PULMONAL HYPERTENSION - Dansk Cardiologisk Selskab

I et større studium af PAH associeret med sklerodermi blev patienterne randomiseret til epoprostenol
infusion eller konventionel behandling (40). Epoprostenol forbedrede symptomer, funktionsevne,
hæmodynamik og overlevelse. Forskellen i 6-min gangtest efter 12 uger var 108 m.
Epoprostenols effekt på overlevelsen er dokumenteret dels i mindre studier (41-43), og dels i to større
studier. McLaughlin beskrev i 2002 effekten af epoprostenol behandling i 162 patienter fulgt gennemsnitligt i
36,3 måneder. Overlevelsen ved prostacyclin behandling var ved henholdsvis 1, 2 og 3 år henholdsvis
87,8 %, 76.3 %, 62,8 % sammenlignet med historiske data hvor overlevelsen var henholdsvis 57,9 %, 46,3%
og 35,4 % (44). Sitbon og medarbejdere har beskrevet faktorer relateret til langtidsoverlevelse i 178 patienter
med IPAH funktionsklasse III eller IV. Overlevelse var ved henholdsvis 1, 2, 3 og 5 år henholdsvis 85 %,
70 %, 63 % og 55 %. Patientoverlevelse ved epoprostenol behandling var relateret både til sygdommens
sværhedsgrad ved behandlingsstart, men også afhængig af behandlingseffekt efter tre måneder (45)
Plasmahalveringstiden af epoprostenol er 0,5-3 min og behandlingen kræver derfor administration som
kontinuerlig infusion gennem et subkutant tunneleret centralt venekateter via en bærbar infusionspumpe.
Præparatet kræver opblanding i en buffer og den brugsfærdige infusionsvæske, som er lysfølsom, har en
kort holdbarhed på 12 timer. Afbrydelse af infusionen kan resultere i alvorlig hæmodynamisk forværring
indenfor 30 min og kan være fatal. Patienterne er derfor altid udstyrede med en reserve infusionspumpe.
Ved problemer med den centrale veneadgang anlægges så hurtigt som muligt en perifer veneadgang.
Epoprostenol er vævsbeskadigende ved paravasal infusion.
Infusionsbehandlingen startes med initialt 2 ng/kg legemsvægt/min og optitreres afhængig af klinisk effekt
og styret af hæmodynamiske parametre. På grund af takyfylaksi er der ofte behov for at øge infusionsdosis,
med et meget variabelt behov for at intensivere behandlingen. Samtidig hermed kan der forekomme
bivirkninger til behandlingen, der er dosisrelaterede og omfatter vasodilatation, hypotension, takykardi,
flushing og hovedpine. Gastro-intestinale gener med kvalme, opkastning og kolik ses. Kæbesmerter,
hyperglykæmi, mundtørhed, smerter i brystkassen samt bradykardi har været rapporteret. Ved udtalt
hypotension må infusionshastigheden nedsættes og understøttende behandling iværksættes, f.eks. øgning
af plasmavolumen og/eller justering af pumpeflow. Langtidsoverdosering kan føre til en hyperdynamisk
tilstand med high-output hjertesvigt.
Kateterinfektion er en alvorlig komplikation ved intravenøs prostacyclin behandling. Internationalt er der
rapporteret 1.3 infektionsepisoder/patient/år (44).
Inhaleret iloprost
Iloprost er en kemisk stabil prostacyclin analog med en halveringstid på 30 min., der kan administreres ved
inhalation. Denne administrationsform er attraktiv idet der lokalt i lungekredsløbet kan opnås høje
koncentrationer med kun beskeden effekt i systemkredsløbet (pulmonal selektivitet). Virkningen indsætter
helt overvejende i de områder af lungerne som er normalt ventilerede, hvilket minimerer problemet med
intrapulmonal shunting (ventilations-perfusions mismatch) som kan optræde ved systemisk prostanoid
behandling (46).
Behandlingseffeketen af inhaleret iloprost er undersøgt i to åbne studier med henholdsvis 19 og 24
patienter (47;48) og i et stort randomiseret, dobbelt-blind, placebokontrolleret multicenter studium (49). 203
patienter WHO klasse III eller IV med IPAH, PAH ved kollagen vaskulær sygdom og inoperabel kronisk
tromboembolisk sygdom blev behandlet med Iloprost inhalation 6-9 gange dagligt (median dosis 30 µg/d).
Det primære kombinerede endepunkt var defineret som en 10% forbedring i 6-min gangtest og forbedring af
WHO klasse. 17% i behandlingsgruppen opnåede dette sammnelignet med 5% i placebogruppen (p=0.007).
Patienterne fremviste en forbedring i 6-min gangdistancen på 36 m i hele populationen, og 59 m ved IPAH.
Iloprost medførte også en statistisk signifikant forbedring i WHO funlktionsklasse, QOL, og Mahler dyspnoe
index. Hæmodynamiske parametre efter iloprost inhalation fandtes forbedrede efter 3 måneder.
Den hæmodynamiske virkning af hver inhalation varer 45-90 min, men samtidig behandling med oral
sildenafil forlænger virkningsvarigheden og forstærker virkningsmaximum (50). Inhalationerne tages 6-9
gange i døgnet med en lydløs ultralydsdrevet nebulisator (Optineb eller Multisonic), som sikrer en
partikelstørrelse på 3-5 µm og dermed optimal alveolær deponering. Hver inhalation varer 4-5 min.
Intravenøs iloprost
Der er ikke udført randomiserede undersøgelser med intravenøs iloprost ved PAH, men mindre studier tyder
på at effektiviteten er den samme som med intravenøs epoprostenol (51-53). Tilberedning af
infusionsopløsningen kræver ikke opblanding i buffer og opløsningen påvirkes ikke af lys og er holdbar i
mindst 1 døgn. Ved afbrydelse af infusionen er tiden til hæmodynamisk forværring meget længere end for
epoprostenol. Der er således praktiske fordele ved iloprost, som har bevirket at mange europæsike centre
foretrækker intravenøs iloprost fremfor epoprostenol. Behandling med intravenøs iloprost kræver som for
epoprostenol kontinuerlig intravenøs infusion i en central vene via en bærbær infusionspumpe.
11