Interview met Maartje Slagman - NTVN

platForm aio’s neFrologie (plan)
Interview met Maartje Slagman
Interview met Maartje Slagman naar aanleiding van haar publicatie ‘Moderate dietary sodium restriction
added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria
and blood pressure: randomised controlled trial’ in British Medical Journal.
Introductie
Maartje Slagman studeerde Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit
Groningen. Na het artsexamen verrichtte zij gedurende
drie jaar fulltime wetenschappelijk onderzoek op de
afdeling Nefrologie van het UMC Groningen en het Medisch
Centrum Leeuwarden, bij Prof. dr. Gerjan Navis, dr.
Goos Laverman en dr. Marc Hemmelder. In december 2011
promoveerde zij op het proefschrift ‘Effects of interventions
in the RAAS and sodium status on classical and non-classical
outcome parameters in chronic kidney disease’.
Kunt u het doel van uw studie kort beschrijven?
Ongeveer een op de twintig Nederlanders heeft nierschade
met verlies van nierfunctie. Wanneer de nierfunctie
ernstig achteruit gaat, kan de patiënt afhankelijk
worden van nierdialyse of niertransplantatie. Bovendien
leidt chronische nierziekte tot hart- en vaatziekten.
Door nierziekte ontstaan dikwijls hypertensie en proteïnurie,
waardoor nier- en hartschade verergeren. Hypertensie
en proteïnurie worden onderhouden door buitensporige
activatie van het Renine Angiotensine Aldosteron Systeem
(RAAS) en door overmatig vasthouden van natriumchloride
(zoutretentie). Centraal in de huidige behandeling staat
het remmen van proteïnurie en hypertensie met behulp van
RAAS blokkerende medicatie, namelijk Angiotensine Converterend
Enzym inhibitoren (ACEi) of Angiotensine Receptor
Blokkers (ARB). Helaas is deze behandeling bij veel
patiënten onvoldoende effectief. In onze studie onderzochten
wij of de standaardbehandeling (enkelvoudige RAAS
blokkade) kan worden geoptimaliseerd door het corrigeren
van zoutretentie middels een zoutbeperkt dieet, en/of door
intensievere RAAS blokkade (duale RAAS blokkade).
Kunt u de studieopzet van het artikel kort samenvatten?
In deze cross-over gerandomiseerde placebo-gecontroleerde
studie werden 52 patiënten met niet-diabetische chronische
nierziekte behandeld met vier achtereenvolgende
therapieschema’s. In de studie werden niet-diabetische
nefropathie patiënten geïncludeerd met een bloeddruk hoger
dan 125/75 mmHg en restproteïnurie van meer dan 1
gram /dag ondanks maximale dosis ACEi (lisinopril 40mg/
dag), een creatinine klaring van minimaal 30mL/min, en een
leeftijd boven de 18 jaar. Exclusie criteria waren een systolische
bloeddruk hoger dan 180 mmHg, een diastolische
bloeddruk hoger dan 110 mm Hg, diabetes mellitus, renovasculaire
hypertensie, afname van de creatinine klaring van
meer dan 6mL/min in het afgelopen jaar, een cardiovasculair
incident in de afgelopen 6 maanden, behandeling met
immuunsuppressiva, regelmatig gebruik (> 1 dag/week) van
NSAIDs, zwangerschap of borstvoeding. De therapieschema’s
duurden elk 6 weken en betroffen: A. ACEi (lisinopril
40mg/dag) gecombineerd met een regulier dieet (enkelvoudige
RAAS blokkade), B. het toevoegen van zoutbeperking
aan ACEi, C. het toevoegen van ARB (valsartan 320mg/dag)
aan ACEi (duale RAAS blokkade), D. het toevoegen van zoutbeperking
én ARB aan ACEi. Lisinopril werd gegeven in de
maximale dosis en valsartan in een supramaximale dosis
volgens het farmacotherapeutisch kompas ten tijde van het
begin van de studie. De zoutinname tijdens het reguliere
en zoutbeperkte dieet was respectievelijk 185 mmol/dag (11
gram/dag) en 105 mmol/dag (6 gram/dag). De studie vond
plaats in drie centra, namelijk het UMC Groningen, het Medisch
Centrum Leeuwarden, en de Ziekenhuisgroep Twente
in Almelo, onder de vlag van het samenwerkingsverband
‘HONEST’ (HOlland NEphrology STudy) groep.
Kunt u de resultaten in het artikel kort samenvatten?
We vonden dat het toevoegen van ARB aan ACEi (duale
RAAS blokkade) een klein effect heeft op proteïnurie (21%
reductie), maar geen effect heeft op de bloeddruk. Het
toevoegen van een matig zoutbeperkt dieet (d.w.z. een
Maartje Slagman
NTvN jaargang 2 nr 1 | maart 2012 27

28
wetenschap
NTvN jaargang 2 nr 1 | maart 2012
Figuur 1: Additioneel effect van ARB, een
zoutbeperkt dieet, of beide, op proteinurie
tijdens ACEi
milde zoutbeperking conform de KDOQI richtlijnen en de
aanbevelingen van het Ministerie voor VWS) aan ACEi had
daarentegen een aanzienlijk effect op proteïnurie (51% reductie)
en bloeddruk (afname in systolische bloeddruk
van 11 mmHg). De grootste proteïnurieverlaging werd
verkregen door het toevoegen van zowel een zoutbeperkt
dieet als ARB aan ACEi (62% afname; zie fi guur 1).
Een matig zoutbeperkt dieet was dus effectiever dan de
toevoeging van maximale dosis ARB ter verlaging van de
bloeddruk en proteïnurie in nierpatiënten, die maximale
ACEi kregen.
Recent is door Novartis de ALTITUDE afgeblazen. In deze
studie werd bij patiënten met diabetische nefropathie het
effect onderzocht van toevoeging van een renine remmer
aan (hoge) dosis ACE remming op renale en cardiovasculaire
eindpunten. Deze studie werd afgebroken in verband
met een futiel effect ten koste van meer bijwerkingen
(o.a. hyperkaliëmie en nierfunctieverslechtering). Gezien
de studie van Maartje Slagman blijkt zoutbeperking de
voorkeur te hebben boven duale RAAS blokkade.
Hoe is deze studie tot stand gekomen?
Deze studie is tot stand gekomen met behulp van fi -
nanciering zonder verdere verplichtingen (unrestricted
grant) door Novartis.
De hoeveelste versie van het artikel is het gepubliceerde
artikel?
We hebben de tel niet bijgehouden, maar uiteraard hebben
we net zolang geschaafd totdat we tevreden waren
met het eindresultaat.
Waarom heeft u ‘British Medical Journal’ gekozen om
in te publiceren?
Onze studie onderstreept het belang van een mild zoutbeperkt
dieet ter preventie van voortschrijdende schade aan
nieren, hart en bloedvaten. Dit geldt niet alleen voor nierpatiënten,
maar wellicht ook voor patiënten met hart- en vaatziekten
en zelfs voor gezonde mensen. Omdat de studieresultaten
belangrijke consequenties kunnen hebben voor een
brede populatie, wilden wij deze publiceren in een tijdschrift
met een breed interessegebied. De BMJ is een dergelijk tijdschrift
en heeft bovendien een uitstekende reputatie.
Wat zou u anders gedaan, of toegevoegd, hebben om
het artikel nog sterker te maken?
Uit onze interventiestudie blijkt dat het toevoegen van een
mild zoutbeperkt dieet aan RAAS blokkade uitgesproken
gunstige gevolgen heeft op de korte termijn, namelijk verlaging
van proteïnurie en bloeddruk. Observationele data bevestigen
dat een milde zoutbeperking zich ook op de lange
termijn vertaalt in gunstige effecten, namelijk preventie van
nierfunctieverlies en cardiovasculaire ziekte. Het zou ontzettend
waardevol zijn om deze data te kunnen bevestigen
in een lange termijn interventiestudie. Omdat zoutbeperking
een niet-farmaceutische interventie betreft, is het echter
moeilijk om een dergelijke studie gefi nancierd te krijgen.
Maar wie weet krijgen we dit met de HONEST groep en
andere geïnteresseerden tóch voor elkaar!
Hoelang bent u in totaal bezig geweest met dit artikel
(van het onderzoek tot en met het schrijven)?
De periode vanaf het schrijven van de METc aanvraag tot
aan de deblindering van de studie beslaat vier jaar. De periode
vanaf de deblindering van de studie tot aan de eerste
keer indienen van het artikel beslaat twee maanden.
Wat was uw grootste prestatie tijdens dit onderzoek?
Naast de mooie publicatie in de British Medical Journal,
waren we erg blij met alle (media-)aandacht voor onze
studie, inclusief twee mondelinge presentaties tijdens de
American Society of Nephrology Renal Week in 2010 en
een artikel in de Glossy van de ASN Renal Week in 2011.
Wat was uw grootste obstakel tijdens dit onderzoek?
De grootste uitdaging voor ons als onderzoeksteam was
het op elkaar afgestemd houden van de verschillende
participerende disciplines, zoals de polikliniek, het laboratorium
en de apotheek.
Voordat u met uw promotietraject begon heeft u vast
een idee gehad over hoe deze zal verlopen. Welke verwachtingen
kloppen en welke absoluut niet?
De verwachting dat een promotietraject een leuke en
leerzame ervaring is, bleek méér dan waar. Ik kijk met
heel veel plezier en voldoening terug op deze tijd. In het
bijzonder ben ik zeer dankbaar voor de plezierige samenwerking
met inspirerende collega’s. Mijn vooroordeel dat
promotieonderzoek een baan is die je met 40 uur per
week kunt realiseren, bleek al spoedig onterecht.
* Genzyme Nederland is een onderdeel van Genzyme Europe B.V.