avaliação da estabilidade físico-química e microbiológica ... - Unileste
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AVALIAÇÃO DA ESTABILIDADE FÍSICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA<br />
DE FORMULAÇÕES EXTEMPORÂNEAS LÍQUIDAS DE CAPTOPRIL PARA USO<br />
PEDIÁTRICO<br />
PHYSICAL-CHEMICAL AND MICROBIOLOGICAL STABILITY<br />
EVALUATION OF CAPTOPRIL LIQUID FORMULATIONS FOR PEDIATRIC USE<br />
Janaina Duarte Baumer 1* , Felipe Amandos Retzlaff 1 , Simone Krug 1 , Melissa Zétola 2 ,<br />
Giovana Carolina Bazzo 2<br />
RESUMO<br />
O captopril é o fármaco de escolha para o tratamento de crianças e neonatos que<br />
sofrem de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva. Entretanto, este<br />
medicamento está disponível comercialmente apenas na forma de comprimidos, os<br />
quais não satisfazem as necessi<strong>da</strong>des de crianças e neonatos, tornando-se<br />
necessária a preparação de formulações extemporâneas líqui<strong>da</strong>s. O presente<br />
trabalho teve como objetivo desenvolver e avaliar a estabili<strong>da</strong>de <strong>físico</strong>-<strong>química</strong> e<br />
<strong>microbiológica</strong> de diferentes formulações líqui<strong>da</strong>s de captopril para uso oral. Foram<br />
elabora<strong>da</strong>s 16 formulações variando-se os parâmetros: temperatura de<br />
armazenamento (4°C e temperatura ambiente), adição de acidificante (ácido cítrico),<br />
adição de quelante de íons (EDTA) e fonte de captopril (matéria-prima ou<br />
comprimidos). Durante o período de 11 semanas as formulações foram avalia<strong>da</strong>s<br />
quanto à contaminação <strong>microbiológica</strong>, pH e teor de ativo. Após este período de<br />
armazenamento, apenas uma <strong>da</strong>s soluções, a prepara<strong>da</strong> a partir de matéria-prima<br />
com adição de acidificante e armazena<strong>da</strong> em geladeira, ain<strong>da</strong> estava em<br />
conformi<strong>da</strong>de com as especificações <strong>da</strong> Farmacopéia Brasileira e adequa<strong>da</strong> para<br />
utilização.<br />
Palavras-chave: Captopril. Formulações líqui<strong>da</strong>s. Estabili<strong>da</strong>de <strong>físico</strong>-<strong>química</strong>.<br />
Estabili<strong>da</strong>de <strong>microbiológica</strong>.<br />
ABSTRACT<br />
Captopril is the drug of choice for the treatment of children and infants suffering from<br />
hypertension and congestive heart failure. However, this product is only available<br />
commercially in the form of tablets, which do not meet the needs of children and new<br />
borns, making it necessary to prepare extemporaneous liquid formulations. This<br />
study aimed to develop and evaluate the physical-chemical and microbiological<br />
stability of different liquid formulations of captopril for oral administration. Sixteen<br />
formulations were prepared by varying the parameters: temperature storage<br />
(refrigerator and room temperature), addition of an acidifying (citric acid), addition<br />
of chelating agent (EDTA) and source of captopril (raw material or tablets). During<br />
11 weeks the formulations were evaluated in regards to their microbial<br />
contamination, pH and drug content. After this storage period, only one of<br />
1 Farmacêuticos formados pela Universi<strong>da</strong>de <strong>da</strong> Região de Joinville (UNIVILLE). Rua Paulo Malschitzki, 10, Campus<br />
Universitário - CEP 89219-710 – Joinville – SC – Brasil. 2 Professoras do Departamento de Farmácia. Universi<strong>da</strong>de <strong>da</strong> Região<br />
de Joinville (UNIVILLE). Rua Paulo Malschitzki, 10, Campus Universitário - CEP 89219-710 – Joinville – SC – Brasil.
the solutions, which was prepared from raw materials, with addition of an acidifying<br />
agent and stored in the refrigerator, was still in accor<strong>da</strong>nce with the specifications<br />
and suitable for use.<br />
Keywords: Captopril. Liquid formulation. Physico-chemical stability. Microbiological<br />
stability.<br />
INTRODUÇÃO<br />
De acordo com Lopes e Drager (2009) a hipertensão é indiscutivelmente um<br />
dos problemas de saúde pública mais importantes no mundo. A hipertensão arterial<br />
sistêmica é geralmente um distúrbio assintomático que faz parte <strong>da</strong>s doenças do<br />
aparelho circulatório, sendo um importante fator de risco para doenças decorrentes<br />
de aterosclerose e trombose, que se exteriorizam, predominantemente, por<br />
acometimento cardíaco, cerebral, renal e vascular periférico (SANTOS et al., 2009).<br />
A frequência <strong>da</strong> hipertensão arterial na faixa etária pediátrica varia de 1 a 4 %.<br />
O paciente pode estar assintomático ou apresentar sinais e sintomas compatíveis<br />
com encefalopatia hipertensiva, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou edema<br />
agudo de pulmão (MORAES et al., 2005).<br />
O captopril, pertencente à classe dos inibidores <strong>da</strong> enzima conversora de<br />
angiotensina, é o fármaco de escolha para o tratamento de crianças e neonatos que<br />
sofrem de hipertensão arterial e insuficiência cardíaca congestiva. A dosagem<br />
normalmente utiliza<strong>da</strong> para o tratamento de neonatos é de 0,15 – 0,30 mg/kg e para<br />
crianças é de 0,5 mg/kg (TAKETOMO et al., 1990; LYE et al., 1997).<br />
Quando as especiali<strong>da</strong>des farmacêuticas disponíveis de um determinado<br />
fármaco não atendem às necessi<strong>da</strong>des do paciente em termos de concentração de<br />
ativo ou de forma farmacêutica, pode-se recorrer à preparação de formulações<br />
extemporâneas (PALMER, 1999; WOODS, 2011).<br />
O uso de medicamentos na forma líqui<strong>da</strong> por via oral tem se justificado com<br />
base na facili<strong>da</strong>de de administração a pacientes que apresentam dificul<strong>da</strong>de para<br />
deglutir, a exemplo dos pacientes pediátricos. Recentemente, formas farmacêuticas<br />
líqui<strong>da</strong>s têm atraído atenção quanto à sua estabili<strong>da</strong>de. Têm sido relatados <strong>da</strong>dos<br />
clínicos que atestam complicações revelando contaminação <strong>microbiológica</strong> de<br />
produtos para administração oral, sendo importante lembrar também que a<br />
instabili<strong>da</strong>de de um fármaco é sempre aumenta<strong>da</strong> quando em solução (LACHMAN<br />
et al., 2001).<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
O captopril, por ser susceptível de sofrer degra<strong>da</strong>ção, especialmente quando<br />
em solução aquosa ou quando exposto a níveis elevados de umi<strong>da</strong>de (CONNORS<br />
et al., 1986; TAKETOMO et al., 1990; MARTINDALE, 1996; TRISSEL, 2000), está<br />
disponível comercialmente apenas na forma de comprimidos, nas dosagens de 12,5;<br />
25; 50 e 100 mg (KATZUNG, 2007). Entretanto, estes comprimidos não satisfazem<br />
as necessi<strong>da</strong>des <strong>da</strong>s crianças e neonatos que necessitam de doses menores do que<br />
as disponíveis comercialmente e, além disso, apresentam dificul<strong>da</strong>de na deglutição<br />
de comprimidos. Portanto, a única forma de administrar este fármaco a crianças e<br />
neonatos é através do preparo de formulações extemporâneas líqui<strong>da</strong>s. Estas<br />
formulações podem ser prepara<strong>da</strong>s a partir de comprimidos, os quais são triturados,<br />
misturados com um adjuvante, seguido <strong>da</strong> adição de um veículo (água purifica<strong>da</strong>,<br />
xarope ou outro) antes <strong>da</strong> administração ao paciente ou através <strong>da</strong> solubilização<br />
direta do fármaco em um veículo adequado (LYE et al., 1997; SOUZA, 2003). No<br />
entanto, diversos fatores estão envolvidos na manutenção de sua estabili<strong>da</strong>de, como<br />
por exemplo: quali<strong>da</strong>de <strong>da</strong> água utiliza<strong>da</strong> no preparo <strong>da</strong>s formulações, presença de<br />
íons metálicos, pH <strong>da</strong> solução, tipo de veículo utilizado, fonte de captopril (matéria-<br />
prima ou comprimidos triturados) e temperatura de armazenamento (TAKETOMOTO<br />
et al., 1990; LYE et al., 1997; TRISSEL, 2000).<br />
O presente trabalho teve como objetivo preparar formulações orais líqui<strong>da</strong>s de<br />
captopril para uso pediátrico, variando os seguintes parâmetros: temperatura de<br />
armazenamento (ambiente ou em geladeira), fonte de captopril (matéria-prima ou<br />
comprimidos triturados), adição de um agente acidificante (ácido cítrico) e adição de<br />
um agente quelante de íons (EDTA), bem como avaliar a sua estabili<strong>da</strong>de <strong>físico</strong>-<br />
<strong>química</strong> e <strong>microbiológica</strong> durante o período de 11 semanas.<br />
METODOLOGIA<br />
Preparo <strong>da</strong>s formulações<br />
Foram elabora<strong>da</strong>s 16 formulações de preparações orais líqui<strong>da</strong>s de captopril<br />
contendo 1 mg/mL de fármaco, variando-se a fonte de captopril (matéria-prima ou<br />
comprimido), a adição de ácido cítrico (acidificante), adição de EDTA dissódico<br />
(quelante de íons) e a temperatura de armazenamento (4°C ou temperatura<br />
ambiente), conforme o planejamento experimental descrito na Tabela 1.<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
Tabela 1: Formulações de preparações orais líqui<strong>da</strong>s de captopril 1mg/mL.<br />
Formulação<br />
Adição de Adição de Temperatura de<br />
Fonte de captopril<br />
acidificante EDTA armazenamento<br />
1 matéria-prima não Não Geladeira<br />
2 matéria-prima sim Não Geladeira<br />
3 matéria-prima não Sim Geladeira<br />
4 matéria-prima sim Sim Geladeira<br />
5 matéria-prima não Não Ambiente<br />
6 matéria-prima sim Não Ambiente<br />
7 matéria-prima não Sim Ambiente<br />
8 matéria-prima sim Sim Ambiente<br />
9 Comprimido não Não Geladeira<br />
10 Comprimido sim Não Geladeira<br />
11 Comprimido não Sim Geladeira<br />
12 Comprimido sim Sim Geladeira<br />
13 Comprimido não Não Ambiente<br />
14 Comprimido sim Não Ambiente<br />
15 Comprimido não Sim Ambiente<br />
16 Comprimido sim Sim Ambiente<br />
Ca<strong>da</strong> solução foi prepara<strong>da</strong> <strong>da</strong> seguinte maneira: pesou-se 1,0 g de captopril e<br />
transferiu-se juntamente com 500 mL de água purifica<strong>da</strong> para um cálice com<br />
capaci<strong>da</strong>de para 1 L. No caso <strong>da</strong>s formulações que foram prepara<strong>da</strong>s a partir dos<br />
comprimidos, os mesmos foram triturados em gral e foi pesa<strong>da</strong> uma quanti<strong>da</strong>de de<br />
pó equivalente a 1,0 g de fármaco. Quando necessário, adicionou-se 1,0 g de EDTA.<br />
Nas formulações que continham acidificante, adicionaram-se algumas gotas de<br />
solução a 30% de ácido cítrico até atingir pH próximo a 2,5. Completou-se o volume<br />
de to<strong>da</strong>s as soluções com água purifica<strong>da</strong> para um litro. As soluções foram<br />
armazena<strong>da</strong>s em frascos âmbar, devi<strong>da</strong>mente fechados e acondicionados em<br />
geladeira ou à temperatura ambiente.<br />
Avaliação <strong>da</strong> estabili<strong>da</strong>de <strong>físico</strong>-<strong>química</strong> e <strong>microbiológica</strong><br />
As formulações foram submeti<strong>da</strong>s às análises de determinação do teor de<br />
ativo, determinação do pH e inspeção visual logo após o preparo e 1, 2, 3, 5, 7, 9 e<br />
11 semanas após. A <strong>avaliação</strong> <strong>microbiológica</strong> foi realiza<strong>da</strong> após 1, 7 e 11 semanas.<br />
To<strong>da</strong>s as análises foram realiza<strong>da</strong>s em triplicata.<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
A determinação do teor de ativo foi realiza<strong>da</strong> por titulometria, conforme<br />
metodologia preconiza<strong>da</strong> na Farmacopéia Brasileira para o captopril (F. Bras. V,<br />
2010).<br />
A determinação do pH foi realiza<strong>da</strong> em pHmetro digital <strong>da</strong> marca Gehaka.<br />
A <strong>avaliação</strong> <strong>microbiológica</strong> <strong>da</strong>s formulações foi realiza<strong>da</strong> conforme a metodologia<br />
descrita na Farmacopéia Brasileira (2010) para contagem geral de bactérias e de<br />
fungos em placa.<br />
RESULTADOS E DISCUSSÃO<br />
As formulações prepara<strong>da</strong>s a partir <strong>da</strong> matéria-prima com adição de ácido<br />
cítrico e EDTA (4 e 8) foram descarta<strong>da</strong>s após a primeira semana devido à formação<br />
de precipitado, o qual as torna inadequa<strong>da</strong>s para utilização. Da mesma forma, na<br />
medi<strong>da</strong> em que as formulações foram sendo reprova<strong>da</strong>s nas análises <strong>físico</strong>-<strong>química</strong><br />
ou <strong>microbiológica</strong>, também foram sendo descarta<strong>da</strong>s.<br />
Determinação do pH<br />
Os resultados do pH <strong>da</strong>s formulações no tempo zero e após 1, 2, 3, 5, 7, 9 e 11<br />
semanas de armazenamento estão descritos na Tabela 2.<br />
Tabela 2: Resultados <strong>da</strong> <strong>avaliação</strong> do pH, realiza<strong>da</strong>s em triplicata, <strong>da</strong>s formulações<br />
durante o tempo de estudo.<br />
pH médio (desvio padrão)<br />
Semana<br />
Início<br />
Formulação<br />
1ª 2 ª 3 ª 5 ª 7 ª 9 ª 11 ª<br />
3,15 3,38 3,4 3,49 3,74 3,37 3,38<br />
1 (0,05) (0,09) (0,04) (0,12) (0,01) (0,01) (0,01) X<br />
2,71 2,56 2,61 2,55 3,07 2,66 2,60 2,65<br />
2 (0,11) (0,01) (0,04) (0,02) (0,00) (0,03) (0,05) (0,01)<br />
3,65 3,62 3,65 3,61 3,95 3,42<br />
3 (0,02) (0,01) (0,06) (0,09) (0,01) (0,02) X X<br />
2,53 2,49<br />
4 (0,02) (0,04) I I I I I I<br />
3,33 3,33 3,53<br />
5 (0,03) (0,02) (0,02) X X X X X<br />
6 2,63 2,63 2,77 2,67<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
7<br />
8<br />
9<br />
10<br />
11<br />
12<br />
13<br />
14<br />
15<br />
16<br />
(0,02) (0,05) (0,01) (0,03) X X X X<br />
3,58 3,57 3,68<br />
(0,03) (0,02) (0,04) X X X X X<br />
2,55 2,66<br />
(0,02) (0,09) I I I I I I<br />
3,03 3,41 3,65 3,64 3,77 3,47 3,32 3,27<br />
(0,03) (0,13) (0,04) (0,05) (0,01) (0,02) (0,03) (0,13)<br />
1,86 2,33 2,31 2,34 2,75 2,27 2,23 2,33<br />
(0,04) (0,04) (0,02) (0,01) (0,01) (0,04) (0,02) (0,04)<br />
3,26 3,56 3,4 3,42 3,96 3,28 3,43 3,35<br />
(0,05) (0,03) (0,04) (0,05) (0,04) (0,01) (0,04) (0,03)<br />
2,24 2,49 2,54 2,52 3,04 2,5 2,53 2,57<br />
(0,02) (0,12) (0,01) (0,06) (0,00) (0,01) (0,06) (0,12)<br />
3,08 3,46 3,51<br />
(0,02) (0,02) (0,04) X X X X X<br />
1,9 2,56 2,61 2,61 2,94 2,57<br />
(0,02) (0,02) (0,01) (0,04) (0,02) (0,12) X X<br />
3,02 3,58 3,66 3,62 3,93 2,73<br />
(0,02) (0,04) (0,00) (0,04) (0,01) (0,01) X X<br />
2,15 2,73 2,78 2,73 3,14 2,98 2,62 2,66<br />
(0,05) (0,03) (0,05) (0,01) (0,01) (0,02) (0,02) (0,03)<br />
X: Avaliação não realiza<strong>da</strong> por reprovação em <strong>avaliação</strong> microbiana.<br />
I: Avaliação não realiza<strong>da</strong> por incompatibili<strong>da</strong>de dos componentes <strong>da</strong> formulação.<br />
A acidez e a alcalini<strong>da</strong>de afetam fármacos pH dependendes. As soluções<br />
aquosas de captopril estão sujeitas à degra<strong>da</strong>ção oxi<strong>da</strong>tiva, a qual aumenta com o<br />
aumento do pH, especialmente acima de 4,0 (CONNORS et al., 1986; TRISSEL,<br />
2000). O ajuste do pH de formulações líqui<strong>da</strong>s é crítico tanto para uma<br />
administração segura, ou seja, compatível com o meio fisiológico quanto para a<br />
estabili<strong>da</strong>de do fármaco. No caso do captopril sob forma de soluções aquosas, a<br />
sensibili<strong>da</strong>de do princípio ativo à oxi<strong>da</strong>ção aumenta com o aumento do pH,<br />
especialmente acima de 4,0.<br />
Conforme pode-se observar na Tabela 2, os valores de pH de to<strong>da</strong>s as<br />
formulações testa<strong>da</strong>s durante as 11 semanas de estudo permaneceram abaixo dos<br />
valores críticos para soluções de captopril (inferior a 4,0), sendo que as formulações<br />
com adição de acidificante apresentaram valores de pH ligeiramente inferiores<br />
quando comparados às demais soluções.<br />
Avaliação <strong>microbiológica</strong><br />
Embora os medicamentos para uso oral não necessitem cumprir com os testes<br />
de esterili<strong>da</strong>de (Farmacopéia Brasileira, 2010), a contaminação microbiana acima<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
dos limites permitidos para formas farmacêuticas não estéreis pode facilmente<br />
comprometer a estabili<strong>da</strong>de do produto e a saúde do paciente, especialmente de<br />
neonatos. Consequências deste comprometimento podem estar associa<strong>da</strong>s com a<br />
per<strong>da</strong> de eficácia terapêutica por degra<strong>da</strong>ção do principio ativo, ou com alteração de<br />
parâmetros <strong>físico</strong>-químicos. É importante salientar que alterações nos parâmetros<br />
<strong>físico</strong>-químicos não estão, obrigatoriamente, relaciona<strong>da</strong>s com a per<strong>da</strong> <strong>da</strong> eficácia<br />
terapêutica (PINTO et al., 2000; EGUCHI, 2001).<br />
Não há parâmetros microbiológicos definidos para serem utilizados como<br />
limites de aprovação para soluções orais de captopril, por não haver monografia<br />
para esta forma farmacêutica na Farmacopéia Brasileira e nas farmacopéias mais<br />
comumente utiliza<strong>da</strong>s, como a Portuguesa e a Americana. Entretanto, a<br />
Farmacopéia Brasileira (2010) recomen<strong>da</strong> que, para preparações aquosas para uso<br />
oral, os limites de bactérias aeróbias e de fungos/leveduras sejam de 10 2 e 10 1<br />
UFC/g ou mL, respectivamente.<br />
A contagem geral de bactérias e fungos determina<strong>da</strong>s nas formulações após 1,<br />
7 e 11 semanas de armazenamento estão descritas na Tabela 3.<br />
To<strong>da</strong>s as soluções armazena<strong>da</strong>s em geladeira foram aprova<strong>da</strong>s na primeira<br />
análise <strong>microbiológica</strong>, enquanto três soluções armazena<strong>da</strong>s à temperatura<br />
ambiente foram reprova<strong>da</strong>s. As formulações reprova<strong>da</strong>s foram as prepara<strong>da</strong>s a<br />
partir dos comprimidos ou do captopril (matéria-prima), ambas sem a adição de<br />
acidificante e EDTA (13 e 5, respectivamente), e a formulação 7, prepara<strong>da</strong> a partir<br />
<strong>da</strong> matéria-prima com adição de EDTA. To<strong>da</strong>s as soluções reprova<strong>da</strong>s nesta análise<br />
apresentavam pH médio superior a 3,33, conforme pode-se observar na Tabela 2. O<br />
aumento do pH favoreceu o crescimento microbiano, entretanto, nem to<strong>da</strong>s as<br />
formulações com pH mais elevado foram reprova<strong>da</strong>s no teste microbiológico.<br />
Após a segun<strong>da</strong> análise (7 semanas), ain<strong>da</strong> cumpriam os requisitos de<br />
estabili<strong>da</strong>de <strong>microbiológica</strong> to<strong>da</strong>s as soluções obti<strong>da</strong>s a partir de comprimidos<br />
armazena<strong>da</strong>s em geladeira (9, 10, 11 e 12); uma à temperatura ambiente com<br />
adição de ácido cítrico e EDTA (16), e uma solução prepara<strong>da</strong> a partir <strong>da</strong> matéria-<br />
prima armazena<strong>da</strong> em geladeira com adição de ácido cítrico e EDTA (2).<br />
Após as 11 semanas de estudo, continuaram microbiologicamente aceitáveis<br />
apenas duas soluções: a formulação 2 prepara<strong>da</strong> com matéria-prima e acidificante e<br />
a 9, prepara<strong>da</strong> com comprimidos pulverizados, ambas armazena<strong>da</strong>s em geladeira.<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
Tabela 3: Avaliação <strong>da</strong> quali<strong>da</strong>de <strong>microbiológica</strong> <strong>da</strong>s formulações.<br />
1ª semana 7ª semana 11ª semana<br />
Formulação Bactérias Fungos Bactérias Fungos Bactérias Fungos<br />
(UFC/mL) (UFC/mL) (UFC/mL) (UFC/mL) (UFC/mL) (UFC/mL)<br />
1 < 1 40 < 1 150 x x<br />
2 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 300 x X x X<br />
6 < 1 < 1 x X x X<br />
7 < 1 >300 x X x X<br />
8 < 1 < 1 I I I I<br />
9 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 300 x X x x<br />
14 < 1 < 1 < 1 140 x x<br />
15 < 1 < 1 < 1 >300 x x<br />
16 < 1 < 1 < 1 < 1 300<br />
X: Avaliação não realiza<strong>da</strong> por reprovação em <strong>avaliação</strong> microbiana.<br />
I: Avaliação não realiza<strong>da</strong> por incompatibili<strong>da</strong>de dos componentes <strong>da</strong> formulação.<br />
Limite máximo permitido: 10 2 UFC/mL para bactérias e 10 1 UFC/mL para fungos.<br />
Fatores essenciais para que se atinjam níveis adequados de quali<strong>da</strong>de<br />
microbiana no produto final envolvem as fontes diretas de contaminação,<br />
acarreta<strong>da</strong>s por água, matérias-primas (principalmente de origem natural), material<br />
de acondicionamento e ambiente de produção. Ain<strong>da</strong> existem fontes indiretas<br />
decorrentes de procedimentos de limpeza (água contamina<strong>da</strong>), de instalações<br />
inadequa<strong>da</strong>s, pessoal não paramentado, equipamentos com limpeza inadequa<strong>da</strong>,<br />
particularmente nos pontos críticos e sem procedimentos vali<strong>da</strong>dos (BRANNAN,<br />
1997; EGUCHI, 2001). Outro fator importante para o crescimento microbiano é a<br />
ativi<strong>da</strong>de de água, que representa a quanti<strong>da</strong>de de água livre, disponível para ser<br />
utiliza<strong>da</strong> pelos microrganismos (ORTH, 1993; PINTO et al., 2000). Além disto, a<br />
adição de determina<strong>da</strong>s substâncias, como conservantes e antioxi<strong>da</strong>ntes, podem<br />
auxiliar na inibição do crescimento microbiano, aumentando a estabili<strong>da</strong>de<br />
<strong>microbiológica</strong> dos produtos.<br />
As soluções prepara<strong>da</strong>s no presente trabalho são considera<strong>da</strong>s críticas quanto<br />
a sua propensão à contaminação microbiana, devido à alta quanti<strong>da</strong>de de água livre<br />
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Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
e a ausência de um sistema antimicrobiano adequado. Entretanto, o pH destas<br />
formulações apresentou-se bastante baixo, o que dificulta o crescimento <strong>da</strong> maioria<br />
dos microrganismos, assim como a adição de ácido cítrico e/ou EDTA a algumas<br />
formulações.<br />
Apesar de terem sido tomados os cui<strong>da</strong>dos necessários para realizar a<br />
preparação <strong>da</strong>s soluções, acredita-se que as possíveis causas de contaminação<br />
microbiana podem ter sido provenientes do ambiente, dos materiais utilizados no<br />
preparo <strong>da</strong>s soluções e/ou dos recipientes de armazenamento. Por outro lado, a<br />
probabili<strong>da</strong>de <strong>da</strong> contaminação ter se originado <strong>da</strong> água e <strong>da</strong>s matérias-primas<br />
utiliza<strong>da</strong>s é muito pequena, uma vez que estavam microbiologicamente adequa<strong>da</strong>s<br />
antes do preparo <strong>da</strong>s formulações.<br />
Ain<strong>da</strong> analisando a Tabela 3, pode-se verificar que todos os casos de<br />
contaminação ocorridos foram através <strong>da</strong> proliferação de fungos e não de bactérias.<br />
Embora o pH favorável ao crescimento <strong>da</strong> maioria dos microrganismos esteja na<br />
faixa de 4,0 a 10,0, casos de contaminação por fungos já foram observados em<br />
valores de pH abaixo de 3,0 (BAIRD e CLOOMFIELD, 1996).<br />
Determinação do teor de ativo<br />
Os resultados obtidos na determinação do teor de captopril nas formulações,<br />
durante o estudo de estabili<strong>da</strong>de, estão apresentados na Tabela 4.<br />
Tabela 4: Resultados do teor de captopril nas formulações, determinado em tripicata,<br />
obtidos durante o estudo.<br />
Teor médio, expresso em % (desvio padrão)<br />
Semana<br />
Formulação<br />
Início 1ª 2 ª 3 ª 5 ª 7 ª 9 ª 11 ª<br />
99,34 94,68 92,09 89,00 84,85 78,60<br />
1 (0,00) (2,20) (1,80) (1,80) (3,60) (1,80) X X<br />
99,34 99,34 102,4 92,10 93,13 91,10 93,10 91,00<br />
2 (0,00) (0,00) (3,10) (1,80) (0,00) (3,60) (0,00) (3,10)<br />
100,4 97,79 93,13 93,10 95,20 93,1<br />
3 (1,79) (2,20) (0,00) (0,00) (3,60) (0,00) X X<br />
107,6 99,34<br />
4 (14,30) (0,00) I I I I I I<br />
95,2 94,68 86,92<br />
5 (1,79) (2,20) (0,00) X X X X X<br />
6 100,4 97,79 96,23<br />
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11<br />
12<br />
13<br />
14<br />
15<br />
16<br />
(4,74) (2,20) (0,00) X X X X X<br />
99,34 99,34 95,2<br />
(0,00) (0,00) (3,60) X X X X X<br />
101,4 99,34<br />
(1,79) (0,00) I I I I I I<br />
96,23 96,23 86,92 84,9 86,92 83,80 83,80 82,00<br />
(0,00) (3,10) (0,00) (1,80) (0,00) (0,00) (3,10) (0,00)<br />
99,34 94,16 93,13 86,90 93,13 90,00 84,9 84,90<br />
(1,79) (1,80) (3,10) (0,00) (0,00) (3,10) (3,60) (3,10)<br />
101,4 102,4 97,27 91,10 94,68 92,10 99,30 93,80<br />
(1,79) (8,20) (3,60) (1,80) (2,20) (1,80) (0,00) (3,60)<br />
100,4 108,7 88,99 94,20 93,13 89,00 93,10 87,60<br />
(1,79) (8,20) (1,80) (3,60) (0,00) (3,60) (0,00) (1,80)<br />
100,4 100,4 96,23<br />
(1,79) (6,50) (3,10) X X X X X<br />
100,4 97,27 93,13 91,10 93,13 93,10<br />
(1,79) (7,20) (0,00) (3,60) (0,00) (0,00) X X<br />
99,34 99,34 92,09 98,30 102,4 93,10<br />
(0,00) (0,00) (1,80) (1,80) (4,40) (0,00) X X<br />
103,5 103,5 96,23 92,10 93,13 99,30 94,20 92,50<br />
(1,79) (7,20) (3,10) (1,80) (0,00) (0,00) (1,80) (3,10)<br />
X: Avaliação não realiza<strong>da</strong> por reprovação em <strong>avaliação</strong> microbiana.<br />
I: Avaliação não realiza<strong>da</strong> por incompatibili<strong>da</strong>de dos componentes <strong>da</strong> formulação.<br />
Conforme mencionado anteriormente, não existe monografia farmacopéica<br />
para o captopril na forma de solução oral. Portanto, utilizou-se como especificação<br />
para o doseamento o intervalo mais comumente empregado no caso de formas<br />
farmacêuticas, de 90 a 110 % de teor de ativo (F. Bras. 2010).<br />
Conforme pode-se observar na Tabela 4, to<strong>da</strong>s as formulações apresentaram<br />
teor adequado de captopril (acima de 90%) após o preparo e até uma semana<br />
depois. A partir <strong>da</strong> segun<strong>da</strong> semana de armazenamento, algumas formulações<br />
começaram a apresentar uma diminuição significativa em relação ao teor. Após as<br />
11 semanas de estudo restaram apenas três preparações com teor superior a 90%:<br />
a prepara<strong>da</strong> a partir <strong>da</strong> matéria-prima com adição de acidificante (2); a formulação<br />
obti<strong>da</strong> a partir dos comprimidos triturados com adição de EDTA (11), ambas<br />
armazena<strong>da</strong>s em geladeira e a prepara<strong>da</strong> a partir dos comprimidos triturados com<br />
adição de EDTA e acidificante, armazena<strong>da</strong> a temperatura ambiente (16).<br />
Como algumas formulações foram sendo descarta<strong>da</strong>s em virtude <strong>da</strong><br />
contaminação <strong>microbiológica</strong> ou na inspeção visual (formação de precipitado), não<br />
foi possível estabelecer um perfil comparativo relacionando a influência dos<br />
parâmetros utilizados no preparo <strong>da</strong>s formulações sobre a estabili<strong>da</strong>de <strong>química</strong> <strong>da</strong>s<br />
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mesmas. Outra consideração a ser feita com relação à determinação do teor de<br />
fármaco nas formulações (Tabela 4) refere-se ao fato de, algumas formulações (10 e<br />
12), apresentarem certa variabili<strong>da</strong>de nos resultados. Este fato pode ter sido<br />
ocasionado pela falta de agitação durante a toma<strong>da</strong> de amostra, devido a presença<br />
de excipientes insolúveis. De acordo com WOODS (2011), nas preparações obti<strong>da</strong>s<br />
a partir de comprimidos triturados, a dissolução do fármaco a partir de excipientes<br />
insolúveis pode ser incompleta, fato que pode gerar erros de dosagem, assim como<br />
a dificul<strong>da</strong>de na resuspensão ou a rápi<strong>da</strong> sedimentação do fármaco após a agitação.<br />
Outro fator que pode estar envolvido é a baixa sensibili<strong>da</strong>de do método titulométrico.<br />
De acordo com Valentini et al. (2004) o método analítico titulométrico para o<br />
doseamento do captopril é de simples execução, com utilização de reagentes fáceis<br />
de serem obtidos, sem necessi<strong>da</strong>de de tratamento <strong>da</strong> amostra e demonstra valores<br />
que satisfazem os critérios de aceitação. Porém, com maior variabili<strong>da</strong>de e menor<br />
sensibili<strong>da</strong>de em comparação com o método cromatográfico por cromatografia<br />
líqui<strong>da</strong> de alta eficiência.<br />
CONCLUSÕES<br />
As soluções líqui<strong>da</strong>s de captopril elabora<strong>da</strong>s neste trabalho mostraram-se altamente<br />
susceptíveis à contaminação microbiana, especialmente em virtude <strong>da</strong> presença de<br />
água e <strong>da</strong> ausência de conservantes. O armazenamento sob refrigeração e a adição<br />
de um agente acidificante mostraram-se bastante eficientes em manter a<br />
estabili<strong>da</strong>de <strong>da</strong>s formulações quando estas são armazena<strong>da</strong>s por um período curto<br />
(cerca de 1 semana). Após as 11 semanas de armazenamento, apenas uma <strong>da</strong>s<br />
soluções, a prepara<strong>da</strong> a partir de matéria-prima com adição de acidificante em<br />
geladeira (2), ain<strong>da</strong> estava em conformi<strong>da</strong>de com as especificações e adequa<strong>da</strong><br />
para utilização. Uma vez que muitas formulações foram sendo descarta<strong>da</strong>s em<br />
decorrência <strong>da</strong> contaminação <strong>microbiológica</strong>, não foi possível a verificação <strong>da</strong><br />
influência dos fatores que poderiam afetar a estabili<strong>da</strong>de <strong>química</strong> destas<br />
preparações.<br />
REFERÊNCIAS<br />
BAIRD, R.M.; BLOOMFIELD, S.F. Microbial Quality Assurance In Cosmetic,<br />
Toiletries & Non-sterile Pharmaceuticals. New York: Taylor & Francis, 1996.<br />
________________________________________________________________________________<br />
Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
CONNORS, K. A.; AMIDON, G. L.; STELLA, V.J. Chemical Stability of<br />
Pharmaceuticals. 2.ed. New York: John Wiley & Sons, 1986.<br />
EGUCHI, S.Y. Controle Microbiológico em Cosméticos. Rev. Racine. v.11, n. 64,<br />
p. 14-20, 2001.<br />
FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 5.ed. Brasília: Anvisa, 2010.<br />
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. São Paulo: Lange, 2007.<br />
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANING, J. L. Teoria e Prática na Indústria<br />
Farmacêutica. Lisboa: Fun<strong>da</strong>ção Calouste Gulbenkian, 2001.<br />
LE HIR, A. Farmácia Galênica. Barcelone: Masson, 1997.<br />
LEY, Michelle et al. Effects of Ingredients on stability of Captopril in<br />
Extemporaneously Prepared Oral Liquids. Health-Syst. Pharm., v.54, 1997.<br />
LOPES, E.F. e DRAGER, L.F. Hipertensão Arterial. In: Lopes AC. Tratado de Clínica<br />
Médica. 2 ed. v.1, p. 651-66, São Paulo: Roca, 2009.<br />
MARTINDALE – The Extra Pharmacopoeia. 31.ed. London: Royal Pharmaceutical<br />
Society, 1996.<br />
ORTH, D.S. Handbook Of Cosmetic Microbiology. New York: Marcel Dekker,<br />
1993.<br />
PALMER, Henry, A. Algumas considerações Práticas na Manipulação de<br />
Veículos para Líquidos de uso oral. International Journal of Pharmaceutics<br />
Compounding. Edição Brasileira, V 1,n°3, mai/jun 1999.<br />
________________________________________________________________________________<br />
Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.
PINTO, T.J.A.; KANEKO, T.M.; OHARA, M.T. Controle Biológico de Quali<strong>da</strong>de de<br />
Produtos Farmacêuticos, Correlatos e Cosméticos. São Paulo: Atheneu, 2000.<br />
SANTOS, T. S. et al. Abor<strong>da</strong>gem Atual sobre Hipertensão Arterial Sistêmica no<br />
Atendimento Odontológico. Odontologia. Clín.-Científ., Recife, 8 (2): 105-109,<br />
abr/jun., 2009.<br />
SOUZA, G.B. Manipulação Magistral de Medicamentos em Pediatria. São Paulo:<br />
Pharmabooks, 2003.<br />
TAKETOMO, C. K. et al. Stability of captopril in powder papers under three<br />
storage conditions. American Journal of Hospital Pharmacy, v. 47, p. 1799-1781,<br />
1990.<br />
TRISSEL, L. A. Trissel’s Stability of Compounded Formulations. 2.ed.<br />
Washington: American Pharmaceutical Association, 2000.<br />
VALENTINI, S.R, SOMMER, W.A, MATIOLI, G. Vali<strong>da</strong>ção de métodos analíticos<br />
na quantificação de comprimidos de Captopril - comparação de metodologias<br />
para um programa de garantia de quali<strong>da</strong>de. Acta Scientiarum. Health Sciences.<br />
V.26, n.2, p.357-364, 2004.<br />
WOODS, D. J. Extemporaneous Formulations of Oral Liquids – a Guide.<br />
Disponível em . Acesso em<br />
24 de agosto de 2011.<br />
________________________________________________________________________________<br />
Farmácia & Ciência, v.2, p10-22, ago./nov. 2011.