Immuun - NVVI

IMMUUN
Jaargang 2 - Nummer 1 - April 2013 -
Preventieve
en curatieve
reumavaccins
Dossier
Immunologie is
economie
Voor elke professional in de immunologische keten
Thema
Vaccins van wel
naar ketel
Ab Osterhaus:
“Op de grensvlakken
gebeuren de
leuke dingen”

Het verleden inspireert de toekomst
FOCUS OP VACCINS
WWW.SPMSD.NL
© Sanofi Pasteur MSD/Mark/NL00120/april 2009
COLOFON
Immuun is een uitgave van Bureau
Lorient Communicatie. Immuun
is het partnermagazine van de
NVVI en komt tot stand in nauwe
samenwerking met de NVVI.
Immuun verschijnt vier keer per
jaar en bereikt alle leden van de
NVVI, relevante clinici, beleids- en
opiniemakers.
REDACTIERAAD
Prof.dr. Mieke Boots
Prof.dr. Bert ‘t Hart
Dr. Edward Knol
Prof.dr. Yvette van Kooyk (voorzitter)
Dr. Ingeborg Streng-Ouwehand
Dr. Andrea Woltman
ComITé vAn AAnbEvElIng
Prof.dr. R.E. Bontrop
Prof.dr. F. Claas
Prof.dr. M.R. Daha
Prof.dr. C.G.M. Kallenberg
Prof.dr. G. Kraal
Prof.dr. R.A.W. van Lier
Prof.dr. C.J.M. Melief
Prof.dr. D. Roos
Prof.dr. J. van de Winkel
HoofDREDACTEuR
Drs. L. van der Ent
uITgEvER
Bureau Lorient Communicatie BV
Hoofdstraat 98 – 100
2235 CK Valkenburg ZH
T 071 589 08 48
info@lorient.nl
www.lorient.nl
voRmgEvIng & DRuK
Van der Weij BV Grafische
Bedrijven, Hilversum
ADvERTEnTIES
Cross Advertising
Westerkade 2
3116 GJ Schiedam
T 010 742 10 23
immuun@crossadvertising.nl
DISClAImER
Immuun wordt met de grootste
zorg samengesteld. Bureau
Lorient Communicatie BV noch de
NVVI zijn echter verantwoordelijk
en/of aansprakelijk voor eventuele
onjuistheden. Artikelen geven niet
per definitie de mening van de
redactieraad of de uitgever weer.
dutch society for immunology
Immuun wordt mede mogelijk
gemaakt door
IMMUUN April 2013
4
5
8
Nieuws, Visie
Editorial
Agenda
16 Dossier
Leiden Bio Science Park
Immunologie = economie
26 De Kliniek
Reumatoloog Tom
Huizinga is
immunologie dankbaar
9Internationaal
Europa
Vaccineert
12 Portret
Ab Osterhaus
Topsporter in wetenschap
24 Grenzeloze
wetenschap
Hjalmar Bouma
Beschermende winterslaap
THEmA vACCInologIE
32 De keten
Claire Boog
Van welletje naar ketel
INHOUD
10 CIMaas
Gerard Bos
Immunologische school
20 Grenzeloze
wetenschap
Willem van Eden
Oregano & artritis
30 Het onderzoek
Andrea Woltman
Vaccin tegen
chronisch HBV
April 2013 IMMUUN
3

COLUMN
Neus tegen
het raam
Er is geen boeiender vakgebied dan de
immunologie. De ene mijlpaal volgt op
de andere en de kansen zijn ongekend.
Vaccins, auto-immuunziekten, gezond
ouder worden? De immunologie raakt aan
alles en iedereen.
Natuurlijk is er een ‘maar’. Een vakgebied
dat van allen is, loopt het risico een
vakgebied van niemand te zijn. Dus
wanneer ‘De Wereld Leert Door’ onderzoek
op het gebied van chronische leukemie
behandelt, valt het woord ‘immunologie’
niet eens. En dat, terwijl het gaat over
nieuwe immunologische manieren om
het ontsporen van B-geheugencellen te
repareren.
Is dat erg? Ja, dat is erg. Niet omdat de
betrokken onderzoekers de bijdrage van
de immunologie aan dit onderzoek zouden
onderwaarderen. Dat is absoluut niet aan
de orde. Maar wél omdat een vakgebied
dat niet bekend is bij het grote publiek
een voortdurende strijd moet leveren om
fondsen te verwerven. Want zo simpel is
het: alleen met voldoende geld kunnen
we fundamenteel onderzoek doen én
concrete kansen verzilveren. En dat is een
gezamenlijk belang.
Ik nodig alle lezers van ‘Immuun’ uit om
hun stem te laten horen. Op congressen,
recepties en verjaardagen. Bij Raden
van Bestuur, collectebusfondsen en in
overheidsgremia. Zoek de publiciteit. Leg
uit waar we voor staan en waar we mee
bezig zijn. Duw je neus tegen het raam! En
blijf ondertussen werken aan doorbraken
waar patiënten uit de hele wereld op
wachten.
René van Lier
Voorzitter NVVI
Promotie Erik Slinger, VU
Viruseiwitten en kanker
Het menselijk cytomegalovirus (HCMV) komt bij tachtig procent van de bevolking voor.
HCMV-eiwitten kunnen verschillende rollen spelen rond kanker. Erik Slinger toont die
mogelijke rollen aan in zijn proefschrift ‘Rewiring of signaling pathways by HCMV-encoded
GPCRs’. Hij promoveerde op 11 december 2012 bij prof. dr. M. J. Smit aan de VU.
HCMV maakt twee receptoreiwitten, US28 en UL33. Slinger onderzocht de
signalering van deze twee eiwitten. Ze lijken erg op menselijke chemokinereceptoren.
Dat zijn eiwitten die witte bloedcellen naar verschillende plekken in het
lichaam dirigeren om in te grijpen tegen ziekteverwekkers. Deze receptoren zijn
daarom belangrijk in het immuunsysteem.
Eerder onderzoek toonde aan dat US28 celdeling kan versnellen en tot tumoren
bij muizen leidt. Om het proces daarachter beter te begrijpen, ontrafelde Slinger
de signaleringsroutes die US28 in de cel activeert. Slinger ontdekte dat US28 de
productie van IL-6 verhoogt, een ontstekingsfactor met een rol bij verschillende
kankers. IL-6 activeert het eiwit STAT3. Door dit eiwit te remmen, stopt de groei van
cellen met US28.
In een samenwerking met het Karolinska Instituut in Stockholm kon Slinger
patiëntmateriaal bestuderen en zo aantonen dat US28 aanwezig is bij patiënten
met hersentumoren. Ook vond hij dat de aanwezigheid van geactiveerd STAT3
de prognose voor de patiënt verslechtert. US28 activeert ook beta-catenine,
een eiwit gerelateerd aan darmkanker. Als laatste laat Slinger zien dat een
ander HCMV-eiwit, UL33, eveneens versnelde celgroei veroorzaakt. Uit Slinger’s
onderzoek blijkt dat HCMV-eiwitten verschillende rollen kunnen spelen rond
kanker. Het gaat dan waarschijnlijk niet om een directe rol, maar om versnelling
van bestaande tumorvorming. In de (verdere) toekomst kunnen HCMV-eiwitten
of de signaleringsroutes die ze activeren dienen om nieuwe medicijnen te
ontwikkelen.
“Cruciale immunologische
aspecten ontdekt”
“We komen er steeds meer achter dat immunologie echt één van de belangrijkste
verbindende principes in de medische wetenschap is. Veel ziekten waarbij dit
recent niet vermoed werd, blijken cruciale immunologische aspecten te hebben,
zoals met vetzucht gecorreleerde gewrichtsklachten en Alzheimer. Ook bij kanker
dachten tot enkele jaren geleden weinigen dat immunologie zo belangrijk zou
blijken. In 2011 is het beroemde artikel uit 2000 van Hanahan & Weinberg in Cell,
‘The hallmarks of cancer’ herschreven. In de oorspronkelijke versie was geen rol
voor de immunologie weggelegd, in ‘the next generation’ staan onder de zes
nieuwe, relevante mechanismen twee ‘emerging hallmarks’ opgenomen waarin
het immuunsysteem een belangrijke rol speelt. De ontwikkelingen gaan snel.
Tien jaar terug lag de blik in de kankerbiologie op de tumor. Nu is het besef van de
interactie van de kankercel met zijn omgeving prominent naar voren gekomen.
Dat is cruciaal voor de prognose en de therapie. Tot voor kort bepaalde de grootte
van de tumor bij veel soorten kanker de prognose. Inmiddels blijkt de infiltratie
van lymfocyten een veel bepalender factor te zijn.”
Prof. dr. Kees Melief, LUMC / CSO ISA Parmaceuticals
Neusspray als vaccin
tegen verkoudheidsvirus
Het verkoudheidsvirus ‘Respiratoir Syncytieel Virus’ (RSV) kan ernstige luchtweginfecties
veroorzaken. Vaccinatie van pasgeboren kinderen en ouderen met verminderde afweer
zou de kans op infectie en complicaties kunnen verkleinen. Volgens onderzoek van
Muhammad Shafique Msc. (Pakistan, 1974) is een neusspray geschikt voor toediening
van een nieuw type vaccin tegen RSV. Op 13 maart 2013 promoveerde hij aan de
Rijksuniversiteit Groningen, met als promotor prof.dr. J.C. Wilschut op zijn proefschrift
‘Development of a mucosal vaccine against Respiratory Syncytial Virus infection’.
Het nieuwe vaccin bestaat uit virosomen, een virusmantel zonder het genetisch
materiaal van het virus. Aan de virosomen zijn stoffen gezet die een sterkere
afweerreactie in het lichaam moeten veroorzaken. In een proefdiermodel leidde dit
vaccin tot een afweerreactie in het bloed en de luchtwegen en bleek er bescherming
tegen infectie te zijn. Zowel voor jonge proefdieren als bij dieren met een verouderd
afweersysteem bleek toediening via een neusspray geschikt.
Shafique studeerde Biotechnologie aan de Quaid-I-Azam University in Islamabad.
Hij voerde zijn promotieonderzoek uit bij de afdeling Medische Microbiologie, Sectie
Moleculaire Virologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) in het
kader van Onderzoeksinstituut GUIDE.
[advertentie]
Vaccine
Vaccine is the pre-eminent journal for those
interested in vaccines and vaccination. Submissions
to the following categories are welcomed:
HIV-preventie:
HIV-eiwit schakelt precies en
goedkoop HIV uit
NIeUws
• Human Vaccines – Infectious Diseases (bacterial, viral and other)
• Human Vaccines – Non Infectious Diseases (cancer, addiction,
auto-immunity and other)
• Veterinary Vaccines
• Delivery systems / Vectors / Adjuvants
• Immunology / Animal models
• Regulatory / Societal / Legislation Aspects
Dr. Nika Strokappe en prof. dr. Theo Verrips van de Universiteit Utrecht hebben samen
met Engelse collega’s een eiwit gevonden dat het HIV-virus effectief uitschakelt.
Bovendien past het eiwit zo precies, dat de kans op resistentie veel kleiner is dan bij
vergelijkbare eiwitten. Verder is het eiwit goedkoop te produceren en uitermate stabiel.
Binnenkort starten preklinische testen naar de vinding. Verwerkt in een vaginale ring of
crème zou het vrouwen in arme landen de kans geven zichzelf tegen HIV te beschermen.
Nika Strokappe promoveerde op 30 januari 2013 op haar onderzoek.
Pas op,
mijlpaal!
eDItOrIaL
Immunologen voltooien een ‘immunologische
routekaart’ van de mens. De kaart wordt op
3 maart onthuld in Nature Biotechnology.
Een mijlpaal! Fantastisch dat dit overzicht
er eindelijk is. De Volkskrant ruimt er op 4
maart zijn voorpagina voor in: “‘Routeplanner’
menselijk lichaam brengt revolutie teweeg in
geneeskunde. Dieet vervangt medicijn.”” Op de
radio beweert een hoogleraar immunologie
stellig: over vijf jaar hebben we onze eigen
immunologische routekaart elektronisch op
zak. Aanpassing van je voedingspatroon kan de
immunologische ziekten waarvoor je aanleg
hebt, voorkomen. Nu is het ongetwijfeld een
mijlpaal in de wetenschap, maar... “Dieet
vervangt medicijn”? Een droom toch? De
interviewer vraagt enkele keren of hij dit
wel letterlijk moet nemen. Ja, bevestigt de
hoogleraar, binnen vijf jaar is het zover.
Dit verhaaltje klinkt ongeloofwaardig. Maar
vervang het woord ‘immunologie’ door
‘systeembiologie’ en het is precies zo gebeurd.
Zou een immunoloog dit ook snel doen?
Reumatoloog Tom Huizinga geeft in dit
nummer van ‘Immuun’ aan dat immunologen
vaak bescheiden zijn. Een immunoloog
zou waarschijnlijk graag bevestigen dat
er een mijlpaal is bereikt, maar vervolgens
waarschuwen tegen te hoge verwachtingen
op korte termijn. Die zou erop wijzen dat we
nu wel alle onderdelen en hun verbindingen
overzien, maar dat er nog een grote uitdagingen
overblijven, bijvoorbeeld kwantitatief bepalen
wat de dynamiek van het systeem is. Tsja, met
al die nuances kun je de voorpagina natuurlijk
wel vergeten. En wie komt er over vijf jaar nog
eens terug op die voorpagina-met-een-wel-heelgrote-broek?
Maar laten we dromen liever laten
voor wat ze zijn. Te veel bescheidenheid hoeft
niet, maar gepaste bescheidenheid? Mmmm...
misschien zo gek nog niet.
Leendert van der Ent
Hoofdredacteur
4 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 5

Het mysterie van
bacteriën en de
immuunrespons
“Het geheel aan leven in de mens,
het microbioom, is een fascinerend
gegeven. Het menselijk lichaam bevat
hetzelfde gewicht aan bacteriën als
we aan hersenen hebben. Maar met
die hersenen snappen we nog weinig
van die bacteriën. Waarschijnlijk spelen
deze bacteriën een rol in de werking
van het immuunsysteem. Wel is uit
proteomics bloedanalyses gebleken dat
er verbazend veel bacterieproducten
in het bloed circuleren. Hoe deze de
immuunrespons beïnvloeden weten we
nog nauwelijks, maar dat ze dat doen is
erg waarschijnlijk.”
Prof.dr. Mohammed Daha, LUMC
Oud vaccin lijkt effectief
tegen griep
Griep kan vooral voor jonge kinderen en ouderen gevaarlijk zijn.
Daarom zijn effectieve vaccins belangrijk, maar de huidige laten te
wensen over. Onderzoek van Natalija van Braeckel Budimir, op 12
december 2012 gepromoveerd aan de Rijksuniversiteit Groningen
bij prof. dr. J.C. Wilschut en prof. dr. A.L.W. Huckriede, laat zien dat
een ‘oud’, in onbruik geraakt vaccin mogelijk geherintroduceerd kan
worden. Het lijkt bredere bescherming te bieden dan doorgaans
gebruikte vaccins, waardoor vaccinatie niet jaarlijks herhaald hoeft
te worden, zo blijkt uit ‘Towards a cross-protective influenza vaccine’.
Budimir concentreerde zich in haar onderzoek op de ontwikkeling
van vaccins die kruisbeschermende cytotoxische T-lymfocyten (CTLs)
induceren. Anders dan antistoffen zijn CTLs gericht op antigenen die
geconserveerd zijn tussen verschillende varianten en subtypen van het
influenzavirus.
Het onderzoek laat zien dat een vaccin gebaseerd op geïnactiveerde,
maar overigens intacte, virusdeeltjes (Whole Inactivated Virus – WIV)
in een diermodel hetero-subtypische kruisbescherming kan induceren.
Deze kruisbescherming bleek vooral gebaseerd te zijn op de inductie
van CTLs. Het vermogen van WIV om CTLs te induceren bleek sterk
afhankelijk te zijn van de manier waarop het virus wordt geïnactiveerd.
Sommige inactiveringsmethoden verstoren de membraanfusieactiviteit
van WIV, terwijl deze fusie-activiteit juist belangrijk is voor
een efficiënte inductie van CTL-activiteit.
(Foto Bureau Lorient Communicatie)
Van Bekkum erelid van
Nederlandse Vereniging
voor Gen- en Celtherapie
De Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie kende emeritus hoogleraar van het Erasmus MC en
LUMC Dick van Bekkum op 16 maart in Lunteren het erelidmaatschap toe. Van Bekkum stond aan de
basis van beenmergtransplantatie. In 1967 richtte hij samen met prins Claus en enkele andere visionairs
de Stichting Bio-Wetenschappen en Maatschappij op. Hij zag de voorlichting van het publiek over
wetenschappelijke ontwikkelingen als belangrijke taak.
Door zijn werk werd het mogelijk om fatale immuundeficiënties te behandelen met donorbeenmergstamcellen.
Zijn laboratorium ontwikkelde technieken voor de isolatie van
bloedvormende stamcellen, waardoor deze in 1971 konden worden gekarakteriseerd. In 1977
nam hij het initiatief tot de organisatie van de Integrale Kankercentra. Onder zijn leiding
werden vanuit het IK Rotterdam vernieuwingen ingevoerd als de regionale oncologische
consulentendiensten, de nationale kankerregistratie en het preventieve bevolkingsonderzoek
op borstkanker. Begin jaren negentig was Van Bekkum betrokken bij de eerste
beenmergtransplantaties, waarbij eigen bloedvormende stamcellen van de patiënt voorzien
werden van het gezonde gen. Inmiddels zijn ruim veertig kinderen met immuundeficiënties
met een vergelijkbare gentherapie behandeld en vrijwel allemaal genezen. In 2009 richtte Van
Bekkum samen met Huib Vriesendorp de stichting Cinderella Therapeutics op. Hiermee wil
hij stimuleren dat veelbelovende medicijnen, waarvan de ontwikkeling is gestagneerd door
gebrek aan interesse van de sponsors, alsnog de patiënt te bereiken.
NVVI Lunteren Symposium
4 en 5 April 2013
‘The immune system
on fire: The intracellular
logistics of inflammation’
In congrescentrum De Werelt in Lunteren spreekt een
gevarieerde groep uitstekende wetenschappers over intraen
extracellulaire processen bij ontstekingsreacties. Een
ontstekingsreactie gaat samen met een extracellulaire reactie,
die voortkomt uit een grote verscheidenheid aan intracellulaire
routes. Het afgelopen decennium is duidelijk geworden
dat zowel aangeboren als verworven immuunresponsen
afhankelijk zijn van fundamentele veranderingen in de
celbiologie van geactiveerde immuuncellen. Richard Flavell
(Yale, VS), Ira Mellman (San Francisco), Charles Dinarello
(Denver), Matthew Albert (Paris), Julie Blander (New York),
Marc Daëron (Parijs), Christian Kurts (Bonn), Gijs van den
Brink (Amsterdam), Gosse Adema (Nijmegen), Jeanette
Leusen (Utrecht), Jacques Neefjes (Amsterdam) en Fulvio
Reggiori (Utrecht) behandelen actuele concepten en de
nieuwste onderzoeksresultaten. Meer informatie: www.nvvi.nl
“Immunofarmacologie
leidt tot betere
vaccins”
“Traditionele vaccins bestaan
uit verzwakte of gedode microorganismen.
Inmiddels maken we met
synthetische peptiden de stap naar
synthetische vaccins. Die zijn chemisch
nauwkeurig gedefinieerd en goed
als zuiver geneesmiddel te maken.
Daarom kan hun werkingswijze beter
voorspeld worden dan bij traditionele
vaccins. Het betekent ook dat het veld
convergeert, want het begint veel
meer op reguliere geneesmiddelen
te lijken. Het is een stap richting
immuno-farmacologie, farmacodynamiek
en farmaco-kinetiek. Op
dit moment weet nog niemand wat
er nu precies gebeurt als je een vaccin
inspuit. Als we eenmaal precies
ontrafelen hoe het werkt - en daar
wordt momenteel aan gewerkt met de
nieuwe generatie vaccins - kunnen we
nog veel betere vaccins gaan maken.”
Prof. dr. Kees Melief, LUMC / CSO ISA
Parmaceuticals
29 april, dag van
de immunologie
De jaarlijkse dag van de immunologie
komt eraan: 29 april. Dit jaar
werken de International Union of
Immunological Societies (IUIS) en de
European Federation of Immunological
Societies samen met nationale
immunologische verenigingen om de
verworvenheden uit immunologisch
onderzoek wereldwijd onder de
aandacht te brengen van journalisten,
beleidsmakers en docenten. Posters,
films, social media...alle middelen
kunnen bijdragen om de betekenis van
immunologie voor de gezondheid te
verduidelijken.
Buikvet biedt
aanknopingspunten voor
behandeling reuma
NIeUws
Macrofagen, de ‘biologische vuilniswagens’, veroorzaken bij sommige mensen ontstekingen die tot
artrose leiden. Peter van Lent van het UMC St Radboud ontdekte dit in de muis. Macrofagen scheiden
hoge concentraties alarmines af. Deze alarmeren niet alleen het immuunsysteem, maar tasten ook het
kraakbeen en het bot aan. Van Lent werkt aan alarmine-remmers. Het inspuiten van stamcellen uit
vetweefsel in de ontstoken gewrichten lijkt eveneens goed te werken. Deze stamceltherapie is inmiddels
zover, dat experimenten bij de mens kunnen starten.
De gangbare opvatting is, dat bij het ontstaan van reumatoïde artritis ontstekingen een
belangrijke rol spelen, terwijl artrose meer geldt als slijtage van gewrichten bij de ouder
wordende mens. Onderzoek van Peter van Lent, onderzoeker bij de afdeling Reumatische
Ziekten van het UMC St. Radboud, maakt een nuancering nodig. Een deel van de
artrosepatiënten heeft wel degelijk een gewrichtsontsteking. Van Lent: “Het gaat hier om een
ontsteking aan de binnenkant van het gewrichtskapsel. Daar zien we een enorme toestroom
van macrofagen. Ze scheiden hoge concentraties S100 eiwitten, alarmines, af die het
kraakbeen kunnen beschadigen.”
Die wil Van Lent wegvangen om de schade te beperken: “De eerste onderzoeksresultaten met
alarmine-remmers zien er interessant uit.” Het onderzoek wordt binnenkort opgepakt in vijf
academische instellingen en twee biotechnologiebedrijven in het internationaal consortium
MIAMI.
Stamceltherapie
Van Lent kijkt ook naar het therapeutisch gebruik van mesenchymale stamcellen, waaruit
kraakbeen en bot, vetweefsel, pezen en skeletspieren kunnen groeien. Bij de mens kunnen
mesenchymale stamcellen worden geoogst uit buikvet. Van Lent: “De afgelopen jaren is duidelijk
geworden dat deze stamcellen afstotingsreacties kunnen dempen. Bij sommige patiënten met
artrose zien we milde ontsteking. Wanneer we mesenchymale stamcellen in het gewricht spuiten
verminderen de ontsteking en de gevolgschade.” Dit onderzoek maakt deel uit van het project
ADIPOA. Via cellen, muizen, konijnen en geiten is het onderzoek inmiddels in Duitsland en Frankrijk
in fase I onderzoek in de mens aangekomen.
Vive La Résistance:
Ontspoorde immuuncellen bij
jeugdreuma
Lang dachten onderzoekers dat patiënten met jeugdreuma te weinig regulatoire T-cellen in
hun gewrichten hadden. Daardoor zouden verkeerde immuuncellen de overhand krijgen.
In haar proefschrift bewijst Ellen Wehrens dat in de ontstoken gewrichten juist meer
‘T-reg’-cellen aanwezig zijn. Deze zijn zo geactiveerd, dat ze zich niet langer laten
onderdrukken. In plaats van de T-reg te vermeerderen zouden de ontstekingscellen in het
gewricht dus aangepakt moeten worden. Dit kan door de activiteit van de cellen, of de
omgevingsfactoren die deze activiteit aanwakkeren, te verminderen.
Promotie op: ‘How T cells escape regulation in autoimmune inflammation,
19 maart, Universiteit Utrecht, promotor Prof.dr. Berent Prakken
6 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 7

AGENDA
18 april 2013
(start, totaal 10 bijeenkomsten, van 18.00 - 21.00 uur)
Medische Immunologie. De eigenschappen en functies van honderden
moleculen en cellen, en hun onderlinge samenhang. Facultatief practicum
flowcytometer. Cursus Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur &
Techniek (studieadviseur Life Sciences via 088-4818888, info@cvnt.nl,
zie ook www.cvnt.nl)
25-28 april 2013
Annual Meeting Clinical Immunology Society (CIS), Regulation &
Dysregulation of Immunity, JW Marriott Marquis in Miami, VS.
www.clinimmsoc.org/meetings
10 juni 2013
(start, totaal 3 bijeenkomsten achtereenvolgens,
van 9.30 tot 17.30 uur)
Introductie tot Real Time PCR. In deze cursus leert u het werkingsmechanisme
van antibiotica en raakt u op de hoogte van nieuwe
ontwikkelingen met betrekking tot de resistentieproblematiek. Cursus
Hogeschool Utrecht, Centrum voor Natuur & Techniek (studieadviseur Life
Sciences via 088-4818888, info@cvnt.nl, zie ook www.cvnt.nl)
12 juni 2013
Immuno Valley Annual Conference, van 9:30 uur tot 5:30 uur. Locatie:
Winkel van Sinkel, Utrecht. Eerste jaarconferentie presenteert vijf
jaar ervaring in publiek-private samenwerking in onderzoek naar
ontstekingsziekten.
8 IMMUUN April 2013
Advertorial
27-30 juni 2013
Boston VS, FOCIS 2013, Federation of Clinical Immunology Societies,
http://www.focisnet.org/FOCIS
22-27 augustus 2013
ICI 2013, the largest Immunology meeting in 2013, Milaan,
http://www.ici2013.org/i_message/
29 september - 3 oktober 2013
Cytokines from molecular mechanisms to human disease, Hyatt Regency
San Francisco, VS, http://www.cytokines2013.com/
27-29 oktober 2013
7th Vaccine & ISV Congress, Sitges, Barcelona, Spanje. Over wetenschap
en gezondheid, van basaal vaccinonderzoek en vaccinproducenten tot
overheidsbeleid, veiligheid en wet- en regelgeving.
http://www.vaccinecongress.com/
19-22 november 2013
EPIDEMICS4: Fourth International Conference on Infectious Disease
Dynamics. Gewijd aan onderzoek naar epidemische ziekten en de dynamiek
van infecties. Locatie: NH Grand Krasnapolsky, Amsterdam.
www.epidemics.elsevier.com
7-11 december 2013
13e International Congress of the Immunology of Diabetes Society (IDS),
Lorne, Australië. http://www.ids2013.com.au
Greiner Bio-One
Marktleider in microplaten
Greiner Bio-One in Alphen aan den Rijn is marktleider in microplaten
voor iedere denkbare toepassing en omgeving: van research-setting
tot kwaliteitscontrole- of diagnostisch lab. Greiner Bio-One biedt
microplaten in alle formaten en materialen; de formaten 96, 384 en 1536
well en in zwart, wit of transparant. De platen zijn geschikt voor onder
andere ELISA-toepassingen, cel- en weefselkweek, luminescentie- en
fluorescentiebepalingen, UV-metingen, steriele of niet-steriele tests.
Constante kwaliteit
De microplaten van Greiner Bio-One kenmerken zich door hun constante kwaliteit. Bij de micro- en microstripplaten voor ELISAtoepassingen
test Greiner Bio-One de ruwe kunststof waaruit de plaat wordt vervaardigd - en daarna de plaat zelf. Zo draagt Greiner Bio-
One bij tot de reproduceerbaarheid van tests. Er zijn micro(strip)platen voor middel- en hoge binding. De microstripplaten voor 8, 12 en 16
well zijn verkrijgbaar in rond- en vlakbodemformaat. Ook is er een 8 well c-bodem stripplaat met afbreekbare strips.
Bespaar op reagentia
Om te besparen op kostbare reagentia heeft Greiner Bio-One een 96 well half area microplaat in het productengamma opgenomen. Deze is
geschikt voor automatische en handmatige toepassingen, maar kan toe met minder reagentia door de kleinere uitvoering van de wells.
Ondersteuning voor afnemers
Omdat de ene microplaat de andere niet is, ondersteunt Greiner Bio-One de klant met het blad Forum, met technische notities en
applicaties voor laboratoriumwerk. Forum bevat hoogwaardige informatie over de juiste toepassing en behandeling van de platen.
Greiner Bio-One, 0172 – 420900, www.gbo.com, e-mail adres: info@nl.gbo.com
Europa vaccineert
INterNatIONaaL
Vaccinatie behoort tot de meest effectieve maatregelen om kwetsbare groepen te beschermen tegen overdraagbare
ziekten. Vaccinatie heeft Europa de afgelopen eeuw een enorme gezondheidswinst opgeleverd, maar we zijn er nog
lang niet. De Europese Unie stimuleert onderzoek naar de acceptatie van vaccins bij het publiek en de professional in
de gezondheidszorg. Ook monitoring van de dekkingsgraad van doelgroepen en de veiligheid en effectiviteit van vaccins
staan hoog op de agenda. Immuun zet een aantal recente activiteiten op een rijtje.
FluSecure en FastVac
Het is een grote uitdaging om nieuwe vaccins snel en
in grote hoeveelheden beschikbaar te krijgen. Binnen
Flusecure is een toolkit samengesteld met producten,
diensten en gereedschappen waarmee landen zich
kunnen voorbereiden op een influenza-epidemie. Ook is
er een bibliotheek aangelegd met diverse vaccinstammen
en de bijbehorende reagentia. Daarnaast zijn nieuwe
technologieën geïmplementeerd om vaccinstammen
te ontwikkelen met hogere output. Er zijn kandidaat
referentievaccins ontwikkeld met behulp van reverse
genetics-technologie. Veertien verschillende influenza
hulpstoffen zijn onderling vergeleken en drie assays
gevalideerd.
FluSecure richt zich op influenza, FastVac op het
versnellen van de ontwikkeling en productie van vaccins in
zijn algemeen. Dat is nodig omdat ziekten zich veel sneller
verspreiden dan vroeger. FastVac wil kandidaatvaccins
voor nieuwe en opkomende ziekten snel door het proces
van ontwikkeling, productie, opschaling, testfase en
registratie heen leiden. Loopt nog.
Www.fastvac.eu en www.flusecure.eu
HProImmune
Professionals in de zorg lopen gezondheidsrisico’s
waar vaccinatie hen tegen kan beschermen. Toch
laat niet iedereen zich vaccineren. HProImmune wil
professionals bewust maken van de risico’s die ze
lopen en de mogelijkheden van vaccinatie. Door best
practices te verspreiden wil HProImmune vaccinatie
stimuleren. Er komt een tool kit met aanbevelingen,
communicatierichtlijnen, gereedschappen en
trainingen. Looptijd tot augustus 2014.
Www.hproimmune.eu
EuroMOMO
EuroMOMO wil real-time monitoring van de sterftecijfers in Europa tot stand
brengen. Zo’n systeem zou het makkelijker maken om de risico’s van ernstige
bedreigingen voor de gezondheid in kaart te brengen, zoals pandemische
influenza en andere (niet-)besmettelijke ziekten met grote impact. Door
Europese data te combineren, worden patronen zichtbaar. Dat is ook belangrijk
in kleine landen, waar het soms lastig is om met relatief geringe aantallen
trends te signaleren. EuroMOMO heeft een systeem ontwikkeld en getest.
In 2009 is het voor het eerst toegepast en tot op de dag van vandaag worden
wekelijks gegevens gegenereerd uit 14 landen.
Www.euromomo.eu
EUVAC.NET
EUVAC.NET is een monitoring netwerk voor besmettelijke ziekten die met vaccinatie te
voorkomen zijn. EUVAC.NET maakt gebruik van epidemiologische en laboratoriumuitslagen
uit alle 27 EU lidstaten, Kroatië, IJsland, Noorwegen, Zwitserland en Turkije. EUVAC.
NET richt zich op mazelen, kinkhoest, rubella, de bof en waterpokken. EUVAC.NET wil
deze ziekten de wereld uit helpen, nationale monitoring systemen versterken en de
publieksinformatie verbeteren. Maandelijks worden data verzameld en geanalyseerd. Alle
lidstaten maken gebruik van een forum om te discussiëren over best practices.
Www.euvac.net
PROMOVAX
PROMOVAX wil vaccinatie onder migrantengroepen
in Europa bevorderen. Het brengt in
kaart in welke mate migranten toegang hebben
tot de gezondheidszorg, hoe landen omgaan
met de vaccinatie van migranten, welke best
practices er zijn en hoe je de kennis onder
professionals en migranten op dit gebied kunt
verhogen. Looptijd tot voorjaar 2013.
Www.promovax.eu
VAESCO
FluModCont
FluModCont wil de kennis over het
verspreiden van ziekten verbeteren
en een voorspelmodel ontwikkelen
voor hoe een influenza pandemie
zich zal ontwikkelen. Ook de ernst
van de pandemie wordt beoordeeld.
FluModCont bracht reis- en
contactpatronen van mensen in
kaart, evalueerde het gedrag van
mensen in reactie op epidemieën
en de acceptatie van beperkende
maatregelen en ontwikkelde
modellen die het verloop in tijd en in
plaats van een influenza epidemie
weergeven. Ook een evaluatie
van de impact van mogelijke
interventies om een pandemie te
beteugelen en de ontwikkeling
van een geïntegreerde omgeving
voor individu-gebaseerde modellen
hoorden tot het project.
www.flumodcont.eu
Naarmate vaccinatie succesvoller is,
verschuift de aandacht van het publiek naar
adverse events. VAESCO wil deze adverse
events na vaccinatie in kaart brengen en
deze kennis verspreiden. Daartoe is een
zelfevaluatie ontwikkeld waarmee de
betrokken lidstaten hun monitoring van
adverse events kunnen beoordelen, zijn
richtlijnen en standaarden opgesteld en is de
European Vaccine Safety Data Link opgesteld.
www.vaesco.net
April 2013 IMMUUN
9

De OprICHtINg VaN CIMaas
Gerard Bos
Het is alweer even geleden: in juni 2012 gaf hematoloog-internist prof. dr. Gerard
Bos zijn oratie aan de Universiteit van Maastricht onder de titel ‘Nobelprijs voor
Onderwijs’. Die oratie ging over de parallel tussen het immuunsysteem en het
onderwijs. Het spreekt vanzelf dat de delen over het immuunsysteem voor Immuun
het meest interessant zijn. Behalve hoogleraar werd Bos recent ook ondernemer,
getuige de oprichting van CIMaas. Het bedrijf gaat dentritische cellen inzetten voor
een vaccin tegen kanker.
Over dendritische cellen als
docenten en T-cellen als studenten
De thymus, ofwel zwezerik, speelt een belangrijke rol in
het immuunsysteem. De afweercellen of immuuncellen
bevinden zich in diverse organen. Ze komen allemaal voort
uit de stamcellen van het beenmerg. De dendritische cellen
(DC) en de T-cellen zijn belangrijke immuuncellen. “Voordat
immuuncellen hun werk bij het bestrijden van infecties
kunnen gaan doen, moeten ze worden opgeleid”, stelt Bos
vast. Wat dat betreft zijn ze volgens hem goed vergelijkbaar
met studenten in een medische faculteit. “Dat opleiden
gebeurt voor de T-cellen voor een belangrijk deel in de
thymus.”
Voor het bestrijden van een infectie, bijvoorbeeld in een
wondje aan de duim, worden speciale immuuncellen,
dendritische cellen (DC) geactiveerd. Bos: “Om hun werk
goed te kunnen doen, moeten ze namelijk eerst uit een
slapende toestand komen. Bacteriën, virussen en mogelijk
ook kankercellen hebben factoren die als gevaarsignalen
functioneren om de DC te activeren. Alleen een goed
geactiveerde DC kan een goede immuunreactie veroorzaken.”
Dendritische cellen nemen dan een deel van de bacteriën die
de infectie veroorzaken op en presenteren deze delen van de
bacterie in de lymfeklier aan andere immuuncellen, met name
T-cellen. Deze groeien in aantal en verlaten de lymfeklier om
de duiminfectie te bestrijden. Tot zover de algemene werking
van het immuunsysteem.
Dendritische cellen activeren
Bos en zijn team hebben de laatste jaren in het laboratorium
veel energie gestopt in het activeren van dendritische cellen.
Daarbij is het gelukt deze cellen te optimaliseren door aan
de activatie-cocktail een extra stof toe te dienen. “De DC
gaan daardoor meer interleukines produceren die T-cellen
activeren”, vertelt Bos. “De tumor-specifieke respons neemt
toe van vijftien procent tot veertig procent. De kwaliteit
van de docent (dendritische cel) bepaalt de kwaliteit van de
student (T-cel), dus daarom zullen ook de T-cellen de tumor
beter aanpakken. Deze kennis staat aan de basis van een
patent en van het bedrijf CIMaas b.v. in oprichting. CIMaas
gaat dendritische cellen gebruiken voor een vaccin tegen
kanker. Dit vaccin gebruikt DC van de patiënt, kweekt die
op, laadt ze met stukjes van de tumor en activeert ze. Bos:
“Ingespoten in de patiënt moet dit het immuunsysteem tegen
kanker richten. Er is recent een vaccin met behulp van DC op
de markt gekomen tegen prostaatkanker. De patiënten leven
met dit kostbare vaccin gemiddeld vier maanden langer. Er is
dus nog een lange weg te gaan, want de kankercel geeft zich
niet zomaar gewonnen. Deze bevindt zich in een omgeving
van stoffen zoals prostaglandines, die hem onkwetsbaar lijkt
te maken voor aanvallen van het immuunsysteem. Dat heb ik
samen met mijn collega dr. Jeanin van Ellsen aangetoond.”
Borstkanker genezen
Naast dendritische en T-cellen kent het immuunsysteem ook
Natural Killer-cellen die vooral bij bestrijding van virusinfecties
van belang zijn. Dit worden waarschijnlijk bruikbare wapens
in de strijd tegen kanker. Lotte Wieten en Michel van Gelder
van de onderzoeksgroep van Bos toonden aan dat met deze
Natural Killer-cellen borstkanker in proefdieren te genezen is.
Bos: “Ook zijn er hoopvolle resultaten bij de beenmergaandoening
ziekte van Kahler. Het blijkt dat alle genoemde
immuuncellen elkaar kunnen versterken. Natural Killer-cellen
kunnen dendritische cellen activeren en andersom. Ook
kunnen NK-cellen een bijdrage leveren aan de activatie van
T-cellen.”
Redactie
Is een nieuw vaccin kansrijk? Slaat een therapie aan? Bij het ontwikkelen
of toepassen van vaccins of immunotherapie is het belangrijk zo snel
mogelijk vast te stellen of de gewenste immuunrespons op gang
komt. Dat kan met een geavanceerde combinatie van HLA-peptide-
uitwisselingstechnologie en combinatorial coding, ontwikkeld door
Sanquin Reagents en het NKI/AVL. Ook het RIVM en Intravacc werken
hiervoor al nauw met Sanquin samen. Sanquin biedt de technologie
als service-test aan en staat open voor licentiëring.
Vroegtijdig de juiste peptiden selecteren
Sanquin Bloedvoorziening, divisie Reagents, heeft een
geavanceerde detectiemethode ontwikkeld in de strijd tegen
kanker en virussen. Astrid Visser, Business Development
Manager van Sanquin Reagents, legt uit: “Sanquin is ook
expert in immunologie. Cytotoxische T-cellen (CTL) maken
virussen of andere pathogenen onschadelijk door geïnfecteerde
cellen te doden. Dit doen ze via peptiden die gepresenteerd
worden door HLA-klasse 1 moleculen. Een vaccinatie traint
het immuunsysteem bepaalde peptiden te herkennen. Voor
vaccinontwikkeling is het daarom belangrijk de juiste peptiden
te selecteren. Dat kan via onze methode.”
Hoge betrouwbaarheid,
De methode combineert HLA-peptide-uitwisselingstechnologie
en ‘combinatorial coding’. Visser: “De eerste maakt het mogelijk
om van grote aantallen peptiden vast te stellen of en in welke
mate ze binden aan HLA klasse 1 moleculen. Daarmee hebben
we een goed idee welke peptiden mogelijk een immuunrespons
opwekken tegen kanker of een micro-organisme. Met
combinatorial coding stellen we vervolgens vast of ze dat ook
inderdaad doen. Dat gebeurt bij maar liefst 26 peptiden tegelijk.
Dit is in klinische trials een groot voordeel: er is slechts 5 ml bloed
nodig voor veel informatie. Onderzoekers kunnen hiermee in een
vroeg stadium zien of ze op de goede weg zijn bij het ontwikkelen
van een vaccin of bij het aanbieden van een therapie.”
Vroeg bijsturen
Astrid Visser: “Met deze methode kun je ook in klinische studies snel
monitoren welke vaccin dosering optimaal is”
sterk voorspellend vermogen
De technologie heeft een hoge betrouwbaarheid en sterk
voorspellend vermogen. Ze maakt het mogelijk om peptiden
te selecteren die een succesvol vaccin kunnen opleveren.
“Onderzoekers kunnen in de vroege fase van de vaccinontwikkeling
bij tientallen tot honderden peptiden testen of deze
een immuunrespons opwekken, zonder dat dit ten koste gaat
van de snelheid.” Dit reduceert het risico om goede kandidaten
te missen. Astrid Visser: “Bovendien wordt voor registratie
kennis van het werkingsmechanisme steeds belangrijker. Deze
technologieën zorgen voor confirmatie. Dat is belangrijk bij het
verantwoorden van keuzes, proof of principles en publicaties.”
Daarnaast is het een relatief eenvoudige methode om snel aan
te tonen welke formulering en dosering van het vaccin het meest
effectief is in vivo. Dat bespaart veel tijd en geld in klinische trials.
Opdrachten
aDVertOrIaL
Verschillende organisaties passen de technologieën al in de praktijk
toe; Sanquin werkt bijvoorbeeld nauw samen met het NKI/AVL,
RIVM en Intravacc. Ook komen er opdrachten uit de academische
wereld en het (inter)nationale bedrijfsleven. “We hebben samen
met NKI/AVL een patentpositie op deze technologieën”, vertelt
Visser. “Omdat het betrekkelijk gecompliceerde technologie is om
op te zetten, bieden we dit als service-test aan. We staan ook open
voor licentiëring.” Laagdrempelig kennismaken kan: Sanquin test
graag enkele samples.
Toepassingen
De HLA peptide-uitwisselingstechnologie en de combinatorial coding
worden onder andere ingezet voor de ontwikkeling van:
• Profylactische vaccins (universeel influenza vaccin)
• Therapeutische vaccins oncologie (borstkanker)
• Therapeutische vaccins infecties (Hepatitis C Virus)
• Cellulaire immuuntherapie (tumor infiltrating lymphocytes in melanoma)
• Auto-immuunziekte monitors (diabetes)
• Transplantation recipient monitors (allogene stamcel transplantatie)
Meer informatie:
sanquin Bloedvoorziening, Divisie reagents, astrid
Visser, a.visser@sanquin.nl, 020 - 5123240,
http://www.sanquin.nl/en/products-services/
reagents/product-categories/cell-therapy.
10 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 11

Ab Osterhaus
“Interdisciplinair is het toverwoord,
hokjesgeest is voor ons passé”
Wetenschap is voor Ab Osterhaus topsport - en teamsport. De
verwevenheid van vakgebieden schept meerwaarde. Dat geldt
zowel voor het snel ontwikkelen van interventiestrategieën tegen
een nieuw virus als voor nieuwe oplossingen tegen bijvoorbeeld
kanker. Interdisciplinariteit is de rode draad in een gesprek waarin
ook gedrevenheid, financiering, valorisatie en balboekjes aan de
orde komen. Klaar voor de aftrap!
Prof. dr. Ab Osterhaus is hoofd van de afdeling Viroscience
van het Erasmus Medisch Centrum. Daar werken zo`n
veertig personen in patiëntgebonden activiteiten en meer
dan honderd onderzoekers. “Het is de afdeling ‘Viroscience’ en
niet meer ‘Virologie’. Er werken hier lang niet alleen virologen.
Die richten zich op interventie in een virusinfectie. Dat kan
bijvoorbeeld met antivirale middelen. Dan draait het puur om
virusreplicatie - geen gastheerrespons, geen immunologie.
Maar vaccins en de gastheer met zijn afweer zijn eveneens
relevant. Het is een boeiend grensgebied: een virus repliceert in
de cel, die cel ‘bedenkt’ manieren om het virus tegen te houden.
Virussen hebben op hun beurt een ‘trucendoos’ om de afweer
te omzeilen; ze hebben bijvoorbeeld genen van de gastheer
opgepikt. Virussen en hun gastheren hebben miljoenen jaren
evolutionaire interactie achter de rug. Virologie en immunologie
zijn dan ook geen strikt gescheiden disciplines meer.”
“Wij verzamelen nieuwe virussen zoals
anderen postzegels verzamelen”
Zo is het ook met andere vakgebieden; moleculaire technieken
in de farmacologie, virologie, microbiologie, pathologie en
immunologie zijn grotendeels identiek. “Bij het onderzoek geloof
ik niet meer in een monomane aanpak. Al die disciplines zijn
binnen de afdeling te vinden en allemaal werken ze vanuit hun
eigen invalshoek aan dezelfde vraagstelling. De afdeling dankt
zijn succes grotendeels aan de interdisciplinaire benadering”,
meent Osterhaus. “Op de grensvlakken doe je nieuwe vindingen,
daar gebeuren de leuke dingen. We beginnen het samenspel
te doorgronden. Iemand die hier zegt: ik doe alleen virologie of
alleen immunologie heeft het niet begrepen. Natuurlijk kun je
een facet bekijken, maar als je het hele plaatje wilt zien, moet je
oog voor de samenhang hebben.”
Verwevenheid
De Afdeling Viroscience werkt samen met externe afdelingen,
maar de meest efficiënte samenwerking ontstaat volgens
Osterhaus als je de belangrijkste expertise in eigen huis hebt.
Als je het goed doet ben je een interessante partner en ligt er de
basis voor internationale samenwerking. “Een voorbeeld is de
groei van pathologie binnen onze afdeling. We begonnen met
één talentvolle veterinair patholoog. Die kreeg de ruimte en is
hoogleraar geworden. Inmiddels hebben we vier gecertificeerde
pathologen aan boord. Die mini pathologie-afdeling werkt
samen met de medische pathologie in het ziekenhuis. We
hebben geïnvesteerd in mensen en hoogwaardige apparatuur
en organiseren sessies met de medisch pathologen, die hun
ogen uitkijken. Zo ontstaat een dynamiek die tussen onze
immunologen en die van de rest van het ziekenhuis eveneens
bestaat.”
Behalve interdisciplinariteit is volgens Osterhaus ook het traject
van fundamenteel tot patiënt belangrijk. “Als fundamenteel
wetenschapper kun je veel leren van patiëntonderzoek. Een
patiënt heeft behalve een virus ook een lichaam met al zijn
orgaansystemen en functies. Dat leert je interdiscplinair
werken, bijvoorbeeld op het grensvlak van virussen naar
kankers. Verschillende kankers worden mede veroorzaakt door
virusinfecties. Virussen kunnen anderzijds ook helpen in de strijd
tegen kanker. Ze zijn met de mens mee geëvolueerd, veelal als
lastposten, maar zijn ook te gebruiken. Verwevenheid schept de
meerwaarde.”
Financiering droogt op
Dat zien ook geldverstrekkers, die samenwerking als
voorwaarde stellen voor financiering. Osterhaus: “Het goede
nieuws komt van de programma’s voor basaal onderzoek van de
European Research Council (ERC). Daar zitten de mogelijkheden
voor fundamenteel onderzoek, zowel voor jonge als voor senioronderzoekers.
En gelukkig scoren wij - Viroscience, Erasmus
MC en ook Nederland - goed in die Europese projecten. Het
voordeel van Europese projecten is, dat je gedwongen wordt
tot samenwerking. Je wordt ‘bij elkaar in een hok gestopt’ om
samen iets te ontwikkelen. Iedereen voelt de druk om te slagen;
geen samenwerking betekent geen geld. Wij zouden dat anders
ook wel doen, het is de aangewezen weg.”
Het onderwerp Nederlandse onderzoeksfinanciering stemt niet
vrolijk, vindt Osterhaus. De afdeling werkt relatief weinig met
Nederlands onderzoeksgeld: “We zitten voor driekwart op extern
geld, waarvan de helft Europees en verder bijvoorbeeld van het
Amerikaanse National Institute of Health en de Bill & Melinda
Gates Foundation. Een groot probleem is dat de nationale
financiering uit bijvoorbeeld FES-gelden opdroogt. Wij zijn
steeds meer aangewezen op internationale financiering. Daarbij
wordt het in Europa buiten ERC-grants ook steeds moeilijker
om financiering te krijgen voor basaal onderzoek. Het nieuwe
Horizon-programma zal mogelijk nog toegepaster zijn dan het
zevende kaderprogramma.”
NWO programma’s zijn vaak niet eens kostendekkend, aldus
Osterhaus: “Hoe kortzichtig kan Nederland met zijn wetenschap
omgaan. Nee, dan Duitsland en Zwitserland die zich via
innovatie uit de crisis willen werken. Nederland doet het op
wetenschappelijk gebied heel goed, het leidt ook tot goed
translationeel werk. Maar dat onderzoek moeten we dan wel
boven water houden. Daar is momenteel onvoldoende oog
voor.”
Balboekje voor talent
Osterhaus betreurt de verschuiving van geld van fundamenteel
naar toegepast. Maar valorisatie vindt hij wel heel belangrijk.
“Dat gaat voor ons verder dan samenwerking met bestaande
INterVIew
industrie. Met de kennis van de afdeling hebben we spin-outs
zoals Viroclinics-Biosciences BV opgericht waar inmiddels meer
dan vijftig medewerkers werken. De winst draagt bij aan het
onderzoek op de afdeling. Samen met de Afdeling Viroscience
bieden de activiteiten werkgelegenheid aan zo’n tweehonderd
mensen.”
“Samenwerken en over grenzen heen kijken
bepalen het succes van de wetenschap in de
toekomst”
Hoogleraar Valorisatie Eric Claassen, nauw betrokken bij de
valorisatie van de Afdeling Viroscience, bekeek recent wat
elke euro uit een groot NGI-gefinancierd project uiteindelijk
opleverde. Osterhaus: “Onderaan de streep stond 9,20 euro. Dat
kan dankzij de combinatie van een goed valorisatiebeleid en
een doordacht wetenschappelijk concept. Goed beleid betekent
onder andere: mensen vastleggen die in hun vakgebied tot
de top vijf procent van de wereld behoren. Ik heb een soort
balboekje waarin ik bijhoud wie de slimme, hardwerkende
mensen zijn die in ons systeem zouden kunnen functioneren.
Die ‘prima donna’s’ moeten ook de vaardigheden en de wil
hebben om samen te werken.”
Het beleid is niet gericht op talent vasthouden, maar op
talent ontwikkelen. “We moedigen jonge medewerkers
aan om naar Engeland of Amerika te gaan – met een soort
terugkeergarantie. Veel onderzoekers komen terug. Dat kan
als je de visie ontwikkelt en uitvoert om op een bepaald gebied
de beste te zijn. Dat is bij ons bijvoorbeeld virus discovery;
wij verzamelen nieuwe virussen zoals anderen postzegels
verzamelen. Sommige van de tientallen nieuwe vondsten zijn
niet echt belangrijk, andere wel. Zo hebben we het humaan
metapneumovirus en nieuwe humane coronavirussen ontdekt,
die ernstige ziektebeelden veroorzaken. We zorgen dat we de
beste technieken in huis hebben. Dat betekent dat als er iets
nieuw speelt, bijvoorbeeld SARS of vogelgriep, wij de eersten
of in ieder geval bij de eersten in de wereld zijn die de oorzaak
ontdekken en een interventiestrategie ontwikkelen.”
Wie is Ab Osterhaus?
Prof. dr. Ab Osterhaus is dierenarts. Als viroloog was hij
aangenaam verbaasd dat hij in 1993 als niet-immunoloog Van
Loghemlaureaat werd. Wel was hij tot dat jaar hoofd van het
Laboratorium voor Immunobiologie bij het RIVM. Sindsdien
is hij Hoofd van de Afdeling Viroscience van het Erasmus
MC en hoogleraar virologie aan de Erasmus Universiteit
Rotterdam. Daarnaast is hij onder andere deeltijdhoogleraar
Wildlife Virology and Virusdiscovery aan de Universiteit
Utrecht.
12 IMMUUN April 2013 Foto Erasmus Medisch Centrum
April 2013 IMMUUN 13

Er bovenop
Zoals met SARS, waarmee de afdeling enorm scoorde.
“Naast de discovery zijn ook de pathologie, microbiologie,
modellen en immunologie aan boord om snel een interventie
te ontwikkelen. We zitten met vijf, zes disciplines om tafel,
verdelen de taken en gaan aan de slag. Pijlsnel hebben we een
cruciaal apenexperiment kunnen doen. Volgens de wet mocht
dat niet, maar we hebben op het hoogste niveau toestemming
gevraagd en gekregen om snelheid te winnen. Achteraf is de
wet aangepast. Nu biedt die wet een ontsnappingsroute als
er mensenlevens op het spel staan. De halve wereld zat toe te
kijken, wij deden het gewoon. Dat moet de mentaliteit zijn.”
Er is nu een nieuw, SARS-achtig corona-virus ontdekt. Er viel een
slachtoffer in Saudi Arabië en een tweede in Qatar. Osterhaus:
“Binnen een paar weken hadden we een paper in de New
England Journal of Medicine, we hebben inmiddels de receptor
gekarakteriseerd, een diermodel ontwikkeld, zijn bezig met
geneesmiddelen en een vaccin – binnen twee, drie maanden.
Dat kan alleen als je alle disciplines aan boord hebt en een goede
internationale samenwerking.”
Behalve in virusontdekking wil de afdeling ook de beste zijn in
het ontwikkelen van interventie-strategieën. “Wanneer zich een
volksgezondheidsprobleem aandient, zitten we er bovenop.
Daardoor kunnen in de toekomst wellicht pandemieën worden
voorkomen. Met SARS, dat in de kiem is gesmoord, hebben
we dat in een intensieve internationale samenwerking al
aangetoond.”
Willie Wortel
De recente technologische revolutie op moleculair en
immunologisch gebied helpt de snelheid vergroten via
bijvoorbeeld random, deep en 454 sequencing en SNIPanalyse.
“De hoeveelheid kennis neemt ook exponentieel toe.
Die kennis moet je integreren tot bruikbare toepassingen.
Samenwerken en over grenzen heen kijken bepalen het succes
van de toekomstige wetenschap. Vroeger had je een eenzame
‘Willie Wortel’ die in zijn lab verbluffende ontdekkingen deed,
maar dat is een uitzondering geworden. De huidige technieken
zijn zo veelbelovend en tegelijk veeleisend, dat je ze allemaal
in teamverband moet toepassen om te kunnen meespelen.
“De huidige technieken zijn zo veelbelovend
en tegelijk veeleisend, dat je ze allemaal in
teamverband moet toepassen om te kunnen
meespelen”
Prof.dr. Ab Osterhaus: “De halve wereld zat toe te kijken,
wij deden het gewoon” (Foto Erasmus Medisch Centrum)
De onderlinge contacten tussen specialisten uit verschillende
disciplines zijn essentieel.”
Onze grootouders kweekten virus op eieren aan en zuiverden
het op een gradiënt. Dan ging er wat formaline bij en
klaar was het vaccin. Osterhaus: “Zo maken we nog steeds
influenzavaccin, maar we zullen ons in de toekomst moeten
toeleggen op nieuwe technologieën en inzichten. Het gebruik
van moleculaire, virologische en immunologische kennis en
technologie is daarbij essentieel. Puur artificiële synthese is
daarentegen nog moeilijk en duur. De natuur - een gist of een
plantencel - is vaak een enorm efficiënte producent. Hoe meer
je daarvan weet, hoe beter je dat potentieel kunt exploiteren.
Een doorbraak is bijvoorbeeld de FDA-registratie begin februari
van een influenza-vaccin, gebaseerd op het insectenvirus
baculo. Indiener is Protein Sciences Corporation in de VS,
wetenschappelijk geleid door dr. Manon Cox, oorspronkelijk uit
Wageningen. Het geeft de mogelijkheden aan - en dat we die
beginnen te gebruiken.”
De afdeling Viroscience zelf is in februari begonnen met een
klinische trial voor een nieuwe benadering voor de ontwikkeling
van een breed influenzavirus op basis van MVA. Dat is een
vaccinia virus waarmee pokken is uitgeroeid. “Datzelfde
afgezwakte pokkenvirus gebruiken we nu om hemagglutinine
en andere eiwitten van het influenzavirus tot expressie te
brengen”, geeft Osterhaus aan. “Het zal als het goed is een goede
en bredere immuniteit tegen influenza gaan opleveren. Je wilt
uiteindelijk een zo breed mogelijke bescherming, een universeel
vaccin. Daarmee kun je de bevolking basale immuniteit geven
bij een uitbraak om sterfte te voorkomen. Het zal nog een
tijd duren, maar het komt er uiteindelijk wel. De innovatie
gaat steeds sneller. Het aantal mogelijkheden neemt zozeer
toe, dat je je voortdurend moet afvragen waar je je tijd in
stopt. Tegelijk moeten we vaststellen dat we nog altijd geen
vaccins tegen belangrijke ziekten als AIDS en malaria hebben
kunnen ontwikkelen. Een combinatie van enthousiasme en
bescheidenheid past ons.”
Leendert van der Ent
The BD Accuri C6
personal fl ow cytometer
Flow cytometry within reach. TM
The BD Accuri C6 is a personal fl ow cytometer
that puts fl ow cytometry within reach by giving
you 4-color cell analysis in a portable, easy-to-use,
affordable format.
Measuring just 11 x 14.75 x 16.5 inches (27.9 x
37.5 x 41.9 centimeters) and weighing just 30
pounds (13.6 kilograms), the BD Accuri C6 gives
both novice and experienced researchers the power
of multicolor analysis, when and where you need it.
BD Accuri C6 Software’s intuitive interface guides
you through workfl ows, making it easy to begin
collecting and analyzing data - even if you have
little fl ow cytometry knowledge or know-how.
BD fl ow cytometers are Class 1 Laser Products.
For Research Use Only. Not for use in diagnostic or therapeutic procedures.
BD, BD Logo and all other trademarks are property of Becton, Dickinson and Company. © 2013 BD
A601-25
Setup and maintenance are also simplifi ed to
increase availability and up-time. In the event
service is required, just pack up the system and
return it. A loaner system will be provided while
your system is serviced.
For more information about how you can more
easily access the power of fl ow cytometry in your
lab, visit bdbiosciences.com/eu/accuri
Flow cytometry within reach. TM
BD Biosciences
Becton Dickinson BV
Postbus 2130
4800 CC Breda
Tel. +31 20 582 94 24
bdbiosciences.com/eu
14 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 15

Leiden Bio Science Park
Immunologie belangrijk onderdeel
van economische motor
In 1984 startte het Leiden Bio Science Park. In die tijd was een
bedrijvenpark met een duidelijke focus op life sciences nog een
bijzonderheid. Het park is nu het grootste life sciences park in
Nederland en de nummer vijf in Europa. Het blijft groeien en is de
economische motor voor de Leidse regio. In meer dan de helft van
de bedrijven op het park speelt immunologie een belangrijke rol.
Lange tijd stonden de Universiteit Leiden en de gemeente
Leiden min of meer met de rug naar elkaar toe. De verarmde
industriestad en de universiteit leefden in gescheiden
werelden. Farmacoloog en rector magnificus van de Leidse
universiteit Douwe Breimer en Anne Willem Kist, voorzitter
van het college van bestuur van Universiteit Leiden, brachten
daar in de jaren negentig verandering in. Ze onderkenden
de mogelijkheden van het aanwezige fundamentele en
translationele onderzoek en wilden economische vruchten
plukken van wetenschappelijke ontdekkingen. Ook de
gemeente zag kansen. Dat gold voor toenmalig burgemeester
Cees Goekoop zowel als de huidige burgemeester Henri
Lenferink, constateert klinisch farmacoloog prof. dr. Adam
Cohen, directeur van het Centre for Human Drug Research
(CHDR). “Lenferink heeft hardop gezegd dat het Leiden Bio
Science Park belangrijk is voor de stad. En daardoor werd het
ook belangrijk.”
Het stadsbestuur reserveerde ruimte voor bio scienceactiviteiten
en stimuleerde die activiteiten vervolgens. Sinds
de oprichting van de stichting Leiden Bio Science Park in 2006
zijn de universiteit en de gemeente ook officieel met elkaar
verbonden. Dr. ir. Nettie Buitelaar MBA, directeur van het
Leiden Bio Science Park: “Natuurlijk hebben de universiteit en de
Organisatie met
immunologische activiteit:
Centre for Human Drug Research
Het CHDR ontwikkelt sinds de oprichting in 1987 methoden
en technieken voor het klinisch testen van geneesmiddelen
op gezonde vrijwilligers. Zeker dertig procent van de
activiteiten valt terug te voeren op immunologie. Het CHDR
ontwikkelde in 1998 het Protocol Management System
(ProMaSys) dat partijen over de hele wereld inmiddels
gebruiken voor investor initiated trials. Dat trekt wereldwijd
organisaties naar het Leiden Bio Science Park.
gemeente soms strijdige belangen, maar over het park zijn ze
het roerend eens. Omdat iedereen het gezamenlijke belang ziet,
is de samenwerking goed.”
Volgens Buitelaar bezet ‘haar’ park ongeveer de vijfde plek
onder de bio science zwaartepunten in Europa. “Het is lastig
te meten. Oxford en Cambridge zijn groot, maar zitten al vol.
München is ook belangrijk, van Lyon weet ik niet of het groter is
dan Leiden, het is net wat je meetelt. En dan zijn er regio’s met
veel biotechnologie, zoals de Alsace Biovalley en Medicon Valley
van Jutland tot Malmö.” Maar dan zou je in Nederland de hele
Randstad kunnen meetellen.
Economische betekenis
“De Nederlandse economie is geweldig gebaat bij dit soort
hoogwaardige, niet-vervuilende activiteit”, zegt prof. dr. Kees
Melief, (emeritus) hoogleraar bij het LUMC en Chief Scientific
Officer bij ISA Pharmaceuticals. Dat blijkt onder andere uit
de economische positie van Leiden binnen Nederland, die de
laatste twintig jaar flink verbeterd is. De jaarlijkse economische
ranglijst van het Delftse onderzoeksbureau Louter geeft de
Leidse regio over 2011 een economisch rapportcijfer van 6,57
voor zijn economische prestatie. Dat is de beste prestatie in elf
jaar meting en voor het eerst boven het landelijk gemiddelde.
Nog een resultaat: in de Deloitte ‘Monitor Tevredenheid
Vestigingsklimaat 2012’ toonden Leidse ondernemers zich
het meest tevreden van Nederland. Deze prestaties komen
voor een flink deel op het conto van het Leiden Bio Science
Park. Daarop wijst de BiGGAR Economics Analysis uit 2011:
Universiteit Leiden en het LUMC leverden in 2010 op basis van
onderzoeksinvesteringen van 337 miljoen een economische
impact van 1,3 miljard euro op.
De life sciences sector vormt nu al een indrukwekkende
banenmotor, helemaal als we de indirecte werkgelegenheid
ook nog eens meerekenen. Maar veel bedrijven, waaronder ISA,
zitten nog in een startfase. Een voorzichtig scenario gaat uit
van een groei naar 16.000 medewerkers in 2027, plus 32.000
indirecte arbeidsplaatsen.
Een niet te onderschatten factor voor het Leiden Bio Science
Park is volgens Melief de nabijheid van Schiphol, via een
treinverbinding direct aan het park. “Er zijn veel internationale
contacten voor besprekingen, congressen en presentaties.
Eén van onze consultants woont in München; daar ben je zo.
Bovendien ontstaan er nu veel nieuwe hotelfaciliteiten.”
Ecosysteem
Prof. dr. Kees Melief:
“Fundamenteel
onderzoek zonder zicht
op toepassing heeft toch
iets van in de speeltuin
blijven omdat je niet de
straat op durft.” (Foto
ISA Pharmaceuticals)
Schiphol, het LUMC en de Universiteit waren er in 1984 al, maar
verder was er niets toen Centocor, inmiddels Janssen Biologics,
de start van het Leiden Bio Science Park markeerde. Sinds 2000
heeft Janssen Biologics een grote productiesite op het park, waar
1.100 mensen werken. Dit bedrijf en de opkomende valorisatie
van universitaire ontdekkingen trokken andere bedrijven aan. In
1988 richtte prof. dr. Herman de Boer de voorloper van Pharming
op, dat enorme publiciteit genereerde dankzij stier Herman.
Andere mijlpalen waren de vestiging van het Centre for Human
Drug Research in 1987 en de uitvinding van het PER.C6-platform
in 1995 door Introgene, de voorloper van Crucell.
Langzamerhand ontstond een complete waardeketen.
Daarin hebben onderzoek en ontwikkeling, product- en
procesontwikkeling, klinische trials, productie, distributie en
verkoop een plek.
DOssIer: LBsp
Daarnaast kwamen er bedrijven die vanaf ‘zijgraten’ diensten
toeleverden aan de ‘ruggengraat’ van de waardeketen. Zo
ontstond een ecosysteem van bedrijven met contractresearch,
aanbieders van processen en methoden, diensten voor klinische
trials en productie en consultancy.
Zo’n ecosysteem ontstaat niet vanzelf, zegt Buitelaar: “Je moet
het actief stimuleren. Omdat het vinden van gekwalificeerde
mensen lastig is voor bedrijven, organiseerden we daarover
in 2006 een HRM-middag. Tot onze verbazing kenden de
aanwezigen elkaar niet. Maar inmiddels werken bedrijven
op HRM-gebied vaak samen. Als mensen elkaar eenmaal
kennen, gaan zaken veel gemakkelijker. Daarom organiseren
we regelmatig een CEO-ontbijt en een Life Sciences café. Daar
ontstaan nieuwe samenwerkingen.”
Immunologisch bedrijf:
ISA Pharmaceuticals
Prof. dr. Kees Melief startte ISA Pharmaceuticals in
2004 op basis van LUMC-patenten. Het werkgebied is
immunotherapie tegen kanker en virusinfecties. “Tot nu
toe hebben we fase I onderzoek gedaan. Daarin hebben we
vastgesteld dat de ingrediënten van onze werkzame stof(fen)
niet toxisch zijn. Ook hebben we gekeken of ze een goede
immuunrespons oproepen. Dat bleek bij een vaccin tegen
hoog-risico baarmoederhalskanker zo te zijn. In een trial bij
vrouwen met het voorstadium van schaamlipkanker bleken
de afwijkingen bij een deel van de patiënten te verminderen
of zelfs te verdwijnen.”
ISA kreeg daarop een nieuwe financiële injectie van acht
miljoen euro. Dat geld is voor een gerandomiseerde trial
in nauwe samenwerking met het LUMC onder patiënten
met het eindstadium van baarmoederhalskanker. De
ene groep krijgt standaard chemo, de andere krijgt dat in
combinatie met immunotherapie. De verwachting is dat
de combinatietherapie bij de juiste timing synergievoordeel
oplevert. De chemotherapie richt zich tegen ‘slechte’ witte
bloedlichaampjes die de werking van ‘goede’ lymfocyten
tegengaan. Door de chemo blijven die lymfocyten in aantal
en functie intact. Daardoor kan een immunotherapeutisch
vaccin op dat moment maximaal toeslaan. Melief:
“Chemotherapie blijkt niet algemeen immuunonderdrukkend.
De chemo richt zich wel tegen myloïde
cellen, maar niet tegen het hele immuunsysteem. Daarom
kan het uitstekend samengaan met immunotherapie.”
April 2013 IMMUUN
17

Dr. Ir. Nettie
Buitelaar MBA: “Elke
euro in onderzoek
levert drie tot vier
euro economische
activiteit op.” (Foto
Bureau Lorient
Communicatie)
Een werkend ecosysteem trekt bedrijven aan. Op het park heeft
volgens een ruwe schatting veertig procent van de bedrijven
zijn oorsprong elders - erg hoog voor een dergelijk park.
Daaronder zijn naast vestigingen van buitenlandse bedrijven
ook grote werkgevers zoals Ecolab, Astellas en HAL Allergy.
Buitelaar: “Zeker Aziatische bedrijven vinden het prettig dat er
bedrijven en een parkorganisatie zijn die de marktregulering en
vergoedingsregels in Europa kennen.”
Melief noemt als pull-factoren naast wetenschappers en het
academisch ziekenhuis het CHDR. “Daar werken uitstekende
farmaceuten aan het veilig testen van geneesmiddelen in
gezonde vrijwilligers en dat maakt vestiging aantrekkelijk.”
Cohen: “Onze klanten zien de mogelijkheden op het park.
Ze verbazen zich over de mogelijkheden die Leiden,
Rotterdam, Amsterdam en Utrecht samen bieden aan
biomedische output.”
Namen en cijfers:
Immunologie prominent
vertegenwoordigd
Het ministerie van Economische Zaken rekent het Leiden
Bio Science Park tot de zes innovatieparken van nationale
betekenis, naast bijvoorbeeld de High Tech Campus
Eindhoven en Chemelot in Geleen. In 2012 vestigden zich 15
nieuwe bedrijven op het Leiden Bio Science Park. Het LBSP
huisvest inmiddels zo’n honderd bedrijven, waarvan 85
in productie, onderzoek en dienstverlening op het gebied
van bio science. Samen bieden zij ongeveer 3.500 mensen
werk. Daarnaast werken er 4.000 mensen in de life sciences
binnen zeven kennisinstellingen: Universiteit Leiden, het
LUMC, Hogeschool Leiden, de Leidse Instrumentmakers
School, ROC Leiden, TNO en Top Instituut Pharma. Nietimmunologische
bedrijven zijn bijvoorbeeld Apotex, CAM
Bioceramics en Mentor. Maar meer dan de helft van de
bioscience-bedrijven doet immunologisch onderzoek
of produceert op immunologie-gebaseerde producten.
Bekende namen op dat gebied zijn onder andere Astellas,
Crucell, Galapagos, HAL Allergy, Janssen Biologics en
OctoPlus. Enkele kleinere spelers zijn to-BBB, Mymetics,
Amarna Therapeutics, Falco Biotherapeutics, ISA
Pharmaceuticals en Miltenyi Biotech.
Intensieve samenwerking
Melief ziet de samenwerking op het Leiden Bio Science Park
vanuit zijn eigen bedrijfspraktijk: “Een consortium waarin
wij participeren heeft hier een nieuwe hulpstof voor vaccins
ontwikkeld met subsidie van het Topinstituut Pharma. De basis
is inzicht in de kristalstructuur van de TLR-receptor, kennis van
prof. dr. Hermen Overkleeft, hoogleraar Organische Chemie aan
de Universiteit Leiden. De hulpstof zorgt voor een gevaarsignaal
dat de gastheer waarschuwt voor de aanwezigheid van microorganismen.
Dit maakt het immuunsysteem alert, waardoor
een vaccin beter werkt. Deze vinding is verder ontwikkeld met
prof. dr. Ferry Ossendorp van het LUMC. Zo dekken universitaire
groepen samen met bedrijven en het ziekenhuis het hele
traject van fundamentele wetenschap tot klinische trial af.”
Leiden University Research and Innovation Services (LURIS)
verleent vervolgens ondersteunende diensten rond intellectueel
eigendom en het zoeken naar partners. “Wij hebben als bedrijf
direct baat bij deze complete keten”, constateert Melief.
Meer dan 50% van de bioscience-
bedrijven op het Leiden Bio Science
Park is actief in immunologie
Ook bedrijven onderling dragen bij aan het ecosysteem.
Zo werkt ISA Pharmaceuticals samen met ProSensa, dat
op basis van genetica werkt aan therapie voor de ziekte
van Duchenne. “Bij hùn werk komt weinig immunologie
kijken, maar we gebruiken allebei dezelfde geavanceerde
laboratoriumapparatuur. Die delen we. Bovendien komt onze
CEO van ProSensa.”
ISA werkt ook samen met het CHDR. Cohen: “ISA doet de
immunologische kant, wij kijken of je het als geneesmiddel kunt
optimaliseren door de wijze en timing van de toediening. Voor
ons is dat gesneden koek, voor immunologen niet.”
Nieuwe ontwikkelingen
En zo komt het LBSP verder. Begin 2013 stond er voor 380
miljoen euro aan investeringsplannen op stapel. Een nieuwe
ontwikkeling op het Leiden Bio Science Park is de komst van
het Crucell Vaccine Institute (Janssen Center of Excellence
for Immunoprophylaxis) voor vaccin-ontwikkeling en de
begeleiding daarvan richting toepassing, ook buiten het gebied
van de infectieziekten. De faculteit Wis- en Natuurkunde
gaat grootschalig verbouwen, een nieuw Regionaal
Opleidingscentrum helpt in de schreeuwende behoefte aan
MBO-ers te voorzien, er komt een nieuwe incubator en het park
breidt uit naar Oegstgeest.
Buitelaar verwacht ook groei vanuit Azië. “China wil in vijf
jaar 300 miljard in biotechnologie investeren. Dat biedt
mogelijkheden. Uit India is Dr. Reddy’s bezig met de overname
van ‘ons’ OctoPlus. Dat kan aandacht vanuit India wekken,
zoals Astellas dat vanuit Japan doet. Er zitten bedrijven in de
pijplijn, maar het zijn lange trajecten met veel afbreukrisico.
Het is vooral zaak om goed in beeld te zijn voor bedrijven uit
Nederland, Europa, Azië en de Verenigde Staten, onder andere
via de diplomatieke dienst. ”
Het Centre for Human Drug Research betrok begin februari een
nieuw pand met een vloeroppervlak van zesduizend vierkante
meter. Cohen. “We hebben er veel ruimte voor ontmoeting
van mensen uit verschillende disciplines. Wij staan voor het
verbinden van kennis met kennis. Dat is ook de meerwaarde
van een science park.” In de nieuwbouw betrekt ook TNO
laboratoriumruimte. “Daardoor komt hun inhoud samen met
onze proceskennis”, zegt Cohen.
Ambities verzilveren
Prof. dr. Adam Cohen:
“Wij staan voor
het verbinden van
kennis met kennis.”
(Foto Bureau Lorient
Communicatie)
Er zijn ook punten van zorg. Cohen wil het bio science-profiel
zorgvuldig bewaken. “Anders gaat de meerwaarde verloren.
Het vergt beheersing om te wachten op partijen die echte
meerwaarde inbrengen. Daarnaast is het jammer dat een
aantal bedrijven dat wel naadloos in het profiel past, zich weinig
openstelt.”
Melief ziet een gevaar in een te laag ambitieniveau. “Het kan nog
veel beter. Je moet jezelf met de besten vergelijken, met Harvard,
Stanford, Oxford en Cambridge. Waarom zouden we niet op dat
niveau kunnen acteren? Wij zijn net zo slim. Het is ook een kwestie
van bewustwording bij onderzoekers. Het mag niet gebeuren dat
interessante toepassingen gemist worden omdat verzuimd is het
intellectueel eigendom te beschermen. Elke wetenschapper zou
drie weken voor de indiening van een artikel moeten stilstaan bij
de vraag of de inhoud toepasbaar of octrooieerbaar is. Een partij
als LURIS helpt je bij de beslissing en het traject.”
Ook Buitelaar ziet werk aan de winkel om de ambities te
verzilveren. “Bedrijven volgen het geld. Daarin scoort Nederland
niet het beste. Duitsland, België en Frankrijk zetten in op
kennisinvesteringen om uit de crisis te komen en hebben meer
geld voor starters en doorgroeiers.. We moeten bedenken
dat elke euro in onderzoek drie tot vier euro economische
DOssIer: LBsp
activiteit oplevert. Een positief punt is dat er een regionaal
stimuleringsfonds voor Zuid-Holland komt. Behalve geld is
naamsbekendheid cruciaal. Amsterdam en Rotterdam zijn
wereldwijd bekend. Leiden is dat niet, dus moeten we hard aan
onze bekendheid werken. Ook de regionale en lokale bekendheid
verdient aandacht. Er blijft voorlopig nog voldoende te doen.”
Faciliteiten delen:
Van beeldvorming tot
proeffabriek
Leendert van der Ent, Cor Wagtmans
Bedrijven op het Leiden Bio Science Park kunnen profiteren
van de faciliteiten van het Netherlands Centre for Electron
Nanoscopy (NeCEN) bij de faculteit Wis- en Natuurkunde, dat
geavanceerde cryo-transmissie elektronenmicroscopen heeft.
Ook beeldvormende faciliteiten van het LUMC, bijvoorbeeld
MRI (7 tesla nuclear magnetic resonance NMR) scanners
staan open voor de bedrijven op het park. In 2012 kreeg de
eiwitchemie-groep van prof.dr. Marcel Ubbink via NWO de
beschikking over kostbare NMR-spectroscopie faciliteiten.
Naast beeldvormende technieken voor het onderzoek komt
er een faciliteit die belangrijk is voor de farmaceutische
productie. De ‘Bio Simulation factory’ wordt een proeffabriek
voor chemische medicijnen en biologicals. Die zal bedrijven
de gelegenheid bieden om medewerkers in te werken en hun
processen te vervolmaken. Die fabriek kan een internationale
aantrekkingskracht uitoefenen, aangezien er verder alleen in
de VS en Ierland een dergelijke faciliteit bestaat.
18 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 19

Willem van Eden
De kalmerende werking van stress-eiwitten
Prof. dr. Willem van Eden werd als humaan arts uiteindelijk hoogleraar veterinaire immunologie bij de
faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht. Binnen zijn leerstoel brengt hij ogenschijnlijk totaal
verschillende onderzoekslijnen bij elkaar. Zo laat Van Eden zien hoe tuberculose bij leeuwen, een humaan
reumavaccin en vleesconservering logisch met elkaar in verband staan. Het is dan ook geen wonder dat Van
Eden een warm pleitbezorger is van een brede blik bij wetenschappers.
Voor Van Eden zelf is aandacht voor de breedte van de
immunologie vanzelfsprekend: “Hoewel ik bij de faculteit
Diergeneeskunde in dienst ben, heb ik altijd ruimte gekregen om
ook aan chronische ontstekingsziekten bij mensen te werken in
samenwerking met het Universitair Medisch Centrum Utrecht.
Door die onderzoeksaandacht voor reuma bij volwassenen en
kinderen te combineren met infectieziekten bij diergeneeskunde
was ik als vanzelf multidisciplinair actief. Mijn punt van
aandacht bij die infectieziekten, zoals vogelgriep, is zoönose.
Dat is het overslaan van ziekten van dier naar mens. Dit risico
staat steeds meer in de aandacht nu de klassieke infectieziekten
door vaccinatieprogramma’s in toenemende mate uit beeld
verdwenen zijn.”
Dat klinkt als een luxeprobleem, maar dat is het volgens
Van Eden allesbehalve: “Als lid van de Gezondheidsraad ben
ik betrokken bij het rijksvaccinatieprogramma. Een actueel
probleem is het kinkhoestvaccin dat niet meer afdoende
beschermt. Daardoor nemen de problemen weer toe en moet
er eigenlijk een nieuw vaccin komen. Het onderliggende
mechanisme is, dat de vaccins zich tegen de bacterie richten die
de ziekte verspreidt. Die vecht vervolgens om te overleven en
muteert om de vaccinatie het hoofd te bieden. Je zou idealiter
een vaccin willen hebben dat de problemen met de toxines die
de bacterie veroorzaakt, helpt voorkomen. Tegelijkertijd zou
het de circulatie van de bacterie zelf ongemoeid moeten laten.
Daardoor zouden mensen zelf antistoffen opbouwen, iets wat
nu niet gebeurt.”
Intussen baart het risico op zoönose steeds meer zorgen.
Dit heeft zich bijvoorbeeld al geopenbaard in de Q-koorts,
maar er zijn meer aandachtspunten. Eén daarvan is
tuberculose. “Olifanten en leeuwen gelden als gevaarlijke
dieren, maar zijn nog op een heel andere manier gevaarlijk
dan dierentuinbezoekers beseffen. Ze zijn soms besmet met
tuberculose en kunnen dat overdragen op de mens. Om
dit risico in te dammen, wordt er gewerkt aan een nieuwe,
gemakkelijker toepasbare diagnostische test. Ook vindt
voorbereidend onderzoek voor vaccinontwikkeling plaats.” (zie
kader 2)
greNzeLOze weteNsCHap
Foto Bureau Lorient Communicatie
20 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 21
Stress-eiwit
De ontwikkeling van een tuberculose-vaccin voor dieren staat
bij Van Eden niet los van chronische ontstekingen in de mens.
In dit aandachtsgebied heeft hij onlangs de start-up Trajectum
Pharma opgericht, maar het verhaal daarbij gaat veel verder
terug. De basis voor de benodigde kennis legde Van Eden in zijn
tijd aan het Weizmann Institute in Rehovot, Israël, bij prof. dr.
Irun Cohen. Daar werkte hij in de begindagen van de moleculaire
biologie aan de opwekking van reumatoïde artritis in ratten
door mycobacteriën. In dezelfde tijd was Jan van Emden bij
het RIVM voor de WHO bezig met het klonen van eiwitten uit
mycobacteriën voor een tuberculose-vaccin. In 1985 leidde dit
tot de klonering van een nieuw eiwit uit die mycobacterie. Het
was 65 kiloDalton groot en bestond uit 600 aminozuren. Dat
bleek precies te zijn wat Cohen en Van Eden in Israël zochten
voor het artritis-model: het bleek in staat om artritis in ratten
te remmen en zo verdere ontwikkeling van een therapeutisch
vaccin in het diermodel voor reuma mogelijk te maken. In 1988
verscheen hierover een artikel in Nature, dat tot de top honderd
van meest geciteerde publicaties in de biomedische literatuur
doordrong.
Vijfentwintig jaar later is die geschiedenis nog uiterst actueel.
Het destijds gevonden eiwit blijkt inderdaad in staat om de
chronische ontsteking te dempen en niet alleen bij reuma, maar
ook bij atherosclerose en diabetes. Van Eden: “Het gaat om een
stress-eiwit, dat cellen onder stress aanmaken. De chronische
ontsteking veroorzaakt stress in cellen. Die cellen gaan als
reactie stress-eiwitten aanmaken. Dat zet het immuunsysteem
aan tot een poging om de ontstekingsreactie te dempen. Als
je die immuunrespons versterkt, versterk je de kalmerende
reactie. Daaruit werd het idee geboren dat je dit soort eiwitten
kunt gebruiken voor vaccins tegen auto-immuunziekten zoals
reuma, MS en diabetes type I. Het betekent een potentiële
revolutie in de behandeling van deze ziekten.”
Reuma-vaccin
De eerste toepassing van de revolutie staat al niet zo ver
meer van ons af. Irun Cohen heeft in Israël al een grote
fase III klinische trial van een medicijn op basis van dit
mechanisme achter de rug. Het gaat om de eerste klinisch
effectieve immunologische interventie tegen diabetes. Bij
die aandoening zorgt het voor remming van de afbraak van
insuline-producerende cellen. Er start nu een tweede fase III
klinische studie. Als die naar wens verloopt, kan er binnen een
paar jaar een therapeutisch vaccin tegen diabetes type 1 op de
markt komen.
Wie is prof. dr. Willem van Eden?
Van Eden studeerde geneeskunde in Groningen en
promoveerde in Leiden bij prof. dr. Jon van Rood op
het gebied van mycobacteriën en de immunogenetica
van infectieziekten. Als postdoc werkte hij aan het
Weizmann Institute bij prof. dr. Irun Cohen, een specialist
in diermodellen voor auto-immuunziekten. Terug in
Nederland koos hij als hoogleraar veterinaire immunologie
voor onderzoek naar chronische ontstekingen bij de
faculteit Diergeneeskunde aan de Universiteit Utrecht
en een opleiding tot medisch microbioloog. Hij ontving
verschillende prijzen en is lid van de Gezondheidsraad.

“Op langere termijn willen wij met Trajectum Pharma een
soortgelijk vaccin tegen reuma ontwikkelen”, zegt Van Eden.
“Dat product bevindt zich in de pre-klinische fase. In de
Proceedings of the National Society of Sciences (PNAS) in
september 2012 hebben we onze resultaten gepubliceerd.
We tonen aan dat het vaccin op basis van stress-eiwit in
muizen regulatoire T-cellen stimuleert en daarmee ‘Adoptive
cell transfer’ met deze cellen mogelijk maakt. Dit betekent
dat het vaccin de dempende werking van de stress-eiwitten
daadwerkelijk overbrengt op het lichaam van de gevaccineerde.
Daardoor is in muizen al aangetoond dat het mogelijk is het
artritis-proces volledig tot stilstand te brengen. Op basis van
die resultaten zijn we in gesprek met grote farmaceutische
bedrijven.”
Oregano
Gesprekken zijn er eveneens met voedingsexperts. “Ik werd
benaderd met een vraag over de conservering van vlees met
de stof carvacrol. Die stof komt van nature bijvoorbeeld voor
in oregano, heeft een anti-bacteriële werking en is daarom
populair als conserveermiddel voor vlees. De voedingsexperts
wilden weten wat het mechanisme is dat de conserverende
werking van carvacrol kan verklaren. Wat bleek? Het eerste dat
bacteriën doen als ze carvacrol tegenkomen, is stress-eiwit
aanmaken.”
Dat roept de vraag op, hoe dat in de mens werkt. Daar blijkt de
stof een goede co-inducerende werking te hebben. Menselijke
cellen raken niet gestrest van de carvacrol op zichzelf. Maar
als cellen al onder stress staan door andere factoren, zorgt
carvacrol ervoor dat de productie van stress-eiwit verder
omhoog gaat. Van Eden: “Dat is machtig interessant. We
hebben het getest in ons reumamodel. Daarbij bleek dat orale
toediening van carvacrol - in hoeveelheden die niet door het
eten van oregano te bereiken zijn - artritis in muizen remt.
De orale toediening is een mooi gegeven: het is gewoon
als voedingsingrediënt toepasbaar. Inmiddels heeft een
grote fabrikant van diervoeding de aantrekkelijkheid voor
toevoeging aan diervoeders laten onderzoeken als middel om
het gebruik van antibiotica in de veehouderij terug te dringen.
Dat bleek veelbelovend. Ook een fabrikant van babyvoeding
is geïnteresseerd in stoffen die in hun producten iets moois
voor hun kleine consumenten kunnen doen. Maar er is een
groot probleem: er liggen al zoveel claims op carvacrol in het
publieke domein, dat het niet octrooieerbaar is en daarmee
een stuk minder interessant.” Dat heeft de groep van Van Eden
aangezet tot een zoektocht naar alternatieve stoffen met
ongeveer dezelfde werking. Verschillende bedrijven hebben hier
belangstelling voor.
Breed veld
Zo blijkt een diergeneeskundig vraagstuk rond
vleesconservering logisch te kunnen samenhangen met
zulke uiteenlopende zaken als kippenvoer, babyvoeding en
artritis. Allemaal vanuit een andere invalshoek, maar allemaal
met een rol voor hetzelfde immunologische mechanisme
22 IMMUUN April 2013
Het onwaarschijnlijke verband
tussen immunologie en
politieke stabiliteit
Op 5 maart 2013 promoveerde Miriam Maas aan de
Universiteit Utrecht bij promotores prof. dr. ir. J.A.P.
Heesterbeek en prof. dr. V.P.M.G. Rutten op haar
onderzoek naar tuberculose bij Afrikaanse leeuwen.
Leeuwen zijn vatbaar voor infectie met rundertuberculose,
veroorzaakt door de Mycobacterium bovis. Zowel in het
wild als in gevangenschap zijn geïnfecteerde leeuwen
aangetroffen. Er zijn leeuwenpopulaties met een
besmettingspercentage van 75%. In haar proefschrift
beschrijft Miriam Maas een nieuw ontwikkelde
diagnostische test voor tuberculose bij leeuwen die
de huidige onpraktische test wellicht kan vervangen.
Daarnaast ontwikkelde Maas laboratoriumanalyses om
meer inzicht te krijgen in de afweerreactie bij leeuwen.
Dat is belangrijke kennis voor bijvoorbeeld toekomstige
vaccinontwikkeling. Leeuwen zijn een kwetsbare soort
volgens de IUCN red list. Tuberculose heeft mogelijk
negatieve gevolgen voor het behoud van deze diersoort,
en daarmee voor het ecosysteem en het toerisme. Van
Eden: “Leeuwen leven in Afrika vooral in nationale parken
in dunbevolkte grensgebieden. Ze fungeren daarbij als
een soort onbezoldigde grenswachters, die ongewenst
grensoverschrijdend verkeer tegenhouden. Nu sommige
leeuwenpopulaties ernstig bedreigd worden, valt daarmee
een natuurlijke barrière weg en wordt het gemakkelijker
om stiekem de grens over te steken. Dat kan gevolgen
hebben voor de politieke stabiliteit in sommige
grensgebieden.”
in een hoofdrol. Van Eden: “Er is tegenwoordig te weinig
aandacht voor een multidisciplinaire benadering. Prof. dr.
Jon van Rood, bij wie ik in Leiden ben gepromoveerd, liet
zijn promovendi kennismaken met een breed veld. Je werd
geacht aanwezig te zijn bij lezingen die soms wat verder van
je eigen terrein aflagen. De laatste tijd bestaat veel meer
de neiging om je eigen hoekje te zoeken en vanaf die plek
de diepte in te gaan. Daarbij is het lastig om je heen kijken.
Juist nu, in deze financieel moeilijke tijden, is het gunstig
om breder actief te zijn en zo goed te kunnen inspringen
op maatschappelijk relevante vragen. De ontwikkeling
heeft twee kanten. Het is natuurlijk jammer dat er minder
budget beschikbaar is voor diepgaand onderzoek. Maar die
betreurenswaardige ontwikkeling kan ook een gunstig kantje
hebben. De omstandigheden dwingen wetenschappers meer
multidisciplinair te werken en bevorderen hun creativiteit.”
Leendert van der Ent
Benefi t from the highest output core laboratory systems
with the smallest footprint on the market
The new AU5800 Series
Clinical Chemistry Analyser
With the highest throughput chemistry
systems available, we can give your
laboratory the power to manage
variable and increasing workloads
without the need for large-scale
reorganisation. As the world’s proven
No.1 automation supplier, our confi gurations
ensure you meet your turnaround targets
whilst minimising workforce pressure.
www.beckmancoulter.com
The power of
productivity
AU5800 Series

Hjalmar Bouma
‘Wat je van beren leren kan’
De lichaamsvreemde hart-longmachine activeert tijdens hart-
operaties witte bloedcellen. Dit kan na de operatie tot ontstekingen
leiden. Winterslapende dieren zal dit niet overkomen, want zij hebben
hun witte bloedcellen tijdelijk opgeslagen. De stof Sfingosine-1-fosfaat
speelt hierbij een sleutelrol. Is het achterliggende mechanisme wellicht
ook toepasbaar in de mens? Dr. Hjalmar Bouma van het Universitair
Medisch Centrum Groningen vond dat muizen - geen winterslapers -
betrekkelijk makkelijk in winterslaap te brengen zijn. Als dat bij mensen
ook kan lukken, opent dit allerlei klinische perspectieven. Bouma zelf
ziet ook een mogelijke toepassing tegen auto-immuunziekten.
Alleen al in Groningen vinden bijna duizend hartoperaties
per jaar plaats. Patiënten moeten daarvoor aan de
hart-longmachine. De witte bloedcellen starten een
ontstekingsreactie tegen de machine, omdat deze
lichaamsvreemd is. Na de operatie kan de immuunreactie
complicaties veroorzaken. Er speelt nog iets. Omdat de hartlongmachine
het bloed niet zo goed verpompt als een echt hart,
krijgt het weefsel minder zuurstof. Als antwoord daarop wordt
de lichaamstemperatuur van patiënten tijdens de operatie
teruggebracht tot 33 graden Celsius. Deze koeling remt de
stofwisseling en de zuurstofbehoefte. Zo wordt schade aan
organen zoveel mogelijk voorkomen. Verder koelen kan, maar
maakt het er voor de mens niet beter op.
Die 33 graden komen overeen met de winterslaaptemperatuur
van beren - maar dat zijn geen goede winterslapers. In
tegenstelling tot wat het liedje uit Disney’s Junglebook en
de titel boven dit stuk suggereren, kunnen we helemaal niet
Wie is Hjalmar Bouma?
Hjalmar Bouma studeerde geneeskunde in Groningen.
Bouma promoveerde op 28 januari 2013 cum laude op zijn
proefschrift ‘Immunological aspects of hibernation as leads in
the prevention of acute organ injury’ bij promotores prof. dr.
Rob Henning en prof. dr. Frans Kroese. Naast zijn promotieonderzoek
volgde hij de opleiding tot experimenteel
farmacoloog en experimenteel immunoloog. Hij werkt nu bij
de afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie van het
UMCG in Groningen, waar hij de opleiding tot reumatoloogimmunoloog
volgt.
Hjalmar Bouma: “Verbazend genoeg kijken maar drie groepen in de wereld naar
klinische toepassingen van winterslaap.” (Foto M. Goris)
zoveel leren van beren. Echte specialisten zoals hamsters
en grondeekhoorns hebben in winterslaap (torpor) een
lichaamstemperatuur die zonder probleem tot -3 graden
kan dalen. “Een interessant fenomeen dat daarbij optreedt”,
zegt Bouma, “is dat in de koude toestand 99% van de witte
bloedcellen van alle subtypen niet meer in het bloed circuleren.”
Opslag in lymfeklieren
Dat zou voor mensen tijdens een hartoperatie, indachtig de
immuunreactie tegen de hart-longmachine, ook aantrekkelijk
zijn. Maar hoe doen die beesten dat? Verbazend weinig
onderzoekers stellen zich die vraag, aldus Bouma: “Wij zijn
één van de drie groepen in de wereld die kijken naar klinische
toepassingen van winterslaap en de enige die zowel de
natuurlijke winterslaap, een diermodel voor onderkoeling als
farmaceutisch geïnduceerde winterslaap in het beeld betrekt.”
“We weten niet of het winterslaap-
mechanisme in de mens nog latent aanwezig
is of evolutionair verloren is gegaan”
Bouma onderzocht natuurlijke winterslapers samen met
collega’s van chronobiologen van de Rijksuniversiteit Groningen
met hamsters en samen met de University of Wisconsin
in Madison, Wisconsin met grondeekhoorns: “Natuurlijke
winterslapers hebben zes dagen lang een lichaamstemperatuur
zeer dicht bij de omgevingstemperatuur, warmen in anderhalf
uur op tot 37 graden, blijven tien uur warm en koelen dan weer
voor de volgende zes dagen af. In de koude periode staan alle
systemen stil, in de hersenen werkt waarschijnlijk alleen de
biologische klok om voor het wakker worden te zorgen. Tijdens
de wakkere halve dag starten alle systemen weer op, inclusief
de witte bloedcel-circulatie. Dat snelle herstel wijst erop dat die
cellen niet afsterven, maar ergens worden opgeslagen.”
Waar dan? Met markers gelabelde witte bloedcellen bleken
zich in de lymfeklieren op te houden. Bouma verklaart wat er
gebeurt: “Witte bloedcellen passeren normaal ruim twee keer
per dag de lymfeklieren. Rode bloedcellen regelen de witte
bloedcel-circulatie. Ze nemen de stof sfingosine op, plakken
daar een fosfaat aan en pompen vervolgens het sfingosine-
1-fosfaat naar buiten. De zo geactiveerde lipide geeft witte
bloedcellen het signaal om uit de lymfeklieren weer terug
naar het bloed te gaan. Het pompje in de rode bloedcellen is
temperatuurgevoelig. Daalt de temperatuur, dan stopt de
pomp, eindigt de uitgifte van sfingosine-1-fosfaat en blijven
witte bloedcellen waar ze zijn: in de lymfeklieren. Sfingosine-1fosfaat
is waarschijnlijk de enige stof die dit mechanisme regelt.”
Verrassend gemakkelijk
Die uitkomst van het onderzoek naar natuurlijke winterslaap
kreeg een vertaling naar het rattenmodel aan de hartlongmachine.
De dieren kregen synthetisch sfingosine-1-fosfaat,
waarna er aanzienlijk minder immuun- en dus ontstekingsreacties
optraden dan voordien. “Daarnaast hebben we de uitkomsten
gebruikt om een winterslaap op te wekken in muizen”, zegt
Bouma. “Dat ging verrassend makkelijk. We injecteerden
adenosine monofosfaat (AMP), een stof die ingrijpt op een
moleculaire sensor in cellen om ze te vertellen hoeveel brandstof
er beschikbaar is. Dieren die in winterslaap gaan, doen dat immers
om een voedselschaarse periode, waarbij dus weinig brandstof
beschikbaar is, te overleven. Het AMP in muizen bleek in staat om
deze niet-winterslapers in een soort winterslaap te brengen. Dat
kan bij de mens wellicht ook. Een aanwijzing is, dat dieren die veel
dichter bij de mensen staan, namelijk lemuren op Madagascar, in
het droge seizoen ook in winterslaap gaan. Het zou dus kunnen,
maar we weten niet of het mechanisme in de mens nog latent
aanwezig is of evolutionair verloren is gegaan.”
Het toedienen van AMP aan de mens is waarschijnlijk niet de
aangewezen methode om dit uit te vinden. “AMP heeft weliswaar
geen voor ons bekende toxische bijwerkingen in de muizen,
maar theoretisch werkt het veel te breed en activeert het meer
processen dan nodig is voor het opwekken van winterslaap”,
geeft Bouma aan. “Het zet allerlei processen in gang. Wij willen
alleen die ene receptor aanzetten die voor de winterslaap zorgt.
De zoektocht is de komende tijd dan ook gericht op moleculen
die winterslaap bij de mens kunnen induceren. Als we die vinden,
dan zouden we naar de kliniek kunnen.”
Legio mogelijke toepassingen
In dat geval zijn in een klinische setting veel toepassingen
denkbaar, allereerst de onderdrukking van het immuunsysteem
wINtersLaap
bij patiënten aan de hart-longmachine. Bouma: “Sowieso zou
het bij alle grote operaties nuttig zijn. De weefselschade die
de chirurg noodgedwongen aanricht zet het stollings- en het
immuunsysteem aan, maar dat wil je niet. Wellicht kun je
dat voorkomen door het lichaam in winterslaap te brengen.
Hetzelfde geldt voor bloedzakken en donororganen voor
transplantatie, die hierdoor wellicht langer houdbaar blijven.
Nog een andere mogelijke toepassing van winterslaap: bij
mensen met ernstig letsel die eerst getransporteerd moeten
worden om de complexe medische zorg te kunnen krijgen die ze
nodig hebben.”
“In de koude toestand circuleert 99% van de
witte bloedcellen niet meer in het bloed”
Zelf is Bouma, als reumatoloog-immunoloog in opleiding, het
meest geïnteresseerd in de toepassing in nieuwe medicijnen
tegen auto-immuunziekten. “Dat is voor de langere termijn.
Het vraagt zowel meer kennis over de ontstaanswijze van
auto-immuunziekten als over de onderdrukking van het
immuunsysteem tijdens winterslaap. Mogelijk dat specifieke
remming van de stofwisseling in witte bloedcellen, een
soort zeer lokale winterslaap, de symptomen van een autoimmuunziekte
kunnen onderdrukken.”
Het UMCG en de Rijksuniversiteit Groningen houden de gang
erin om daar achter te komen. Bouma, net gepromoveerd, is
inmiddels zelf alweer co-promotor van vier promovendi die de
geheimen van de winterslaap verder zullen ontrafelen. Er zijn
stoffen gepatenteerd die de humane cel beschermen tegen de
kou zoals die tijdens winterslaap optreedt. “De farmaceutische
industrie en wij kunnen hier voorlopig nog wel mee verder.”
Leendert van der Ent
24 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 25

THEMA: VaCCINOLOgIe
Reumatoloog Tom Huizinga
“Immunologie maakt leven dokter eenvoudiger”
Prof. dr. Tom Huizinga, hoofd van de afdeling Reumatologie van het
Leids Universitair Medisch Centrum, verpersoonlijkt de strategie
van de afdeling. De afdeling kiest voor een integrale benadering
van patiëntenzorg en onderzoek. Het uitgangspunt is: als je van
elkaar begrijpt waar je mee bezig bent, kom je samen tot de beste
zorg. Huizinga is de ene helft van zijn tijd dokter, de andere helft
onderzoeker. “Als ik de ziekte beter begrijp, ben ik een betere dokter.
En als dokter ben ik de immunologie zeer dankbaar.”
Huizinga: “Nu we het
activatiemechanisme
hebben ontdekt en
weten hoe we dat
kunnen meten, kunnen
we heel gericht therapie
aanbieden. Wij hebben
dit ontdekt en daar zijn
we trots op.”
“Kijk eens om je heen”, zegt Tom Huizinga in de wachtkamer
van de polikliniek van de afdeling Reumatologie. “Nog maar één
rolstoel: vroeger kwam vrijwel iedereen hier met een rolstoel
naar toe. Er zijn de afgelopen decennia grote stappen vooruit
gezet in de diagnostiek en behandeling van reuma. Daarbij
speelt de immunologie een grote rol.”
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ziekte, waaraan
1% van de bevolking lijdt. De ziekte kenmerkt zich door
ontstoken en pijnlijke gewrichten. Het afweersysteem speelt
een belangrijke rol bij het ontstaan en de ontwikkeling van RA.
Hoewel de oorzaak van RA nog steeds onvoldoende bekend is,
groeide het inzicht sterk. Huizinga: “Een belangrijke ontdekking
was dat patiënten veel te veel cytokines produceren, met name
TNF. Dat leidde tot een interventie om TNF weg te vangen. Dat
bleek een revolutie: we konden patiënten veel beter behandelen,
de ontsteking onderdrukken en gewrichtsschade beperken.”
De behandeling vond zijn weg ook naar onder andere
patiënten met inflammatoire darmziekten, en verbeterde zo
de kwaliteit van leven van veel patiënten. En passant is het een
mooie impuls gebleken voor de werkgelegenheid. “Bij Janssen
Biologics in Leiden werken inmiddels meer dan duizend man
aan de productie en ontwikkeling van deze immunologische
geneesmiddelen.”
Wie is Tom Huizinga?
Tom Huizinga studeerde in 1986 af aan de medische faculteit
van de Universiteit van Amsterdam, waarna hij cum laude
promoveerde op het onderwerp ‘Neutrophil Fc-gamma
receptors’. Hij werkte aan Dartmouth Medical School, New
Hampshire, USA, voordat hij in Nederland zijn opleiding
tot reumatoloog begon. In 1997 werd hij reumatoloog, in
2000 volgde het hoogleraarschap in de experimentele
reumatologie, sinds 2006 is hij afdelingshoofd. Zijn
aandachtsgebieden zijn translationeel onderzoek
binnen reumatoïde artritis en klinisch onderzoek naar
neuropsychiatrische SLE. Huizinga was lid van de Annual
Meeting Planning Committees van de American College of
Rheumatology (2000-2003) en van the European League
Against Rheumatism (EULAR, (2004-2007). In 2006 werd
hij lid van de Henry Kunkel Society, New York. De KNAW
benoemde hem tot lid van de Verkenningscommissie
Multifactoriële Aandoeningen in het Genomics Tijdperk.
Huizinga won onder andere de Willy van Heumenprijs
voor het mede-ontwikkelen van een proefdiervrij
onderzoeksmodel voor reuma.
Antistoffen bij RA
De interventie is een behandeling, geen genezing. De
vervolgvraag lag dus al direct op tafel: wat is er nu precies
mis met het immuunstelsel bij RA? Het bleek dat een
groot deel van de patiënten antistoffen produceren tegen
lichaamseigen stoffen. Huizinga: “Met name auto-antistoffen
tegen gecitrullineerde eiwitten bleken een belangrijke rol te
spelen. Dit zijn eiwitten waarin een arginine is omgezet naar
een citrulline. Bij patiënten wordt de ‘normale’ tolerantie voor
citrulline doorbroken en ontstaat een auto-immuunreactie. De
antistoffen, zogeheten Anti Citrullinated Proteïne Antistoffen
(ACPA), zijn specifiek voor RA. Ze herkennen antigenen die
voorkomen in het ontstoken gewricht en zijn sterk geassocieerd
met een agressiever verloop van de ziekte.”
De afwijking is al herkenbaar als er nog geen klinische
verschijnselen zijn. En doordat het verloop af te lezen is aan
de ontwikkeling van de hoeveelheid epitopen die herkend
worden, is snel duidelijk in welk stadium de patiënt verkeert.
De ontdekking van deze specifieke antilichaamrespons heeft
het leven van de dokter een stuk eenvoudiger gemaakt, zegt
Huizinga: “We kunnen veel vroeger therapie geven en dus eerder
en beter behandelen. De immunologie heeft in belangrijke mate
bijgedragen aan deze vroegdiagnostiek.” Immunologen zijn
vaak te bescheiden, vindt hij. “Ze hebben een onwaarschijnlijke
bijdrage geleverd aan de vooruitgang in de reumatologie.”
Twee onderzoekslijnen
De kLINIek
Nu staat de reumatologie voor de volgende stap: het verder
ontrafelen van de onderliggende mechanismen. Omdat
bekend is dat RA deels voortkomt uit erfelijk bepaalde
risicofactoren, richt het LUMC zich op twee lijnen: het
identificeren en begrijpen van de genetische risicofactoren
én het in kaart brengen van de immunologische processen
achter de ziekte. Daarvoor loopt een groot aantal studies.
Eén daarvan richt zich op mestcellen. “We hebben
ontdekt dat deze cellen bijdragen aan de ontsteking van
de gewrichten bij sommige patiënten met RA, namelijk
de patiënten die IgE-ACPA hebben.” Mestcellen kunnen
geactiveerd worden door gecitrullineerde eiwitten die
binden aan de IgE-ACPA antistof op de mestcellen, vertelt
Huizinga: “We denken dus dat ze op die manier bijdragen
aan de gewrichtsontsteking en bot- en kraakbeendestructie
bij RA. Daarom testen we nu of het blokkeren van IgE-ACPA
door middel van anti-IgE-therapie effectief is voor RA.”
Het lab kijkt eerst of er mestcellen actief zijn in de patiënt.
Zo ja, dan start de behandeling. “We bieden nu gericht een
middel voor deze patiëntengroep. Bij auto-immuunziekten
wisten we vroeger eigenlijk alleen dat een middel op
groepsniveau effectief was bij bijvoorbeeld 60% van de
patiënten. Nu we een activatiemechanisme voor een
specifieke patiëntengroep hebben ontdekt en weten hoe
we dat kunnen meten, kunnen we onderzoeken of heel
gericht therapie aanbieden effectief is. Wij hebben dit
mechanisme ontdekt en daar zijn we trots op. Maar middels
zorgvuldig klinisch onderzoek moeten wij wel uitzoeken of
dit effectief is.”
26 Foto Bureau IMMUUN Lorient Communicatie April 2013 April 2013 IMMUUN 27
BT Cure
De Europese Lissabon-agenda uit 2000 leidde onder
andere tot het Innovative Medicine Initiative (IMI). Daarbij
stellen de EU en het bedrijfsleven samen twee miljard
euro beschikbaar voor de ontwikkeling van innovatieve
medicijnen. Tom Huizinga coördineert namens het LUMC,
samen met het Zweedse Karolinska Institute, het IMIproject
BT-CURE (Be The Cure for rheumatoid arthritis).
Dit moet nieuwe methoden voor de diagnose van vroege
vormen van RA en verwante ziekten opleveren, evenals
nieuwe instrumenten om de verschillende vormen van RA
en verwante ziekten te onderscheiden. Proefdiermodellen
worden gestandaardiseerd en nieuwe ontwikkeld. Dit alles
geeft een beter inzicht in de vroege fasen van RA bij de mens.
Het draagt bij tot vroegtijdige behandeling en zelfs genezing
van patiënten met RA en verwante ziekten.

“Als het lukt een preventief vaccin te ontwikkelen en het op het juiste moment toe te
dienen, zou dit de strijd tegen reuma een nieuw perspectief geven”, aldus Huizinga.
Preventief vaccin
Een andere studie richt zich op een vaccin dat reuma kan
voorkomen. De Leidse reumatologen hebben ontdekt dat een
bepaald humaan leucocyt-antigeen (HLA) molecuul beschermt
tegen reuma. “Professor Toes heeft uitgezocht of dat wereldwijd
zo is - dat is zo. Heb jij die erfelijke factor niet en je moeder
wel, dan ben je toch nog beschermd. Dat suggereert dat je
gevaccineerd zou kunnen worden tegen reuma, voordat het
optreedt. We zetten in op het begrijpen van het immunologische
mechanisme dat hierachter schuil gaat. Ook gaan we op zoek
naar toekomstige patiënten, voor wie preventieve vaccinatie
nog zin heeft. We weten al waar deze groep te vinden moet zijn,
in feite hebben we hen al in huis doordat we bezig zijn patiënten
te identificeren voordat er een full-blown gewrichtsontsteking
is. Als het lukt zo’n vaccin te ontwikkelen en het op het juiste
moment toe te dienen, zou dit de strijd tegen reuma een nieuw
perspectief geven.”
“Maak me ‘s nachts wakker en vraag wat ik ben,
en ik antwoord ‘dokter’”
Masterswitch
Het wereldwijd gevalideerde voorspelmodel van het LUMC
voor het optreden van RA verwierf internationale bekendheid.
“Niet iedereen met ongedifferentieerde artritis ontwikkelt
RA. Vrouwen en ouderen hebben een vergrote kans. Dat geldt
ook voor mensen met een bepaalde ontstekingsactiviteit
in de gewrichten, ontstekingsstoffen in het bloed en
auto-antistoffen. In die laatste drie processen gaat een
hoofdschakelaar om, een masterswitch. Deze schakelaar
bepaalt of je gewrichtsontsteking chronisch wordt en je dus RA
hebt.”
Early Arthritis Clinic
Patiënten bij wie de huisarts een gewrichtsontsteking
vermoedt, kunnen snel bij de poli reumatologie terecht
voor diagnose. Hebben ze inderdaad een recente
gewrichtsontsteking, dan vraagt de reumatoloog hen
deel te nemen aan de ‘Early Arthritis Clinic’. Ze worden
dan op vastgestelde tijden gezien door een arts en een
onderzoeksverpleegkundige, die bloed afnemen en foto’s
maken. Dit patiëntenmateriaal wordt gebruikt voor het
onderzoek. Hoewel op voorhand onduidelijk is hoeveel
patiëntenmateriaal uiteindelijk op welke manier wordt
gebruikt, blijkt dit in de praktijk extreem efficiënt, zegt
Huizinga. “Eerder hebben deze gegevens bijvoorbeeld geleid
tot de ontdekking van risicofactoren voor het ziekteverloop
van een gewrichtsontsteking. Ook is gebleken dat
vroegtijdige behandeling beschadigingen helpt voorkomen.”
Het LUMC is er samen met andere onderzoeksgroepen in
Europa in geslaagd om via het Zevende Kaderprogramma van de
EU elf miljoen euro te verkrijgen voor het ‘Masterswitch-project’.
Ook een aantal biofarmaceutische bedrijven participeert
hierin. Het LUMC is penvoerder. “Met het project bepalen we de
relevante biomarkers voor de schakelmomenten, om vervolgens
de onderliggende processen te begrijpen en te beïnvloeden”,
zegt Huizinga.
Wisselwerking met de kliniek
Bij al het LUMC-onderzoek is er een constante wisselwerking
met de kliniek. Daar ligt ook Huizinga’s hart. “Maak me ‘s nachts
wakker en vraag wat ik ben, en ik antwoord ‘dokter’”, zegt
Huizinga. “Dat heb ik altijd willen zijn. Uiteindelijk doe je het
onderzoek om de patiënt beter te maken. Door mijn onderzoek
probeer ik de ziekte beter te begrijpen om een betere dokter te
zijn.”
In het onderzoek is het nodig om basale en klinische kennis
bijeen te brengen. “Iedere onderzoeksgroep hier telt dokters en
fundamentele wetenschappers. Het één kan niet zonder het
ander. Dat principe staat niet ter discussie: we zijn het aan de
patiënt verplicht om dit zo te organiseren.”
De communicatie binnen de afdeling weerspiegelt dit
uitgangspunt. “Eén keer per week lunchen we met de
afdeling. Dan houden we ook presentaties: iemand geeft een
samenvatting van het werk van een ander. Dat gaat dwars
door de afdeling heen. Een verpleegkundige kan bijvoorbeeld
vertellen over het werk van de immunoloog, of de onderzoeker
over de dokter. Dat laat zien of je elkaar begrijpt. Dat is
belangrijk, want als je van elkaar begrijpt waar je mee bezig
bent, kom je samen tot de beste zorg.”
Your Power for Health
ELISA Technologie van Greiner Bio-One
Microplaten en Microstripplaten
Stringente kwaliteitscontrole op elke nieuwe
batch grondstof
(zie schema “Raw Material Batch”)
Variatie coëfciënt < 5% binnen een plaat
Zeer geringe lot-to-lot variatie
Middel en hoge binding
Stripplaten 8,12 en 16 well rond- en vlakbodem
8 well C-bodem stripplaat met
afbreekbare strips
Alinda Wolthuis
Greiner Bio-One B.V.
Greiner Bio-One BVBA/SPRL
A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn
Koning Albert I laan 50 50, Av. Roi Albert I B-1780 Wemmel
28 IMMUUN April 2013
Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: info@nl.gbo.com Tel: +32 2 4610910 Fax: +32 2 4610905 e-mail: info@be.gbo.com www.gbo.com/bioscience
April 2013 IMMUUN 29

Andrea Woltman
tHeMa: VaCCINOLOgIe
Op weg naar vaccin tegen chronische Hepatitis B
Met een VIDI-beurs wil dr. Andrea Woltman van het Erasmus Medisch
Centrum achterhalen waarom het afweersysteem het laat afweten bij
chronische hepatitis B-infecties. De volgende stap is het ontwikkelen
van een therapie. “Binnen vijf jaar weten we hoe een therapeutisch
vaccin eruit zou moeten zien”, zegt ze. Voor een ziekte waaraan
jaarlijks een miljoen mensen overlijdt is dat een lokkend perspectief.
“Wereldwijd zijn ongeveer 350 miljoen mensen geïnfecteerd
met het Hepatitis B-virus”, zegt Andrea Woltman, groepsleider
Immunologie van virale hepatitis bij de afdeling Maag-, Darm- en
Leverziekten van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam.
Chronische Hepatitis B-infectie leidt tot levercirrose, leverkanker
en leverfalen. Jaarlijks sterft ongeveer een miljoen mensen aan
de gevolgen hiervan. Wie de infectie direct na de geboorte krijgt,
heeft 95% kans om een chronische infectie te ontwikkelen. Is de
ontvanger volwassen, dan is de kans nog een kleine tien procent.
Een effectief en betaalbaar medicijn tegen HBV-infectie bestaat
niet. “We kunnen met preventieve vaccinatie besmetting
voorkomen”, zegt Woltman. “Ook kunnen we een deel van de
patiënten dankzij anti-virale therapieën in langdurige remissie
houden. Maar een echte oplossing is er helaas nog niet. Er is
behoefte aan een effectieve, kortdurende therapie.”
Sleutel bij DCs
Een chronische infectie is een gevolg van een falend
afweersysteem. De vraag is dus, waarom het afweersysteem
het laat afweten. Woltman: “Hoe lukt het het HBV om het
afweersysteem te omzeilen? Wij zoeken de sleutel bij de
dendritische cellen (DCs), antigeen presenterende cellen die
normaal gesproken de immuunreactie op gang brengen.”
Woltman werkt al geruime tijd aan DCs. Haar proefschrift
in 2002 droeg de titel ‘Functional Modulation of human
dendritic cells; immunosuppressive drugs and inflammatory
mediators in renal allograft rejection’. Ook sindsdien is
haar research gefocust op DCs. Sinds ze in 2006 staflid bij
Foto Bureau Lorient Communicatie
het Erasmus MC werd bestudeert ze de interactie tussen het
Hepatitis B-virus en de DCs. “Het virus komt via de bloedbaan
het lichaam binnen en infecteert dan de levercellen. Die
scheiden vervolgens virusdeeltjes uit, die zich via de bloedbaan
verspreiden door het hele lijf.
“Er is behoefte aan een effectieve,
kortdurende therapie”
Als het goed is, merken de DCs de geïnfecteerde levercellen op
en zetten ze de T-cellen aan het werk om het virus op te ruimen.
Gaat dit proces niet goed, dan tolereert het afweersysteem het
virus en ontwikkelt zich een chronische infectie. Wij proberen het
mechanisme te doorgronden dat leidt tot een goede respons, zoals
dat dus bij ruim 90% van de volwassenen gebeurt. Is er een directe
interactie tussen DCs en virus? Of moeten de DCs met andere
cellen ‘praten’, zoals bijvoorbeeld met de geïnfecteerde levercellen?”
Vaststellingen
Binnen Europa heeft het Erasmus MC de grootste
onderzoeksgroep op het gebied van virale hepatitis. De groep
van Woltman heeft al een aantal belangrijke vaststellingen
gedaan. “We hebben aangetoond dat het HBV de functie van de
DCs kan remmen: de viruseiwitten die we in de patiënt vinden,
kunnen gezonde DCs verlammen.
Andrea Woltman:
“Het zou mooi
zijn als we binnen
vijf jaar de eerste
patiënt het vaccin
kunnen toedienen”
Onvolwaardig functionerende DCs zouden kunnen verklaren dat
het virus het afweersysteem kan omzeilen.”
Ook is duidelijk geworden, dat de interactie tussen het virus en
de DCs in de lever anders verloopt dan in het bloed. “Op de plek
van de infectie zijn er dus andere dingen aan de hand dan in het
bloed. De verlammende werking van het virus lijkt in de lever dan
ook sterker dan in het bloed of in andere delen van het lichaam.”
Een derde belangrijk gegeven is, dat wanneer er virusremmers
worden gebruikt, de verzwakte DC-functie in patiënten weer
verbetert. “Dat is belangrijk, omdat het laat zien dat een
immuuntherapie die zich richt op de functie van de DCs baat
kan hebben bij een voorbehandeling met zo’n virusremmer en
daardoor succesvol kan zijn.”
Moleculaire mechanismen ontrafelen
Woltman heeft met haar groep al veel inzicht gekregen in
de processen die nodig zijn voor een goede functie van DCs.
De komende tijd proberen zij en haar groep de moleculaire
mechanismen die de ontwikkeling en overleving van DCs
reguleren verder te ontrafelen. “Verschillende intracellulaire
processen spelen daarbij een rol. Die willen we identificeren
en bepalen hoe zij de ontwikkeling van de DCs beïnvloeden.
Ook willen we achterhalen welke genen en/of eiwitten er door
worden beïnvloed. Verder willen we weten of de inadequate
HBV-respons komt doordat het virus de intracellulaire
mechanismen beïnvloedt en zo de DC-functie remt.” Deze
kennis moet leiden tot een kortdurende behandeling die
virusgeïnfecteerde cellen voorgoed opruimt en de mens geneest.
“Het afweersysteem moet zo gestimuleerd worden dat er een
sterke virus-specifieke CD8 T-celrespons ontstaat en dat het
virus gezien wordt als ‘fout’ en de tolerantie ervoor verdwijnt.”
Samenwerking
Woltman heeft al een therapie in gedachten. “Die maakt gebruik
van crosspresentatie. Een proces waarbij DCs virussen, eiwitten
maar bijvoorbeeld ook toegediende synthetische producten
kunnen opnemen en op zeer efficiënte wijze aan CD8 T cellen
presenteren. Ons doel is om binnen vijf jaar te weten hoe de
therapie er uit moet gaan zien”, zegt ze. “Het zou mooi zijn als
we dan ook al de eerste patiënt het vaccin hebben kunnen
toedienen.”
De maatschappelijke relevantie van haar onderzoek is hoog en
het Erasmus MC heeft een uitstekende reputatie. Het onderzoek
heeft dan ook de aandacht van vele onderzoeksgroepen en
de farmaceutische wereld. Woltman prijst zich gelukkig met
de samenwerking met het ziekenhuis. “We werken nauw
samen met de kliniek en krijgen veel patiëntmateriaal,
zoals bloed en leverbiopten. Mede daardoor kunnen wij als
immunologen de patiënt ook echt iets bieden: we begrijpen
steeds beter hoe chronische infecties tot stand kunnen komen,
welke patiënten op de huidige beschikbare therapieën zullen
reageren en dragen actief bij aan de ontwikkeling van nieuwe
therapieën. De immunologie is de afgelopen jaren heel dicht
bij de patiënt gekomen. Dat geldt niet alleen voor mijn eigen
onderzoeksterrein, maar bijvoorbeeld ook op het gebied van
kanker en reuma. En Nederland staat daarbij internationaal heel
goed op de kaart.”
Alinda Wolthuis
Wie is Andrea Woltman?
Andrea Woltman studeerde Biomedische Wetenschappen aan
de Universiteit Leiden (1993-1998, cum laude). Ze promoveerde
in 2002 cum laude aan de afdeling Nierziekten van het
LUMC. Daar continueerde zij als post-doc haar onderzoek
aan niertransplantatie. In 2005 kreeg ze een VENI-beurs
voor onderzoek aan de moleculaire mechanismen die de
ontwikkeling en het overleven van dendritische cellen
bepalen. Sinds 2006 werkt ze als staflid bij de afdeling
Maag-, Darm- en Leverziekten van het Erasmus MC aan de
immunologie van virale hepatitis en de ontwikkeling van
immuuntherapie tegen HBV. Daarvoor kreeg ze in 2012 een
VIDI-beurs. Andrea Woltman is ook betrokken bij het VIRGO
Consortium, een publiek-privaat samenwerkingsverband van
zeven academische instellingen, drie onderzoeksorganisaties
en tien bedrijven. VIRGO bestudeert de interactie tussen
virussen en hun gastheer op een moleculair niveau, om
effectieve en veilige interventies te ontwikkelen, evenals
antivirale geneesmiddelen, vaccins, diagnostiek en therapie.
Andrea zet zich als bestuurslid van de Vereniging van
Vernieuwingsimpuls Onderzoekers (VVViO) ook in voor
wetenschapsbeleid en het bevorderen van interdisciplinaire
samenwerking. Ze is opgenomen in Young Erasmus, het
netwerk van jonge talentvolle onderzoekers van de Erasmus
Universiteit Rotterdam.
30 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 31

Claire Boog
Intravacc helpt vaccins van welletje naar ketel
Intravacc in Bilthoven wil meer universitaire vindingen tot industriële
productie brengen. “Te weinig vindingen halen in de vaccinologie
uiteindelijk dat stadium”, stelt wetenschappelijk directeur prof. dr.
Claire Boog. Als case voor het werkterrein van Intravacc noemt ze
een platformtechnologie die de productie van bacteriële vaccins
verhoogt. “Veel zaken laten zich niet makkelijk vertalen van
welletje naar ketel. Wij overbruggen die kloof door partijen tijdens
de cruciale stappen richting productie te ondersteunen. Een ander
schaalniveau vergt een ander, nieuw te ontwikkelen proces. In dat
proces van up- en downscalen voelen wij ons thuis.”
Sinds kort opereert het grootste deel van de Research en
Development van het voormalig Nederlands Vaccin Instituut
in Bilthoven als Intravacc. Het productiedeel is geprivatiseerd
en maakt nu onderdeel uit van Serum Institute of India.
Intravacc staat voor ‘Institute for translational vaccinology’.
Boog: “Te veel slimme vindingen vallen in de ‘innovatiekloof’.
Dat komt doordat de stap van universiteit naar farmaceutische
industrie erg groot is.” Na analyse van potentiële risico’s voor
de volksgezondheid kunnen bijvoorbeeld universiteiten
goede vindingen voor nieuwe vaccins doen. Al vroeg in het
onderzoeksproces moeten universitair onderzoekers keuzes
maken waarop farmaceutische bedrijven later beslissen of ze
zo’n vinding wel of niet oppakken.
De keuze voor de juiste cellijnen, kennis over Good Laboratory
en Good Manufacturing Practice (GLP, GMP), Quality
Assurance (QA), Quality Control (QC), stappen richting
registratie en de eerste opschaling zijn daarbij bepalend. Boog:
“Onze boodschap aan universiteiten is om vroegtijdig rekening
te houden met keuzes die verstrekkende gevolgen hebben. Als
dat verderop in de waardeketen niet de juiste keuzes blijken,
moet alles opnieuw. Als kennis zich moeilijk laat toepassen
in klinische fase I-, II- en III-studies, registratie en klinische
productie, is het voor bedrijven niet interessant.”
Timing
Intravacc wil graag de stappen van het (pre)klinisch onderzoek
en de (pre)klinische ontwikkeling begeleiden en uitvoeren
om de slagingskans van vindingen te vergroten. Boog: “Ons
gebied begint bij discovery op labschaal, via proof of concept
in dieren, naar pilotschaal en fase I en II studies, het onderzoek
naar toxiciteit en immunogeniciteit in de mens. Intravacc
kweekt daarvoor bijvoorbeeld virussen op verocellen, een
tHeMa: VaCCINOLOgIe
Claire Boog: “Wij maken een recept voor een
vaccin-proces dat de producent later kan gebruiken in het
industriële proces” (foto Bureau Lorient Communicatie)
32 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 33

doorentbare in vitro groeiende cellijn van apen-niercellen.
Het procesontwikkelingsonderzoek is geen ‘trial and error’
meer, maar verloopt volgens de Quality by Design (QbD)
methode. Het voldoet aan de eisen van Proces Analytische
Technologie (PAT), een combinatie van analytische chemie en
procestechnologie. Om dit werk zo goed mogelijk te kunnen
uitvoeren, werken we veel samen met universitair specialisten,
zoals microbiologen, virologen, bioprocestechnologen en
opstellers van mathematische modellen.”
Het onderzoek gebeurt zoveel mogelijk systematisch, onderbouwd
en volledig traceerbaar. De onderzoekers gaan uit van
een duidelijk omschreven productontwerp, dat bijvoorbeeld
omschrijft in welke PH-range het eindproduct zal functioneren.
“We denken in een vroeg stadium aan de formulering en
houden rekening met de industriële procestechnologie die
later aan de orde komt. Zo maken wij een overdraagbaar recept
dat de producent kan gebruiken in het industriële proces”, stelt
Boog vast.
“Onze boodschap aan universiteiten is om
vroegtijdig rekening te houden met keuzes
die verstrekkende gevolgen hebben”
Daarbij krijgen de belangen van publicatie en van patentering
beide de aandacht die ze verdienen. Boog: “Zonder patent
ben je niet interessant voor de industrie. Een patent hoeft het
universitaire proces helemaal niet hinderlijk te doorkruisen.
Het is een kwestie van timing. Je kunt vaak parallel publiceren
en patenteren.”
MenB
Het onderzoek aan een vaccin tegen meningokokken
B (MenB) biedt een mooi voorbeeld van waar het (pre)
klinisch onderzoek en de (pre)klinische ontwikkeling voor
Intravacc om draaien. Intravacc heeft er al een contract
met een industriële partner voor. De B-variant van
meningitis komt wereldwijd in relatief lage aantallen voor.
De wereldwijde incidentie wordt geschat op 20.000 tot
80.000 ziektegevallen per jaar met een sterftekans van tien
procent. In Europa worden jaarlijks zo’n 5.000 ziektegevallen
gemeld. Het snelle verloop van de ziekte vereist medische
behandeling binnen 48 uur, wat preventie belangrijk maakt.
Boog: “Tegen vrijwel alle typen meningokokken, zoals A en C,
bestaan preventieve vaccins op basis van suikers geconjugeerd
aan een eiwit. Een dergelijk vaccin is niet mogelijk tegen
meningokokken B, want de betreffende suikers lijken veel op
lichaamseigen moleculen. Daardoor is er een risico op autoimmuunreacties.”
Sinds begin 2013 heeft Novartis toestemming om een eerste
meningokokken B-vaccin op de markt te brengen. Dit vaccin
is de bacterie op de een of andere manier te slim af. Ook
de nieuwe vaccinkandidaat van Intravacc, waarop diverse
patenten zijn verkregen, werkt niet met suikers. Dit vaccin
bevat het eiwit Porine A, dat een immuunrespons oproept. Het
is een zogeheten nonavalent vaccin, wat wil zeggen dat het
tegen negen subserotypen MenB immuniteit opwekt.
Dat kan doordat Intravacc-onderzoekers negen verschillende
subserotypen van Porine A in drie stammen hebben
ontwikkeld. Het uitgangspunt voor dit vaccin was een
monovalente bacteriestam die is geïsoleerd bij een uitbraak
van één bepaald type meningokokken B in Noorwegen en
Nieuw-Zeeland. Met recombinantietechniek zijn de mutaties
ontwikkeld die tegen negen bekende subtypen van meningitis
B werkzaam zijn.
Ondanks het feit dat er nu al een vaccin bestaat, blijft het
interessant om andere vaccins te ontwikkelen, maakt Boog
duidelijk: “Het vaccin dat nu is geregistreerd, biedt naar
verwachting een lagere bescherming dan onze vaccinkandidaat.
Die moet zo’n tachtig procent van de ziektegevallen
kunnen voorkomen.” De eerste lastige horden richting de markt
zijn al genomen. Boog: “Het productieproces van de voorlopers
van de huidige kandidaat was moeilijk reproduceerbaar en
lastig onder GMP uit te voeren. Toch zijn we erin geslaagd
om op pilotschaal onder GMP een lot van honderd liter te
produceren voor de eerste klinische testen. Daarmee is een
fase I klinische studie uitgevoerd en de resultaten zagen er
goed uit.”
Productieplatform
Het multivalente Porine A vaccin is niet de enige
gepatenteerde vinding rond het nieuwe vaccin. Waar Porine
A de immuunrepons tegen meningitis B oproept, kan het
Lipo-polysaccharide (LPS) uit de bacterie deze respons verder
stimuleren. LPS is helaas wel toxisch en kan onder andere
koorts veroorzaken in mensen. Moleculair bioloog Peter
van der Ley van Intravacc is er in geslaagd LPS genetisch te
modificeren: de adjuverende werking blijft behouden, maar
de toxiciteit is sterk verminderd. In proefdieren heeft deze
gepatenteerde vinding al tot bevredigende resultaten geleid;
in de mens moet dit nog onderzocht worden.
Daarnaast zijn de onderzoekers erin geslaagd een methode te
ontwikkelen om de productie te verhogen. Het vaccin bestaat
uit outer membrane vesicles (OMVs), die worden bereid uit
intacte bacteriën. Deze zijn zodanig genetisch gemodificeerd
dat ze makkelijker meer vesicles afsplitsen. Dat vergroot de
opbrengst en vergemakkelijkt het zuiveringsproces.
Het mooie is, dat OMV’s met gedetoxificeerd LPS als platform
voor de ontwikkeling van andere vaccins kunnen dienen. “Het
is mogelijk om de bacterie als vehikel te gebruiken voor het
genetisch inbouwen van virulente eiwitten van bijvoorbeeld
de bacteriën die Q-koorts of kinkhoest veroorzaken”, geeft
Boog aan. “Dit project geeft goed aan wat we willen. We
willen geen industriële rol spelen en ook niet ‘de universiteit
van Bilthoven’ zijn. Onze plek ligt in de wereld daartussen”,
zegt Boog.
Leendert van der Ent
ELISpot
• Single-cell assay for analysis of
cytokine and antibody secretion
• Detection and monitoring of
specific T- and B-cell immune
responses in infection, cancer,
allergy and autoimmune disease
• Evaluation of new vaccines and
vaccine strategies
A bright spot in research
FluoroSpot
• Fluorescent version of ELISpot enabling
simultaneous analysis of multiple analytes
• Analysis of polyfunctional T cells and
T-cell subsets (e.g. Th1, Th2, Th17, Treg)
• Enumeration of B cells secreting antigenspecific
antibodies of different isotypes
Mabtech develops and manufactures monoclonal antibodies and kits specifically suited for ELISA, ELISpot and FluoroSpot.
For 25 years we have maintained a strong research focus and been a leader in advancing these methods. Mabtech offers a wide
portfolio of reagents and kits for research in human, monkey and mouse models as well as the veterinary field.
For a complete listing please visit our website.
SWEDEN (Head Office): Tel: +46 8 716 27 00 E-mail: mabtech@mabtech.com
34 IMMUUN April 2013 April 2013 IMMUUN 35
www.mabtech.com
Het volgende nummer van
IMMUUN
heeft als thema immunologie en
voeding.
Binnen het thema valt onder andere een artikel over vitamine D en multiple sclerose. Lees verder het portret, waarin Piet
Borst vertelt over immunologie, het kankeronderzoek en wetenschap in het algemeen. Het dossier-artikel gaat in op IP:
wanneer en waarom patenteren, hoe moeilijk is het en wie biedt ondersteuning?
Ideeën voor onderwerpen binnen of buiten dit thema? Tips of opmerkingen?
Hou ons op de hoogte, de redactie waardeert de input!
Mail naar info@lorient.nl of bel naar Alinda Wolthuis of Leendert van der Ent via 071 - 5890848

Expect only the best!
Eppendorf Nederland B.V.
Eppendorf Nederland B.V. is een
bruisend bedrijf dat gespecialiseerd is
in het ontwikkelen en produceren van
hoogwaardige laboratorium benodigdheden
en de distributie daarvan over de
gehele wereld.
Eppendorf is uw specialist voor de
kleine producten zoals: pipettips,
www.eppendorf.nl
www.eppendorf.be www.eppendorf.nl
tubes, platen, pipetten, mixers, centrifuges.
Maar ook voor uw grotere benodigdheden
zoals: detectie apparatuur, PCR apparatuur,
CO 2 incubatoren, fermentoren/
bioreactoren, schudders, -86°C vriezers,
automatische pipetteer systemen en celmanipulatie
systemen.
Disclaimer eppendorf ® is a registered trademarks of Eppendorf AG, Hamburg, Germany. All rights reserved, including graphics and images. Copyright © 2011 by
Eppendorf AG.
Eppendorf
complimenteert
Immuun!