MIC - UCL

Principes van farmacokinetiek en dynamiekbij antibiotica enoverzicht over "Therapeutic Drug Monitoring" (TDM)Françoise Van Bambeke, Pharm, PhDEls Ampe, Pharm.*Paul M. Tulkens, MD, PhDUnité de pharmacologie cellulaire et moléculaire& Centre de Pharmacie cliniqueUniversité catholique de Louvain, BruxellesClinique universitaire UCL de Mont-Godinne, Yvoir* doctorandus UCL (Klinische Farmacie)De dias zijn beschikbaar ophttp://www.facm.ucl.ac.be/facm-conferences-nl.htm13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 1

PK / PD van antibiotica : van waar komen we ?Oorsprong:• farmacodynamisch gezien was de anti-infectieuze therapie lange tijdirrationeel en wetenschappelijk niet gefundeerd…• toediening van lage dosissen uit vrees voor toxiciteit• “fouten” in de dosering bij de registratie• verkeerd interpreteren van “optimale toedieningsschema’s”• farmacokinetiek werd eerder gebruikt om de aanwezigheid van hetgeneesmiddel te staven dan om de doeltreffendheid te verbeterendoor dosisaanpassingFarmacodynamie van antibiotica was 20 jaargeleden algemeen “terra incognita”13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 2

PK/PD sedert 1989 ...• Het gebruik van bestaande geneesmiddelen werd verbeterd• aminoglycosiden once-daily (sedert 1995…) *• AUC-gebaseerd dosis van fluorochinolonen **• -lactams in continu infuus en/of "extended infusion"• vancomycine PK/PD en in continu infuus• Optimalisatie van het gebruik van nieuwe geneesmiddelen• registratie van nieuwe antibiotica (EMEA)• nieuwe breekpunten (EUCAST) voor oude antibiotica en nieuwemoleculen• bepaling terugbetalingsschema’s en forfait op basis van optimaledosis• Resistentie tegengaan ...* eerste studies in België in 1980-1985 …** Forrest et al., AAC (1993)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 3

Het programma alstublieft ...1. Basis microbiologische parameter: MIC2. Farmacokinetiek (PK) en Farmacodynamie (PD)het concept en de methodehet gebruik van de grootste antibioticaklassen3. Toepassingen- EUCAST breekpunten- Therapeutic Drug Monitoring- continu infuus4. Resistentie5. Geselecteerde referentiesWat u altijd al wilde weten maar niet durfde te vragen13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 4

1. MicrobiologieWelke eigenschappen moeten in acht wordengenomen om de therapiekeuzete optimaliseren ?13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 5

In vitro bepaling van de activiteit van een antibioticum:MIC kwantitatieve bepaling1. inoculatieMinimalinhibitoryconcentrationGekende hoeveelheidbacteriën0µg/mL0.25µg/mL0.5µg/mL1.0µg/mL2.0µg/mL4.0µg/mL8.0µg/mL16µg/mLSteeds hogere concentratiesantibioticum13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 6

In vitro bepaling van de activiteit van een antibioticum :MIC kwantitatieve bepaling2. incubatie37°C - 18-24 u0µg/mL0.25µg/mL0.5µg/mL1.0µg/mL2.0µg/mL4.0µg/mL8.0µg/mL16µg/mLMIC = de laagste antibioticum- concentratie die debacteriegroei verhindert13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 7

Verdeling van de MIC : unimodale populatiesGeen resistentiemechanismen50%90%0.030.06 012 0.25 0.5 1 2 4 8MIC (µg/ml)MIC 50MIC 9013-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 8

Verdeling van de MIC : bimodale populatiesGevoeligepopulatie50%90%Resistentepopulatie0.0150.030.060.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32MIC 50MIC 9013-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 9

Verdeling van de MIC : populaties met continuumMeerdere resistentiemechanismen50% 90%0.0150.030.060.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32MIC 50MIC 9013-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 10

15010050Een voorbeeld...Verdeling van de MIC-waarden van P. aeruginosa te Leuven000,020,060,190,51,541232J. van Eldere, 2003oflox levo cipro13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 11

P. aeruginosa in Europa tussen 1997 en 2005Mesaros et al. CMI (2007) 13: 560–57813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 12

P. aeruginosa in Brussel in 2007-2009100amikacin ciprofloxacinmeropenem10075755050cumulative percentage250100piperacillin /tazobactam7516 1 8cefepimeceftazidime25010075505025250016 8 8MIC (mg/L : 0.0156 to 512 mg/L)EUCAST bkpt > RCLSI bkpt ≥ RRiou et al. IJAA (2010): ter pers13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 13

Eerste aandachtspunten …• MIC 50 en MIC 90 zijn nuttig… maar hebben beperkingen...(later zullen we spreken over breekpunten en "S - I - R")• Actuele MIC waarden voor specifieke bacteriën zijnbelangrijk op individuele patiënt niveau (in ernstigesituaties zoals intensive zorgen, recidiverende infecties, ...)• MIC verdelingen zijn nog belangrijker om een correctezicht te krijgen om de gevoeligheid te bepalen in eengegevende omgeving (zoals een dienst, een ziekenhuis,een regio …)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 14

2. Farmacokinetiek / Farmacodynamie (PK/PD)Concentratie bijde infectiehaardTherapeutischeeffectenDoseringSerumconcentratiesConcentratie inandere weefselsToxischeeffecten13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 15

2.1. Farmacokinetiek• C max• klaring• Vd• halfwaardetijd• AUC• biologischebeschikbaarheid• proteinebindingWat is dit jargon ?Is dit belangrijk voor mij ?13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 16

Wat is het belang van PK ?PK helpt om het geneesmiddel zo doeltreffendmogelijk te maken …• bereikt het middel zijn doelwiten wel in voldoendehoeveelheden ?• en lang genoeg ?• bereikt het ookongewenste doelwitten ?Conc.Farmacokinetiek0.4 = conc. vs tijd0.00 25Time13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 17

Welke zijn de belangrijkste farmacokinetische parameters(en hun betekenissen) voor uw praktijkC maxparameter what is het ?wordt bepaalddoorC max dosis / Vd eenheids dosist 1/2 0.693 x Vd / Cl klaring (en V d )halfwaardetijdAUC dosis / Cl dosis en klaringAUC• dosis: wat U aan de patiënt geeft ..• klaring: afhankelijk van het antibioticum en de patiënt13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 18

Area under the curve (AUC)PiekArea under the curvedalAUC = dosis / klaring13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 19

Een ander belangrijk parameter:Biologische beschikbaarheid• Kwantificeert de ABSORPTIEGRAAD vanuit de plaatsvan toediening naar het bloed• word gemeten door de orale toediening (of een anderetoedieningswijze) te vergelijken met intraveneuzetoedieningEen gebrekkige biologische beschikbaarheidvermindert zowel de C max als de AUC ... waardoorde werkzaamheid sterk afneemt !!!13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 20

Biologische beschikbarheid van antibiotica:IV naar perorale switchmoleculeampicillineamoxicillinecefuroxime-axetil% beschikbarheid508937-52gevolgenamoxicillin is1ste keusdosis is zéér belangrijk *ciprofloxacinelevofloxacine70-8099dosis van cipro vs. levois essentieel **vancomycinelinezolid0100nooit voor system. infectiesperfect voor per-orale switch* met een maaltijd om beschikbaarheid te verhogen** voor of 2 u na een maaltijd , en niet met Ca ++ , Mg ++ , Al +++ , of Fe ++ bevattende medicaties(vorming van onoplosbare complexen).13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 21

Proteïnebinding: meestal is het de vrije fractie van hetgeneesmiddel die actief is ...Intravasculair gebiedExtravasculair gebiedplasmaproteïnebindingBinding metextracellulairbiologischmateriaalBinding metbloedcellen,diffusie inbloedcellen,binding metintracellulairbiologischmateriaalBinding metweefselcellen,diffusie inweefselcellen,binding metintracellulairbiologischmateriaal13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 22

Proteïnebinding vertraagt de eliminatie …maar alleen de vrije fractie van de antibioticum is actief !ceftriaxone 1 gtemocilline 2 g100.0totaal10.01.00.1vrij0.010 4 8 12 16 20 24Paradis et al, AAC 1992, 36: 2085-2092Perry & Schentag, Clin Pharmacokinet. 2001, 40:685-694De Jongh et al. J. Antimicrob. Chemother.2008;61:382-38813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 23

FarmacokinetiekZover staan we ...Concentratie inde infectiehaardDoseringConcentratie inhet bloedConcentratie inandere weefselsVolgendestap…13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 24

2.2. Farmacodynamie: het concepteffect• Wat is farmacodynamie ?• dosis-respons modellen ...• invloed van de tijd ...concentratie13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 25

Relatie tussen farmacokinetiek en farmacodynamie:de weg naar doeltreffendheid...0.4Pharmacokineticsconc. vs timePharmacodynamicsconc. vs effectConc.Effect0.00 25TimeConc. (log)10-3Effect1PK/PDeffect vs time00Time13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 26

Klassieke FarmacodynamieE maxMaximaaI effectE 50%ln EC 50 - 2E minMinimaal effectEEECmaxn50n× C Cn13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 27

Farmacodynamie van antibiotica2oxacillinE min0S. aureus log CFU/mg prot. from time 0-2-420-2 -1 0 1 2gentamicinE maxE min-2-4E max-2 -1 0 1 2log extracellularconcentration (X MIC)Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50(3):841-5113-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 28

En met farmacokinetiek...2oxacillinS. aureus log CFU/mg prot. from time 00-2-420-2 -1 0 1 2gentamicingeringe concentratie-afhankelijkheidover C min-C max de tijd wordt de overheersendeparameter in het praktijkC min -C max-2-4hoge concentratie-afhankelijkheid de tijd EN de concentratie zijn debelangrijke parameters in het praktijk-2 -1 0 1 2log extracellularconcentration (X MIC)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 29

Eerste conclusies (1 van 3)...• Alle antibiotica zijn in principe concentratie-afhankelijk …• MAAR: voor -lactams is de activiteit reeds optimaal vanaf een concentratiehoger dan 3-4 x de MIC. Dit kan al met gewone dosissen bereikt worden … ener is geen post-antibiocum effect. Daarom worden de -lactams in de klinische praktijk nu voornamelijkbeschouwd als tijdsafhankelijk …( tijd boven de MIC)1. Berekening van de halfwaardetijd2. Gepaste toedienings frequentieConcentratieT > MICMICTijd (uur)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 30

Eerste conclusies ... (2 van 3)• De situatie is verschillend voor concentratie-afhankelijke antibioticabinnen de normale serumspiegel waarden… met een belangrijk postantibioticumeffect Daarom worden aminoglycosiden concentratie-afhankelijk…( piek concentratie)1. Gepaste toedieningsmethode ( IV > IM )2. Berekening van de gewenste piek3. Berekening van de gewenste dosis (piek x Vd)Naar Schorderet, 199813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 31

Eerste conclusies ... (3 van 3)• Voor de meeste andere antibiotica is de situatie gemengd (tijds- enconcentratie afhankelijk), met matig tot belangrijk post-antibioticumeffect Deze antibiotica worden AUC-afhankelijk*genoemdMICLage verhoudingMICAUCHoge verhouding* AUC is dosis / klaring !! hogere eenheidsdosis betekent hogere piek, hoger AUC en langere tijd > MIC13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 32

Van farmacokinetiek naar farmacodynamie...ConcentratieC maxC max / MICf T > MICAUC 24h / MICf T > MICMIC0 6 12 18 24Tijd (u)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 33

Voornaamste PK/PD-kenmerken van antibioticaDe huidige antibiotica kunnen in3 groepen verdeeld worden :• tijdsafhankelijk (f T > MIC)• AUC 24h / MIC - afhankelijk• tegelijkertijd piek / MICen AUC 24h / MIC-afhankelijk13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 34

Antibiotica van Groep # 1(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002-2005)1. Antibiotica met tijdsafhankelijke effecten en geenof weinig aanhoudende nawerking (postantibiotisch effect)ABPK/PD-parameterDoel-lactamsflucytosinef Tijd > MICDuur van deblootstellingmaximaliseren13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 35

Hoelang moet men boven de MIC blijven ?40 %Matige infecties• cefotaxime• neutropene muis• K. pneumoniae• pulmonaire infectieErnstige infecties100 %13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 36

Typische farmacokinetiek van een -lactam IV *1002 g1 gmg/L75500.5 gwat gebeurt na 6uur ?2500 2 4 6 8 10 12tijd (u)* éénmalige toediening; halfwaardetijd van 2u ; V d= 0.2 l/kg13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 37

Typische farmacokinetiek van een -lactam IV *tijdserumconcentratie (mg/L) na:(uren) 0.5 g 1 g 2 g2Hoelang zou 25 U graag 50 wachten 100 ?4 12.5 25 506 6 12 258 3 6 1212 0.75 1.5 3* éénmalige toediening; halfwaardetijd van 2u ; V d= 0.2 l/kg13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 38

Optimalisatie van -lactams IVtegenover “hardnekkige” organismen• 2 g elke 12u f T > MIC = 100 %enkel voor MIC 3 mg/L !• 2 g elke 8 u f T > MIC = 100 %enkel voor MIC 12 mg/LEen meer frequente toediening is een goede optie om de activiteitslimietvan -lactams te verhogen bij moeilijke gevallen ...PK / PD - kritisch punt voor een -lactam IV:MIC < 8 µg/ml13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 39

Antibiotica van groep # 2(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002-2005)2. Tijdsafhankelijke antibiotica,weinig of niet beïnvloed door de concentratie, maar metlangere nawerking (postantibiotisch effect)ABglycopeptiden *tetracyclinenmacrolidenlinezolidstreptograminenPK/PD ParameterAUC 24h / MICmeer over glycopeptiden later…DoelDag dosisoptimaliseren13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 40

Antibiotica van groep # 3(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002)3. Bactericide antibiotica concentratieafhankelijk en metlange nawerking (postantibiotisch effect)ABaminoglycosidenfluorochinolonendaptomycinetelithromycineamphotericinePK/PD parameterpiek / MICenAUC 24h / MICDoelPiek endag dosisoptimaliseren13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 41

Aminoglycosiden: piek is meest kritiek ...• om nefrotoxiciteit te verminderen, "een-keer-per dag dosering" isaanbevolen...• voor optimale doeltreffendheid, piek moet 8 x de MIC bereiken• dosis = 8 x MIC x Vd• gemiddelde patiënten:– gentamicine / tobramycine / netilmicine 6 mg/kg piek 16 mg/L beperking tot MIC 2 mg/L– amikacine 15 mg/kg piek 32 mg/L beperking tot MIC 4 mg/LKritische PK / PD -punten voor aminoglycosiden• Genta, Netil, Tobra : 2 µg / ml• Amika / Isepa : 4 µg / ml13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 42

Fluorochinolonen: een piek EN een AUC verkrijgenDe toegediende dosis verhogen ter optimalisatie van :- de AUC/MIC- en de piek/MICzou > 30-100 moeten zijnzou > 10 moeten zijnlog concentratieMICdosis 2dosis 1Met een hogere dosis,Piek EN AUC gelijktijdignastreven omdat• C max = dosis / V d• AUC = dosis / klaringTijd (u)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 43

PK/PD van de fluorochinolonen in 2 woorden …We herhalen :• De 24u-AUC is evenredig met de dagelijkse dosis• de piek is evenredig met de eenheidsdosis• een 24u-AUC /MIC > 30* - 125** behalen evenals• een piek / MIC > 10doeltreffendheid• en dus :de totale dagelijkse dosis aanpassenen de eenheidsdosis aanpassen* Gram + en immunocompetent patiënt** Gram - en/of immungecopromitteerde patiënt13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 44

PK/PD breekpunten voor fluorochinolonenVan Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 1576042313-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 45

Aanpassing van de dosis volgens de MIC:voorbeeld voor levofloxacinedagelijkse dosis AUC 24h * Grens MICvan levofloxacine voor AUC 24h/ MIC = 125**250 23 0.2500 45 0.41000 90 0.8* gebaseerd op een klaring van 175 mL/minna veelvoudige dosissen voor een volwassene van 65 kg** Gram - infectiewelke zijn delevofloxacine MIC's inUw omgeving ?13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 46

PK/PD : wat moeten we onthouden ?1. Voor elk antibioticum moeten we, op basis van PK/PD• het toedieningsschema bepalen• de dagelijkse dosis bepalen2. De dosering aanpassen aan de gevoeligheid van debacterie• op basis van de MIC van de geïsoleerde kiem• of, bij gebrek hieraan, op basis van de lokaleepidemiologie13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 47

“Monte Carlo”-simulatie(voor populatie studies)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 48

“Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC) *ffAUC1. AUC-verdeling bij depatiënten (PK)MIC2. MIC-verdelingvan de bacteriën* dus, voor en chinolone...13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 49

“Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)ffpatiëntenAUCMIClabofAUC / MIC3. Simulatie van AUC/ MIC-verdeling13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 50

“Monte Carlo”-simulatie voor pneumococcen (gebaseerd op AUC/MIC)ff1. patiëntenAUCMIC2. labo3. Simulatie …fAUC / MIC4. vergelijkingenvan AUC-waardenvoor 3 chinolonenf0Cipro50 100 200 300LevoMoxiAUC / MIC13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 51

Farmacodynamie: welke zijn de methoden• in vitro modellen• Dierenmodellen• Klinische studies• Populatiestudies13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 52

Maar hoe kan IK dit gebruiken ?1. ken de antibioticum en zijn PD parameter‣ tijd-, AUC 24h-, of C max- afhankelijkheid2. zoek naar de pertinente farmacokinetiek gegevens voorde aanbevolende dosering …3. ken de relevante "PK/PD parameter – MIC" verhoudingdie zal doeltreffenheid bieden– -lactamen: f T > MIC = 30 to 100 % of het dag– aminoglycosiden: C max= 8 x MIC– fluorochinolonen: C max= 10 x MIC en AUC 24h= 30-100 MIC– vancomycine: AUC 24h= 350 x MIC (en boven)– macroliden: AUC 24h= 30 x MIC– tetracyclinen (met tigecycline): AUC 24h= 7-10 x MIC4. zie of dit in verband met uw epidemiologie is …Kijk naar debijsluiter enpublicaties,…ofvraag andde firma…(ze kennendat !)Vraag aan uwmicrobioloog …ze / hij weet dat13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 53

FarmacokinetiekFarmacodynamieConcentratie bij deinfectiehaardTherapeutischeeffectenDoseringSerumconcentratiesConcentratie inandere weefselsToxischeeffecten13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 54

Maar waar zijn we nu ? ...1. Basis microbiologische parameter: MIC2. Farmacokinetiek (PK) en Farmacodynamie (PD)het concept en de methodehet gebruik van de grootste antibioticaklassen3. Toepassingen- EUCAST breekpunten- Therapeutic Drug Monitoring- continu infuus4. Resistentie5. Geselecteerde referenties13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 55

Breekpunten ?Vérité en-deçà des Pyrénées, erreur au-delà.13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 56

Waartoe dienen breekpunten?Om eerlijk te zijn, heb ik het mij al dikwijls afgevraagd…GoedSlecht13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 57

Wat is een breekpunt ?• Een ‘magisch getal’ dat in vitro bepaald wordt door de microbioloogen dat tot doel heeft te voorspellen of het antibioticum doeltreffendzal zijn in vivo.• De in vitro verkregen waarden vormen een continue functie. Hetverkregen cijfer wordt echter als volgt geïnterpreteerd...– gevoelig … (S)en dit is wat de clinicus zal krijgen– intermediair… (I)– resistent … (R)Ja, dan moesten normaal debreekpuntenPK/PD in rekening houden …1kan omgezet worden in een MIC (zie verder); geautomatiseerde systemen gebruiken groeisnelheid…13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 58

Waar moet het breekpunt liggen in verbandmet serum concentraties?hier !heuh ?Nee, daar !13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 59

Piek of Dal ?Oude breekpunten: nog een voorbeeld van de verschillen tussenAmerikanen en Fransen !piperacilline in de V.S.: 64 µg/mlazithromycine in Frankrijk: 0.25 µg/ml13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 60

Maar ook tussen de Europeanen onderling …Naar Mouton, 8th ISAP symposium, Nijmegen, 200113-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 61

Wat was HET probleem ?• Europa had verschillende nationale breekpuntcommissies … endaardoor verschillende breekpunten voor eenzelfdeantibioticum… *• De Amerikaanse breekpunten werden door het NCCLS** vastgesteld.Maar deze waren:– niet (altijd) rationeel en realistisch (te hoog !)– beïnvloed door de specifieke Amerikaanse situatie (dosering,resistentiepatronen, industrie, enz…)– en … verschillend van de nationale breekpunten in Europa* Bij gebrek aan een nationale commissie, gebruikten Belgische microbiologen meestalde NCCLS breekpunten …** National (US) Committee for Clinical Laboratory Standards (nu CLSI)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 62

Een eenvoudig voorbeeldcefotaxime vs. E.coliS< / RBSAC Verenigd Koningrijk 2 / >4CA-SFM Frankrijk 4 / >32CRG Nederland 4 / >16DIN Duitsland 2 / >16NWGA Noorwegen 1 / >32SRGA Zweden 0.5 / >2NCCLS V.S. 8 / >64Niettemin gebruikten microbiologen deze breekpuntendagelijks om clinici in te lichten over de gevoeligheid van debacteriën die zij moesten bestrijden13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 63

Wat is EUCAST ?European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing• in 1997 opgestart• met steun van• European Society for Clinical Microbiology and InfectiousDiseases (ESCMID)• Nationale Breekpuntcommissies in Europa(GB, F, D, NL, N, S)• gefinancierd door• ESCMID• Nationale Breekpunten Commissies• DG-SANCO van de Europese Unie (E-CDC vanaf 2008)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 64

Doelstellingen van EUCAST• In Europa– gemeenschappelijke breekpunten opstellen voor de opvolging/surveillancevan antibioticaresistentie– de klinische breekpunten voor bestaande antibiotica en nieuwe moleculenharmoniseren op een rationele manier (met o.a. PK/PD)– standaardisatie van de gebruikte methoden bevorderen– samenwerken met de groepen die zich buigen overgevoeligheidsbepalingen en epidemiologie van de resistentie– de Europese Unie adviseren i.v.m. de gebruikte methoden en deinterpretatie van de genomen maatregelen• In de wereld– met andere groepen (bv. CLSI [nieuwe naam van het NCCLS])samenwerken teneinde een internationale consensus te bereiken over demethoden voor gevoeligheidsbepaling en, indien mogelijk, ook voor debreekpunten13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 65

EUCAST 1 ste stap: definitie van MIC verdelingen voorepidemiologische "cut off" waarden ("wilde stammen")Verdelingen van "wilde stammen"zijn voor de meeste bacteriën enantibiotica vrij beschikbaar ophttp://www.eucast.orgEpidemiologische "cut-off" waarden veranderen niet naargelang de omstandigheden …13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 66

Maar voor de clinicus blijft dehanvraag: tot welke MIC kan ikeen bepaald antibioticumgebruiken zonder de kans opklinisch falen te vergroten13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 67

2de stap: EUCAST bepaling van klinische breekpuntenKlinisch gevoelig (S)‣ Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met hoge kans optherapeutische succesKlinisch intermediair (I)‣ Niveau van antibacteriële doeltreffendheid dat geen eenduidigeconclusie over de kans op therapeutisch succes toelaat…(noch mossel noch vis…)Klinisch resistent (R)‣ Niveau van antibacteriële doeltreffendheid met hoge kans optherapiefalenKlinische breekpunten kunnen aangepast worden aan wijzigendeomstandigheden (verandering van dosering, bv.)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 68

Hoe bepaalt EUCAST de klinische breekpuntenvoor bestaande antibiotica ? (in het kort)1. Evaluatie van dosering, formulering, klinische indicaties en doelwit-organismen2. Bepaling van de epidemiologische cut-off van de "wild-type" stammen3. Inzameling en evaluatie van PK/PD parameters en PK gegevens• doeltreffenheidsparameters (C max/MIC; AUC/MIC, f t > MIC):in vitro en in vivo modellen gevalideerd in klinische studies• farmacokinetiek: meestal van patiënten (met behulp vanpopulatiefarmacokinetische modellen indien nodig)4. Grondige evaluatie van klinische gegevens aan de hand van PK/PD13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 69

5. Discussies met experten, industrie, nationale breekpuntcommissiesen met iedereen die geïnteresseerd is via het forum van de EUCASTwebsite6. Publicatie van de breekpunten op de EUCAST website http://www.eucast.org7. Provisoire breekpunten werden aan de Nationale Commissies(GB, F, NL, N, N, S) voorgelegd voor commentaar8. Raadpleging van:• EUCAST General Committee• specifieke commissies van deskundigen indien nodig (Neisseria,anaeroben, …)• Farmaceutische Nijverheid• Fabrikanten van toestellen• iedereen via EUCAST website9 . Publicatie van een "rationale document" op de website http://www.eucast.org13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 70

EnterobacteriaceaeHet resultaat… (op http://www.eucast.org)Deze zijn VEEL lager dan CLSI (huidige) breekpuntendie tussen 1 – 2 – 4 (ciprofloxacine) en 2 – 4 – 8 (ofloxacine) liggenmaar dicht bij de PK/PD breekpunten…13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 71

PK/PD breekpunten voor fluorochinolonen0.5-10.5-10.5-11-20.5-1Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423EUCASTbreakpoints13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 72

Voor welke antibiotica zijn breekpunten beschikbaar ?voor bijna alle antibioticazijn EUCAST breekpuntennu vrij beschikbaar ophttp://www.eucast.org(surf naar "Clinicalbreakpoints")13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 73

EUCASTEnterobacteriaceaeWaarom zolaag ?Herrinering:PK / PD - kritisch punt voor een -lactam IV was 8 µg/ml ...13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 74

EUCASTWaarom zolaag ?Om ESBL mette hoge MICuit te sluiten...13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 75

En voor Pseudomonas…Oude piperacillineNCCLSbreekpunten voorPseudomonaswaren S ≤ 64 en R ≥ 128!!!Kortom, het gebruik van EUCAST beekpunten zal U helpen om-"zonder niets te weten en te bemerken" PK/PD in uw omgeving te introduceren- beter de clinici over verwachte doeltreffendheid te adviseren in verbandmet de locale epidemiologie en de gebruikte antibiotica13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 76

Hoe zullen de EUCAST breekpunten in de praktijk ingevoerdworden (bestaande antibiotica) ?• Breekpunten van EUCAST kunnen onmiddellijk door iedereengebruikt worden op basis van MIC …• De nationale commissies (GB, F, NL, D, N, S) hebben zich ertoeverbonden om de breekpunten van EUCAST in hun respectievelanden te implementeren … en de andere landen zullen volgen in2010…• Het merendeel van de automatische systemen kan vanaf nugeherprogrammeerd worden om breekpunten van EUCAST tegebruiken (bel uw leverancier...)… en elk systeem zal in 2010geadapteerd worden…• Er is nu een Europese standaard voor antibioticum disks beschikbaarAlle details (en meer) zijn op http://www.eucast.org13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 77

En wat voor België / Et en Belgique ?Des discussions animées sont en cours …De Belgische Vereniging voor Infectiologie en Klinische Microbiologie(Société belge d’infectiologie et de microbiologie clinique)stuurt de operatie…Sensibiliseringscampagnes, informatie verzamelen en identificatie vanproblemen werden gestart in november 2007... en loopt verder in 2008,2009 en 2010 (b.v. "disks" problemen…)De uiteindelijke bedoeling is de verandering in België te introduceren op1 januari 2011Les francophones en Nederlandstaligen gaan akkoord !!13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 78

EMEA – EUCAST SOPVoor alle nieuwe moleculen zijn de EUCAST breekpunten de finale Europese officielebreekpunten…Dit geldt al voor• tigecyline, daptomycine, doripenem, …• en 4 andere moleculen die de registratieprocedure nu doorlopen13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 79

Therapeutic Drug Monitoring ?• -lactamen: f T > MIC = 30 to 100 % of het dag• aminoglycosiden: C max = 8 x MIC• fluorochinolonen: C max = 10 x MIC en AUC 24h = 30-100 MIC• vancomycine: AUC 24h = 350 x MIC (en boven)• macroliden: AUC 24h = 30 x MIC• tetracyclinen (met tigecycline): AUC 24h = 7-10 x MIC13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 80

Therapeutic Drug Monitoring ?Aminoglycosiden:• C max = 8 x MIC• EUCAST breekpunten:• Piek moet tenminste 16 (gentamicin) to 64 (amikacin) mg/L omde limiet van gevoeligheid ( S) te bereiken13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 81

Therapeutic Drug Monitoring ?Aminoglycosiden (korte halfwardetijd !):extrapolated peak zou 8 X MIC moeten zijnlog concentratieMIC"1 u" peak kan een beetje lager zijn maar ... als het echt 1 u is !gentamicin: 16-24 mg/Lamikacin: 54-64 mg/Lmet eenmaaldaagstoedieningmoet het dal< 2 mg/L zijnTijd (u)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 82

Therapeutic Drug Monitoring ?Aminoglycosiden: probleem met de piek is de correcte tijd !Een "klinishe apotheker" studie over "klassieke toediening"van amikacin (1 X / dag en "piek en dal" staalname)eligible patients: 102inclusion: 94 patients111 treatmentsvancomycin: 46exclusions:• 2 for inability to performobservation• 6 for limited life expectancypeak: 44amikacin: 65 trough: 62amikacin peakno. of observations108530-45 to -15-15 to +15+15 to +45+ 45 to + 75time (min)+75 to + 105> 105Ampe et al., in preparationmeetstal stalen werdenNIET binnen de correctetijdsperiode afgenomen...13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 83

Therapeutic Drug Monitoring ?Aminoglycosiden: de "Nicolau" nomogram met 8 u staalnameSingle concentration measured at 8 h• if level falls in q24h area, dosinginterval is q24h• same applies for areas q36h q48h(decr. creat. clearance).• if near line, choose longer interval• if above the nomogram between the6- and 14-h time points, stop therapyand monitor for concentr. < 1 mg/Lbefore next doseNicolau et al. Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients.Antimicrob Agents Chemother. 1995 Mar;39(3):650-5. PubMed PMID: 7793867;13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 84

Therapeutic Drug Monitoring ?Vancomycin (AUC 24h -afhangelijk antibioticum – lange halwaardetijd)‣ dal is genoeg ...peak is niet belangrijk voor doeltreffendheidlog concentratiede dal zal eenidee geven overde AUC and moet> 10 mg/L zijnRybak et al. Clin Infect Dis.2009 Aug 1;49(3):325-7.Erratum in: Clin Infect Dis.2009 Nov 1;49(9):1465.PMID: 19569969.MIC12hTijd (u)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 85

Moeten we -lactams serum spiegels volgen ?18.0016.0014.00Concentratietijd profiel van een beta-lactam in vrijwilligersV d= 20 L, k a= 1.2 h -1 , k e= 0.3 h -112.00Concentration10.008.006.004.002.000.000.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0Time (h)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 86

Dit is de realiteit …Conc19.2018.204h10h17.2016.20Concentratietijd profiel in echte patiënten…15.2014.2013.2012.2011.2010.209.208.207.206.205.204.203.202.201.20Prob0.95-1.000.90-0.950.85-0.900.80-0.850.75-0.800.70-0.750.65-0.700.60-0.650.55-0.600.50-0.550.45-0.500.40-0.450.35-0.400.30-0.350.25-0.300.20-0.250.15-0.200.10-0.150.05-0.100.00-0.05Time0.001.252.503.755.006.257.508.7510.0011.2512.5013.7515.0016.2517.5018.7520.0021.2522.5023.750.20van J. Mouton, ISAP workshop13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 87

Continu infuus …13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 88

Continu infuus: welke antibiotica ?antibiotica dosis- invloed klinischerespons van tijd consequenties• -lactams• glycopeptiden (*)gering kritiek* globaal AUC afhankelijk maar met gering post-antibiotisch effect• Blootstelling aangeneesmiddel isbelangrijk• Zeer hogeconcentraties zijnonbelangrijk• aminoglycosiden• fluoroquinolonen (**)belangrijk** piek is ook belangrijk voor preventie van resistentiebeperkt• Concentraties zijnwél belangrijk• Tijdsduur is nietbepalend13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 89

Continu infuus in het praktijk:1. ladingsdosisSerum"target"concentratieC t = D l / Vdladingsdosisdistributievolumeladingsdosis (in mg) = C t (mg/L) x Vd (L)* ladingsdosis is afhankelijk van het distributievolume, en dus, van het gewichtvan de patient EN zijn/haar medische situatie…Typische distributievolumes:• -lactam: 0.2 - 0.4 L/kg• vancomycine: 0.7 - 0.8 L/kg13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 90

Continu infuus in het praktijk:2: infusieSerum"target"concentratieC ss = K o / Clklaringinfusiesnelheiddagelijkse dosis (in mg) = 24 x totaal klaring (L/h) x Css* gedurende de infusie is dosis uitsluitend afhankelijk van de klaring(dus is het gewicht niet meer van belang)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 91

-lactams:hoe hoog ?Mouton JW, Vinks AA. Curr Opin Crit Care. 2007 Oct;13(5):598-606.13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 92

Continu infuus van -lactam antibiotica:een voorbeeld…• target level: 64 mg/L (max. MIC: 16 mg/L; Belgian bkpt van temocilline = 16 mg/L])• ladingsdosis: 2 g (overshoot !)• infusie: 4 g/dag (2.778 mg/min; assumed clearance: 40 ml/min)[drug diluted in 48 ml of water; infusion through motor-operated syringe at a rate of2 ml/h; temperature: 25°C or lower].• RICAI, Paris, Frankrijk (december 2004)• J. Antimicrob. Chemother. 2008 Feb;61(2):382-813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 93

Farmacokinetiekmet temocilline4 g/dagConcentrationat equilibrium (total):73 ± 3(40 - 142)J. Antimicrob. Chemother. 2008 Feb;61(2):382-813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 94

Farmacokinetiekmet temocilline4 g/dagConcentrationat equilibrium (free):23 ± 2(12 - 42)J. Antimicrob. Chemother. 2008 Feb;61(2):382-813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 95

Continu infuus van -lactams: een overzicht…• The exact role of continuous infusion of -lactam antibiotics in the treatmentof severe infections remains unclear...• However, increasing evidence is emerging that suggests potential benefits– better attainment of pharmacodynamic targets for these drugs– More reliable pharmacokinetic parameters in seriously ill patients– when the MIC of the pathogen is ≥4 mg/L (empirical therapy where thesusceptibility of the pathogen is unknown)• Clinical data supporting continuous administration are less convincing, but– Some studies have shown improved clinical outcomes from continuous infusion– none have shown adverse outcomes.– clinical and bacteriological advantage are visible in seriously ill patients requiringat least 4 days of antibiotic therapy.• Seriously ill patients with severe infections requiring significantantibiotic courses (≥4 days) may be the subgroup that will achievebetter outcomes with continuous infusion.Roberts et al., Intern. J. Antimicrob. Agents 30 (2007):11-1813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 96

Continu infuus van - lactams in de praktijk:farmaceutische aspecten ...Probleem:Zijn ze chemisch stabiel genoeg?antwoord : testen is de boodschapreden : een -lactamring kan spontaanontbinden !13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 97

Is continu infuus mogelijk voor alle -lactams ?Elke molecule moet afzonderlijk getestworden voor• stabiliteit• compatibiliteit(met andere geneesmiddelen in dezelfde infusieset)• compatibiliteitsgegevens zijn gepubliceerd voor ceftazidime (AAC 2001;45:2643-7),cefepime (JAC 2003; 51:651-8) en temocilline (JAC 2008;61:382-8)en zijn beschikbaar bij ons voor vancomycine• stabiliteitgegevens: zie dezelfde publicaties en ook AAC 2002;46:2327-32 en Curr OpinCrit Care. 2007;13:598-606.13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 98

Welke -lactam antibiotica zijn stabiel genoeg voor continu-infuus ?(24 u in 8-12% oplossing)molecule stabiliteitsgrens referentievoldoende temocilline > 24 u op 37°C *De Jongh et al. JAC 2008aztreonam > 30 u op 37°CChanteux et al. (abstract)piperacilline 24 u op 37°CViaene et al. AAC 2002matig ceftazidime 24 u op 25°C / 8 u op 37°CServais et al. AAC 2001problematisch cefepime verkleuring binnen 6 uBaririan et al. JAC 2003onvoldoende imipenem < 5 uViaene et al. AAC 2002meropenem < 5 uViaene et al. AAC 2002doripenem 6-10 uBerthoin et al. JAC 2010voor deze is een 3-4u infusie het maximum dat U kan doen !(zie Berthoin et al., JAC (2010) 65:1073-1075)* kan tot 3 weken aan 4°C behouden worden (voor thuis-medicatie bij mucoviscidose) (Carryn et al., JAC (2010) ter pers)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 99

Verbeterde potentieel doeltreffendheid van meropenem dooreen 3 u infuus in vergelijking met standard 0.5 u infuus10090802g meropenem70% kill605040300.5 h infusion1 h infusion2 h infusion3 h infusion201000.01 0.10.1 1 10 100MIC (mg(mg/L)Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42–5013-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 100

Antibiotica van groep # 2(naar W.A. Craig, 2000; herzien in 2002-2005)2. Tijdsafhankelijke antibiotica,weinig of niet beinvloed door de concentratie, maar metlangere nawerking (postantibiotisch effect)ABglycopeptiden *tetracyclinenmacrolidenlinezolidstreptograminenPK/PD ParameterAUC 24h / MICWat kan U doen ?…DoelDag dosisoptimaliseren13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 101

Ervaring met vancomycin in continu infuusin Mont-Godinne• 54 patients (40 documented infections)• target concentration: 25-30 mg/L• loading dose: 20 mg/kg;• infusion rate: 2.5 g/day(adapted to renal function and corrected by therapeutic drug monitoring)patiënten metrisico vanonvoldoende"targetattainment"Ampe et al., 19th ECCMID, 200913-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 102

Resultaten (8)KLINISCHE OUTCOME (cure / failure)relatie tussen AUC 24h / MIC (E-Test) enklinische doeltreffendheid (n=19)FAILURECURECURE450196 (min) 2684 (max)AUIC < 450cure failure5/9 4/9P < 0.05AUC 24h / MIC (AUIC)Ampe et al., in preparation13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 103

PK/PD en resistentie:Hoe kunnen we er tegen vechten (in enkele dias)• Eradiceren• Mutaties• Effluxpompen• Concentratie die mutaties en/ofefflux voorkomt• En in de praktijk(voorbeeld met chinolonen)…13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 104

De vier reden om te eradiceren…• Dode bacteriën muteren niet meer…(eenvoudige toepassing op de principes van Darwin…)• Als ze dood zijn kunnen ze hun buur niet meer gaancontamineren…(basisprincipe van acties in de epidemiologie…)• Hoe dan ook, als Pasteur gelijk heeft (en hij heeft gelijk…),moet men de ziekteverwekker niet uitschakelen om tegenezen?(fysiopathologisch principe van infectieziekten…)• Wenst u niet dat uw patiënt veel sneller geneest en voorgoed?(een tevreden patiënt is er één die niet terugkomt… voor hetzelfdeprobleem)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 105

Selectie van mutanten: de rol van antibiotica...genHogeselectiedrukenzyme / nucleoproteinefunctieantibioticumweinig efficiënt...De bacteriën niet dodenis het ergst!!!Dus, eradiceren…13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 106

Concentratie die mutaties / efflux voorkomt...(Mutation Preventing Concentration [MPC])Voorbeeld: bactericide werking van een FQ tegenover Mycobacterium bovis10 -2 1MIC 99 = 0.8overlevenden10 -410 -610 -8"Klassieke" bactericidie10 -10 MPC 10 = 9Eliminatie van deprimaire mutantenen/of bacteriën metefflux ( 10 x MIC)0.01 0.10 1.00 10.00concentratieDong et al; AAC 43:1756-175813-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 107

Venster waarbinnen selectie van mutatiesen efflux plaatsvindt…Mutation selection windowconcentratieMSWMPCMICTijd na toedieningconcept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-8013-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 108

Venster waarbinnen selectie van mutatiesplaatsvindt…eradicatie van de primaire mutanten en bacteriën met effluxconcentratieSelectie van primairemutanten en effluxGeen therapeutisch effectMSWMPCMICTijd na toedieningconcept overgenomen van Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-8013-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 109

PK/PD en resistentie: toepassing voor chinolonenPreventie van resistentie endoeltreffendheid:‣ piek / MIC > 10(om de MPC te bereiken)‣ AUC / MIC > 100(niet volledig immuuncompetente patiënt)pieken en bruggen …Nota: dit kan ook het geval zijn door te laagste AUC 24hvoor• vancomycine (selectie van zo-genoemd "hetero-VISA")• tigecycline en macroliden (overexpressie of efflux pompen)13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 110

AUC 24h / MIC = 125 en Piek / MIC > 10 als limietwaardenvoor de gevoeligheid aan FQVan Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 1576042313-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 111

Enkele sleutels tot succes ...Pathologie enepidemiologieKennis of“educated guess” van dethe veroorzakende kiemLokale MICgegevensJaIs dit organismemet zekerheidgevoelig ?NeeVRAAG MICS / I / R isontoereikend!!Raad gewoon dosering aanmaar met PK/PD …Pas dosering aan op basisvan PK/PD-gegevens13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 112

Enkele sleutels tot succes (vervolg…)...NeeSucces ?JaStel herbeoordeling voor• dosering• therapeutische schema• antibiotica klasseop PK/PD eigenschappenOverweeg"step-down" therapie(indien uit microbiologishstandpuntaanvaardbaar)Help clinici om aanbevelingenbaseren op(i) lokale epidemiologie,(ii) kennis van PK/PD, en(iii) risico op resistentie13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 113

En als U nu een antibioticum moet kopen …• Ken de lokale epidemiologie…‣ distributie van de MIC-waarden …• Bereken het PK profiel dat men nodig heeft voor eenoptimale activiteit tegenover > 90 % van de beoogdekiemen(in termen van tijd boven de MIC, AUC en/of piek)‣ neem een veiligheidsmarge in acht (MPC …)• Vergelijk de verschillende voorstellen…• koopjes zijn goed zo lang ze echter goedkoper blijvenin het praktijk …13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 114

En om te besluiten…Laat ons de mogelijkheden niet uit de weg gaanook successen inantibioticabeleidsamen te bouwenMaar nu is er tijd …13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 115

Belangenconflicten … en dankbetuigingen• Belangenconflicten– onderzoekstoelagen van Bayer, Pfizer, Wyeth, GSK, …– Vergoedingen voor voordrachten: AstraZeneca, Aventis, Bayer, …– Penninggeld van RIZIV en FOD "Volksgezondheid"• Dankbetuigingen– W. Craig, J.J. Schentag, G. Drusano, K. Drlica (voor concepten vanPK/PD)– Gunnar Kalhlmeter (voor dias en discussies over EUCAST)– Johan Mouton (voor inleiding tot de populatiefarmacokinetiek, dias,discussies, ...– Els Ampe (voor discussies en taal herziening) … en veel werk metvancomycin en klinische farmacie13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 116

• Inleiding naar PK/PDEnkele referenties (met PDF * )…– Van Bambeke et al. Optimisation des traitements antibactériens sur base des propriétéspharmacodynamiques des antibiotiques. Louvain Médical (1999) 118:43-63.– Craig W. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S233-7.– Drusano GL Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. Clin Infect Dis. 2007 Jul15;45 Suppl 1:S89-95– Mouton JW et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for antiinfectivedrugs: an update. J Antimicrob Chemother. 2005 May;55(5):601-7– Amsden et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents. Principles andPractice of Infectious Diseases (Mandell et al. ed.) on-line version (2009)• Animal models– Andes & Craig. Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: a critical review.Int J Antimicrob Agents. 2002 Apr;19(4):261-8.• Fluorochinolonen– Van Bambeke et al. Quinolones in 2005: an update. Clinical Microbiology and Infection (2005) 11:256-280 - Erratum published: 11:513, 2005.• Efflux pompen– Mesaros et al. Actieve efflux van antibiotica en bacteriële resistentie: actualisatie en implicatiesTijdschrift voor Geneeskunde (2005) 61:1407-1417• Mutant prevention concentration– Zhao & Drlica. A unified anti-mutant dosing strategy. J Antimicrob Chemother. 2008 Sep;62(3):434-6* beschikbaar op http://www.facm.ucl.ac.be/downloads/Gent-AB-beleid-PK-PD-pub.zip13-10-2010 Opleidingsprogramma Antibioticabeleid - Gent 117