto 

sia se è in DH 

Con TPO negativo eseguito per verificare 

avvenuta tolleranza dopo pregressa 

anafilassi, possiamo dare l’indicazione di 

reintrodurre l’alimento a casa senza altre 

precauzioni? 


- No. 


Anche in tale circostanza qualche cautela è raccomandata. 

Non esistono lavori, nei bambini con anafilassi 

alimentare, che abbiano studiato, comparativamente, 

la reattività nei confronti di una dose di alimento 

proposta in maniera refratta in 3 o 5 ore rispetto a 

quello che può essere il comportamento del sistema 

immunitario se la dose è assunta in un breve intervallo 

di tempo, di norma pochi minuti, come quando, 

nella vita di tutti i giorni, si consuma una tazza di latte 

vaccino o un uovo. La raccomandazione, ove possibile 

da un punto di vista organizzativo, è quella di 

riproporre, nella giornata successiva al classico TPO, 

un nuovo test dove l’alimento, ovviamente in aperto, 

venga riproposto in un tempo molto breve, pochi 

minuti, con le identiche modalità di quanto potrebbe 

succedere a domicilio, proprio perché, non esistendo 

lavori che abbiano studiato comparativamente tale 

situazione, dobbiamo mettere in opera ogni provvedimento 

per tutelare il bambino con pregressa anafilassi 

specialmente in situazioni di particolare ansietà 

della famiglia, in cui è consigliabile dare la possibilità 

al bambino di ritornare in ospedale e completare 

il tutto in una seconda seduta di DH. Il TPO dovrebbe 

essere ripetuto, anche se negativo, nel caso ci si ac-

corgesse di averlo eseguito mentre il bambino assumeva 

farmaci anti-allergici, che potrebbero aver mascherato 

o ridotto la possibile reazione allergica. 

Se un bambino con pregressa 

anafilassi presenta, ad un TPO 

eseguito per saggiare la tolleranza, 

una reazione allergica, ad esempio 

solo orticaria diffusa, senza anafilassi, 

siamo autorizzati a sospendere la 

precedente indicazione all’adrenalina 

autoiniettabile? 


- No. 


No. Non esistono dati di letteratura o “prove” che ci 

assicurino al 100% che ad una nuova reintroduzione 

dell’allergene la reazione possa essere la stessa, 

soprattutto nel singolo bambino e magari in condizioni 

diverse (infezioni, attività fisica, assunzione di 

farmaci, etc.). Saremmo stati autorizzati a sospendere 

l’adrenalina solo se il bambino, nel corso del TPO, 

avesse assunto, senza reazione, tutte le dosi e se l’introduzione 

dell’alimento, il giorno dopo e in unica 

dose, non avesse evocato reazioni. 

Se un bambino ha presentato una 

pregressa anafilassi da alimenti come 

ci comportiamo nei confronti degli 

allergeni alimentari cutinegativi o 

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The management of anaphylaxis in childhood: po- 



34 

cutipositivi ipoteticamente cross-reattivi 

con l’alimento incriminato? 


- L’alimento cutinegativo può somministrato a domicilio; 

- l’alimento cutipositivo deve essere testato con 

TPO se non è mai stato assunto di recente; 

- l’alimento cutipositivo può essere lasciato nella 

dieta se è stato già assunto di recente senza reazione. 

In caso di cutinegatività l’alimento, ipoteticamente 

cross-reattivo, può essere somministrato a domicilio 

senza particolari precauzioni. Non è previsto in 

questo caso un TPO ospedaliero. 

In caso di cutipositività ci si comporterà come per gli 

altri alimenti cutipositivi. Se già introdotti nella dieta 

senza reattività clinica devono essere mantenuti nella 

dieta, perché non avrebbe senso eliminare dalla dieta 

un alimento perfettamente tollerato, benché cutipositivo. 

Nel caso in cui l’alimento cutipositivo non sia 

stato ancora introdotto nella dieta si dovrà eseguire la 

stessa procedura utilizzata nel TPO per l’alimento coinvolto 

nell’anafilassi. Infatti il sistema immunitario del 

bambino non reagisce ad alimenti ma ad epitopi allergenici 

posti su proteine allergeniche. Il riconoscimento 

degli epitopi, da parte dell’allergico è individuale e 

non riconducibile a dati statistici. Non esistono ancora 

mezzi diagnostici applicabili alla routine che ci permettano 

di distinguere chi reagirà tra coloro che sono 

cutipositivi. La cutipositività è legata al riconoscimento 

di una omologia di sequenza tra molecole simili, la 

cross reattività clinica al riconoscimento di un determinato 

numero e tipo di valenze allergeniche che il singolo 

bambino “vede” sull’allergene. 

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39 Devenney I, Norrman G, Oldaeus G, Stromberg L, Falth-Magnusson 

K. A new model for low-dose food challenge 

in children with allergy to milk or egg. Acta Paediatr 

2006;95:1133-9.

Introduzione 


Studio prospettico sulla 

desensibilizzazione orale 

per il latte vaccino 

A cura della Commissione Allergia alimentare, Anafilassi, Dermatite atopica 

Coordinatore: Mauro Calvani 

Membri: Marcello Bergamini, Irene Berti, Salvatore Bragò, Luigi Calzone, Iride Dello Iacono, Roberto Lisi 

La terapia delle allergie alimentari è ben codificata, e 

consiste nel consigliare di evitare la assunzione dell’alimento 

allergizzante, quindi una dieta rigorosa, 

e in caso di precedenti reazioni anafilattiche, raccomandare 

l’impiego della adrenalina auto-iniettabile. 

Più di recente tuttavia il dogma che la dieta rigorosa 

sia l’unico modo possibile per favorire lo sviluppo 

della tolleranza, oltre che per prevenire ulteriori reazioni 

allergiche, è stato messo in dubbio da alcune 

osservazioni 1 , ma anche dal riscontro di una più frequente 

recidiva della allergia alle arachidi nei soggetti 

che ne interrompevano la assunzione dopo aver recuperato 

la tolleranza, rispetto a quelli che continuavano 

ad assumerle più regolarmente 2 . Come a suggerire 

quindi che non la dieta, bensì la continua somministrazione 

di un alimento potesse favorire lo sviluppo 

o il mantenimento della tolleranza. Di qui un 

supporto a quanti sostengono la possibilità di praticare 

una terapia desensibilizzante orale ai bambini 

con allergia alimentare, proposta e praticata già circa 

20 anni fa da Mc Ewen 3 e oggetto di rinnovato interesse 

e dibattito in letteratura. Negli ultimi anni in 

particolare sono stati pubblicati diversi studi sull’argomento, 

la gran parte tuttavia di bassa qualità, poiché 

viziati da bias metodologici (diagnosi di allergia 

posta in modo incerto, assenza di randomizzazione, 

assenza di gruppi di controllo, casistiche piccole, etc.) 

nei quali la desensibilizzazione orale si è dimostrata 

efficace in percentuali molto variabili (tra il 37% e 

l’83%) 4 5 . Allo stesso modo molto differente è stata la 

frequenza di effetti collaterali descritti, oscillante tra 

il 12,5% e il 100% 5 6 . In tutti i casi comunque le rea- 


36 

zioni sono state controllate agevolmente dalla terapia 

antiallergica. 

Non è chiaro quindi quale sia la effettiva efficacia della 

terapia desensibilizzante orale, né quale la migliore 

strategia per praticarla 7 . 

Obiettivi dello studio 

Obiettivo primario dello studio è valutare l’efficacia e 

la tollerabilità della desensibilizzazione orale con latte 

vaccino fresco, in bambini con allergia alle proteine 

del latte vaccino (APLV) Ig (immunoglobulina) E 

mediata, in un periodo di tempo della durata di sei 

mesi, mediante induzione della tolleranza attraverso 

2 diversi protocolli: 

a) partendo da dosi estremamente basse e con incrementi 

quotidiani progressivi, fino alla ingestione 

di una dose di 150 ml o comunque alla dose 

massima tollerata; 

b) partendo da dosi basse, con incrementi progressivi 

raggiungere la dose di 1 ml di latte che viene 

tenuto in bocca per due minuti e poi sputato. 

I risultati dei due gruppi saranno paragonati a quelli 

di un gruppo di controllo che rimarrà a dieta senza 

latte nello stesso periodo di tempo. 

L’efficacia sarà valutata determinando: 

a) la tolleranza totale per il latte, ovvero la percentuale 

di bambini che sono in grado di completare 

lo studio ingerendo la quantità massima prevista 

di latte, e che mantengono la tolleranza, verificata 

con un test in doppio cieco contro placebo, dopo 

un mese di sospensione del latte dalla dieta; 

b) la tolleranza parziale, ovvero la percentuale di

ambini che sono in grado di completare lo studio 

ingerendo una quantità di latte inferiore alla 

quantità massima prevista di latte, ma comunque 

superiore a 30 ml, e che mantengono la tolleranza 

per la stessa quantità, verificata con un test in 

doppio cieco contro placebo, dopo un mese di 

sospensione del latte dalla dieta; 

c) in coloro che non raggiungono la tolleranza verrà 

verificato un eventuale aumento della dose minima 

in grado di provocare la comparsa di sintomi 

al Test di Provocazione Orale (TPO) in doppio 

cieco (Double Blind Placebo Controlled Food Challenge 

– DBPCFC) eseguito all’arruolamento ed alla 

conclusione dello studio; 

d) il verificarsi di eventuali reazioni insorte in seguito 

alla inavvertita assunzione dell’alimento nella 

dieta dei soggetti appartenenti ai tre gruppi. 

La tollerabilità sarà valutata sulla base della presenza 

o meno di sintomi durante gli incrementi della dose 

nei due gruppi di pazienti sottoposti a desensibilizzazione 

orale. 

Obiettivo secondario sarà valutare se i trattamenti desensibilizzanti 

sono in grado di condizionare una riduzione 

del diametro del pomfo verso le diverse proteine 

del latte vaccino e/o una variazione nel livello 

delle IgE sieriche specifiche (IgEs). 

Popolazione 

È previsto l’arruolamento di un minimo di 60 bambini, 

20 per gruppo. Il campione è stato calcolato secondo 

le seguenti assunzioni: 

- guarigione del 10% nei trattati a dieta senza proteine 

del latte vaccino; 

- guarigione attesa del 50% nei trattati con desensibilizzazione 

per il latte vaccino; 

- potenza dello studio 80%; 

- errore di prima specie 5%. 

Date queste assunzioni si ottiene un campione di 17 

unità per gruppo che vengono aumentate ad almeno 

20 per gruppo per tenere conto dei possibili drop outs. 

Inizio dello studio 

È previsto dal 1 gennaio 2008. 

Disegno dello studio 

Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato, 

multicentrico. 



37 

Lo studio dovrà essere sottoposto e approvato dai Comitati 

Etici dei centri partecipanti (Allegato 1) e i genitori 

del bambino arruolato firmeranno il consenso informato 

all’arruolamento nello studio (Allegato 2). 

Criteri di inclusione nello studio 

Verranno arruolati pazienti di età compresa tra 5 e 18 

anni, affetti da APLV IgE mediata, a dieta priva di proteine 

del latte vaccino da almeno 12 mesi, giunti all’osservazione 

nei vari centri partecipanti allo studio. 

In tutti la diagnosi di APLV verrà confermata, prima 

dell’ inizio della desensibilizzazione orale, attraverso 

DBPCFC (Allegato 3). Per eseguire tale test sarà necessario 

acquisire il consenso informato (Allegato 4). 

Protocollo dello studio 

I pazienti in cui la APLV verrà confermata saranno 

randomizzati, dopo aver ottenuto il consenso informato, 

in tre gruppi: 

a) ai bambini afferenti al primo gruppo (Protocollo 

n. 1) verranno somministrate dosi lentamente 

crescenti di latte vaccino per os, fino a raggiungere 

la dose di 150 ml (Tab. I). Questo gruppo continuerà 

ad assumere il latte vaccino per cinque mesi, 

quindi riprenderà la dieta per un mese e poi ripeterà 

un DBPCFC; 

b) ai bambini afferenti al secondo gruppo (Protocollo 

n. 2) verranno somministrate dosi lentamente 

crescenti di latte vaccino, trattenuto in bocca per 

due minuti e poi sputato, partendo da 0,1 ml (2 

gocce) ed aumentando, progressivamente la dose 

di 0,1 ml ogni 2 settimane fino alla dose di 1 ml 

(Tab. II). Questo secondo gruppo continuerà ogni 

mattina e per altri cinque mesi a trattenere in bocca 

per 2 minuti 1 ml di latte vaccino per poi sputarlo, 

quindi sospenderà per 1 mese e poi ripeterà 

un DBPCFC; 

c) i bambini afferenti al terzo gruppo continueranno 

la dieta priva di proteine del latte vaccino per 12 

mesi ed al termine ripeteranno un DBPCFC. 

I pazienti arruolati in entrambi i gruppi di trattamento 

attivo riceveranno in osservazione, in ospedale (è 

consigliato il regime di day hospital), le prime tre somministrazioni 

di latte all’ inizio dello studio, mentre le 

rimanenti somministrazioni verranno effettuate a domicilio. 

Il trattamento verrà iniziato a partire dal giorno 

successivo a quello in cui si è concluso il secondo 

accesso per DBPCFC (e comunque entro 15 giorni dal

DBPCFC) e sono previsti controlli mensili. A tutti i pazienti 

arruolati nello studio verranno fornite istruzioni 

scritte circa la modalità di trattamento di eventuali 

reazioni anafilattiche. In particolare si prescriverà 

adrenalina autoiniettabile e si istruirà adeguatamente 

la famiglia e/o il paziente stesso circa il trattamento 

di una reazione allergica e di una anafilassi. Si consiglierà 

inoltre, durante il periodo dello studio: 

- di tenere in osservazione il bambino per almeno 2 

ore dopo la somministrazione dell’alimento; 

- di evitare la attività sportiva, bagni caldi o la ingestione 

di altri cibi freddi per almeno sei ore dopo 

la somministrazione dell’alimento; 

- di registrare eventuali reazioni insorte in seguito 

alla inavvertita assunzione di alimenti contenenti 

proteine del latte vaccino; 

- nel gruppo che esegue la desensibilizzazione orale 

con ingestione dell’alimento, di diluire il latte 

in 50 ml di placebo, ad esempio il suo abituale 

latte sostitutivo del latte vaccino o un succo di 

frutta alla banana o alla pera e di non informare il 

bambino circa gli aumenti della dose, sì da evitare 

possibili reazioni psicologiche. Analogamente, 

anche i pazienti appartenenti al secondo gruppo, 

ossia coloro che non ingeriscono l’alimento ma lo 

trattengono in bocca per 2 minuti, dovranno diluire 

il latte vaccino con 1 ml placebo; 

- di compilare un diario clinico, registrando ogni 

sintomo insorto nelle ore successive alla ingestione 

dell’ alimento; 

- di somministrare, in caso di reazioni allergiche lievi 

(rinite, congiuntivite, nausea, fugaci dolori addominali, 

vomito, prurito del cavo orale o prurito 

e orticaria localizzata del volto o generalizzata), in 

cui manchi una sostanziale difficoltà respiratoria 

o un interessamento cardiovascolare, che non si 

risolvano spontaneamente nel giro di 20 minuti, 

loratadina, alla dose di 5 mg nei bambini di peso 

< 30 kg ed alla dose di 10 mg nei bambini di peso 

> 30 kg. In tal caso, il giorno successivo, sarà somministrata 

nuovamente in ospedale la dose che 

ha preceduto quella che ha causato la reazione 

clinicamente evidente ed il protocollo riprenderà 

da quel momento; 

- nel caso invece di reazioni più lievi o dubbie, che 

non richiedano la somministrazione di farmaci, o 

si realizzino in concomitanza di eventi infettivi o 

manifestazioni allergiche respiratorie, sarà consentito 

procedere con l’aumento della dose di latte, 

rallentando la progressione e concordando la 

procedura con l’investigatore responsabile; 

- in caso di reazioni più intense (prurito e orticaria 

generalizzata, angioedema, raucedine o difficoltà 



38 

respiratoria, vomito o dolori addominali, ipotensione 

o shock) si somministrerà subito adrenalina 

1:1000 alla dose di 0,01 ml/kg (fino alla dose max 

di 0,5 ml) (o adrenalina autoiniettabile nelle dosi 

adeguate qualora la reazione si verifichi a domicilio) 

per via intramuscolare profonda e loratadina, 

alla dose di 5 mg nei bambini di peso < 30 kg ed 

alla dose di 10 mg nei bambini di peso > 30 kg e, 

se necessario betametasone, alla dose di 0,1 mg/ 

kg e β 2-stimolante per via aerosolica; se si verificano 

tali circostanze il paziente interromperà la partecipazione 

allo studio e il caso verrà conteggiato 

come insuccesso. 

Metodologia di randomizzazione 

I bambini saranno assegnati ad uno dei tre gruppi 

di trattamento secondo una sequenza stabilita precedentemente. 

Per garantire il rispetto della randomizzazione, 

la assegnazione ad uno dei tre gruppi di 

trattamento sarà stabilita di volta in volta da un investigatore 

“centralizzato” non partecipante all’arruolamento. 

Per garantire inoltre una omogenea distribuzione 

dei trattamenti all’interno di ogni centro verrà 

effettuata una randomizzazione a blocchi per singolo 

centro. 

Criteri di esclusione dallo studio 

- Pazienti di età inferiore ai 5 anni; 

- pazienti che abbiano presentato al TPO una anafilassi 

moderata o grave come recentemente definita 

dalla European Academy of Allergy and Clinical 

Immunology (EAACI) (Tab. III) dopo la ingestione 

di una quantità di latte ≤ 0,3 ml. 

Dosaggio delle IgE specifiche 

Tutti i bambini verranno sottoposti 3 volte al dosaggio 

delle IgEs (ImmunoCap Phadia) nei confronti della 

lattalbumina, caseina, beta-lattoglobulina e a prick 

test (Lofarma) nei confronti del latte intero e delle 

tre proteine del latte (lattalbumina, caseina, beta-lattoglobulina). 

Tali dosaggi verranno eseguiti all’arruolamento 

nello studio, alla fine del trattamento attivo 

dopo 6 mesi, e in occasione del TPO, dopo un mese 

di dieta, alla fine dello studio. Infine, negli stessi tempi 

verranno prelevati e conservati 3 ml di siero a -20 

°C per effettuare il dosaggio delle molecole allergeniche 

con microarray (test ISAC).

Metodologia di esecuzione del prick test 

Sulla superficie volare dell’avambraccio verranno 

eseguiti prick test con latte vaccino fresco intero, ed 

estratti commerciali, di caseina, di beta-lattoglobulina 

e di lattoalbumina (Azienda Lofarma). Verrà utilizzata 

una lancetta metallica con punta da 1 mm e 

si avrà cura di sostituire la lancetta ad ogni prick. In 

ogni caso, per la metodologia da utilizzare per l’esecuzione 

del prick test saranno seguite le indicazioni 

internazionali note. Le reazioni verranno lette dopo 

15 minuti, ed il prick verrà considerato positivo se il 

diametro medio (media della somma dei due diametri 

ortogonali) del pomfo sarà di almeno 3 mm superiore 

a quello della soluzione di controllo negativo. 

Come controllo positivo si userà istamina (10 mg/ml) 

con lettura a 10 minuti. Come controllo negativo sarà 

adoperata la soluzione diluente gli allergeni. 

Allegato 1 

(Richiesta per il Comitato Etico) 

Spett. Dott. ……… (il nome del Responsabile del Comitato 

Etico della struttura di appartenenza) 

Noi sottoscritti ……… (i nomi dei medici che condurranno 

la sperimentazione e qualifica), chiediamo al Comitato 

Etico della ………, l’autorizzazione a condurre 

una sperimentazione terapeutica in bambini affetti da 

allergia alle proteine del latte vaccino Ige mediata. 

Si tratta di uno studio prospettico, multicentrico, proposto 

dalla Commissione Allergia alimentare, Anafilassi 

e Dermatite atopica della Società Italiana di Allergologia 

ed Immunologia pediatrica, cui noi vorremmo 

partecipare in qualità di centro allergologico 

pediatrico. La sperimentazione consiste in una “desensibilizzazione 

orale con latte vaccino” in bambini 

di età superiore ai 5 anni . 

In caso di allergia alimentare IgE mediata le Linee Guida 

ufficiali prevedono l’esclusione dell’alimento dalla 

dieta, fino alla dimostrazione della acquisita tolleranza. 

La storia naturale delle allergie alimentari infatti 

mostra che con il passare degli anni una percentuale 

sempre maggiore di bambini posti a dieta tollera il latte 

vaccino. Tuttavia dall’età di 5 anni tale percentuale 

diminuisce e le probabilità di tollerare il latte si riducono, 

mentre i bambini sono sempre più a rischio di 

sviluppare reazioni allergiche, talora gravi, per la frequente 

eventualità di assumere inavvertitamente il 

latte, contenuto spesso in tracce in altri alimenti. 

La desensibilizzazione orale per alimenti si contrappone 

a tale approccio tradizionale, ed è stata già speri- 



39 

mentata, sia in campo nazionale che internazionale 1-7 , 

con risultati incoraggianti per la discreta possibilità di 

raggiungere una tolleranza almeno parziale per il latte 

(50-70%), con una bassa evenienza di reazioni allergiche 

gravi, peraltro variabile nei diversi protocolli impiegati. 

Tuttavia gli studi pubblicati fino a oggi hanno 

una scarsa qualità metodologica, essendo case report, 

o eseguiti senza gruppi di controllo, fatta eccezione 

per un unico studio clinico randomizzato 4 . Anche le 

metodologie proposte sono state diverse: alcuni studi 

prevedevano la somministrazione orale del latte a dosi 

crescenti fino a raggiungere in un tempo più o meno 

lungo una quantità consistente (circa 200 ml). Altri 

invece, studiavano la possibilità di raggiungere la tolleranza 

attraverso la ripetuta somministrazione di piccole 

dosi (1 ml) di latte che veniva trattenuto in bocca 

solo per qualche minuto, e poi sputato. 

Lo studio multicentrico proposto dalla Società Italiana 

di Allergologia ed Immunologia pediatrica è il primo 

randomizzato e controllato, che si propone di valutare 

la possibilità di acquisire la tolleranza nei confronti del 

latte vaccino, in bambini di età superiore ai 5 anni, con 

entrambe le modalità finora sperimentate. 

Esso prevede di confrontare un gruppo che esegue la 

desensibilizzazione orale con dosi progressivamente 

crescenti di latte vaccino, un secondo gruppo che effettua 

la somministrazione di piccole dosi, trattenute 

in bocca e poi sputate ed un terzo gruppo, di controllo, 

che continua a mantenere la dieta. 

Scopo principale di questo studio è valutare se tale nuovo 

approccio terapeutico sia in grado di far raggiungere 

una tolleranza nei confronti del latte vaccino in un tempo 

più rapido di quello che occorre naturalmente. 

Poiché alcuni studi hanno messo in dubbio la persistenza 

dei risultati della desensibilizzazione nel tempo, soprattutto 

se il paziente non dovesse più assumere il latte 

nella dieta, nello studio è inclusa una seconda fase 

che prevede la sospensione della somministrazione del 

latte per un mese e un secondo test di provocazione 

orale per testare la persistenza della tolleranza. 

Si allega il Protocollo, così come elaborato dalla Commissione 

Allergia alimentare, Anafilassi e Dermatite 

atopica della Società Italiana di Allergologica ed Immunologia 

pediatrica. 

I pazienti, arruolati dai vari centri che aderiscono allo 

studio, verranno continuamente monitorati, sia in 

regime di day hospital, che ambulatoriale e gli sperimentatori 

daranno una disponibilità telefonica 24 

ore su 24. La sperimentazione dura, in media, sei mesi 

per ogni paziente. 

I genitori saranno adeguatamente informati del fatto 

che si tratta di una terapia ancora sperimentale e firmeranno 

un modulo di consenso informato (Allegato 2).

Le prospettive di un risultato positivo sembrano essere 

notevoli e pertanto chiediamo l’autorizzazione a 

procedere nella sperimentazione. 

Data……… 

Con osservanza 

Allegato 2 

Consenso informato alla 

partecipazione allo studio sulla terapia 

desensibilizzante orale 

La terapia della allergia alimentare consiste nella completa 

esclusione dell’alimento dalla dieta del bambino. 

Tuttavia, in casi selezionati per la persistenza della 

sintomatologia, considerato che con il passare del 

tempo aumenta anche la possibilità di una involontaria 

assunzione dell’alimento, che potrebbe esporre il 

bambino al rischio di una inaspettata reazione allergica 

grave, è stato proposto di effettuare un tentativo di 

terapia desensibilizzante. Questa terapia consiste nel 

somministrare l’alimento allergizzante in dosi progressivamente 

crescenti, molto lentamente e cominciando 

con dosi molto basse. Il tutto avendo a disposizione 

tutti i consigli e i farmaci utili per sedare l’insorgenza 

di una possibile reazione allergica o anafilattica. Negli 

studi fino ad ora effettuati le percentuali di successo, 

ovvero di raggiungimento della tolleranza dell’alimento, 

oscillano tra il 45 e l’83% nei diversi studi. 

Questo studio, che interessa diversi tra i principali 

centri di allergologia pediatrica in Italia, si propone di 

valutare l’efficacia e la sicurezza di due diversi protocolli 

di desensibilizzante orale, paragonandone l’esito 

con il continuare la dieta senza proteine del latte 

vaccino. A tal fine per evitare i fenomeni, anche involontari, 

di suggestione, per confermare la diagnosi di 

allergia al latte sarà utilizzata la metodica del test di 

provocazione in doppio cieco contro placebo: il bambino 

verrà sottoposto a 2 test di provocazione, di cui 

solo uno solo conterrà, all’insaputa sia del medico 

che del bambino, il latte vaccino. Se il test risulterà 

positivo, e Lei accetterà di partecipare allo studio, il 

bambino verrà assegnato in modo del tutto casuale 

(mediante lista di randomizzazione) ad uno dei tre 

trattamenti previsti dallo studio: 

a) desensibilizzazione orale partendo con dosi bassissime 

e aumentando gradualmente, nel periodo 

di 6 mesi, fino alla dose di 150 ml al giorno, o 

alla dose massima tollerata, poi continuando per 

altri 5 mesi; 

b) desensibilizzazione orale partendo con dosi bassissime 

e aumentando gradualmente, nel perio- 



40 

do di 1 mesi, fino alla dose di 1 ml al giorno, e poi 

continuando per altri 5 mesi; 

c) dieta senza proteine del latte vaccino per 12 mesi. 

Alla fine di detto periodo in tutti i bambini verrà effettuato 

di nuovo un test di provocazione in doppio cieco 

contro placebo, dopo 1 mese di sospensione del 

latte dalla dieta, per verificare lo sviluppo effettivo 

della tolleranza verso il latte. Questo perché gli studi 

effettuati fino ad ora hanno messo in evidenza che in 

molti bambini la tolleranza che si sviluppa verso il latte 

è comunque dipendente dalla assunzione del latte: 

ovvero è anche possibile che dopo un periodo di 

sospensione del latte vaccino dalla dieta, possano di 

nuovo verificarsi reazioni allergiche al latte. 

Sarà, ovviamente, rispettata la legge sulla privacy, 

pertanto tutti i dati saranno utilizzati a fine scientifico 

in maniera aggregata, in altre parole non sarà possibile 

risalire al singolo paziente. 

Infine Lei potrà ritirarsi in qualunque momento dallo 

studio, senza che ciò influisca sulla migliore assistenza 

e terapie che continueranno ad essere assicurate 

a suo figlio. 

Io sottoscritto genitore, avente la patria potestà del 

minore:…………, essendo stato esaurientemente 

e chiaramente informato dal Dr.………su: princìpi, 

modalità d’esecuzione. scopi e possibili effetti indesiderati, 

anche possibilmente gravi, della terapia desensibilizzante 

orale 

Acconsento 

- a che mio/a figlio/a si sottoponga a tale prova, 

conscio che da parte del Dr. ………viene messa 

in atto ogni misura prudenziale. 

Data 

Firma del Genitore/Tutore 

Firma del Medico 

Allegato 3 

Modalità di esecuzione del test di 

provocazione in doppio cieco contro 

placebo 

Il DBPCFC può essere eseguito, secondo il documento 

dell’EAACI (Allergy 2004) modificato, come sotto 

descritto. I pasti verranno preparati secondo le seguenti 

indicazioni: 

- verum = 1/2 latte vaccino (senza lattosio ) + 1/2 

miscela aminoacidi + 1 gr di aroma di banana; 

- placebo = miscela di aminoacidi + 1 gr di aroma 

di banana. 

Il pasto viene fornito in una siringa opaca o in un contenitore 

ricoperto da un foglio metallico. Il TPO viene

interrotto se compaiono reazioni immediate di sicura 

positività clinica: rinite (secrezione nasale con starnuti 

ripetuti), congiuntivite (iperemia congiuntivale 

con fastidio oculare), broncostruzione (tosse, sibili, 

difficoltà respiratoria), vomito, orticaria (diversi elementi 

eritematopomfoidi non nelle sede di possibile 

contatto con l’alimento), angioedema, indipendentemente 

dall’intensità e lo si considera positivo. Eseguito 

il primo TPO con verum o placebo, nelle 48 ore 

che seguono il bambino prosegue la dieta di eliminazione. 

Dopo 48 ore dalla prima provocazione e prima 

della seconda prova viene rivalutato l’esame obiettivo. 

Al termine dei test può essere aperta la busta 

chiusa con la randomizzazione, lasciata dal personale 

deputato alla preparazione degli alimenti da testare. 

Le dosi da somministrare sono 7, per ogni TPO, di verum 

e placebo, somministrate, ogni 20 minuti: 0,1 ml 

(2 gocce), 0.3 ml (6 gocce), 1 ml (20 gocce), 3 ml, 10 

ml, 30 ml, 100 ml. 

Allegato 4 

Consenso informato per test di 

provocazione alimentare 

Data………………… 

Io sottoscritto/a ………………… padre/madre del 

paziente ………………… ricoverato presso l’ Ospedale 

………………… dichiaro di essere stato/a informato/a 

dal Dott. ………………… dei rischi che mio/ 

a figlio/a corre a seguito della esposizione all’alimento 

fino ad oggi escluso dalla dieta. 

Ho ben compreso che l’alimento sarà somministrato 

a mio figlio/a in dosi progressivamente crescenti, in 

modo nascosto in altri alimenti. 

Sono consapevole, inoltre, che tale test di provocazione 

rappresenti il modo più attendibile per porre 

con certezza la diagnosi di allergia alimentare, come 

riconosciuto dalle varie Società di Allergologia ed Immunologia 

nazionali ed internazionali, ma anche del 

fatto che tale test non sia del tutto privo di rischi, potendo 

causare reazioni anafilattiche anche gravi, solo 

eccezionalmente fatali. Avendo, pertanto, chiaramente 

compreso quanto sopra, acconsento alla somministrazione 

dell’alimento in oggetto, essendo stato rassicurato 

dal Dott. ……………………………………. 

che il test sarà sospeso allorquando compariranno 

sintomi chiaramente collegati alla somministrazione 

dell’alimento e che ogni misura prudenziale sarà presa 

per far fronte ad eventuali reazioni, anche gravi. 

In fede 

Il genitore Il Medico 



41 

Tab. I. Protocollo n. 1. 

1°-6° giorno: 1 goccia + placebo fino a 50 ml 

7°-12° giorno: 2 gocce + placebo fino a 50 ml 





36°-40° giorno 7 gocce + placebo fino a 50 ml 





61°-64° giorno: 1 ml + placebo fino a 50 ml 

65°-68° giorno: 1,5 ml + placebo fino a 50 ml 









99°-101°giorno: 13 ml + placebo fino a 50 ml 

102°-104° giorno:15 ml + placebo fino a 50 ml 









129°-131° giorno: 51 ml 

132°-134° giorno: 56 ml 

135°-137° giorno: 62 ml 

138°-140° giorno: 68 ml 

141°-143° giorno: 74 ml 

144°-146° giorno: 80 ml 

147°-149° giorno: 86 ml 

150°-152° giorno: 92 ml 

153°-155° giorno: 98 ml 

156°-158 giorno: 104 ml 

159°-161° giorno: 110 ml 

162°-164° giorno: 116 ml 

165°-167° giorno: 122 ml 

168°-170° giorno: 129 ml 

171°-173° giorno: 136 ml 

174°-176° giorno: 143 ml 

177°-179° giorno: 150 ml

Tab. II. Protocollo n. 2. 

1°-15° giorno: 0,1 ml pari a 2 gocce + placebo fino a 1 ml 

16°-30° giorno: 0,2 ml “ a 4 gocce + placebo fino a 1 ml 








136°-180° giorno:1 ml “ a 20 gocce 


Tab. III. Gradi di severità della reazione anafilattica (da Muraro et al. 8 ). 

Grado Cute Gastrointestinale Respiratorio Cardiovascolare Neurologico 

1 lieve Improvviso prurito 

degli occhi e 

del naso, prurito 

generalizzato, 

flushing, orticaria, 

angioedema 

Prurito o pizzicore 

orale, lieve edema 

delle labbra, nausea 

o vomito, lievi dolori 

addominali 

2 moderata Come sopra Come sopra, dolori 

crampiformi addominali, 

diarrea, vomito 

ricorrente 

3 grave Come sopra Come sopra, perdita 

di controllo degli 

sfinteri 

Bibliografia 

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dilemmas in food allergy. J Allergy Clin Immunol 

2006;117:1419-22. 

3 Mc Ewen LM. Hyposensitization. In: Brostoff J, Challacombe 

SJ (eds.). Food allergy and intolerance. Philadelphia: 

Baillier Tindall 1988, pp. 985-994. 

4 Patriarca G, Nucera E, Roncallo C, Pollastrini E, Bartolozzi 

F, De Pasquale T, et al. Oral desensitizing treatment in 

Congestione nasale 

e/o starnuti, rinorrea, 

prurito della gola, 

gonfiore della gola, 

lieve wheezing 

Come sopra raucedine, 

tosse abbaiante, 

difficoltà alla deglutizione, 

stridore, dispnea, 

wheezing moderato 


42 


Come sopra, cianosi 

o saturazione di O 2 < 

92% arresto respiratorio 

Tachicardia (aumento 

di > 15 battiti/ 

min) 

Variazioni del 

livello di attività 

più ansia 

Come sopra Lieve stordimento,sensazione 

di morte 

imminente 

Ipotensione e/o collasso 

disritmia, grave 

bradicardia e/o 

arresto cardiaco 

C o n f u s i o n e , 

perdita di coscienza 

food allergy:clinical and immunological results. Aliment 

Pharmacol Ther 2003;17:459-65. 

5 De Boissieu D, Dupont C. Sublingual immunotherapy for 

cow’s milk protein allergy: a preliminar report. Allergynet 

2006;61:1238-9. 

6 Longo G, Barbi E. Anafilassi da allergia alle proteine 

del latte vaccino: clinica, storia naturale, challenge 

e desensibilizzazione orale. Medico e Bambino 

2004;23:20-9. 

7 Calvani M, Zappala D, Panetta V. Novità in Allergologia 

Pediatrica. Prospettive in Pediatria 2007; in press. 

8 Muraro A, Roberts G, Clark A, Eigenmann PA, Halken S, 

Lack G, et al. The management of anaphylaxis in childhood: 

a position paper of the European academy of allergology 

and clinical immunology. Allergy 2007;62:857-71.


Efficacia degli antistaminici anti-H1 

nella terapia della dermatite atopica 

in età pediatrica. 

Una revisione sistematica 

Introduzione 

A cura della Commissione Allergia alimentare, Anafilassi, Dermatite atopica 

Coordinatore: Mauro Calvani 

Membri: Marcello Bergamini, Irene Berti, Salvatore Bragò, Luigi Calzone, Iride Dello Iacono, Roberto Lisi 

La dermatite atopica (DA) è la più comune malattia infiammatoria 

cronica della cute, descritta con una prevalenza 

del 10-20% dei casi nell’età pediatrica 1 . È una 

malattia a decorso cronico-recidivante, intensamente 

pruriginosa. Per contrastare il prurito vengono frequentemente 

prescritti gli antistaminici, e tuttavia la 

letteratura in proposito è discordante. Nelle stesse più 

recenti Linee Guida o Consensus sull’argomento le raccomandazioni 

non sono uniformi. Ad esempio le Linee 

Guida Prodigy inseriscono gli antistaminici tra i trattamenti 

della DA con valore non provato e sull’argomento 

dicono che “gli antistaminici sedativi sono prescritti 

per favorire il sonno e ridurre il trattamento: comunque 

gli studi hanno fallito nel dimostrare un chiaro effetto 

sul prurito o sul trattamento globale dell’eczema” 2 . La 

Position Paper redatta dall’European Task Force on Atopic 

Dermatitis afferma che “le evidenze a sostegno dell’efficacia 

degli antistaminici sistemici nel ridurre il prurito 

sono ancora insufficienti, ma alcuni pazienti sembrano 

giovarsene” 3 . Le Linee Guida di Hanifin a proposito 

degli antistaminici dicono che “ci sono poche evidenze 

che gli antistaminici sedativi e non sedativi siano 

efficaci nell’alleviare il prurito o sintomi orticarioidi 

nei bambini con DA. Per i bambini con significativo disturbo 

del sonno dovuto al prurito, al dermografismo 

allergico, alla rinocongiuntivite allergica, gli antistaminici 

sedativi potrebbero essere utili. Molti dei pazienti 

con DA hanno anche rinocongiuntivite allergica, orticaria 

e dermografismo e quindi l’uso di un antistaminico 

potrebbe essere utile 4 . Le Linee Guida di Leung, 

redatte secondo i livelli di evidenza, affermano “Alcuni 

pazienti possono giovarsi dell’uso di antistaminici per 

alleviare il prurito associato alla DA (livello di evidenza 


43 

C)” 5 . La Consensus sudafricana riporta che “gli studi Evidence 

Based sulla efficacia degli antistaminici orali nel 

trattamento della dermatite atopica hanno dato risultati 

contrastanti e il loro valore è spesso discusso. Gli 

antistaminici sedativi di prima generazione vengono 

tradizionalmente prescritti per il trattamento del prurito 

e per ottenere sedazione. Anche se possono essere 

di beneficio in alcuni pazienti, la loro efficacia è breve a 

causa della tachifilassi; per tale motivo possono essere 

richieste dosi maggiori e quindi vi è una controindicazione 

alla terapia a lungo termine. Potrebbero essere 

utili come terapia aggiuntiva durante le riacutizzazioni, 

in specie per l’effetto sedativo e ansiolitico. Dato che il 

prurito peggiora di notte, gli antistaminici sedativi potrebbero 

essere usati alla sera” 6 . 

Scopo della revisione 

Lo scopo di questa revisione sistematica è quello di 

valutare l’esistenza di prove scientifiche dell’efficacia 

degli antistaminici anti-H1 nella terapia della DA in 

età pediatrica. 

Strategie di ricerca delle prove di 

efficacia 

Abbiamo condotto il processo di ricerca delle prove 

di efficacia selezionandole in modo gerarchico, secondo 

il principio di saturazione teoretica 7 8 : siamo 

pertanto partiti dalla ricerca delle fonti di livello superiore 

(Revisioni Sistematiche – RS) su: Clinical Evidence, 

Cochrane Library, Database of Abstracts of Reviews 

of Effects (DARE), database Health Technology Asses-

sment (HTA), passando infine alle principali banche 

dati di studi biomedici (PubMed ed Embase). Questo 

tipo di strategia consente di interrompere la selezione 

dei lavori al livello di evidenza più elevato, laddove 

si sia identificata una prova di efficacia rilevante. 

Abbiamo consultato il registro meta-Register of Controlled 

Trials (mRCT) alla ricerca di eventuali studi in 

corso, il cui scopo coincidesse con il nostro quesito. 

Sia nella valutazione critica delle fonti secondarie che 

nella successiva ricerca delle fonti primarie, abbiamo 

dato esclusiva priorità, trattandosi di un quesito di 

intervento, agli studi randomizzati controllati (SCR), 

con la possibile inclusione, fra questi, anche di studi a 

popolazione mista, pediatrica e non. 

Non essendo a tutt’oggi conosciuto un unico gold 

standard terapeutico, né per il trattamento globale 

della DA, né per quello del prurito ad essa associato, 

abbiamo optato per l’esclusione degli studi di confronto 

fra due o più antistaminici o fra dosaggi diversi 

di uno stesso antistaminico in assenza di confronto 

con un placebo. 

Negli studi con modello “cross-over” abbiamo tenuto 

conto del possibile effetto di trascinamento del trattamento 

eseguito nel primo periodo sui risultati registrati 

nel secondo periodo. 

I termini usati nella ricerca delle sintesi di evidenza 

sono stati quelli, più generici, di “antihistamines”, 

“atopic dermatitis”, “atopic eczema”, “pruritus” e “itch”. 

Nella ricerca delle fonti primarie su MedLine, relativamente 

agli antistaminici, abbiamo utilizzato soltanto 

i termini inclusivi (Medical Subject Headings – Me- 

SH), dopo aver attentamente controllato che il nome 

di ogni singolo principio attivo fosse effettivamente 

contenuto in essi. Per quanto riguarda invece Embase, 

non abbiamo potuto fare altrettanto avendo riscontrato 

gravi incongruenze fra i risultati della ricerca 

eseguita attraverso i termini inclusivi di quel database 

(Emtreeterms) e quelli della ricerca attraverso i 

singoli nomi farmacologici; abbiamo pertanto preferito 

affidarci solo a questi ultimi. 

Le fonti di evidenza terziarie (Linee Guida sulla DA) 

non sono state considerate. 

Risultati della ricerca 

A. Attraverso la strategia di ricerca delle fonti secondarie 

(le revisioni sistematiche) abbiamo selezionato: 

1. un protocollo Cochrane dal titolo “Antihistamines 

for atopic eczema” 9 , indicizzato e attivo dal 1999, 

ma non ancora concluso; 

2. una revisione dello stesso anno 10 : si tratta di una 

revisione dedicata ai soli antistaminici di II gene- 



44 

razione, assolutamente non sistematica, priva di 

una qualsivoglia descrizione della strategia di reperimento 

delle fonti. Il paragrafo dedicato alla 

DA riporta l’efficacia proveniente da un totale di 

7 studi, solo 4 dei quali erano SCR; di questi, due 

erano lavori pediatrici 11 12 ; 

3. una revisione sistematica, ancora del 1999, sull’efficacia 

degli antistaminici nel trattamento del prurito 

in corso di DA 13 . La metodologia di ricerca prevedeva 

soltanto la Cochrane Library, Best Evidence e 

MedLine; gli Autori selezionano 16 studi clinici, fra 

i quali compaiono anche alcuni studi non randomizzati. 

Gli studi clinici comprendenti popolazione 

pediatrica sono sette 13-17 ; due di questi 11 12 erano 

già contenuti nella review precedente; 

4. una RS da Health Technology Assessment 18 , prodotta 

dallo stesso gruppo di autori del citato protocollo 

Cochrane citato, che seleziona 21 lavori. La metodologia 

di ricerca bibliografica risulta altamente 

esaustiva, i criteri adottati per l’inclusione/esclusione 

dall’analisi dei lavori selezionati sono molto 

chiari; a differenza della RS di Klein et al., nella quale 

era il prurito l’unico outcome di interesse per la ricerca 

in letteratura, qui vengono considerati pertinenti 

tutti gli outcomes relativi alla DA (sia i sintomi 

soggettivi, come il prurito e la perdita del sonno, 

sia i segni oggettivabili, rappresentati dalle multiformi 

lesioni dermatologiche della malattia, come 

eritema, escoriazioni, secchezza, lichenificazione, 

etc.). È per questi motivi che Hoare et al. individuano 

altri sei trials 19-24 . Essi peraltro non selezionano 

il lavoro di Yoshida, probabilmente perché non lo 

ritengono randomizzato. 

B. Da qui in avanti la nostra ricerca bibliografica si è 

trasferita allo studio delle fonti primarie (gli SCR), dal 

1999 ad oggi, in considerazione dell’elevato livello 

delle prove ottenute attraverso la RS di Hoare et al. 

1. MedLine via PubMed: . 

Limits: Publication Date from 1999 to 2007, Randomized 

Controlled Trial, All Child. 

Questa strategia ha ottenuto come risultato sei lavori, 

di cui cinque pertinenti 25-29 . 

2. Embase (Advanced search): 

Limits: Publication Date from 1999 to 2007, Randomized 

Controlled Trial, 0-18 anni. 

Nota: abbiamo preferito adottare questa strategia 

di ricerca particolarmente generica, anche se

sicuramente esaustiva, a causa della mancata corrispondenza 

fra i rilevamenti ottenuti con il termine 

generico “histamines H1 receptor antagonists” e 

quelli ottenuti con i nomi dei singoli principi attivi. 

Questa strategia ha ottenuto 217 rilevamenti di cui 

uno soltanto è nuovo e pertinente 30 . 



45 

Sono stati così individuati 19 articoli che abbiamo poi 

sottoposto al vaglio dei criteri di selezione riportati 

nella parte introduttiva di questo lavoro. 

Le caratteristiche dei lavori esclusi (14) e di quelli inclusi 

(5) nella nostra analisi finale sono esposte nelle 

Tabelle I, IIa e IIb. 

Tab. I. Caratteristiche dei 14 lavori pediatrici esclusi dall’analisi finale di efficacia in questa RS, e principali motivazioni 

per l’esclusione. 

Klein 1980 18 

20 pazienti di 2-16 anni Mancanza di controllo con placebo 

Disegno: SCR in parallelo 

Confronto: idrossizina vs. ciproeptadina 

Esito: severità prurito 

Fould 1981 16 

21 pazienti di 14-29 anni 

Disegno: SCR modello cross-over, multiplo Mancanza di controllo con placebo 

Confronto: cimetidina vs. antiH1 sedativo e vs. cimetidina + antiH1 


Frosch 1984 15 


Disegno: SCR modello cross-over, multiplo 

Confronto: cimetidina + clorfeniramina vs. clorfeniramina e vs. placebo Mancanza di confronto tra clorfeniramina e placebo 


Simons 1984 23 


Disegno: SCR modello cross-over Mancanza di controllo con placebo 

Confronto: fra due diversi dosaggi di idrossizina 


Ishibashi 1989 21 


Disegno: SCR in parallelo Mancanza di controllo con placebo 

Confronto: fra 3 diversi dosaggi di azelastina 

Esito: severità di segni/sintomi di eczema 

Ishibashi 1989 22 

179 pazienti di 6 anni e oltre 

Disegno: SCR in parallelo 

Confronto: fra due dosaggi di azelastina e un dosaggio di chetotifene Mancanza di controllo con placebo 


Yoshida 1989 12 



Confronto: clemastina vs. chetotifene 


Zuluaga de Cadena 1989 24




Confronto: idrossizina vs. terfenadina vs. astemizolo 


Hamada 1996 20 

64 pazienti di oltre 7 anni 


Confronto: terfenadina + alclometasone vs. betametasone 


Simons 1999 

817 pazienti di 12-24 mesi 

Disegno: SCR in parallelo Mancanza di dati di efficacia (tali dati verranno riportati 

in Diepgen 2002 25 ) 

Confronto: cetirizina vs. placebo 

Esito: effetti avversi 

Patel 1997 22 



Confronto: terfenadina vs. cetirizina 

Esito: severità globale della malattia e sonnolenza 

Nakagawa 2006 30 



Confronto: fexofenadina vs. chetotifene 




Disegno: SCR in parallelo Mancanza di dati di efficacia 

Confronto: levocetirizina vs. placebo 

Esito: effetti avversi 



Disegno: SCR in parallelo Mancanza di dati di efficacia 

Confronto: levocetirizina vs. placebo 

Esito: incidenza di orticaria 


46

Tab. IIa. Caratteristiche principali dei 5 lavori inclusi nell’analisi finale di efficacia. 

Durata dello 

studio 

Popolazione Cecità Placebo Intervento Co-interventi Drop-out Intention To 

Treat analysis 

Referenza Disegno 

di studio 

(ITT) 

- Steroidi topici 4 (14,3%) No 7 giorni (primi 3 di 

(non specificati) 

wash out) 

- Emollienti 

Dati non riportati 1 (4,3%) No 8 settimane 

Sì Terfenadina 120 mg 

x 2/die 

Definito “doppio 

cieco”, descrizio- 

28 pz. (11-67 

anni) 

SCR crossover 

Berth-Jones 

1989 14 

ne insufficiente 

Sì Cetirizina 

- 5 mg/die < 30 Kg 


cieco”, descrizio- 

23 pz. (6-12 

anni) 

SCR in parallelo 

La Rosa 

1994 11 

- 10 mg/die > 30 kg 

ne insufficiente 

99 (12,2%) Sì 18 mesi 


- Emollienti 

- Steroidi topici di 

varia potenza 

- Altri anti-H1 

- Antibiotici 

Sì Cetirizina 0,25 mg/ 

kg x 2/die 


cieco”, descrizione 

insufficiente 

817 pz. (12-24 

mesi) 


Diepgen 

2002 25 


47 

*Quantificati 

21 (13,5%) Sì 29 giorni 

- Idrocortisone topico 

- Emolliente 

- *Quantificati 

Sì Clorfeniramina 

- 1 mg la sera < 5 

anni 

- 2 mg la sera > 5 


cieco”, descrizione 

insufficiente 

155 pz. (1-12 

anni) 


Munday 

2003 26 

anni 

27 (6,6%) Sì 14 giorni (7 di run 

in e 7 di intervento 

comparativo) 

Idrocortisone butirrato 

*Quantificato 

Doppio cieco Sì Fexofenadina 60 mg 

x 2/die 

411 pz. (> 16 

anni) 


Kawashima 

2003 27

Tab. IIb. Caratteristiche di partenza, outcomes e risultati rilevati nei 5 lavori inclusi nell’analisi di efficacia; principali commenti. 

Referenza Caratteristiche di Esiti Risultati Commenti 

partenza dei pazienti 

Berth-Jones 

1989 14 

Descritte solo età e ade- Variazione di uno score del Differenza fra terfenadina e placebo non significativa - Metodo di randomizzazione e allocasione 

ai criteri diagnostici prurito, non validato, basa- (punteggio 23,95 gruppo terfenadina vs. 25,13 gruppo tion concealment non chiariti 

(Hanifin e Rajka) 

to su una VAS* 

placebo) 

- Insufficiente descrizione della baseline 

- Disegno cross-over con 3 soli giorni di 

wash out non esclude effetti di trascinamento 

- Assenti dati di frequenza dei singoli 

eventi ** 

- Farmaco ritirato dal commercio 

- Studio definito “preliminare” 

- 11 pazienti per gruppo 

- Metodo di randomizzazione e allocation 

concealment non chiariti 

- Assenti dati di frequenza dei singoli 

- Differenze fra gli scores medi non significative: da punteggio 

230 a 155 gruppo cetirizina; da 205 a 180 gruppo 

placebo (p ≥ 0.05) 

- Significativa la differenza per il solo prurito alla 1°-2° e 

6° settimana (p ≤ 0,05) 

Variazione di uno score misto 

(sintomi e segni clinici) 

non validato, comprendente 

7 fra segni e sintomi 

di DA 

La Rosa 1994 11 - Diagnosi secondo Hanifin 

e Rajka 

- Pazienti con gradi lievi o 

moderati di DA 

eventi ** 


- Studio di prevenzione (Early Treatment 

of the Atopic Child –ETAC), non di 

terapia 

- Metodo di randomizzazione e di allocation 

concealment ottimamente 

descritti nel lavoro ETAC di “safety” (Simons 

1999) 

- I risultati per il controllo del prurito sono 

inglobati nello Scoring System 

- Differenze non significative fra gli Scorad medi, ai vari 

tempi di rilevamento 

- La % di pazienti che hanno usato antiH1 è inferiore nel 

gruppo Cetirizina (p = 0,03), con Number Needed to Treat 

(NNT) = 10 

- Giorni di terapia con antiH1 (%) inferiore nel gruppo 

attivo (p = 0,035) 

- Nei pazienti attivi con Scorad > 25 è minore l’uso di antibatterici 

topici (p = 0,037; NNT = 10) e la durata di utilizzo 

degli steroidi topici a media/elevata potenza (p = 

0,014) 

- Nei pazienti attivi sensibilizzati ad aeroallergeni è minore 

l’uso di antibatterici locali (p = 0,024; NNT = 6) e la 

durata del loro utilizzo (p = 0,038) 

- Numero episodi di orticaria inferiore nel gruppo cetirizina 

(5,8% vs. 16,2%), con NNT = 10 

- Variazione dello Scorad 

medio a 1, 3, 6, 9, 12, 15 e 

18 mesi 

- Consumo di farmaci aggiuntivi 

(% di pazienti e % 

giorni di terapia) 

- Effetti avversi (%) 

Diagnosi via Scorad System 

*** 

Diepgen 

(Studio ETAC) 

2002 25 


48 

Scorad medio nei 2 gruppi: 

25

- Nessuna descrizione dei metodi di 

randomizzazione, di allocation concealment 

e di ottenimento della doppia cecità 

- Baseline valutata solo dai medici, in 

seguito prurito notturno valutato solo 

dai genitori 

- Il 78,1% dei pazienti studiati aveva un 

prurito nullo, minimo o lieve in partenza 

(possibile bias di selezione) 

- Non significative le differenze fra gli scores medi a 1, 15 

e 29 giorni 

- Non significative le differenze fra i punteggi del prurito, 

in tutti e 3 i periodi 

- Non significative le differenze nel consumo di farmaci 

Variazione dello score di 

Costa a 1, 15 e 29 giorni di 

trattamento 

- Severità prurito notturno 

(scala a 5 punti compilata 

dai genitori) nei periodi 1- 

15 giorni/15-29 giorni/1- 

29 giorni) 

- Consumo di idrocortisone 

topico e di emollienti a 

termine trattamento 

Munday 2003 26 Gradi lievi-moderati di 

prurito e di DA diagnosticata 

(dai medici) con lo 

score di Costa **** 

Pazienti con punteggi da 

4 a 8 (massimo possibile 

10) di un nuovo score del 

prurito, non validato 

Kawashima 

2003 23 


- Allocation concealment non descritta 

- Analisi ITT su 11 pazienti in meno 

- Pochissimi pazienti in età pediatrica 

- Farmaco non utilizzabile sotto i 12 anni 

- La rilevanza clinica degli effetti risulta 

modesta 

- Gli estremi degli Intervalli di Confidenza 

degli scores prurito coincidono: -0,75 

(-0,88, -0,62) vs. -0,50 (-0,62, -0,38) 

- Significativa la differenza di 0,25 fra gli scores prurito da 

-3 a +7 giorni nei 2 gruppi (p = 0.0005) 

- La significatività è presente anche per i punteggi diurni 

e notturni e per il trend temporale 

- Significativa (p = 0.047) la differenza fra % di pazienti 

con diminuzione del punteggio > 1 (33,3% gruppo fexofenadina 

vs. 24,1% gruppo placebo), con NNT = 11 

- Significativa la differenza fra % di pazienti con nessun 

miglioramento o con peggioramento delle superfici colpite 

dalla DA (34,8% gruppo fexofenadina vs. 51,2 gruppo 

placebo) con NNT = 6 

- Variazioni degli scores 

prurito negli ultimi giorni 

di run in e al termine del 

trattamento (registrazioni 

separate per i periodi diurno 

e notturno e per ogni 

singola giornata) 

- Variazione nel computo 

delle aree di cute soggette 

a prurito 


49 

* Visual Analogue Scale. 

** Proporzione fra numero di soggetti che, in ognuno dei 2 gruppi, hanno presentato un evento (ad es. una differenza fra gli scores superiore ad un valore predeterminato e ritenuto clinicamente 

rilevante). 

*** European Task Force on Atopic Dermatitis. Severity scoring of atopic dermatitis; the SCORAD index. Dermatology 1993;186:23-31. 

**** Costa C, Rilliet A, Nicolet M, Saurat JH. Scoring atopic dermatitis: the simpler the better? Acta Derm Venereol (Stockh) 1989;69:41-5.

Commenti finali 

La letteratura pediatrica riguardante l’argomento “terapia 

della DA con antistaminici” è sorprendentemente 

scarsa, limitatamente agli studi clinici randomizzati. 

Lo è ancor di più se si considerano gli SCR nei quali siano 

contemporaneamente presenti il confronto con il 

placebo e i dati di efficacia. Infatti, solo i risultati provenienti 

da studi con tali prerogative possono costituire 

prove robuste dell’efficacia (o dell’inefficacia) di un farmaco, 

quando per una determinata patologia non esiste 

ancora un gold standard terapeutico. Come già detto 

nell’introduzione, le importanti e recenti Linee Guida 

sulla DA offrono in realtà debolissime raccomandazioni 

per l’uso degli antiH1, in particolare nel controllo 

del prurito durante le riacutizzazioni (flares) e con speciale 

riguardo agli antiH1 di prima generazione, dotati 

di effetto sedativo e ipnotico. 

La nostra revisione sottolinea come tutto ciò, per l’età 

pediatrica, si basi su uno scarso supporto scientifico. 

La qualità metodologica dei 19 studi pediatrici che abbiamo 

selezionato è globalmente mediocre. La validità 

interna di questi studi è pertanto piuttosto bassa, ma 

tende a migliorare nei lavori prodotti più recentemente. 

Come è possibile verificare analizzando le Tabelle IIa 

e IIB relative ai 5 studi inclusi nella nostra analisi di efficacia, 

in tre lavori su 5 la somministrazione di un antistaminico 

sembra avere una certa efficacia, in due 

non sembra avere effetti superiori al placebo. Tuttavia 

i due lavori (Diepgen 2002 25 e Kawashima 2003 27 ) 

che presentano le migliori caratteristiche metodologiche 

(qualità e descrizione della randomizzazione, del 

mascheramento delle liste, della cecità e numerosità 

campionaria elevata) hanno riportato il maggior numero 

di risultati favorevoli all’uso degli antiH1. In questi 

studi l’efficacia appare evidente sia sui segni della 

malattia (peggioramento della dermatite, riduzione 

utilizzo creme steroidee, etc.) che sul sintomo “prurito”. 

Nello studio di Diepgen il prurito è integrato nello 

Scoring System, pertanto l’effetto sul singolo sintomo 

non è distinguibile. Nello studio di Kawashima invece 

vi è un miglioramento del prurito significativamente 

maggiore nel gruppo trattato con fexofenadina. Tale 

differenza è riscontrabile già dopo 24 ore di trattamento 

e si protrae per tutta la durata dello studio. L’entità 

di questa differenza appare però modesta (al termine 

dello studio è circa 1/16 del massimo miglioramento 

possibile) e, d’altra parte anche il miglioramento dello 

score medio del prurito ottenuto con l’applicazione 

della semplice crema steroidea, seppure di bassa potenza 

(idrocortisone butirrato allo 0,1%), non era entusiasmante, 

essendo di circa 0,5 punti vs. circa 0,8 punti 

ottenuti dalla terapia crema steroidea+antistamini- 



50 

co, in una scala che aveva come massimo possibile 10 

punti. Nel terzo studio a favore, quello di La Rosa, l’efficacia 

del trattamento sul prurito è significativamente 

presente solo in alcune settimane dello studio. È da 

notare tuttavia che si tratta di studi effettuati con antistaminici 

differenti, di seconda generazione, su popolazioni 

differenti, di cui una pediatrica solo in parte, 

con obiettivi profondamente diversi e con outcomes, 

primari e secondari, altrettanto diversi. È perciò impossibile 

effettuare un qualsivoglia accorpamento dei dati 

per eventuali metanalisi. 

L’importanza dei risultati favorevoli agli antiH1 nei lavori 

di La Rosa, Diepgen e Kawashima, appare discreta 

(NNT = tra 6 e 11) anche se questi lavori presentano 

debolezze che limitano l’applicabilità esterna di detti 

risultati. Il lavoro italiano di La Rosa sulla cetirizina 

è stato eseguito su un piccolo campione di pazienti, 

tant’è vero che viene definito dagli stessi autori come 

uno studio preliminare. Il lavoro di Diepgen riporta i 

dati di efficacia del classico studio ETAC nel quale la 

cetirizina era stata somministrata per un periodo di un 

anno e mezzo; i vantaggi dimostrati dallo studio devono 

pertanto essere commisurati con l’impatto che 

una terapia cronica può avere sia sul bambino che sulla 

sua famiglia. Il lavoro di Kawashima sulla fexofenadina 

infine, individuato solo grazie alla strategia di ricerca 

da noi adottata comprendente l’intera popolazione 

pediatrica fino a 18 anni, presenta risultati interessanti 

ma la loro applicabilità a fasce di bambini più piccoli è 

difficilmente pensabile, anche a causa della limitazione 

di utilizzo, in scheda tecnica, sotto i 12 anni. 

D’altra parte i lavori che negano l’efficacia degli antiH1 

hanno una qualità metodologica ancora inferiore. Il lavoro 

di Berth-Jones aveva un disegno cross-over con soli 

tre giorni di wash out che può aver mascherato l’effetto 

del farmaco, arruolava casistica solo in parte pediatrica, 

utilizzava un antistaminico non più in commercio. 

Lo studio di Munday invece arruolava prevalentemente 

bambini con dermatite atopica lieve, con prurito minimo 

o nullo, ed è difficile immaginare che in tale popolazione 

l’effetto antiprurito dell’antistaminico potesse risultare 

significativamente superiore al placebo. 

L’ipotesi, sostenuta dai risultati degli studi sopra citati, 

che alcuni antistaminici siano efficaci nel bambino 

su alcuni outcomes, andrebbe pertanto verificata con 

larghi studi prospettici comparativi, su molecole scelte 

e su pazienti pediatrici con ben definite severità della 

malattia, pazienti nei quali si sia provveduto a separare 

gli indicatori soggettivi (prurito, disturbo della qualità 

del sonno e della qualità di vita, irritabilità) da quelli 

oggettivi (estensione e gravità dell’eczema), sia al momento 

dell’inclusione dei pazienti nella sperimentazione, 

sia durante il rilevamento delle variazioni di tali

indicatori di malattia durante il corso della sperimentazione 

stessa. 

In conclusione, sulla base della letteratura pediatrica 

esistente pensiamo di poter concludere che: 

a) gli antistaminici orali non dovrebbero costituire 

il principale presidio terapeutico della dermatite 

atopica; 

b) laddove il prurito e la dermatite siano scarsamente 

controllati da una corretta terapia antinfiammatoria 

locale, può essere presa in considerazione dal 

medico l’eventuale aggiunta di un antistaminico 

per via orale, non necessariamente sedativo. 

Qualche ulteriore riflessione 

La DA è una malattia infiammatoria della cute, a decorso 

cronico recidivante, pruriginosa. Il prurito è presente 

sin dalla prima descrizione della malattia nel 1884, il 

prurigo di Hebra 31 , o nelle successiva nel 1892, il prurigo 

di Besnier 32 . Scompare nella definizione di eczema 

atopico, proposta da Wise e Sulzberger nel 1933, 

che misero l’accento sulla frequente associazione tra 

la dermatite e le altre malattie allergiche, quali la rinite 

e l’asma 33 , che è tuttora attuale e sinonimo di dermatite 

atopica nelle recenti definizioni della American 

Academy of Dermatology 34 o della European Academy 

of Allergy and Clinical Immunology 35 . 

Il prurito è universalmente riconosciuto essere il sintomo 

fondamentale nella malattia, in assenza del quale 

la diagnosi non può essere posta. E tuttavia il motivo 

della sua presenza nei bambini con DA, così come 

i meccanismi attraverso cui si verifica sono conosciuti 

solo in parte. 

L’istamina è il mediatore del prurito più importante 

nelle reazioni allergiche IgE dipendenti 36 . È stato dimostrato 

che il rilascio di istamina durante la reazione 

allergica può determinare un transitorio aumento 

del prurito nei soggetti con DA, che a sua volta induce 

il trattamento e quindi la comparsa di eczema 37 . E 

tuttavia è certo che un ruolo altrettanto importante 

viene svolto da altre sostanze come neurotrasmettitori, 

proteinasi, citochine, eicosanoidi, leucotrieni, etc. 

(Tab. III) 38 . In particolare i mediatori della flogosi allergica 

sembrerebbero avere un ruolo, come suggerito 

dal fatto che gli inibitori topici della calcineurina, che 

inibiscono il rilascio di numerose citochine [quali la interluchina 

(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, e il tumor necrosis 

factor (TNF)-α] riducono la intensità del prurito 

nei soggetti affetti da DA 39 . 

Inoltre alcuni Autori 40 hanno suggerito che i soggetti 

con DA abbiano una erronea percezione dello stimolo 

meccanico, che avvertono come prurito inve- 



51 

ce che come tocco, e hanno messo in evidenza come 

nei soggetti con DA in seguito all’insorgere del prurito 

si verifica anche nella cute circostante una aumentata 

tendenza ad avvertire come pruriginosi altri stimoli 

meccanici lievi, un fenomeno denominato “alloknesi”. 

E questa anomalia attribuita ad una alterazione della 

trasmissione neurogena trova conferme sia a livello 

periferico che a livello centrale. A livello periferico è 

stata descritta la presenza di fibre nervose iperplastiche 

con assoni ingranditi 41 , forse per l’aumentato rilascio 

di nerve growth factor da parte dei cheratinociti 

42 , ma anche un possibile squilibrio tra fibre sensoriali 

(aumentate) e fibre nervose adrenergiche autonomiche 

(ridotte) 43 . A livello centrale è segnalata una diminuita 

attività dei nervi sensoriali nel comunicare il prurito 

al sistema nervoso centrale 44 . E d’altra parte altri 

studi hanno dimostrato come talora anche lo stimolo 

doloroso possa essere avvertito come pruriginoso nei 

soggetti con DA 45 . 

In conclusione, considerando che nella DA i meccanismi 

che determinano il prurito sono molteplici e complessi, 

sia immunologici 46 che non immunologici, si 

può comprendere meglio la modesta e incostante (nei 

diversi studi) efficacia terapeutica degli antistaminici. 

Il Marco Aurelio ai Musei Capitolini - Stefano Miceli Sopo


Tab. III. Mediatori del prurito e meccanismi proposti nella DA (modificata da Stander et al. 38 ). 

Mediatori Prurito Meccanismo 

Neurotrasmettitori 

- Acetilcolina + Sconosciuto 

- Sostanza P + Liberatore di istamina 

- Calcitonin gene-related 

peptide 

- Peptide intestinale vasoattivo 

+ Liberatore di istamina, aumenta la IL-8 

+ Liberatore di istamina 

- Somatostatina + Sconosciuto 

- Neurotensina + Liberatore di istamina 

- Endorfine + Modulatore centrale e periferico del prurito, istamino indipendente 

- Encefaline + Modulatore centrale e periferico del prurito, istamino indipendente 

- Morfina + Modulatore centrale e periferico del prurito, istamino indipendente 

Istamina ± Legame diretto ai recettori del prurito, infiammazione neurogena 

Proteinasi 

- Triptasi + Attiva il recettore attivato dalle proteinasi 

- Chimasi + Sconosciuto 

- Papaina + Sconosciuto 

Citochine 

- Il-2 + Possibile rilascio di vari mediatori 

- Il-6 - 

- Il-8 - 

Interferon gamma Allevia il prurito Sconosciuto 

Neurotrofina-4 + Sconosciuto 

Eosinofili + Rilascio di mediatori come il PAF (Platelet Activating Factor) e i leucotrieni, 

liberazione di istamina? 

Basofili - 

Eicosanoidi-prostaglandine ± Potenzia il prurito indotto da istamina, serotonina, papaina, abbassa la 

soglia del prurito 

Leucotrieni + Sconosciuto 

Platelet-activating factor + Liberazione 


52

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Commenti alla Circolare Ministeriale 

sulla prevenzione ed il controllo 

dell’influenza 

Il Ministero della Salute redige ogni anno una nuova 

Circolare per la strategia preventiva dell’influenza 

stagionale. Il documento rappresenta un riferimento 

per tutti i professionisti che offrono la vaccinazione 

antinfluenzale, sia per le modalità di scelta dei prodotti 

vaccinali, che per le categorie oggetto della 

strategia, che per le modalità di somministrazione. 

Molto si discute su questa vaccinazione alla luce degli 

studi disponibili e della difficoltà di poter contare 

su un corpo di conoscenze solido a causa delle mutazioni 

stagionali del virus e delle conseguenti modificazioni 

del vaccino disponibile. 

Il ruolo delle Società Scientifiche dovrebbe essere 

quello di dare supporto alle autorità governative 

nella messa a punto delle azioni di prevenzione. Con 

questo spirito la Commissione Vaccini della SIAIP ha 

analizzato la Circolare sulla prevenzione dell’influenza 

per la stagione 2007-2008 per quello che riguarda 

le indicazioni di interesse pediatrico. 

Le categorie a rischio 

Molte delle raccomandazioni per la vaccinazione influenzale, 

nazionali e internazionali, definiscono una 

serie di categorie di pazienti che come principio dovrebbero 

avere una maggiore probabilità di sviluppare 

l’influenza o le sue complicazioni rispetto alla 

popolazione generale. Si tratta per lo più di pazienti 

con malattie croniche nei quali lo stato di equilibrio 

della patologia di base può essere compromesso dall’influenza. 

Purtroppo non sono disponibili evidenze 

incontrovertibili circa il maggiore rischio che alcuni 

di questi pazienti corrono in caso di malattia influenzale 

e sarebbe opportuno raccogliere maggiori dati 

per mirare alle categorie che possono trarre il maggior 

beneficio dalla vaccinazione. 

Per contro, nel nostro Paese e in molti altri, la coper- 

A cura della Commissione Vaccini 

Coordinatore: Alberto E. Tozzi 

Membri: Chiara Azzari, Giorgio Bartolozzi, Susanna Esposito, Gaetano Maria Fara, Milena Lo Giudice 


55 

tura vaccinale che viene raggiunta nelle categorie a 

rischio è generalmente scarsa. Nella circolare per la 

vaccinazione 2007-2008 la vaccinazione è raccomandata 

ad una serie di pazienti con patologie di interesse 

pediatrico la cui definizione merita alcuni commenti 

ed una esemplificazione allo scopo di chiarire 

ulteriormente le indicazioni. 

Malattie croniche a carico dell’apparato respiratorio 

(inclusa l’asma, la displasia broncopolmonare, la 

fibrosi cistica) 

La indicazione relativa all’asma è probabilmente 

troppo generica. Se si pensa che nell’età evolutiva almeno 

un bambino su cinque ha avuto i sintomi dell’asma 

bronchiale, magari per una sola volta limitatamente 

ai primi anni di vita, l’allargamento dell’indicazione 

sembra veramente eccessivo. Sarebbe opportuno 

che nella definizione di questa categoria fossero 

precisati il requisito di presenza attuale della malattia 

e una eventuale soglia di gravità. Nella Circolare della 

scorsa stagione la vaccinazione, ad esempio, veniva 

raccomandata solo ai pazienti con asma severo. Sarebbe 

importante che nelle prossime circolari venisse 

data nuovamente una definizione all’asma bronchiale 

e fossero chiarite le caratteristiche dei bambini 

asmatici che richiedono la vaccinazione (in accordo 

alle classificazioni internazionali). 

Chiari i riferimenti alla displasia broncopolmonare, 

una malattia cronica del polmone dovuta alla prematurità 

e legata ad una lesione polmonare in lattanti 

che hanno richiesto una ventilazione meccanica, e alla 

fibrosi cistica. È necessario, però, sottolineare che, 

nonostante la raccomandazione per la vaccinazione 

dei pazienti con fibrosi cistica sia presente in tutto il 

mondo, una revisione sistematica della letteratura 

condotta dalla Cochrane Collaboration non è riuscita 

a dimostrare il beneficio della vaccinazione influenzale 

in questi pazienti.

Malattie dell’apparato cardio-circolatorio, comprese 

le cardiopatie congenite o acquisite 

Anche in questo caso, la definizione di cardiopatia 

congenita o acquisita è troppo generica. Sarebbe utile 

disporre di un elenco delle cardiopatie che richiedono 

la prevenzione dell’influenza, sulla base di dati 

che dimostrino la gravità della malattia e l’efficacia 

della vaccinazione nelle singole categorie. È logico 

pensare che un soggetto cardiopatico che si ammala 

di influenza possa andare incontro a uno scompenso 

cardiaco ma è altrettanto ovvio che questo rischio 

dipende strettamente dal fatto che la cardiopatia sia 

emodinamicamente significativa. 

Diabete mellito e altre malattie metaboliche 

La raccomandazione per la vaccinazione dei pazienti 

con diabete tipo 1 è classicamente disattesa. Non 

c’è, infatti, la percezione che l’influenza possa compromettere 

l’equilibrio metabolico della malattia. 

D’altra parte, con i nuovi sistemi di rilascio dell’insulina, 

le glicemie di questi pazienti sono molto più controllate 

di quanto avveniva anni fa, anche in corso di 

processi infettivi acuti, e poche sono le dimostrazioni 

che associano il paziente diabetico a un aumentato 

rischio di complicanze in corso di influenza. La presenza 

di una raccomandazione ministeriale impone, 

tuttavia, uno standard. D’altra parte, purtroppo non 

è infrequente registrare l’opposizione alla vaccinazione 

in questi pazienti in alcuni Servizi, a fronte dell’incoraggiamento 

da parte del proprio pediatra. Si sottolinea 

al riguardo che non esiste alcun rischio a vaccinare 

i pazienti diabetici. 

Per quanto riguarda le altre malattie metaboliche, sarebbe 

importante ancora una volta avere un elenco 

dettagliato delle condizioni che sono associate a un 

aumentato rischio di complicanze in corso di influenza. 

Anche in questo caso è logico pensare che siano i 

pazienti con malattie metaboliche poco controllabili 

con la dieta e con i farmaci quelli che possono trarre i 

maggiori benefici dalla vaccinazione. 

Malattie renali con insufficienza renale 

È ovviamente necessario ricordare che questa raccomandazione 

include anche i pazienti che sono sottoposti 

ad emodialisi e quelli in terapia immunosopressiva 

ad alte dosi. 

Malattie degli organi emopoietici ed emoglobinopatie 

In questo gruppo di patologie vanno inclusi i trapianti 

di midollo osseo, le leucemie e i linfomi. Relativamente 

ai pazienti con leucemie o linfomi, sarebbero 

utili precisazioni su quando somministrare il vaccino 

in rapporto alle diverse fasi dei cicli di chemioterapia 



56 

e alla gravità della neutropenia allo scopo di garantire 

la massima efficacia possibile. 

Tumori 

Come per le malattie degli organi emopoietici, sarebbero 

utili precisazioni su quando somministrare il 

vaccino in rapporto alle diverse fasi dei cicli di chemioterapia 

e alla gravità della neutropenia da esso 

indotta. 

Malattie congenite e acquisite che comportino carente 

produzione di anticorpi, immunosoppressione indotta 

da farmaci o HIV 

In questo item rientrano le immunodeficienze primitive 

di diversa gravità (come l’agammaglobulinemia 

X-recessiva, l’immunodeficienza comune variabile, 

l’immunodeficienza con iper-IgM, il difetto selettivo 

di IgA; le immunodeficienza combinate come le immunodeficienze 

combinate gravi, la SCID; le sindromi 

o malattie associate ad immunodeficienza come 

la sindrome di Di George, l’atassia-telangectasia e la 

sindrome di Wiskott-Aldrich). Certamente, è presumibile 

che nei pazienti con immunodeficienze primitive 

e in quelli con immunosoppressione indotta da 

farmaci la risposta immunitaria alla vaccinazione sia 

inferiore a quella che si osserva nei soggetti immunocompetenti. 

Per questo sarebbero necessarie precisazioni 

sul tipo di vaccino da utilizzare (ad esempio, 

con adiuvanti). 

Per quanto riguarda, invece, i dati dei pazienti con infezione 

da HIV, numerosi sono i dati che dimostrano 

l’immunogenicità, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia 

della vaccinazione, la quale non determina alcun 

effetto negativo sulla situazione immuno-virologica 

dei pazienti. 

Malattie infiammatorie croniche e sindromi da 

malassorbimento intestinali 

In realtà, questa categoria viene indicata in modo 

specifico soltanto nelle raccomandazioni italiane. Di 

fatto, il rischio di complicanze da influenza in questi 

pazienti è legato alla situazione di immunodeficienza 

indotta dalla malattia di base e dai farmaci 

assunti per controllarla. Quindi, questi stessi pazienti 

rientrano nella categoria di quelli con immunodeficienze. 

Patologie per le quali siano programmati importanti 

interventi chirurgici 

È necessario ricordare che un imminente intervento 

chirurgico è un’indicazione alla vaccinazione influenzale 

ma, soprattutto, che la recente vaccinazione influenzale 

non controindica l’intervento.

Patologie associate a un aumentato rischio di 

aspirazione delle secrezioni respiratorie (es. malattie 

neuromuscolari) 

Questo item era presente anche nella Circolare 

della scorsa stagione con una diversa descrizione 

(Bambini affetti da patologie neurologiche e neuromuscolari) 

con una indicazione forse più facilmente 

comprensibile per il pediatra. D’altra parte, 

la definizione di “bambini affetti da patologie 

neurologiche” è estremamente ampia e quella di 

“bambini con malattie neuromuscolari” risulta per 

contro troppo restrittiva. Un elenco delle patologie 

neurologiche pediatriche che si associano a un 

aumentato rischio di complicanze da influenza potrebbe 

essere utile. 

Individui di qualunque età ricoverati presso strutture 

per lungodegenti 

Questa raccomandazione andrebbe estesa anche 

ai bambini che vivono in comunità come le case 

famiglia, gli orfanotrofi e i collegi nelle quali 

il rischio di contagio e di epidemie è sicuramente 

elevato. 

Familiari e contatti di soggetti ad alto rischio 

Questa categoria dovrebbe includere anche tutti i 

contatti stretti dei bambini di età inferiore a 6 mesi, 

in quanto la vaccinazione non può essere effettuata 

prima di questa età. 

Cosa si può fare 

Per migliorare la copertura vaccinale nelle categorie 

a rischio in età pediatrica, nelle scorse stagioni la 

SIAIP ha prodotto un indirizzario composto da circa 

1000 recapiti relativi a centri specialistici per la 

cura di malattie croniche in età pediatrica, associazioni 

scientifiche e associazioni di familiari. A questi 

indirizzi, prima la SIAIP, poi il Ministero della Salute, 

hanno inviato una lettera per ricordare l’importanza 

della vaccinazione prima dell’inizio della stagione 

influenzale. 

È necessario mettere in atto strategie integrate per 

raggiungere elevate coperture vaccinali anche nelle 

categorie a rischio, ma la chiarezza delle definizioni 

per quanto riguarda le categorie a rischio è importante. 

È noto che per la stessa vaccinazione, infatti, 

una chiara definizione della popolazione target come 

quella degli anziani > 64 anni e l’adozione di strategie 

che coinvolgono direttamente la medicina del 

territorio sono state in grado di ottenere coperture 

vaccinali dell’ordine del 70%. 



57 

La vaccinazione del pediatra 

È noto che tra le categorie per le quali la vaccinazione 

influenzale è raccomandata è incluso il personale sanitario. 

Il principio sulla base del quale viene fornita questa 

indicazione è che il professionista della salute fornisce 

un servizio di prima necessità e per questo è importante 

limitare le assenze dovute a malattia proprio 

nel periodo in cui vi è maggiore richiesta di assistenza 

da parte della popolazione. Inoltre, i medici e il personale 

infermieristico sono a contatto costante nelle comunità 

dove esercitano la loro attività lavorativa con 

pazienti vulnerabili che possono sviluppare complicazioni 

a causa dell’influenza. A fronte della raccomandazione 

di vaccinare il personale sanitario, tuttavia, le 

coperture vaccinali che si osservano in questa categoria 

sono tutt’altro che elevate. La percezione dell’influenza 

è spesso quella di una malattia banale, oppure 

si pensa di essere scarsamente suscettibili all’infezione 

virale. I numeri dicono, invece, che questo segmento 

della strategia preventiva è importante e richiede 

massima attenzione nella sua applicazione. 

Dosaggio e modalità di somministrazione 

Come è noto, i vaccini autorizzati per l’uso in età pediatrica 

sono quelli split, a subunità o adiuvati con virosomi. 

Interessanti sono i recenti dati ottenuti nei 

primi anni di vita con il vaccino adiuvato con MF59 

ma al momento questo prodotto è approvato per 

l’uso solo nell’anziano. Come al solito, nel bambino 

di età compresa tra 6 e 36 mesi va somministrata o 

la formulazione pediatrica o mezza dose del vaccino 

per adulti (0,25 ml invece che 0,50 ml). Se pur in alcuni 

Paesi europei dall’età di 3 anni, anche in bambini 

mai vaccinati in precedenza contro l’influenza, è 

prevista un’unica dose di vaccino, in Italia, come negli 

Stati Uniti, sono tuttora previste due dosi nei bambini 

di età inferiore a 9 anni vaccinati per la prima volta. 

Questo perché solo una parte minore della popolazione 

pediatrica di età inferiore a 3 anni risulta essere 

stata infettata dai virus influenzali e nei soggetti naive 

dei primi anni di vita è stato dimostrato che i tassi 

di sieroconversione e sieroprotezione con un’unica 

dose di vaccino sono inferiori e meno persistenti nel 

tempo rispetto a quelli ottimali. 

Misure di prevenzione alternative 

Non tutti hanno notato che nel documento ministeriale 

di questa stagione esiste una forte enfasi

sul ruolo delle misure alternative alla vaccinazione 

e dimostratamente efficaci nella prevenzione dell’influenza. 

È importante, infatti, che misure preventive 

diverse siano tra loro integrate per ottenere 

il massimo impatto sulla popolazione. È necessario 

sottolineare che le misure igieniche standard 

come il lavaggio delle mani, l’igiene respiratoria, 

l’isolamento volontario dalle comunità in caso di 

malattia e l’uso di mascherine da parte delle persone 

con sintomatologie influenzali abbiano un impatto 

anche su altre infezioni trasmesse per via respiratoria 

che si riscontrano comunemente durante 

la stagione invernale. Tali raccomandazioni vanno 

sottolineate in particolare modo al pediatra che 

può fare di questa azioni preventive un importante 

strumento di salute nel proprio ambulatorio e in 

ambiente ospedaliero. 

Herd immunity 

Per l’influenza, come per le altre malattie trasmesse 

da persona a persona, è verosimile che un intervento 

vaccinale efficace in un largo segmento della 

popolazione possa ridurre la circolazione del virus 

e, quindi, indurre una protezione indiretta nel resto 

della popolazione. A questo proposito esistono alcuni 

studi che suggeriscono un possibile effetto in 

questa direzione e alcuni ricercatori hanno suggerito 

che la vaccinazione della popolazione pediatrica 

potrebbe avere un impatto superiore a quello della 

strategia vaccinale rivolta alle popolazioni a rischio. 

Purtroppo le prove a sostegno di questa ipotesi sono 

ancora limitate ed è necessario che maggiori informazioni 

vengano raccolte a questo riguardo. È 

auspicabile che vengano condotti nel futuro studi 

Bibliografia essenziale 

Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, Black SV, Walker RE, Hultquist 

M, et al.; CAIV-T Comparative Efficacy Study Group. 

Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants 

and young children. N Engl J Med 2007;356:685-96. 

Centers for Disease Control. Prevention and control of influenza. 

MMWR 2007;56:RR6. http://www.cdc.gov/ 

mmwr/PDF/rr/rr5606.pdf. 

Circolare Ministeriale n. 1, del 9 agosto 2007 “Prevenzione e 



58 

di grandi dimensioni in grado di definire il potenziale 

di una simile strategia. 

Il futuro 

Nessuno può prevedere come sarà la prossima epidemia 

di influenza e quante infezioni riusciremo a 

prevenire attraverso la vaccinazione. Sappiamo, però, 

che a breve anche nel nostro Paese sarà disponibile 

un vaccino vivo attenuato contro l’influenza in preparazione 

spray nasale. Questo vaccino ha dimostrato 

una migliore efficacia rispetto ai vaccini inattivati e 

potrebbe incidere maggiormente sull’epidemiologia 

dell’influenza. 

Rimangono da sciogliere in modo definitivo i dubbi 

sulla tollerabilità dei vaccini vivi attenuati specie in 

relazione alla possibilità di innescare una crisi asmatica 

nei bambini più piccoli. È importante, tuttavia, che 

si faccia un maggiore sforzo per raccogliere informazioni 

più precise sull’epidemiologia dell’influenza nel 

nostro Paese e in altri Paesi europei. L’Italia, come abbiamo 

più volte sostenuto, ha una carta da giocare 

che è rappresentata dal potenziale di rete della pediatria 

di famiglia. È opportuno che si passi dalla raccolta 

di dati aggregati (come avviene tuttora per la 

sorveglianza dell’influenza) alla raccolta di dati individuali 

e che questi vengano correlati alle informazioni 

virologiche. L’analisi dei dati per gruppi di età 

più attinenti alle possibili strategie vaccinali potrebbe 

fornire informazioni solide per orientare la vaccinazione, 

specie in età pediatrica. Ma il nostro Paese 

e la nostra pediatria possono scommettere su obiettivi 

anche più ambiziosi come la realizzazione di studi 

sperimentali attraverso la pediatria del territorio e 

con l’integrazione della sanità pubblica. 

controllo dell’influenza: raccomandazioni per la stagione 

2007-8”. http://www.iss.it/binary/iflu/cont/C_17_ 

normativa_1244_allegato.1188806372.pdf. 

Commissione Vaccini SIAIP. La vaccinazione contro l’influenza 

in età pediatrica. RIAP 2007;20(S1). 

ECDC. Technical Report of the Scientific Panel on Vaccines 

and Immunisation. Infant and children seasonal immunisation 

against influenza on a routine basis during • 

inter-pandemic period. Stockholm, 2007. http://www. 

ecdc.eu.int/documents/pdf/Flu_vacc_18_Jan.pdf.

Il difetto selettivo di immunoglobuline A (IgAD) è la 

più frequente immunodeficienza primitiva, pur variando 

la sua frequenza a seconda delle popolazioni considerate. 

La prevalenza è di circa 1:500 tra i Caucasici. 

Operativamente, si definisce IgAD la condizione caratterizzata 

da livelli sierici di Ig A inferiori a 5 mg/dl 

con livelli sierici di IgG e IgM normali e senza alterazioni 

dell’immunità cellulo-mediata. 

Si definisce: 

1. deficit assoluto, la presenza di livelli di IgA < 5 

mg/dl; 

2. deficit parziale, la presenza di livelli di IgA > 5 mg/ 

dl, ma inferiori di almeno due deviazioni standard 

rispetto ai livelli normali per l’età (Tab. I). 

I livelli sierici delle altre classi di immunoglobuline sono 

normali. Nel 20% dei casi si riscontrano bassi livelli 

di IgG2 e di IgG4. Normale è la risposta anticorpale 

agli stimoli antigenici. I B linfociti sono presenti in numero 

normale, tuttavia non sono in grado di differenziarsi 

in plasmacellule secernenti IgA. Numero, distri- 


Difetto selettivo di Immunoglobuline A 

A cura della Commissione di Immunologia 

Coordinatrice: Annarosa Soresina 

Membri: Salvo Accomando, Patrizia Bertolini, Rosi Delle Piane, Metello Jacobini, Silvana Martino, Baldo Martire 


59 

buzione in sottopopolazioni e funzionalità in vivo e in 

vitro dei T linfociti circolanti sono normali. 

Funzione delle IgA 

Le IgA rappresentano quantitativamente la seconda 

immunoglobulina circolante e la più abbondante 

presente nelle secrezioni. Mentre le IgA presenti 

nelle secrezioni vengono sintetizzate da plasmacellule 

sottomucose, quelle sieriche sono sintetizzate da 

plasmacellule del midollo osseo. Delle due sottoclassi 

di IgA, le IgA1 prevalgono nel siero (più dell’80%) 

mentre IgA1 e IgA2 contribuiscono in eguale misura 

alla composizione delle IgA secretorie. Le IgA sono i 

principali costituenti delle secrezioni esocrine e rappresentano 

la principale classe di anticorpi prodotti 

dalle plasmacellule delle vie respiratorie, del tratto 

gastrointestinale e delle vie genitourinarie. Gli antigeni 

esogeni a livello della mucosa di questi orga- 

Tab. I. Valori normali di immunoglobuline sieriche in rapporto all’età (da Ugazio et al. 1995). 

Età IgG (mg/dl) IgA (mg/dl) IgM (mg/dl) 

Cordone ombelicale 1112 (862-1434) Non dosabili 9 (5-14) 

1-3 mesi 468 (231-947) 24 (8-74) 74 (26-210) 

4-6 mesi 434 (222-846) 20 (6-60) 62 (28-39) 

7-12 mesi 569 (351-919) 29 (10-85) 89 (38-204) 

13-24 mesi 801 (264-1509) 54 (17-178) 128 (48-337) 

2-3 anni 889 (462-1710) 68 (27-173) 126 (62-257) 

4-5 anni 1117 (528-1959) 98 (37-257) 119 (49-292) 

6-8 anni 1164 (633-1016) 113 (41-315) 121 (56-261) 

9-11 anni 1164 (707-1919) 127 (60-270) 129 (61-276) 

12-16 anni 1105 (604-1909) 136 (61-301) 132 (59-297)

ni stimolano la secrezione di IgA, che impediscono 

l’adesione dei patogeni stessi e quindi la loro penetrazione. 

Neutralizzano inoltre l’infettività locale e sistemica 

di virus come il poliovirus, i virus parainfluenzali, 

il citomegalovirus e il virus respiratorio sinciziale; 

inibiscono anche l’assorbimento di vari antigeni alimentari; 

attivano la via alternativa del complemento 

e sono capaci di attivare il sistema macrofagico. 

Le IgA sono anche i principali anticorpi del colostro 

e del latte materno. 

Patogenesi e basi genetiche 

Il IgAD è nella maggior parte dei casi sporadico. Tuttavia, 

sono state descritte famiglie in cui era dimostrabile 

una trasmissione autosomico-recessiva o autosomico-dominante 

del difetto. Inoltre il IgAD può 

manifestarsi come complicanza, sebbene rara, di infezioni 

intrauterine come rosolia, citomegalovirus, 

toxoplasmosi. Anche farmaci come la fenilidantoina, 

il valproato di sodio, la penicillamina, il captopril e i 

sali d’oro, possono causare IgAD. 

Numerosi autori hanno descritto un’associazione tra 

il IgAD ed alcuni alleli del sistema di HLA (Human Leucocyte 

Antigen). Ad esempio è stata osservata una 

maggiore frequenza dell’allele B8 nei soggetti con 

diabete mellito e deficit di IgA così come di alleli A1 e 

B8 in soggetti con IgAD e malattie autoimmuni. Inoltre, 

lo studio dell’HLA ha rivelato una forte associazione 

con gli stessi alleli e con alcuni aplotipi estesi con 

cui è associata l’immunodeficienza comune variabile 

(CVID). Molti elementi accomunano queste due immunodeficienze: 

il IgAD si accompagna frequentemente 

a deficit di sottoclassi IgG; in molte famiglie 

le due immunodeficienze si associano; in entrambe è 

in gioco un blocco maturativo dei B linfociti. Recenti 

studi hanno evidenziato che il locus HLA DQ/DR è il 

maggiore determinante ereditario che predispone al 

IgAD e alla CVID. Al contrario, alcuni aplotipi sembrano 

essere “protettivi” rispetto al rischio di sviluppare 

il IgAD. Ancora recentemente, sono stati identificati 

alcuni pazienti con IgAD e con CVID che presentano 

mutazioni del gene TACI: la mutazione compromette 

la completa maturazione delle cellule B, impedendo 

alle cellule B di passare dalla produzione di IgM alla 

produzione di altre famiglie di Ig specifiche. 

Clinica 

Molti soggetti sono asintomatici e vengono diagnosticati 

casualmente nel corso di esami di routine. Tut- 



60 

tavia, alcuni soffrono di numerose infezioni respiratorie, 

di problemi gastrointestinali o di altre patologie, 

come è elencato nella Tabella II. Infatti, le infezioni 

sinupolmonari ricorrenti sono la patologia più 

frequente associata al IgAD. È appunto il ripetersi di 

queste infezioni che porta alla misurazione delle immunoglobuline 

sieriche e alla diagnosi di IgAD. Molte 

infezioni sono causate da agenti batterici minori o, 

in assenza di una diagnosi eziologica esatta, da numerosi 

agenti virali. 

Spesso si associano problemi allergici: congiuntivite, 

rinite, orticaria, eczema, allergia alimentare ed 

asma, che possono decorrere in modo resistente alla 

terapia. Maggiore è pure la frequenza di problemi 

gastrointestinali: giardiasi, celiachia e malattia 

infiammatoria intestinale, epatite cronica, cirrosi biliare 

ed anemia perniciosa. La giardiasi può essere 

resistente alla terapia classica. Anche l’intolleranza 

al lattosio sembra essere più frequente. La celiachia 

è circa 20 volte più frequente che nella popolazione 

generale, ma la prognosi dopo adeguata dieta priva 

di glutine è la stessa per i pazienti sia con che senza 

IgAD. È importante ricordare che nei soggetti con 

IgAD per definizione gli anticorpi IgA anti-transglutaminasi 

e anti-endomisio sono negativi e quindi, in 

tutti i casi con storia clinica suggestiva per celiachia 

può essere utile la determinazione di anticorpi IgG 

anti-transglutaminasi e per la diagnosi di certezza 

deve essere consigliata l’esecuzione di biopsia intestinale. 

Numerose sono le malattie autoimmuni associate: 

artrite reumatoide giovanile, lupus eritematoso 

sistemico (LES), ma anche malattie endocrine, 

vitiligine, anemia emolitica, porpora trombocitopenica 

idiopatica (PTI) e malattie neurologiche. Nel siero 

è frequente il riscontro di autoanticorpi: anticorpi 

anti-nucleo, anticorpi contro tireoglobulina, globuli 

rossi, cellule pancreatiche, cardiolipina, collagene. 

Un numero notevole di soggetti con IgAD presenta 

anticorpi anti-IgA. Infine, si possono associare con 

maggiore frequenza i seguenti tumori: carcinoma, 

in particolare l’adenocarcinoma dello stomaco, e il 

linfoma, usualmente a cellule B. Spesso i linfomi sono 

extranodali e coinvolgono il digiuno. Altri tumori 

possono essere il tumore ovarico, il linfosarcoma, il 

melanoma e il timoma. 

Prognosi 

Alcuni pazienti con IgAD sono predisposti a sviluppare 

immunodeficienze più severe come CVID (in circa 

il 5% dei casi), che si presenta con il diminuire della 

produzione di IgG e IgM ed un difetto parziale di im-


Tab. II. Numero e percentuale di pazienti con patologie associate nel difetto selettivo di IgA. 

munità cellulomediata: proprio per evidenziare tale 

condizione è consigliato monitorare nel tempo i livelli 

delle immunoglobuline sieriche. In pochi casi, il 

IgAD può sottendere patologie molto severe come 

l’atassia teleangectasia: al momento quindi della diagnosi 

di IgAD, soprattutto in bambini piccoli, sotto i 

2 anni di età che hanno da poco cominciato a camminare 

e che quindi possono non aver manifestato 

segni neurologici di atassia, è importante eseguire il 

dosaggio della α-fetoproteina. 

La prognosi del IgAD è in genere molto buona, 

purchè vengano adottate misure efficienti soprattutto 

per la prevenzione delle infezioni polmonari 

ricorrenti. La prognosi dipende anche dal tipo di 

difetto: i deficit completi sono in genere irreversibili, 

mentre nei deficit parziali le IgA sieriche ritornano 

a livelli normali nel 50% dei casi entro 4 anni 

dalla diagnosi. 

Trattamento 

Consensus Conference Gruppo 

Immunologia e Allergologia 

Pediatrica 1990 (modificata) 

Numero totale di pazienti 258 127 

Infezioni ricorrenti 123 (48%) 63 (50%) 

Patologie allergiche 39 (15%) 16 (13%) 

Patologie autoimmuni 32 (12%) 34 (28%) 

LES 2 3 

Diabete 13 2 

Vitiligo 4 

Artrite reumatoide giovanile 5 4 

Tiroidite 2 3 

Celiachia 8 

PIT 4 7 

Anemia emolitica 3 5 

Kawasaky 1 

Patologie gastrointestinali 4 (3%) 

Patologie tumorali 3 (1%) 9 (7%) 

Non esiste una terapia specifica per i pazienti sintomatici 

con IgAD. In particolare, per i bambini con 

infezioni respiratorie ricorrenti, il trattamento va 

commisurato alla gravità del quadro clinico. A tut- 


61 

Cunningham- Rundles 2004 

(modificata) 

ti i soggetti è da consigliare l’esecuzione oltre che 

del normale calendario vaccinale anche delle vaccinazioni 

anti-Pneumococco, anti-Haemophilus influentiae, 

anti-Meningococco e del vaccino antinfluenzale. 

Nel IgAD non è indicata la terapia con immunoglobuline 

per via endovenosa (IVIG). In letteratura 

(Quartier, Cunningham-Rundles) è suggerito l’utilizzo 

di IVIG per i rari casi di soggetti con IgAD associato 

a deficit di IgG2 o a difettiva risposta anticorpale 

che presentano infezioni gravi e ricorrenti. In questi 

casi, le infusioni di IVIG, come la somministrazione 

di qualunque emoderivato, vanno iniziate soltanto 

dopo aver misurato il titolo degli anticorpi sierici anti-IgA 

e sotto stretta sorveglianza medica, preferendo 

i preparati a basso contenuto di IgA. Anche in caso 

di emotrasfusioni è opportuno trasfondere emazie 

lavate oppure sangue intero da donatori con deficit 

di IgA. L’incidenza attuale delle reazioni anti-IgA 

mediate durante le trasfusioni di sangue è stimata 

a 1,3 x milione di unità di sangue trasfuso. Le IVIG 

contengono vari titoli di IgA, ma preparati IgA depleti 

sono facilmente disponibili e sono usualmente 

ben tollerati, anche in pazienti con alti titoli di anticorpi 

anti-IgA. 

In pratica, la prognosi e la terapia del IgAD si identifi-

cano con quella della patologia eventualmente associata. 

Per i bambini con IgAD e infezioni respiratorie 

ricorrenti e gravi, va presa in considerazione la fisiochinesiterapia 

respiratoria nonché una pronta e appropriata 

antibioticoterapia; la profilassi antibiotica 

continuativa può essere indicata nei casi più sintomatici. 

Il malassorbimento deve essere monitorato 

con esami delle feci per la ricerca della Giardia e, se la 

clinica lo suggerisce, con indagini strumentali come 

l’esofagogastroduodenoscopia per escludere la celiachia. 

La terapia specifica per ogni patologia associata 

deve essere pianificata come di norma, in quanto 

le malattie autoimmuni, le neoplasie e le enteropatie 

rispondono al trattamento come nei soggetti senza 

deficit immunitari associati. 

Invece, per quanto riguarda le malattie allergiche, soprattutto 

l’asma che può essere particolarmente resistente 

alla terapia, la prognosi può essere meno favorevole 

che nei soggetti senza deficit associati. Questo 

sembra essere spiegato dal fatto che la suscettibilità 

a sviluppare infezioni aggrava la condizione di infiammazione 

tipica dell’asma. 

Bibliografia essenziale 

Cataldo F, Lio D, Marino V, Picarelli A, Ventura A, Corazza GR; 

and the Working Groups on Celiac Disease of SIGEP. IgG 

antiendomysium and IgG antitissue translutaminase (anti-tTG) 

antibodies in celiac patients with selective IgA deficiency. 

Gut 2000;47:366-9. 

Cataldo F, Marino V, Ventura A, Bottaro G, Corazza GR. Prevalence 

and clinical features of selective immunoglobulin 

A deficiency in celiac disease: an Italian multicenter study. 

Gut 1998;42:362-5. 

Consensus Conference 1990. RIAP aprile 1991 

Cunningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. 

J Clin Immunol 2001;5:303-9. 

Cunningham-Rundles C. Selective IgA deficiency. In: Stiehm R, 

Ochs HD, Winkelstein JA (eds.). Immunologic disorders in 

infants and children. 5 th ed., W.B. Saunders Company 2004. 

Edwards E, Razvi S, Cunningham-Rundles C. IgA deficiency: 

clinical correlates and responses to pneumococcal vaccine. 

Clin Immunology 2004;111:93-7. 

Gruppo di Immunologia e Allergologia Pediatrica della Società 

Italiana di Pediatria. Il bambino con deficit di IgA: 

le caratteristiche cliniche, immunologiche e genetiche per 

una corretta gestione. 

Kralovicova J, Hammarström L, Plebani A, Webster AD, Vorechovsky 

I. Fine-scale mapping at IGAD1 and genome-wide 

genetic linkage analysis implicate HLA-D/DR 



62 

Indicazioni per la pratica 

Sulla base di quanto noto e di quanto qui riassunto 

brevemente, il comportamento suggerito nella pratica 

quotidiana è il seguente. Alla diagnosi è opportuno 

effettuare alcuni accertamenti consigliati per 

l’inquadramento completo del deficit di IgA: esame 

emocromocitometrico completo, dosaggio delle immunoglobuline 

sieriche, delle sottopopolazioni linfocitarie 

(CD3, CD4, CD8, CD19), dell’α-fetoproteina 

(se il bambino ha meno di due anni di età), degli Ab 

(IgG) anti-transglutaminasi. In seguito, si consiglia di 

controllare nei soggetti asintomatici gli Ab (IgG) antitransglutaminasi 

una volta ogni 1-2 anni. La determinazione 

delle immunoglobuline sieriche non ha utilità 

pratica nei soggetti asintomatici mentre andrà ripetuta 

più o meno frequentemente, in base all’andamento 

del quadro clinico ed a giudizio del pediatra 

nei bambini sintomatici. In base all’andamento clinico 

individuare la comparsa di problemi di autoimmunità, 

allergici o tumorali con gli accertamenti specifici 

caso per caso e provvedimenti terapeutici specifici. 

as a major susceptibility locus in selective IgA deficiency 

and Common variable immunodeficiency. J Immunol 

2003;170:2765-75. 

Latiff AHA, Kerr MA. The clinical significance of Immunoglobulin 

A deficiency. Ann Clin Biochem 2007;44:131-9. 

Litzman J, Vilkova M, Pikulova Z, Stikarovska D, Lokai J. T 

and B lymphocyte subpopolations and activation/differentiation 

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complex:evidence for allele segregation distortion, 

parent of origin penetrance differences, and the role of 

anti-IgA antibodies in disease predisposition. Am J Hum 

Genet 1999;64:1096-109.

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