Bevacizumabについて - 中外製薬

将 来 見 通 し
本 プレゼンテーションには、 中 外 製 薬 の 事 業 及 び 展 望 に
関 する 将 来 見 通 しが 含 まれていますが、いずれも、 既 存
の 情 報 や 様 々な 動 向 についての 中 外 製 薬 による 現 時 点 で
の 分 析 を 反 映 しています。
実 際 の 業 績 は、 事 業 に 及 ぼすリスクや 不 確 定 な 事 柄 によ
り 現 在 の 見 通 しと 異 なることもあります。
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ポイント
• Bevacizumabとは
• 海 外 の 開 発 状 況
• 適 応 拡 大 ( 乳 がん、 肺 がんおよびその 他 の 固 形 がん)
に 関 する 見 通 し
• 安 全 性 確 認 試 験 の 状 況
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腫 瘍 の 血 管 新 生 は 腫 瘍 の 増 殖 に 必 須
VEGF, bFGF,
TGF-β, PD-
ECGF, Integrins,
MMP, IL-8,
Hypoxia, NO,
etc.
毛 細 血 管 の 成 長
血 管 新 生 抑 制 因 子 ,
抗 血 管 新 生 作 用 を 有
するコラーゲン 由 来
タンパク ,
IFNs, TIMP, etc.
腫 瘍 細 胞 の 成 長
転 移
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Bevacizumab 製 品 概 要
• 抗 VEGF ヒト 化 モノクローナル 抗 体
93% ヒト, 7% マウス
• 一 般 名 : bevacizumab
•IgG1 type
• 血 中 半 減 期 : 17–21 日
•VEGFのどのisoformも 認 識
K d = 8 x 10 -10 M
•VEGFをブロック
VEGFR-1, -2 および NP-1/NP-2
からのシグナルをいずれもブロック
NP (Neuropilin): Co-receptor with
VEGFR
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Bevacizumabの 作 用 機 序
血 管 新 生 阻 害 を
ターゲットとした
世 界 で 最 初 の 抗 がん 剤
VEGFの 他 の 作 用
• 単 球 走 化 作 用
• DCの 成 熟
• AML 芽 細 胞 生 存
IL-8
bFGF
Hypoxia↑
COX-2↑
NO↑
Oncogenes↑
EGF
VEGF
P P
IGF-1
PDGF
H2O2
VEGF release
血 管 内 皮 細 胞 の
VEGF 受 容 体 に
結 合 し 活 性 化
P
P
発 現 増 加
(MMP, tPA, uPA,
uPAr, eNOS, etc.)
生 存
血 管 拡 張
増 殖
血 管 新 生
遊 走
血 管 透 過 性

海 外 結 腸 ・ 直 腸 がん 第 Ⅲ 相 試 験
試 験 デザイン
Bevacizumab + IFL 〔CPT-11+ 5-FU +ロイコボリン(LV)〕
Bolus IFL + プラセボ
(n = 412)
転 移 性 結 腸 ・ 直 腸 がん
初 回 治 療 例
Bolus IFL + Bev 5 mg/kg
(n = 403)
5-FU/LV + Bev 5 mg/kg
(n = 110)
主 要 評 価 項 目 : 生 存 期 間
Hurwitz H et al, N Engl J Med, 350: 2335-2342 (2004)
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海 外 結 腸 ・ 直 腸 がん 第 Ⅲ 相 試 験
Bevacizumab+IFL 安 全 性
副 作 用 IFL + プラセボ IFL+ Bev
(n=397) (n=393)
G3/4 出 血 2.5% 3.1%
血 栓 塞 栓 症 16.2% 19.4%
G3 タンパク 尿 症 0.8% 0.8%
G3 高 血 圧 症 2.3% 11.0%
G3/4 白 血 球 減 少 症 31.1% 37.0%
G3/4 下 痢 24.7% 32.4%
Hurwitz H et al, N Engl J Med, 350: 2335-2342 (2004)
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結 腸 ・ 直 腸 がん: Bevacizumab+ IFL
IFL/Bev
IFL/プラセボ
Hurwitz H et al, N Engl J Med, 350: 2335-2342 (2004)
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海 外 結 腸 ・ 直 腸 がん
主 な 臨 床 成 績
N 生 存 期 間 ( 月 ) p
1 st -line, PIII (AVF2107)
IFL (CPT-11/FU/LV) 412 15.6
IFL + Bev 403 20.3

肺 がんでの 臨 床 試 験
(2005.3.15 released)
非 小 細 胞 肺 がん( 非 扁 平 上 皮 )
1 st -line, PIII (ECOG-NCI-Genentech, E4599)
N 生 存 期 間 ( 月 )
Taxol/Carboplatin + プラセボ 10.2
878
Taxol/Carboplatin + Bev 12.5 統 計 学 的 に 有 意
(National Cancer Institute Websiteより:http://www.cancer.gov)
・ NSCLCの1st-lineにおいて、 化 学 療 法 に 上 乗 せして 生 存 期 間 の 延 長 を 示 した
初 めての 分 子 標 的 治 療 薬
・ NSCLCの1st-lineにおいて、 最 近 十 年 ほどの 間 に 生 存 期 間 の 延 長 を 示 した
初 めての 試 験
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海 外 で 進 行 中 の 臨 床 開 発
第 Ⅲ 相
申 請 準 備 中
上 市 済
卵 巣 がん
(1 st -line)
化 学 療 法 と
の 併 用
膵 臓 がん
前 立 腺 がん
腎 臓 がん
結 腸 がん
( 術 後 補 助 )
非 小 細 胞 肺 がん
(2 nd -line)
非 小 細 胞 肺 がん
乳 がん
結 腸 ・ 直 腸 がん
(2 nd -line)
結 腸 ・ 直 腸 がん
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Bevacizumab 承 認 状 況
2003 年 9 月 26 日 : FDAに 結 腸 ・ 直 腸 がんで 承 認 申 請 (Genentech 社 )
‣ 2003 年 12 月 1 日 : FDAで 優 先 審 査 指 定
‣ 2004 年 2 月 26 日 : FDAが 転 移 性 結 腸 ・ 直 腸 がんを 適 応 に 承 認
1 st -line, 静 注 5-FUベース 療 法 との 併 用
2003 年 12 月 5 日 : EUに 結 腸 ・ 直 腸 がんで 承 認 申 請 (Roche 社 )
‣ 2004 年 10 月 : EU 専 門 家 会 議 が 承 認 勧 告
‣ 2005 年 1 月 12 日 : EMEAが 適 応 承 認 (スイス: 2004 年 12 月 承 認 )
5FU+ロイコボリン(+イリノテカン)の 経 静 脈 化 学 療 法 との 併 用
2003 年 12 月 15 日 : 日 本 でのライセンス 獲 得 ( 中 外 製 薬 )
‣ 2004 年 11 月 ~: 結 腸 ・ 直 腸 がんで 第 Ⅰ 相 臨 床 試 験 開 始
‣ 2005 年 11 月 ~: 安 全 性 確 認 試 験 開 始
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進 行 再 発 結 腸 ・ 直 腸 がんbevacizumab 投 与 患 者 数
(2007 年 社 内 予 測 : 日 本 )
結 腸 ・ 直 腸 がん
年 間 再 発 数
結 腸 ・ 直 腸 がん 年 間 罹 患 数 12.3 万 人 (がん 統 計 白 書 )
StageIV = 治 癒 切 除 不 能
投 与 対 象
患 者 数
計 4 万 人
1.6 2
2.9
一 次 化 学 療 法 に 移 行 80%
1.1
二 次 化 学 療 法 に 移 行 38%
*がん 統 計 白 書 以 外 の 数 字 は 社 内 推 定 値
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国 内 開 発 の 経 緯
2004 年 11 月 第 Ⅰ/Ⅱ 相 臨 床 試 験 開 始
( 当 初 2007 年 申 請 予 定 )
2005 年 7 月 第 5 回 未 承 認 薬 使 用 問 題 検 討 会 議 にて、
早 期 承 認 申 請 実 施 と 安 全 性 確 認 試 験 の
実 施 が 求 められた
2005 年 11 月 安 全 性 確 認 試 験 を 開 始
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国 内 治 験 のデザイン ( 第 Ⅰ/Ⅱ 相 臨 床 試 験 )
• 試 験 の 名 称 :
bevacizumabの 進 行 再 発 結 腸 ・ 直 腸 がんを 対 象 とした 第 Ⅰ/Ⅱ 相 臨 床 試 験
• 試 験 の 概 要 ・ 目 的 :
進 行 再 発 結 腸 ・ 直 腸 がんに 対 するbevacizumab 単 独 投 与 及 び 化 学 療 法 との 併 用 投
与 時 における 初 期 の 安 全 性 、 薬 物 動 態 パラメーターを 検 討 する
( 第 Ⅰ 相 部 分 = 第 Ⅱ 相 部 分 は 中 止 した)
• 用 法 :
点 滴 静 注
• 用 量 ・ 投 与 期 間 :
5 mg/kgの2 週 毎 投 与
• 試 験 デザイン:
オープン、Single arm 試 験
• 目 標 症 例 数 :
18 例 ( 第 Ⅰ 相 部 分 )
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国 内 治 験 のデザイン ( 安 全 性 確 認 試 験 )
• 試 験 の 名 称 :
安 全 性 確 認 試 験
• 試 験 の 概 要 ・ 目 的 :
進 行 再 発 結 腸 ・ 直 腸 がんに 対 するBevacizumab と 化 学 療 法 (オキサリプラチン/フル
オロウラシル/レボホリナートカルシウム) 併 用 療 法 における 初 期 安 全 性 を 確 認
(Step1)した 後 に、Step2として 安 全 性 を 確 認 する。
• 用 法 :
点 滴 静 注
• 用 量 ・ 投 与 期 間 :
5 mg/kgの2 週 毎 投 与
• 試 験 デザイン:
Open, Single arm 試 験
Step 1:12 例 にて 安 全 性 、 薬 物 動 態 を 検 討 する
Step 2: 参 加 施 設 を 全 国 に 拡 大 して 残 り38 例 について 日 本 人 での 安 全 性 を 確 認 する。
• 目 標 症 例 数 :
50 例
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今 後 の 予 定
•2006 年 前 半 承 認 申 請
• 非 小 細 胞 肺 がん、 乳 がん
日 本 における 開 発 は、2006 年 中 での 臨 床 試 験 開 始
を 目 指 して 試 験 準 備 中
•その 他 の 固 形 がん
海 外 で 延 命 効 果 が 証 明 されているものについては、
海 外 データを 活 用 した 早 期 申 請 を 目 指 す
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お 問 い 合 わせ 先 : 広 報 IR 部
投 資 家 の 皆 様 :IRグループ
Tel : 03-3273-0554
e-mail : ir@chugai-pharm.co.jp
担 当 : 内 田 、 前 田 、 石 田 、 時 田