中外製薬の個別化医療への取り組み について

中 外 製 薬 の 個 別 化 医 療 への 取 り 組 み
について
中 外 製 薬 株 式 会 社
常 務 執 行 役 員
ライフサイクルマネジメント メント・マーケティンク ケティングユニット 長
田 中 裕
2011.10.28

将 来 見 通 し
本 プレゼンテーションには、 中 外 製 薬 の 事 業 及 び
展 望 に 関 する 将 来 見 通 しが 含 まれていますが、い
ずれも、 既 存 の 情 報 や 様 々な 動 向 についての 中 外
製 薬 による 現 時 点 での 分 析 を 反 映 しています。
実 際 の 業 績 は、 事 業 に 及 ぼすリスクや 不 確 定 な 事
柄 により 現 在 の 見 通 しと 異 なることもあります。
2

個 別 化 医 療 (PHC*)の 概 念
疾 患 は 不 均 一
特 定 の 特 徴 をもつ 集 団 を 診 断
バイオマーカー
均 一 な 患 者 集 団 への 層 別
効 果 (+)
副 作 用 (+)
同 じ 治 療 ( 薬 )
治 療 効 果 が 低 い
副 作 用 の 頻 度 が 高 い
従 来 型 の 治 療 法
効 果 (-)
副 作 用 (+)
効 果 (+)
副 作 用 (-)
効 果 (-)
副 作 用 (-)
特 定 の 治 療
高 い 奏 効 率
個 別 化 した 治 療 法
*PHC: Personalized Healthcare
3

医 薬 品 開 発 の 変 遷
バイオ 医 薬 品
第 一 世 代
インターフェロン
成 長 因 子
エリスロポエチン
G-CSF
第 二 世 代
抗 体 医 薬 など
第 三 世 代
分 子 レベルでの 病 態 解 明 今 後 の 課 題
PHC
分 子 標 的 治 療 薬
4

PHCの 製 薬 企 業 における 経 済 的 期 待 効 果
PHCは 製 薬 会 社 に 経 済 的 効 果 をもたらす
経
済
的
効
果
対 象 患 者 s数
の 減 少
適 切 な 薬 価
市 場 浸 透
促 進
高 市 場
占 有 率
良 好 なコ
ンプライ
アンス
開 発 期 間
短 縮
現 在
将 来
5

PHCのベネフィット
PHCは 患 者 さんや 医 師 など、 製 薬 会 社 の 全 てのステークホルダーに
ベネフィットを 提 供 する
患 者 さん
最 善 の 治 療 を
提 供
医 師 ・ 医 療 従 事 者
最 大 の 効 果
最 小 の 副 作 用
国 民 の 医 療 費 負 担
より 良 い 費 用 対
効 果
個 別 化 医 療
(PHC)
規 制 当 局
より 優 れた 効 果
と 安 全 性
6

中 外 製 薬 のPHCへの 取 り 組 み
中 外 製 薬 はPHCを 通 じて、
◇ 医 療 のパラダイムシフトを 促 し、 患 者 さんや
医 師 など、 中 外 製 薬 の 全 てのステークホル
ダーにベネフィットを 提 供 します
◇ 革 新 的 医 薬 品 を 創 出 し、 新 薬 の 速 やかな 市 場
浸 透 を 図 り、 新 しい 医 療 に 貢 献 するリーディ
ングカンパニーとなります
診 断 薬
治 療 薬
7

中 外 製 薬 におけるPHCの 推 進
研 究 開 発 の 早 期 段 階 からロシュ 社 診 断 薬 部 門 とバイオマーカー 開 発
体 制 を 構 築 する
治 療 薬 開 発
診 断 薬 開 発
バイオマーカー カ 候 補 の 選 択
最 適 化
患 者 選 択 のための 診 断 マーカーとしての 開 発
バイオマーカー 探 索 ( 中 外 )
PHCに 向 けた 改 良
および 商 品 化
中 外 製 薬 の 強 み
ハーセプチンでの 実 績
PHCが 必 要 とされる
がん 領 域 での 豊 富 な
開 発 ノウハウの 蓄 積
ロシュ 社 診 断 薬 部 門 と 連 携
8

医 薬 品 の 価 値 最 大 化 ・ 創 出 の 機 会 拡 大
PHCを 軸 に 新 薬 の 速 やかな 市 場 浸 透 を 図 るとともに、 新 たな 革 新 的
医 薬 品 の 創 出 に 繋 げる
HER2
ハーセプチンによる
転 移 性 乳 がんへの 適 応
新 たな 革 新 的 薬 剤 の 創 出
適 応 拡 大
Pertuzumab *
術 後 ・ 術 前
* * 乳 がん
T-DM1 *
転 移 性 胃 がん
* 臨 床 開 発 中
* * 術 前 乳 がんは 公 知 申 請 中 9

ToGA 試 験
(Trastuzumab for GAstric Cancer)
国 際 共 同 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験
HER2 陽 性
進 行 胃 がん
(n=584)
無 作 為 割 付
5-FUまたはカペシタビン
+
シスプラチン
(n=290)
5-FUまたはカペシタビン
+
シスプラチン
+
トラスツズマブ
(n=294)
Bang YJ et al.: Lancet 376, 687-397, 2010 10

HER2を 標 的 とした 新 たな 治 療 薬 開 発
1. Pertuzumab
HER2-HER family 二 量 体 形 成 を 阻 害 する 新 規 抗 HER2 抗 体
HER2 陽 性 転 移 性 乳 がんの 一 次 治 療 として、
Trastuzumab / Docetaxel 併 用 への 上 乗 せ 効 果 について 検 討 中
(CLEOPATRA 試 験 、 本 年 12 月 SABCSで 発 表 予 定 )
‣ PertuzumabをTrastuzumab / Docetaxel 併 用 に 上 乗 せすると、
無 増 悪 生 存 期 間 が 有 意 に 延 長
2. T-DM1
HER2を 標 的 とし、 乳 がんを 対 象 として 開 発 中 の 初 めての 薬 剤 結 合 抗 体
(ADC: antibody-drug conjugate)
HER2 陽 性 転 移 性 乳 がんの 一 次 治 療 として、T-DM1 単 独 投 与 と
TrastuzumabとDocetaxelの t 併 用 投 与 を 比 較
(TDM4450g 試 験 、EMCC 2011でPII 最 終 結 果 を 発 表 )
‣ T-DM1 群 では 無 増 悪 生 存 期 間 が 有 意 に 延 長 (14.2カ 月 vs. 9.2カ 月 )
‣ T-DM1 群 で 良 好 な 安 全 性 プロファイルを 示 す
11

開 発 パイプラインにおけるPHCの 取 り 組 み
Phase I Phase II Phase III Filed
がん
AF802
- 非 小 細 胞 肺 がん(PI/II)
CIF/RG7167
- 固 形 がん
CKI27/RG7304
- 固 形 がん
GC33
- 肝 がん
PA799
- 固 形 がん
WT4869
- 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (PI/II)
- 固 形 がん
RG3638/MetMAb
- 非 小 細 胞 肺 がん
Vemurafenib(PI 準 備 中 )
- メラノーマ
MRA/Actemra
- 膵 がん(PI/II)
RG435/Avastin*
- グリオブラストーマ( 再 発 例 )
RG1415/Tarceva
- 肺 がん(1st line)
RG435/Avastin*
- 胃 がん
- 乳 がん(アジュバント)
- グリオブラストーマ
RG1273/Pertuzumab
- 乳 がん
RG3502/T-DM1
- 乳 がん
GA101/RG7159
- 低 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫
- 中 高 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫
EPOCH/Epogin
- CIA
骨 ・ 関 節
SA237*
- 関 節 リウマチ
RG484/Bonviva(oral)
- 骨 粗 鬆 症
MRA/Actemra
- 関 節 リウマチ(sc)
RG484/Bonviva(inj)
- 骨 粗 鬆 症 (PII/III)
その 他
RG1450
- アルツハイマー 病
RG3637/Lebrikizumab
- 気 管 支 喘 息
RG7090*
- 大 うつ 病
RG7128
-C 型 慢 性 肝 炎
CSG452/Tofogliflozin
-II 型 糖 尿 病
RG1678(GLYT1)
- 統 合 失 調 症
赤 字 :PHCに 基 づくプロジェクト、*:バイオマーカー 探 索 中 のプロジェクト 12

中 外 製 薬 ㈱/ロシュ・ダイアグノスティックス㈱ 共 催
個 別 化 医 療 (PHC)セミナー
個 別 化 医 療 における
診 断 薬 の 役 割
田 澤 義 明
ロシュ・ダイアグノスティックス 株 式 会 社
IVD 製 品 学 術 部 門 遺 伝 子 検 査 部
2011 年 10 月 28 日 【 無 断 転 用 禁 止 】
13

本 日 の 内 容
• 臨 床 検 査 の 概 要
• 個 別 化 医 療 の 現 状
• 個 別 化 医 療 を 目 指 した 医 薬 品 と 検 査 法 の 開 発
コンパニオン 診 断 薬 (Companion Diagnostics : CoDx) 開 発 の
ベスト・プラクティス
•ロシュグループ 内 におけるPHCプロジェクトの 概 況
• 個 別 化 医 療 実 現 に 向 けた 課 題 と 対 策
‣ 個 別 化 医 療 推 進 に 向 けた、 政 ・ 官 ・ 産 ・ 学 の 取 り 組 み
‣ CoDxの 適 切 な 臨 床 運 用 のためのインフラ 整 備
14

臨 床 検 査 の 概 要
15

日 本 の 臨 床 検 査 の 種 類 と 市 場 ダイナミックス
A. 主 に 検 査 試 薬 を 用 いた 検 査
・ 検 体 検 査 ( 血 液 、 尿 などを 試 料 とした 検 査 )
・ 病 理 検 査 ( 細 胞 、 組 織 を 試 料 とした 検 査 )
B. 医 療 機 器 を 用 いた 検 査
・ 生 体 検 査 ( 心 電 図 などの 機 能 検 査 )
・ 画 像 検 査 (X 線 ,CT,MRIなどの 検 査 )
・ 内 視 鏡 検 査
売 上 規 模 :3,000, 億 円
売 上 規 模 :1.4 兆 円 ( 測 定 機 器 類 を 含 む)
・ 生 体 検 査 :550 億 円
・ 受 託 検 査 事 業 :1 兆 円
・ 画 像 検 査 :1,700 億 円
・ 検 査 試 薬 事 業 :4 千 億 円 (1.2%)
・ 内 視 鏡 検 査 :750 億 円
診 療 報 酬 額 :1.7 兆 円 (5%) 診 療 報 酬 額 :1,500 億 円 +(0.4%)
(%) 診 療 報 酬 全 体 に 占 める 割 合 ( 平 成 20 年 度 推 定 )
16

メディカル・シーンにおける 臨 床 検 査 の 役 割
治 療 に 臨 床 検 査 が 介 入 することで 薬 物 選 択 の 適 正 化 を 促 し、
個 別 化 医 療 が 実 現 する
治 療 効 果 や
個 別 化 治 療
副 作 用 リスクの
( 層 別 化 治 療 )
予 測
疾 病 の
リスク 診 断
ハイリスク 者 の
経 過 観 察
発 症 予 防
疾 病 診 断
治 療
治 療 の
経 過 観 察
検 診 等 の 予 防 医 学 的 検 査
・ 学 童 検 診
・ 事 業 所 / 住 民 検 診
・ 人 間 ドック
・がん 検 診
子 宮 頸 がん 予 防 検 診
予 防 薬
ライフスタイル
食 事
病 名 や 病 態 の
重 症 度 を 判 断
するための 検 査
治 療 効 果 や
病 態 の 変 化 を
判 断 するための
検 査
・ 子 宮 頸 がん 予 防 検 診 これまでは 医 薬 品 が 中 心 で
検 査 が 殆 ど 関 与 できなかった 領 域
17

個 別 化 医 療 (Personalized Healthcare: PHC)のコンセプト
• 特 定 の 治 療 ( 薬 )に 特 異 的 にリンクした 診 断
ヘテロからホモへの 患 者 の 選 別 / 層 別
疾 患 はヘテロ
ファーマコ
ゲノミクス(PGx)
コンパニオン 診 断
(CoDx)
効 果 (-)
副 作 用 (+)
効 果 (-)
副 作 用 (-)
効 果 (+)
副 作 用 (+)
同 じ 治 療 ( 薬 )
治 療 効 果 が 低 い
副 作 用 の 頻 度 が 高 い
治 療 効 果 が 期 待 できる、
副 作 用 が 少 ない 患 者 群 の 層 別 化
効 果 (+) 治 療
副 作 用 (-)
高 い
奏 効 率
従 来 型 の 治 療 法
個 別 化 した 治 療 法
18

個 別 化 医 療 の 現 状
‣ 実 臨 床 でのPGx/CoDx 応 用 例
‣ 最 近 の 新 薬 とCoDx 開 発 の 動 き
19

現 在 個 別 化 治 療 の 対 象 となる 抗 がん 剤 と 検 査
対 象 疾 患 薬 剤 名 ( 一 般 名 ) 効 果 予 測 のための 検 査
乳 がん ハーセプチン(トラスツズマブ) がん 細 胞 でのHER-2 蛋 白
の 過 剰 発 現
胃 がん
肺 がん イレッサ(ゲフィチニブ) がん 細 胞 でのEGFR 遺 伝 子
の 変 異
大 腸 がん アービタックス(セツキシマブ) がん 細 胞 でのKRAS 遺 伝
ベクティビックス(パニツズマブ)
子 の 変 異 が 無 い
慢 性 骨 髄 白 血 病 グリベック(イマチニブ) がん 細 胞 でのbcr-ablキメ
ラ 遺 伝 子 の 存 在
20

ハーセプチン 治 療 とHER-2 2 検 査 ( 乳 がん)
乳 がん 組 織 のHER-2 (ヒト 表 皮 細 胞 成 長 因 子 受 容 体 2) レベルを 測 定 :
HerceptinやTykerb や 治 療 の 対 象 患 者 を 選 別 する
HER-2テスト
(FISH 法 : 遺 伝 子 増 幅 )
正 常 細 胞
がん 細 胞
Herceptinの 効 果 ( 転 移 性 乳 がん)
HER-2
奏 効 率
FISH+ 34% (27/79)
FISH - 7% (2/29)
(JCO, 20:719-726, 2002)
Probability
無
増
悪
生
存
率
1.0
09 0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
02 0.2
0.1
0.0
30
Herceptinの 延 命 効 果
HER-2(+) 転 移 性 乳 癌
H0648g 試 験
Paclitaxel +
Herceptin
Paclitaxel
p

非 小 細 胞 性 肺 がんにおける 抗 EGFR 抗 体 薬 と
EGFR 遺 伝 子 変 異 検 査 ( IPASS 試 験 )
• EGFR 遺 伝 子 変 異 の 有 無 による 部 分 集 団 解 析 結 果
Probability
of fPFS
1.0
0.8
0.6
0.4
Gefitinib EGFR M+ (n=132)
Gefitinib EGFR M-(n=91)
CP EGFR M+ (n=129)
CP EGFR M- (n=85)
Gefitinib HR=0.19,
95% CI 0.13, 0.26, p

新 薬 とCoDxの 共 同 開 発 と 同 時 承 認 の 活 性 化
•FDAが 最 近 承 認 した 新 薬 とCoDx
‣ ベムラフェニブ( 抗 メラノーマ 薬 )とBRAF V600E 遺 伝 子 変 異 検 査
(8 月 17 日 ):プレキシコン/ロシュ 医 薬 品 部 門 &ロシュ 診 断 薬 部 門
‣ クリゾチニブ( 抗 非 小 細 胞 性 肺 がん 薬 )とALK 遺 伝 子 検 査
(in-situ hybridization)(8 月 26 日 ):ファイザー&アボット
• 共 同 開 発 の 活 性 化
‣ 協 和 発 酵 キリン& 協 和 メデックス: 抗 造 血 器 悪 性 腫 瘍 薬
‣ ファイザー&キアゲン: 抗 肺 がん 薬
Draft Guidance for Industry
and Food and Drug Administration Staff
23

Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff
In Vitro Companion Diagnostic Devices
DRAFT GUIDANCE
This guidance document is being distributed for comment purposes only.
Document issued on: July 14, 2011
You should submit comments and suggestions regarding this draft document within 60
days of publication in the Federal Register of the notice announcing the availability of
the draft guidance. Submit written comments to the Division of Dockets Management
(HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville,
MD 20852. Submit electronic comments to http://www.regulations.gov. Identify all
comments with the docket number listed in the notice of availability that publishes in
the Federal Register.
24

個 別 化 医 療 を 目 指 した
医 薬 品 と 検 査 法 の 開 発
25

新 薬 とCoDx 同 時 開 発 のベストプラクティス
同 時 開 発 では、 患 者 を 層 別 するマーカーの 決 定 と 開 示 時 期 が 非 常 に 重 要 となる
創 薬 から 新 薬 開 発 までのマイルストン
創 薬 前 臨 床 Phase I-II Phase III
マーカー 探 索
と 新 薬 候 補 の 同 定
検 査 開 発 のマイルストン
新 薬 と 特 異 的 検 査 (CoDx)
を 並 行 して 臨 床 試 験 を 実 施
Stage I Stage II a Stage II b
Stage III
基 本 検 査 法
の 開 発
新 薬 評 価 用
検 査 法 の
提 供
P2 治 験
での 臨 床
サンプル
を 用 いた 評 価
P3 治 験 での
臨 床 サンプル
を 用 いた 薬 事
承 認 申 請 のた
めの 臨 床 試 験
薬 事 承 認
申 請
5~6 年
2~3 年
新 薬 と 特 異 的 検 査 (CoDx)
を 同 時 に 薬 事 承 認 するため
に 同 時 に 承 認 申 請 を 行 う

ロシュグループ 内 における
PHCプロジェクトの 概 況
27

ロシュグループ 診 断 薬 部 門 のコア 技 術
先 進 の 検 査 技 術 と 装 置 が、CoDx 開 発 の 可 能 性 を 広 げます
Life Sciences
In Vitro Diagnostics
Applied Science
Molecular
Diagnostics
Professional Diagnostics
Tissue
Diagnostics
Diabetes Care*
Academia/Pharma
Molecular Lab
Central Lab Doc. Office, Wards Pathology Lab
Patient
Biochemicals/IB
Blood Screening
SWA High/Mid
Volume Platforms
Workflow & IT
Advanced Staining
Assays
Single Strip bGM
qPCR/NAPI
Genomics &
Oncology
SWA Low Volume
Platforms
Hospital POC
Advanced Staining
Platforms
Integrated bGM
Arrays
HPV &
Microbiology
Clin Chem, ID,
Onco, Endo
Ambulatory Care
Primary Staining
Lancing Systems
Sequencing
Cellular
NewGen
Virology
Cardio-Renal, Crit.
Care & WH
Specialty
Testing
Advanced Workflow
Insulin Delivery
Systems
Insulin Delivery
28

ベムラフェニブと 同 時 承 認 された
BRAF 遺 伝 子 変 異 検 査 の 概 要
コバスBRAF V600E 遺 伝 子 変 異 検 出 キットの 測 定 手 順
29

製 薬 と 診 断 薬 事 業 部 門 間 の 協 働 案 件 数
( 年 次 推 移 )
2010 年 度 の 協 働 案 件 数 は、 共 同 研 究 が147 案 件 でコンパニオン 診 断 用 の 検 査 開 発
プロジェクトは22 案 件
CoDx 開 発 プロジェクト
共 同 研 究 案 件
ベンタナ 社 の
統 合
ジェネンテック 社
完 全 子 会 社 化
7
169
22
3
147
2
94
1
66
0
36
24
10
2005 2006 2007 2008 2009 2010
30

開 発 後 期 にある 新 薬 でのPHC 化 対 応
(2010 年 度 )
疾 患 領 域
12
PHCの 対 応
検 査 マーカー
ウイルス 感 染 症
HCV pol inh
●
血 中 のHCV RNAの 量 と 遺 伝 子 型
ocrelizumab MS
中 枢 神 経 系 疾 患
Glycine
reuptake inh
代 謝 性 疾 患
aleglitazar
delcetrapib
炎 症 性 疾 患 ( 喘 息 ) lebrikizumab
●
血 中 のペリオスチン( 蛋 白 ) 濃 度
( 非 小 細 胞 性 肺 がん) MetMAb
● Metレセプターの 活 性 状 態
Hedgehog inh
悪 性 腫 瘍
(メラノーマ)
BRAF inhibitor
●
BRAF V600E 遺 伝 子 の 変 異
( 乳 がん) T-DM1
●
HER-2 発 現 レベル
GA101
( 乳 がん)
pertuzumab
●
HER-2 発 現 レベル
31

まとめ
• 個 別 化 医 療 は 今 後 ますます 重 要 となり、 発 展 が 期 待 される
• 個 別 化 医 療 実 現 のために、コンパニオン 診 断 は 有 用 な 手 法 である
が 克 服 すべき 課 題 も 多 い
• 評 価 方 法 、 開 発 ・ 薬 事 プロセス、 保 険 適 用 ・ 評 価 、 等 々
• 検 査 の 現 場 からの 働 きかけも 重 要
• 個 別 化 医 療 推 進 に 対 する 病 院 検 査 部 の 積 極 的 な 参 画
• 個 別 化 医 療 ・CoDxに 関 する 検 査 部 の 理 解 と 関 心 の 向 上 と、 臨 床 医 への 啓 発
• 製 薬 企 業 のCoDx 開 発 と 臨 床 運 用 に 対 するイニシアティブの 発 揮
• 個 別 化 医 療 の 推 進 は 製 薬 企 業 の 重 要 な 生 き 残 り 戦 略 である
• CoDxの 開 発 と 適 切 な 臨 床 運 用 の 推 進 は 製 薬 企 業 の 責 務 である
32

We Innovate Healthcare
33

個 別 化 医 療 への 取 り 組 みに 基 づいた
中 外 製 薬 のR&Dポートフォリオ
中 外 製 薬 株 式 会 社
ポートフォリオマネジメントユニット
R&Dポートフォリオ 部 長
高 梨 契 典
2011.10.28

開 発 パイプラインにおけるPHCの 取 り 組 み
Phase I Phase II Phase III Filed
がん
AF802
- 非 小 細 胞 肺 がん(PI/II)
CIF/RG7167
- 固 形 がん
CKI27/RG7304
- 固 形 がん
GC33
- 肝 がん
PA799
- 固 形 がん
WT4869
- 骨 髄 異 形 成 症 候 群 (PI/II)
- 固 形 がん
RG3638/MetMAb
- 非 小 細 胞 肺 がん
Vemurafenib(PI 準 備 中 )
- メラノーマ
MRA/Actemra
- 膵 がん(PI/II)
RG435/Avastin*
- グリオブラストーマ( 再 発 例 )
RG1415/Tarceva
- 肺 がん(1st line)
RG435/Avastin*
- 胃 がん
- 乳 がん(アジュバント)
- グリオブラストーマ
RG1273/Pertuzumab
- 乳 がん
RG3502/T-DM1
- 乳 がん
GA101/RG7159
- 低 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫
- 中 高 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫
EPOCH/Epogin
- CIA
骨 ・ 関 節
SA237*
- 関 節 リウマチ
RG484/Bonviva(oral)
- 骨 粗 鬆 症
MRA/Actemra
- 関 節 リウマチ(sc)
RG484/Bonviva(inj)
- 骨 粗 鬆 症 (PII/III)
その 他
RG1450
- アルツハイマー 病
RG3637/Lebrikizumab
- 気 管 支 喘 息
RG7090*
- 大 うつ 病
RG7128
-C 型 慢 性 肝 炎
赤 字 :PHCに 基 づくプロジェクト、*:バイオマーカー 探 索 中 のプロジェクト
CSG452/Tofogliflozin
-II 型 糖 尿 病
RG1678(GLYT1)
- 統 合 失 調 症
35

GC33
グリピカン-3 陽 性 肝 細 胞 がんに 対 する
遺 伝 子 組 換 えヒト 化 抗 体
36

グリピカン-3とGC33
60kDa
グリピカン-3
3
S
S
NH2
グリピカン-3(GPC3)
‣GPI-ヘパラン 硫 酸 プロテオグリカン
‣ 肝 細 胞 がん(HCC)の70-100%で 高 発 現
‣がん 胎 児 抗 原 の1 種
‣ 腫 瘍 増 殖 に 重 要 な 役 割 を 果 たしていると
いわれている
ヘパラン 硫 酸
細 胞 表 面
GPI
GC33
GC33
‣グリピカン-3(GPC3)に 対 する 遺 伝 子
組 換 えヒト 化 抗 体
‣GPC3 陽 性 HCCモデルでの 抗 腫 瘍 活 性
を 示 す
37

GPC3 mRNA 発 現 プロファイル
臨 床 ( 組 織 )サンプル
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
38
Breast
Colon
Esophagus
Kidney
Liver
Lung
Prostate
Stomach
Bile Ducts
Pancreas
Breast
Colon
Esophagus
Kid
ney
Liv
ver
Lung
Meta. Site
Ovary
Prostate
Stomach
Bile Ducts
Pancreas
mRNA 発 現 レベル
正 常 腫 瘍
肝 細 胞 がん 特 異 的 に 発 現 しており、 正 常 組 織 や
その 他 のがんでは 殆 ど 発 現 していない
ASCO 2011: # 4085

GPC3 発 現 レベルと 抗 腫 瘍 活 性 との 相 関
(マウス)
GPC3の 発 現 レベルとGC33の 抗 腫 瘍 活 性 には 相 関 あり
陰 性
低
中 高
IHC 染 色 強 度
GPC3 発 現 レベル
低 発 現 中 等 度 発 現 高 発 現
AACR 2010: # 2426
39

2202
GPC3 発 現 レベルと 投 与 期 間 との 相 関
Phase I 試 験 の 分 析
高 GPC3-IHC(n=9)
高 GPC3-IHC
2202 2405 1406 4101 2101
3102
1406
2101
Cohort 1
Cohort 2
2405 Cohort 3
1403
Cohort 4
1403 3102 3304
3405
3304
3405
4101
Subjects who could
not complete the
primary phase
0 50 100 150 200 250 300 350 400
投 与 継 続 期 間
陰 性 / 低 GPC3-IHC(n=7)
陰 性 / 低 GPC3-IHC
3101 1404 1302
4302
1405
1201
3101
1302
4302
3203
1404
Cohort 1
Cohort 2
Cohort 3
Cohort 4
1201 1405 3203
0 50 100 150 200 250 300 350 400
投 与 継 続 期 間
Child-Pugh B
IHC: 免 疫 組 織 染 色
ASCO 2011: # 4085
40

GPC3 免 疫 組 織 染 色 (IHC)
開 発 プラン
GC33 P1
P2 P3
申 請
承 認
GPC3-IHC
基 礎 的 なアッセイ 系
(マニュアル)
P1サンプルを 用 いて
のGPC3 評 価
探 索 的 な
評 価
臨 床 での
検 証
層 別 化 マーカーとしての
臨 床 有 用 性 評 価
IVD
アッセ
イ
診 断 薬 (IVD)
IVD P2の 検 体 を
開 発
用 いて、IHC
分 析
診 断 薬 申 請 用
データ 取 得
申 請
承 認
自 動 化 システムを 用 いたIHCアッセイの 標 準 化
IVDアッセイでのスコア 化 のクライテリアおよび 患 者 選 択 のための
カットオフ 値 の 設 定
41

AF802
ALK 変 異 非 小 細 胞 肺 がんを 対 象 とした
新 規 選 択 治 療 薬
42

EML4-ALK 融 合 遺 伝 子
非 小 細 胞 肺 がんを 対 象 とした 新 規 ターゲット
Identification of the transforming
EML4-ALK fusion gene in non-small
cell lung cancer
Development of lung adenocarcinoma
in EML4-ALK transgenic mice
(Nature, 2007: 448, 561-6) (PNAS, 2008: 105, 19893-7)
Subcutaneous injection of the transfected
3T3 cells into nude mice
Others
EGFR
KRAS
BRAF
EML4-ALK
(~5%)
43

AF802:ALK 遺 伝 子 に 対 する 高 い 選 択 性
100
10
AF802
IC50(µM)
1
0.1
Flt3
AXL
FAK
LYN
YES
InsR
IGF1R
lck
KDR
Fyn
BRK
EGFR
Src
Kit
Abl
MEK1
FGFR2
cdk1
DDR1
EphA2
PDGFR
MET
PKA
RON
cdk2
HER2
Raf1
AKT1
PKCz
PKC alpha
PKC beta1
PKC beta2
AuroraA
0.01
0.001
ALK
TREEspot
GAK
402キナーゼゼ
( 変 異 キナーゼを 含 む)
ALK
LTK
キナーゼ 結 合 アッセイで10 nM
でのAF802の>50% 阻 害
Cancer Cell 19, 679 (2011)
44

AF802の 非 臨 床 試 験 データ
ゼノグラフトマウスモデル
NCI-H2228: EML4-ALK
ゼノグラフトマウスモデルでのがん
腫 瘍 サイ ズ(mm 3 )
600
400
200
経 口 、qd x 11
AF802
Control
2mg/kg
6 mg/kg
p-ALK(IHC)
コントロール
AF802
PARP
Cleaved
PARP
Apoptosis
Cleaved PARP
Control AF
(%)
体
重 あたり(110
20 mg/kg
0
β-Actin
18 20 22 24 26 28
110
100
90
80
70
18 20 22 24 26 28
腫 瘍 移 植 後 の 日 数
20 mg/kg
単 回 投 与 ( 経 口 )
後 4 時 間
コントロール/ 20mg/kg
AF802、4 h after qd x 2
Cancer Cell 19, 679 (2011)
45

クリゾチニブ 耐 性 での 遺 伝 子 変 異
AF802の 有 効 性
Choi, et al., N. Eng. J. Med. 363, 1734-1739 (2010)
EML4-ALK 遺 伝 子 内 の 変 異
C1156Y
キナーゼ 抑 制 率 (%)
キナーゼ
抑 制 率 (% %)
キナーゼ 阻 害 アッセイ
120
100
クリゾチニブ
C1156Y
80
L1196M
60
Native
40
20
0
-20 01 0.1 1 10 100 1000
Crizotinib(nM)
120
100
80
60
40
20
0
L1196M -20
AF802
0.1 1 10 1001000
AF802(nM)
Native
L1196M
C1156Y
ゲートキーパー 変 異
Cancer Cell 19, 679 (2011)
46

ALK 診 断 : 治 療 対 象 患 者 の 選 別
• In situハイブリダイゼーション
– 蛍 光 in situハイブリダイゼーション(FISH)
– 染 色 体 in situハイブリダイゼーション(CISH)
• 免 疫 組 織 染 色 (IHC)
• 逆 転 写 連 鎖 反 応 (RT-PCR)
FISH (1) CISH (2) RT-PCR (4)
IHC (3) (1) NEngJ Med 363 1693 1703 (2010)
(1) N Eng J Med 363; 1693-1703 (2010)
(2) J Thorac Oncol 6; 1359-1366 (2011)
(3) Clin Cancer Res 15; 3143-3149 (2009)
(4) Clin Cancer Res 14; 6618-6624 (2008) 47

国 内 でのAF802のPhase I/II 試 験 概 要
対 象 患 者
• ALK 融 合 遺 伝 子 を 持 った 非 小 細 胞 肺 がん 患 者
目 的
• PIパート: 用 量 設 定 ( 開 始 用 量 :40 mg/day)
• AF802の 安 全 性 、 認 容 性 、PKパラメーターの 確 認
•P2パートでの 推 奨 用 量 の 確 認
• PIIパート: パ
推 奨 用 量 での 探 索
• AF802の 効 果 および 安 全 性 の 確 認
海 外 臨 床 試 験 についても 現 在 準 備 中
48

MetMAb
c-Met 陽 性 非 小 細 胞 肺 がんに 対 する
遺 伝 子 組 換 えヒト 化 抗 体
49

MetMAb:ユニークな 特 性
MetMAb
- 片 腕 抗 体 :Metレセプターは2 量 体 化 せず
- 大 腸 菌 での 産 生
- ADCC 活 性 なし
通 常 の 抗 体
- Metレセプターの2 量 体 化 の 可 能 性 あり
- CHO 細 胞 で 産 生
- ADCC 活 性 あり
50

c-Metがん 遺 伝 子 は 非 小 細 胞 肺 がん 治 療 の
ターゲットとして 有 望
• Met 遺 伝 子 増 幅 、 変 異 、 過 剰 発 現 は 肺
がんなどの 多 くのがんで 認 められる。
特 に、 肺 がんでは 予 後 に 関 与
• EGFR 変 異 肺 がん 患 者 でのタルセバ 治
療 耐 性 とMet 遺 伝 子 の 活 性 化 は 関 連 が
ある
• MetMAbはHGFによるシグナル 伝 達 を
防 ぐためにデザインされた 片 腕 抗 体
• 非 臨 床 試 験 では 種 々のがんで 抗 腫 瘍
効 果 を 確 認 。さらにタルセバとの 併
用 で 効 果 が 増 強
がんのシグナル 伝 達 がんのシグナル 伝 達
No MetMAb + MetMAb
HGF HGF
MetMAb
Met
Met
レセプター
レセプター
HGF = Hepatocyte growth factor
増 殖 、 移 動 、 不 死 化
活 性 なし
51

非 小 細 胞 肺 がんを 対 象 としたPhase II 試 験
(Tarceva±MetMAb)
試 験 デザイン
対 象 患 者
ランダマイズド・プラセボ 比 較 二 重 盲 検 比 較 試 験
タルセバとの 併 用 による 安 全 性 および 有 効 性 の 検 証
18 歳 以 上 を 対 象 とした 治 療 歴 のある
手 術 不 能 ・ 進 行 再 発 (stage IIIb/IV、PS 0-2) 非 小 細 胞 肺 がん 患 者 を 対 象
登 録 症 例 数 128 評 価 (121 例 でIHC 評 価 )
用 法 ・ 用 量 15 mg/kg( 静 注 、3 週 1 回 )+タルセバ 150 mg( 経 口 、1 日 1 回 )
1 次 評 価 項 目 無 増 悪 生 存 期 間 ( 全 例 およびMet 陽 性 群 )
2 次 評 価 項 目 反 応 率 、 反 応 期 間
Key Eligibility:
• Stage IIIB/IV NSCLC
• 2nd/3rd-line NSCLC
• Tissue Required
• PS 0-2
(n=128)
1 対 1に 無 作 為 化
Stratification Factors:
• Tobacco History
• Performance Status
• Histology
A 群
タルセバ(150 mg、 経 口 、1 日 1 回 )
+ MetMAb(15 mg/kg、 静 注 、3 週 1 回 )
B 群
タルセバ(150 mg、 経 口 、1 日 1 回 )
+プラセボ( 静 注 、3 週 1 回 )
PD
(n=64)
(n=64)
Add* MetMAb
* Must be eligible
52

c-Met 陽 性 肺 がん 患 者 でのMetMAbの
Tarcevaとの 併 用 による 優 れた 有 効 性 の 検 証
全 患 者 群
ITT OS
HR=0.8
c-Met 発 現 /IHC
高 発 現
Met Dx+ OS
HR=0.37
中 等 度
Overall survival (months)
低 発 現
Met Dx- OS
HR=1.78
陰 性
53

Lebrikizumab
ペリオスチン 高 用 量 喘 息 に 対 する
遺 伝 子 組 換 えヒト 化 抗 IL-13 抗 体
54

Lebrikizumab: 喘 息 におけるIL-13の 関 与
喘 息 でのIL-13の 病 態 生 理
肺
e.g., TSLP
OX40L
サイトカイン
ケモカイン
IL-13
IL4
IL5
IL9
IL13
IL4
B cell
IgE
肥 満 細 胞
Inflammation
Eosinophils, T cells
Basophils, etc
好 塩 基 球
好 酸 球
肥 満 細 胞
NKT 細 胞
樹 状 細 胞
T 細 胞
IL-13
TGFb
IL-13
IL9
IL4
IL-13
Fibrosis
Fibroblast,
Macrophage
Airway
Hyperreactivity
Smooth muscle,
Epithelial cell
Mucus
Epithelial cell
55

作 用 機 序 :IL-4R/IL-13R1を 介 した
IL-13シグナル 伝 達 経 路 を 特 異 的 に 阻 害
Lebrikizumabは、
• Th2 型 免 疫 機 構 に 必 要 なIL-4シグナルは 阻 害 しない
• IL-13とIL-13R1の 結 合 は 阻 害 せず、IL-4R1とIL-13R1の 結 合 を 阻 害 する
(IL-13の 中 和 抗 体 ではない)
• 気 道 過 敏 症 、 粘 液 過 分 泌 、 細 胞 線 維 化 等 を 抑 制 することが 期 待 されている
非 免 疫 細 胞 ( 一 部 、 免 疫 細 胞 )
(Epithelium, Smooth muscle, Fibroblast, Bcell cell, Myeloid cell)
Lebrikizumab
IL-4R/IL-13R1
IL-4
IL-13
IL-13R2
IL-4R IL-13R1
Airway hyper-responsiveness,
Smooth muscle hypertrophy,
Mucus, Fibrosis , IgE
56

ペリオスチンは 約 半 数 の 喘 息 患 者 の 気 管 支
上 皮 細 胞 中 において 高 い 遺 伝 子 発 現 を 示 す
気 管 支 上 皮 細 胞 中 の
IL-13 誘 導 遺 伝 子 群
気 管 支 上 皮 細 胞 中 の
Th2 系 サイトカイン 発 現
喘 息 患 者 群
喘 息 患 者 およびコントロール 群
IL-13により 誘 導 されるペリオスチンとIL-13を
高 発 現 する 喘 息 症 状 との 相 関 が 予 測 された
Woodruff PG et al, AJRCCM 180:388 (2009)
57

Lebrikizumab:Phase II(MILLY) 試 験 概 要
試 験 デザイン
ランダマイズド・プラセボ 比 較 試 験 、 安 全 性 および 有 効 性 の 検 証
対 象 患 者
18-65 歳 の 吸 入 ステロイドで 効 果 不 十 分 な 喘 息 患 者
登 録 症 例 数 218 例 [200 例 目 標 ] 180 例 評 価
試 験 期 間
用 量
2 週 間 のスクリーニング 期 間 後 、24 週 間 投 与 、8 週 間 の 安 全 性 フォロー
250 mg、 皮 下 注 、4 週 1 回 、 計 6 回 投 与
1 次 評 価 項 目 12 週 後 のFEV1のベースラインからの 変 化 率
2 次 評 価 項 目
24 週 後 のFEV1のベースラインからの 変 化 率
24 週 間 での 増 悪 率
Run-in Period
2 weeks
Treatment Period
24 weeks
Follow-Up Period
8 weeks
Wk 0 4 8 12 16 20 24 28 32
Lebrikizumab
(n=88)
R
プラセボ
(n=92)
Primary Analyses (Wk 12) 58

Lebrikizumab 投 与 喘 息 患 者 における12 週
後 のFEV1*のベースラインからの の
変 化 率
%
Change
FEV 1
%
Change
FEV 1
ALL EFFICACY EVALUABLE SUBJECTS
Time (Weeks)
PERIOSTIN HIGH SUBJECTS ONLY
Time (Weeks)
12 週 後 のFEV1のベースラインからの
Total ITT
population
変 化 率
ペリオスチ
ン 高 用 量
ペリオスチ
ン 低 用 量
プラセボ 43% 4.3% 58% 5.8% 35% 3.5%
Lebrikizumab 9.8% 14.0% 5.1%
差 異
cobas e 601
5.5% 8.2% 1.6%
(p=0.02) (p=0.03) (p=0.61)
PERIOSTIN LOW SUBJECTS ONLY
%
Change
ペリオスチンアッセイ
FEV 1
Time (Weeks)
*FEV1: Forced Expiratory Volume in 1 second
1 秒 間 に 肺 活 量 のうちどのくらいを 吐 き 出 すことが
できるかを、パーセントで 示 した 値
Corren et al. NEJM, 2011
59

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