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ANÁLISE DE SOBREVIDA José Maria Pacheco de Souza

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<strong>ANÁLISE</strong> <strong>DE</strong> <strong>SOBREVIDA</strong><br />

<strong>José</strong> <strong>Maria</strong> <strong>Pacheco</strong> <strong>de</strong> <strong>Souza</strong><br />

Departamento <strong>de</strong> Epi<strong>de</strong>miologia<br />

Faculda<strong>de</strong> <strong>de</strong> Saú<strong>de</strong> Pública/USP<br />

2009<br />

PIRACICABA2009 apresentação.1.51


OBJETIVOS<br />

Um dos objetivos da técnica <strong>de</strong> análise <strong>de</strong><br />

sobrevida é estimar a probabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> um<br />

indivíduo permanecer em uma <strong>de</strong>terminada<br />

condição (ou estado) durante um tempo<br />

especificado. Por exemplo, qual a probabilida<strong>de</strong><br />

<strong>de</strong> um <strong>de</strong>nte pré-molar superior direito ficar sem<br />

cárie até 5 anos após sua erupção; qual a<br />

probabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> um recém-nascido permanecer<br />

em aleitamento exclusivo no seio até 4 meses <strong>de</strong><br />

ida<strong>de</strong>? Outra medida possível <strong>de</strong> se obter é o<br />

tempo mediano, no qual 50% dos indivíduos ainda<br />

permanecem na condição e 50% já mudaram da<br />

condição <strong>de</strong> estudo. Admitindo-se que toda<br />

criança nasce sem <strong>de</strong>ntes, a permanência no<br />

estado “sem <strong>de</strong>ntes” po<strong>de</strong> ser estudada<br />

construindo-se uma função que associa as<br />

porcentagens <strong>de</strong> crianças ainda sem <strong>de</strong>ntes com<br />

as ida<strong>de</strong>s, à medida que o tempo passa. A ida<strong>de</strong><br />

na qual meta<strong>de</strong> das crianças já teve seu primeiro<br />

<strong>de</strong>nte irrompido (e na qual a outra meta<strong>de</strong> das<br />

crianças ainda não) é a ida<strong>de</strong> mediana <strong>de</strong> irrupção<br />

do primeiro <strong>de</strong>nte.<br />

A técnica consiste em observar indivíduos <strong>de</strong><br />

uma coorte dinâmica, anotando, para cada<br />

indivíduo, a ocasião em que ele passou à<br />

condição <strong>de</strong> estudo e a ocasião em que <strong>de</strong>ixou<br />

PIRACICABA2009 apresentação.2.51


esta condição, <strong>de</strong>vido à ocorrência <strong>de</strong> algum<br />

evento <strong>de</strong> interesse. A ocorrência do evento <strong>de</strong><br />

interesse po<strong>de</strong> ser <strong>de</strong>nominada, genericamente,<br />

falha e muitas vezes óbito, mesmo que o evento<br />

seja favorável. As duas ocasiões (a que <strong>de</strong>fine a<br />

entrada na condição <strong>de</strong> estudo e a que limita o<br />

tempo <strong>de</strong> duração nesta condição) permitem<br />

medir o tempo que cada indivíduo permaneceu na<br />

condição <strong>de</strong> estudo, fazendo-se a simples<br />

diferença aritmética. É possível, ainda, que o<br />

evento <strong>de</strong> interesse não seja observado em certos<br />

indivíduos, por encerramento do estudo, por<br />

perda <strong>de</strong> observação ou pela ocorrência <strong>de</strong> outro<br />

evento terminal que não seja <strong>de</strong> interesse; diz-se<br />

que houve censura. Me<strong>de</strong>-se o tempo <strong>de</strong><br />

permanência na condição <strong>de</strong> estudo até a<br />

censura, mas sem se conhecer, no entanto, o<br />

tempo da mudança <strong>de</strong> estado, <strong>de</strong>vido à<br />

interrupção da observação. A figura 1a<br />

esquematiza estas possibilida<strong>de</strong>s, e a figura 1b é<br />

o gráfico que associa o tempo <strong>de</strong>corrido à<br />

proporção (porcentagem)<strong>de</strong> indivíduos que ainda<br />

não sofreu falha. Estas porcentagens são<br />

estimativas das probabilida<strong>de</strong>s <strong>de</strong> um indivíduo,<br />

no tempo correspon<strong>de</strong>nte, ainda estar no estado<br />

<strong>de</strong> interesse, sem ter sofrido o evento <strong>de</strong> estudo.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.3.51


Dados<br />

id início fim evento tempo<br />

1 1 6 0 5<br />

2 1 9 0 8<br />

3 3 6 1 3<br />

4 2 10 1 8<br />

Os indivíduos 1 e 2 foram diagnosticados na<br />

condição <strong>de</strong> interesse logo no primeiro dia do<br />

estudo; o indivíduo 3 teve sua condição <strong>de</strong>finida<br />

no terceiro dia, e o indivíduo 4 no segundo dia. Os<br />

indivíduos 3 e 4 falharam no sexto e décimo dias,<br />

tendo permanecido nas condições <strong>de</strong> interesse<br />

por 3 e 8 dias completos, respectivamente. Os<br />

indivíduos 1 e 2 foram perdidos do estudo no<br />

sexto e nono dias, contribuindo com 5 e 8 dias<br />

nos estados <strong>de</strong> interesse, mas sem falharem. A<br />

“sobrevida” em 9 horas é 25%, que é uma<br />

estimativa da probabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> um indivíduo<br />

permanecer no estado diagnosticado até 9 horas<br />

após o diagnóstico.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.4.51


ID<br />

Figura 1a<br />

Tempo <strong>de</strong> observação (ver<strong>de</strong>) e evento (preto), segundo paciente<br />

4<br />

3<br />

2<br />

1<br />

PIRACICABA2009 apresentação.5.51<br />

1<br />

0<br />

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />

horas<br />

3<br />

5<br />

0<br />

1<br />

8<br />

8


proporção ainda sem mudar estado<br />

0 .2 .4 .6 .8 1<br />

80%<br />

60%<br />

40%<br />

20%<br />

0%<br />

Resultado<br />

Figura 1b<br />

porcentagem ainda sem mudar estado<br />

100%<br />

0 2 4 6 8 10<br />

horas<br />

PIRACICABA2009 apresentação.6.51


TÉCNICA ATUARIAL<br />

Tábua <strong>de</strong> vida<br />

PIRACICABA2009 apresentação.7.51


Os dados seguintes e a figura 2 mostram as<br />

“histórias” <strong>de</strong> uma coorte <strong>de</strong> 23 indivíduos, com<br />

as ocasiões <strong>de</strong> suas entradas na coorte no estado<br />

(condição) “pequena cirurgia, medicado sem dor”,<br />

e os tempos <strong>de</strong> permanência nesta condição, até<br />

a necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> nova medicação (falha,<br />

ocorrência do evento <strong>de</strong> interesse, codificação 1)<br />

ou término da observação sem acontecer nova<br />

medicação (censura, o evento <strong>de</strong> interesse não<br />

aconteceu, codificação 0).<br />

Os dados são organizados em colunas e<br />

linhas, e várias quantida<strong>de</strong>s estatísticas são<br />

calculadas. O tempo total <strong>de</strong> estudo é subdividido<br />

em intervalos <strong>de</strong> tempo <strong>de</strong>terminados pelo<br />

pesquisador, <strong>de</strong> forma arbitrária, conveniente a<br />

cada investigação (Tabela 1).<br />

PIRACICABA2009 apresentação.8.51


Dados<br />

id começo fim horas evento<br />

1 0 25 25 1<br />

15 0 26 26 1<br />

20 8 34 26 1<br />

21 0 37 27 1<br />

3 8 36 28 1<br />

9 10 38 28 1<br />

19 6 34 28 1<br />

18 6 35 29 1<br />

4 4 34 30 1<br />

5 4 34 30 1<br />

10 9 40 31 0<br />

11 8 40 32 0<br />

12 7 40 33 0<br />

22 0 33 33 1<br />

6 4 38 34 1<br />

13 6 40 34 0<br />

14 2 36 34 1<br />

23 0 34 34 1<br />

16 5 40 35 0<br />

2 4 40 36 0<br />

7 0 36 36 1<br />

8 4 40 36 0<br />

17 4 40 36 0<br />

PIRACICABA2009 apresentação.9.51


Figura 2<br />

Tempo <strong>de</strong> observação (ver<strong>de</strong>) e ocorrência do evento (preto), segundo paciente<br />

i<strong>de</strong>ntificação do paciente<br />

0 5 10 15 20 25<br />

ocorrência: 0= não, censura 1= sim<br />

PIRACICABA2009 apresentação.10.51<br />

1<br />

1<br />

25<br />

26<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

33<br />

26<br />

28<br />

29<br />

34<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

30<br />

301<br />

34<br />

1<br />

361<br />

28<br />

27<br />

0<br />

0<br />

0<br />

0<br />

0<br />

0<br />

280 36<br />

31<br />

32<br />

34<br />

33<br />

0 10 20 30 40<br />

horas<br />

34<br />

0<br />

36<br />

35<br />

36


“Anatomia” da tábua <strong>de</strong> vida<br />

Tabela 1a- Tábua <strong>de</strong> vida atuarial<br />

i período n(i) d(i) w(i) n'(i) q(i) p(i) S(i)<br />

0 1<br />

1 0 24 23 0 0 23 0 1 1<br />

2 24 26 23 1 0 23 0,0435 0,9565 0,9565<br />

3 26 28 22 3 0 22 0,1364 0,8636 0,8260<br />

4 28 30 19 4 0 19 0,2105 0,7895 0,6521<br />

5 30 32 15 2 1 14,5 0,1379 0,8621 0,5622<br />

6 32 34 12 1 2 11 0,0909 0,9091 0,5110<br />

7 34 36 9 3 2 8 0,3750 0,6250 0,3194<br />

8 36 38 4 1 3 2,5 0,4000 0,6000 0,1916<br />

i: índice do período <strong>de</strong> observação<br />

n(i): número <strong>de</strong> indivíduos ainda sem falha no início do período i<br />

d(i): número <strong>de</strong> falhas no período i<br />

w(i): número <strong>de</strong> observações censuradas no período i= perdidos <strong>de</strong><br />

observação + falhas por outra causa que não a <strong>de</strong> estudo + indivíduos<br />

sem falha, mas com tempo <strong>de</strong> observação incompleto<br />

n´(i): número <strong>de</strong> indivíduos, no início do período i, "efetivamente"<br />

expostos a sofrer falha= n(i)-[w(i)/2]<br />

q(i): proporção <strong>de</strong> falhas no período i, ajustada para as censuras=<br />

d(i)/n´(i)<br />

p(i): proporção <strong>de</strong> não falhas no período i= 1-q(i)<br />

S(i): proporção <strong>de</strong> indivíduos que permaneceu sem falha até o final do<br />

período i (portanto no início do período i+1), a partir do tempo<br />

zero; chamada <strong>de</strong> "taxa <strong>de</strong> sobrevida", "porcentagem<br />

acumulada <strong>de</strong> sobreviventes"= 1 x p(1) x p(2) x p(3)... p(i)<br />

PIRACICABA2009 apresentação.11.51


A quantida<strong>de</strong> q, a proporção <strong>de</strong> falhas em um<br />

<strong>de</strong>terminado período <strong>de</strong> tempo, estimativa da<br />

respectiva probabilida<strong>de</strong>, é a estatística básica<br />

consi<strong>de</strong>rada. Varia <strong>de</strong> 0 a 1 (0% a 100%) e, em<br />

cada período, é o quociente do número <strong>de</strong> óbitos<br />

dividido pelo número <strong>de</strong> pacientes que estavam<br />

vivos no início do período. Se no período<br />

aconteceu censura, faz-se um ajuste no<br />

<strong>de</strong>nominador, consi<strong>de</strong>rando que os que tiveram<br />

observação censurada não contribuíram <strong>de</strong> forma<br />

completa para o cálculo da proporção; o<br />

<strong>de</strong>nominador fica sendo o número inicial menos<br />

meta<strong>de</strong> das censuras.<br />

O cálculo <strong>de</strong> S(i), chamado em Epi<strong>de</strong>miologia<br />

<strong>de</strong> taxa <strong>de</strong> sobrevida no tempo i, i= 1, 2, 3... é feito<br />

a partir dos p(i). Diferentemente <strong>de</strong> p(i), que é a<br />

proporção <strong>de</strong> sobreviventes no final do intervalo i<br />

entre aqueles que iniciaram este mesmo intervalo<br />

i, S(i) é a proporção <strong>de</strong> sobreviventes no final do<br />

intervalo i entre todos os que foram observados<br />

<strong>de</strong>s<strong>de</strong> o tempo zero; por isso S(i) também é<br />

chamada <strong>de</strong> proporção acumulada <strong>de</strong> sobrevida<br />

no tempo i. Para obter S(i), basta multiplicar 1x<br />

p(1)x p(2)x p(3)x etc até p(i); ou, simplesmente,<br />

S(i-1)x p(i). Sua representação gráfica é muito útil,<br />

po<strong>de</strong>ndo ser usado gráfico “em escada” ou <strong>de</strong><br />

conexão direta S(i) para S(i+1), com S(0)= 1<br />

(Figura 3). A tabela 1b apresenta os intervalos <strong>de</strong><br />

confiança <strong>de</strong> S(i).<br />

PIRACICABA2009 apresentação.12.51


Tabela 1b- Tábua <strong>de</strong> vida atuarial<br />

Beg. Std.<br />

Interval Total Deaths Lost Survival Error 95% C.I.<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------<br />

24 26 23 1 0 0.9565 0.0425 0.7293 0.9938<br />

26 28 22 3 0 0.8261 0.0790 0.6006 0.9309<br />

28 30 19 4 0 0.6522 0.0993 0.4235 0.8084<br />

30 32 15 2 1 0.5622 0.1040 0.3393 0.7358<br />

32 34 12 1 2 0.5111 0.1064 0.2916 0.6938<br />

34 36 9 3 2 0.3194 0.1099 0.1274 0.5315<br />

36 38 4 1 3 0.1917 0.1189 0.0318 0.4533<br />

----------------------------------------------------------------------------------------<br />

proporção ainda sem ocorrência do evento<br />

0 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .8 .9 1<br />

Figura 3<br />

“Curva” <strong>de</strong> sobrevida, atuarial<br />

0 10 20 24 26 28 30 32 34 36 38 40<br />

tempo<br />

PIRACICABA2009 apresentação.13.51


Um estudo clássico, <strong>de</strong> valor histórico<br />

Na tabela 2 e figura 4, têm-se resultados do<br />

trabalho <strong>de</strong> J. P. Carlos e A. M. Gittelsohn,<br />

“Longitudinal studies of the natural history of<br />

caries- II, a life-table study of caries inci<strong>de</strong>nce in<br />

the permanent teeth. Arch. Oral Biol., 10: 739-751,<br />

1965”, que apresenta padrões <strong>de</strong> incidência <strong>de</strong><br />

cáries em <strong>de</strong>ntes <strong>de</strong> crianças resi<strong>de</strong>ntes em área<br />

não fluoretada, em Kingston, New York. Entre<br />

outros <strong>de</strong>ntes, eles estudaram o tempo sem<br />

ataque <strong>de</strong> cárie, a partir da erupção, dos primeiros<br />

pré-molares superiores do lado esquerdo, em<br />

ambos sexos. Definida a população <strong>de</strong> interesse,<br />

<strong>de</strong> crianças cujos primeiros pré-molares<br />

estivessem para irromper, foi estabelecido um<br />

tempo <strong>de</strong> observação <strong>de</strong> 6 anos, e cada criança da<br />

coorte passou a ser examinada em intervalos bem<br />

curtos. Assim que o <strong>de</strong>nte irrompia, tinha-se a<br />

condição <strong>de</strong> estudo “<strong>de</strong>nte irrompido sem cárie”.<br />

Os pesquisadores passavam a observar o <strong>de</strong>nte, a<br />

cada quatro meses, até o momento que surgisse<br />

uma cárie (ocorrência do evento <strong>de</strong> interesse, da<br />

mudança <strong>de</strong> estado, da falha), ou até quando o<br />

tempo estabelecido para o estudo se encerrasse<br />

sem o aparecimento <strong>de</strong> cárie (censura), ou até<br />

quando a criança, ainda sem cárie, <strong>de</strong>ixasse <strong>de</strong><br />

comparecer aos exames (censura), ou até quando<br />

o <strong>de</strong>nte fosse extraído, sem cárie, por razão<br />

ortodôntica (censura). Com estas informações, foi<br />

possível construir as tábuas <strong>de</strong> vida atuarial e o<br />

respectivo gráfico, para a análise <strong>de</strong> sobrevida.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.14.51


Tabela 2- Tábua <strong>de</strong> vida atuarial do primeiro pré-molar<br />

esquerdo, crianças <strong>de</strong> Kingston, N. York. 1965.<br />

Masculino<br />

Mês i n d w n'=n-w/2 q=d/n' p=1-q S=pxpxp...<br />

1<br />

0 |- 4 1 1051 2 1 1050,5 0,00190386 0,99809614 0,99809614<br />

4 |- 8 2 1048 7 113 991,5 0,00706001 0,99293999 0,99104958<br />

8 |- 12 3 928 11 71 892,5 0,01232493 0,98767507 0,97883496<br />

12 |- 16 4 846 17 56 818 0,0207824 0,9792176 0,95849242<br />

16 |- 20 5 773 16 99 723,5 0,02211472 0,97788528 0,93729563<br />

20 |- 24 6 658 9 47 634,5 0,0141844 0,9858156 0,92400066<br />

24 |- 28 7 602 29 12 596 0,04865772 0,95134228 0,87904089<br />

28 |- 32 8 561 16 83 519,5 0,03079885 0,96920115 0,85196745<br />

32 |- 36 9 462 11 71 426,5 0,02579132 0,97420868 0,82999408<br />

36 |- 40 10 380 15 20 370 0,04054054 0,95945946 0,79634567<br />

40 |- 44 11 345 21 32 329 0,06382979 0,93617021 0,74551510<br />

44 |- 48 12 292 12 48 268 0,04477612 0,95522388 0,71213382<br />

48 |- 52 13 232 12 29 217,5 0,05517241 0,94482759 0,67284368<br />

52 |- 56 14 191 8 16 183 0,04371585 0,95628415 0,64342975<br />

56 |- 60 15 167 2 35 149,5 0,01337793 0,98662207 0,63482200<br />

60 |- 64 16 130 2 28 116 0,01724138 0,98275862 0,62387679<br />

64 |- 68 17 100 2 20 90 0,02222222 0,97777778 0,61001286<br />

68 |- 72 18 78 3 25 65,5 0,04580153 0,95419847 0,58207334<br />

PIRACICABA2009 apresentação.15.51


Feminino<br />

Mês i n d w n'=n-w/2 q=d/n' p=1-q S=pxpxp...<br />

1<br />

0 |- 4 1 1054 1 0 1054 0,00094877 0,99905123 0,99905123<br />

4 |- 8 2 1053 11 98 1004 0,01095618 0,98904382 0,98810545<br />

8 |- 12 3 944 18 59 914,5 0,01968289 0,98031711 0,96865669<br />

12 |- 16 4 867 23 63 835,5 0,02752843 0,97247157 0,94199109<br />

16 |- 20 5 781 24 81 740,5 0,03241053 0,96758947 0,91146066<br />

20 |- 24 6 676 8 56 648 0,01234568 0,98765432 0,90020806<br />

24 |- 28 7 612 31 10 607 0,05107084 0,94892916 0,85423367<br />

28 |- 32 8 571 22 82 530 0,04150943 0,95849057 0,81877492<br />

32 |- 36 9 467 8 100 417 0,01918465 0,98081535 0,80306701<br />

36 |- 40 10 359 13 8 355 0,03661972 0,96338028 0,77365892<br />

40 |- 44 11 338 21 43 316,5 0,06635071 0,93364929 0,72232610<br />

44 |- 48 12 274 4 43 252,5 0,01584158 0,98415842 0,71088331<br />

48 |- 52 13 227 6 18 218 0,02752294 0,97247706 0,69131771<br />

52 |- 56 14 203 7 21 192,5 0,03636364 0,96363636 0,66617889<br />

56 |- 60 15 175 3 42 154 0,01948052 0,98051948 0,65320138<br />

60 |- 64 16 130 4 31 114,5 0,0349345 0,9650655 0,63038212<br />

64 |- 68 17 95 4 22 84 0,04761905 0,95238095 0,60036392<br />

68 |- 72 18 69 1 22 58 0,01724138 0,98275862 0,59001282<br />

PIRACICABA2009 apresentação.16.51


Figura 4<br />

Curvas <strong>de</strong> sobrevida (proporção <strong>de</strong> <strong>de</strong>ntes ainda não<br />

cariados), primeiro pré-molar esquerdo, crianças <strong>de</strong><br />

Kingston, N. York. 1965<br />

1<br />

0,9<br />

0,8<br />

0,7<br />

0,6<br />

0,5<br />

0,4<br />

0,3<br />

0,2<br />

0,1<br />

0<br />

masculino<br />

feminino<br />

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72<br />

meses<br />

Observa-se, no intervalo, um processo<br />

praticamente linear relacionando a porcentagem<br />

<strong>de</strong> crianças ainda sem pré-molar cariado e o<br />

tempo <strong>de</strong> erupção, notando-se a não <strong>de</strong>finição <strong>de</strong><br />

tempo mediano; com 72 meses após a erupção,<br />

58% dos <strong>de</strong>ntes ainda não estão cariados. O<br />

processo é praticamento o mesmo para os dois<br />

sexos.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.17.51


TÉCNICA KAPLAN-MEIER<br />

PIRACICABA2009 apresentação.18.51


Pequeno banco <strong>de</strong> dados, com duas<br />

condutas clínicas<br />

Tabela 3- Pacientes que receberam analgésico após<br />

extração, segundo tipo, i<strong>de</strong>ntida<strong>de</strong> do paciente, tempo<br />

observado sem dor e necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> nova medicação<br />

droga id horas evento Droga id horas evento<br />

0 9 28 1 1 1 25 1<br />

0 4 30 1 1 2 26 1<br />

0 10 31 0 1 8 27 1<br />

0 11 32 0 1 3 28 1<br />

0 12 33 0 1 5 30 1<br />

0 13 34 0 1 6 34 1<br />

0 14 36 0 1 7 36 1<br />

droga:<br />

0= analgésico com antiinflamatório<br />

1= só analgésico<br />

Id: número <strong>de</strong> i<strong>de</strong>ntificação do paciente<br />

horas: tempo que o paciente ficou em observação, no<br />

estado sem dor<br />

evento:<br />

0= nova medicação <strong>de</strong>snecessária<br />

1= nova medicação necessária, porque a dor voltou<br />

PIRACICABA2009 apresentação.19.51


“Anatomia” da técnica KM<br />

Os períodos <strong>de</strong> observação não são fixos, são<br />

<strong>de</strong>finidos em função do instante <strong>de</strong> cada falha. Em<br />

caso <strong>de</strong> ocorrerem falhas e censuras em um<br />

mesmo instante, consi<strong>de</strong>ram-se as censuras<br />

como tendo ocorrido <strong>de</strong>pois. Assim, não há<br />

necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> calcular n’. A probabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong><br />

falha em cada instante i é, simplesmente, q(i)=<br />

d/n(i), e p(i)= 1-q(i)= [n(i)-d(i)]/n(i).<br />

Para a construção e comparação <strong>de</strong> duas curvas<br />

<strong>de</strong> sobrevida (grupo 1 vs. grupo 0), os eventos e<br />

estatísticas po<strong>de</strong>m ser representados em tabelas<br />

2x2 (tabela 4), cada uma elaborada sempre que<br />

ocorrer falha, com o formato da figura 5, não<br />

sendo necessário tabela no caso <strong>de</strong> ocorrer<br />

somente censura. Quando ocorre simultaneida<strong>de</strong><br />

<strong>de</strong> falha e censura, admite-se que a censura<br />

ocorre <strong>de</strong>pois da falha, estando ainda incluída,<br />

portanto, no total <strong>de</strong> expostos da ocasião da<br />

falha.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.20.51


Figura 5<br />

Configuração da tabela para o evento <strong>de</strong> or<strong>de</strong>m i, ocorrido<br />

no tempo t(i)<br />

Grupo (k)<br />

Evento 1 0 Total<br />

Falha (1) d1(i) d0(i) d(i)<br />

Não falha (0) n1(i) – d1(i) n0(i) – d0(i) n(i) - d(i)<br />

Total <strong>de</strong><br />

expostos<br />

n1(i) n0(i) n(i)<br />

i: posto (número <strong>de</strong> or<strong>de</strong>m) em que ocorre cada falha, sem distinguir<br />

os grupos 1 e 0<br />

t(i): instante (tempo em dias, meses, anos) em que a falha ocorre<br />

k: grupos, categorias em estudo<br />

nk(i): número <strong>de</strong> indivíduos sob risco <strong>de</strong> falha, imediatamente antes<br />

da falha ocorrer, no instante t(i), no grupo k, k= 0, 1<br />

n(i)= n1(i)+n0(i)<br />

dk(i): número <strong>de</strong> falhas no instante t(i), no grupo k<br />

d(i)= d1(i)+d0(i)<br />

pk(i): proporção <strong>de</strong> não falhas no instante t(i), no grupo k; proporção<br />

<strong>de</strong> sobrevida no instante t(i) entre os expostos a falha neste<br />

momento<br />

p1(i)= [n1(i) – d1(i)]/ n1(i)<br />

p0(i)= [n0(i) – d0(i)]/ n0(i)<br />

Sk(i): proporção <strong>de</strong> não falhas até o instante t(i), no grupo k, a partir<br />

do início, tempo zero, <strong>de</strong> observação= proporção acumulada <strong>de</strong><br />

sobreviventes<br />

S1(i)= 1 x p1(1) x p1(2) x p1(3)...p1(i)= S1(i-1) x p1(i)<br />

S0(i)= 1 x p0(1) x p0(2) x p0(3)...p0(i)= S0(i-1) x p0(i)<br />

PIRACICABA2009 apresentação.21.51


Tome-se, como exemplo, um pequeno ensaio<br />

clínico para comparar a ação analgésica <strong>de</strong> duas<br />

drogas, após extração <strong>de</strong> primeiro molar direito.<br />

Uma das drogas tinha somente o componente<br />

analgésico e a outra tinha também um<br />

componente antiinflamatório. Imediatamente após<br />

a cirurgia, mediante sorteio, o paciente tomava<br />

uma das drogas e era observado até um máximo<br />

<strong>de</strong> 40 horas, informando da necessida<strong>de</strong> ou não<br />

<strong>de</strong> tomar novo comprimido, caso a dor voltasse. A<br />

necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> mais medicamento foi<br />

consi<strong>de</strong>rada como falha, e outro resultado como<br />

censura. A tabela 3 mostra os dados do<br />

experimento. A tabela 4 é o conjunto <strong>de</strong><br />

subtabelas com a estrutura da figura 6, para<br />

obtenção das estatísticas <strong>de</strong> interesse. A figura 7<br />

mostra uma superiorida<strong>de</strong> da droga com<br />

antiinflamatório; a “curva” na forma <strong>de</strong> escada,<br />

característica da técnica Kaplan-Meier,<br />

correspon<strong>de</strong>nte às proporções <strong>de</strong> pacientes ainda<br />

sem dor usando droga sem antiinflamatório, cai<br />

muito mais rapidamente do que a curva da outra<br />

droga. Nota-se que, com 28 horas, 50% dos<br />

pacientes que tomaram a droga sem<br />

antiinflamatório já necessitam <strong>de</strong> mais medicação,<br />

enquanto que, para os pacientes com a droga<br />

composta, não é alcançado um tempo mediano.<br />

Do ponto <strong>de</strong> vista <strong>de</strong> estimativa <strong>de</strong> prognóstico <strong>de</strong><br />

controle da dor no uso das drogas, po<strong>de</strong>-se<br />

admitir que a probabilida<strong>de</strong> da droga simples<br />

PIRACICABA2009 apresentação.22.51


manter um paciente sem dor durante 36 horas é<br />

0%, enquanto que a probabilida<strong>de</strong> da droga<br />

composta é 71%.<br />

Tabela 4- Cálculos <strong>de</strong> pk(i) e Sk(i) para construção das curvas<br />

<strong>de</strong> sobrevida das drogas 0 e 1, segundo ocasião i da falha, no<br />

tempo t(i)<br />

Droga Droga<br />

i= 1 i= 5<br />

t(1)= 25 1 0 t(5)= 30 1 0<br />

F 1 0 1 1 1 2<br />

NF 6 7 13 2 5 7<br />

Exp 7 7 14 3 6 9<br />

p 0,86 0 0,67 0,83<br />

S 0,86 1 0,29 0,71<br />

i= 2 i= 6<br />

t(2)= 26 t(6)= 34<br />

F 1 0 1 1 0 1<br />

NF 5 7 12 1 2 3<br />

Exp 6 7 13 2 2 4<br />

p 0,83 0 0,50 1<br />

S 0,71 1 0,14 0,71<br />

i= 3 i= 7<br />

t(3)= 27 t(7)= 36<br />

F 1 0 1 1 0 1<br />

NF 4 7 11 0 1 1<br />

Exp 5 7 12 1 1 2<br />

p 0,80 0 0 1<br />

S 0,57 1 0 0,71<br />

i= 4 i= nº <strong>de</strong> or<strong>de</strong>m da falha<br />

t(4)= 28 t(i)= tempo da falha i<br />

F 1 1 2 F= falha<br />

NF 3 6 9 NF= não falha<br />

Exp 4 7 11 Exp= total sob risco <strong>de</strong> sofrer falha<br />

p 0,75 0,86 p= proporção <strong>de</strong> não falhas<br />

S 0,43 0,86 S= proporção acumulada <strong>de</strong><br />

sobreviventes<br />

PIRACICABA2009 apresentação.23.51


100%<br />

75%<br />

50%<br />

25%<br />

0<br />

Figura 7<br />

“Curvas” Kaplan-Meier comparando as duas<br />

categorias da variável droga<br />

Proporção <strong>de</strong> pacientes ainda sem dor<br />

0 10 20 26 28 30 32 34 36<br />

horas após a extração<br />

analgésico+antiinflamatório só analgéscio<br />

PIRACICABA2009 apresentação.24.51


O passo seguinte é verificar se a diferença<br />

observada po<strong>de</strong> ser consi<strong>de</strong>rada significante,<br />

para um nível α pré-estabelecido (ou apresentar<br />

um valor P <strong>de</strong>scritivo), a partir <strong>de</strong> um teste<br />

estatístico. O teste “log rank”, <strong>de</strong>scrito a seguir, é<br />

bastante popular, e foi proposto por Mantel, como<br />

extensão da abordagem <strong>de</strong> Mantel-Haenszel em<br />

estudos caso-controle, seguindo a mesma<br />

formulação, com aproveitamento das subtabelas<br />

já usadas na obtenção dos pk(i) e Sk(i) (Figura 5 e<br />

Tabela 4). As hipóteses são H0: não há diferença<br />

entre os dois tipos <strong>de</strong> drogas, vs. Ha: há diferença<br />

entre as drogas.<br />

Para cada uma das sub-tabelas, calculam-se<br />

duas quantida<strong>de</strong>s: a) valor esperado <strong>de</strong> falha no<br />

grupo 1, se a hipótese H0 for a verda<strong>de</strong>ira; b)<br />

variância do valor observado <strong>de</strong> falha no grupo 1:<br />

n .d<br />

n .d .n .(n −d<br />

)<br />

E(d ) = 1i<br />

i<br />

V(d ) = 1i<br />

i 0i<br />

i i<br />

1i<br />

n<br />

1i<br />

i<br />

n<br />

2<br />

.(n −1)<br />

A<br />

partir <strong>de</strong>stas quantida<strong>de</strong>s, obtém-se a estatística<br />

qui-quadrado, com 1 grau <strong>de</strong> liberda<strong>de</strong>, com a<br />

fórmula<br />

χχχχ 2<br />

1gl<br />

[ ∑ d1i − ∑ E( d1i<br />

)]<br />

=<br />

V ( d )<br />

∑<br />

PIRACICABA2009 apresentação.25.51<br />

i<br />

i<br />

1i<br />

2<br />

.


Na subtabela correspon<strong>de</strong>nte a 25 horas (i=1), os<br />

valores são E(d11)= (7x1)/14= 0,5 e V(d11)=<br />

(7x1x7x13)/(14x14x13)= 0,25. O resultado final é<br />

χχχχ<br />

2<br />

=<br />

[ 7<br />

−<br />

3,<br />

78]<br />

2,<br />

05<br />

2<br />

=<br />

5,<br />

06<br />

. O P <strong>de</strong>scritivo é<br />

0,024 que permite aceitar a hipótese alternativa,<br />

se foi adotado o nível α= 0,05.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.26.51


TÉCNICA COX, regressão simples<br />

razão das forças <strong>de</strong> incidência<br />

O conceito fundamental no uso da técnica <strong>de</strong><br />

Cox é o <strong>de</strong> taxa <strong>de</strong> falha (ou força <strong>de</strong> falha, taxa <strong>de</strong><br />

risco, força <strong>de</strong> mortalida<strong>de</strong>, taxa <strong>de</strong> mortalida<strong>de</strong>,<br />

força <strong>de</strong> morbida<strong>de</strong>), tradução <strong>de</strong> “hazard rate”. A<br />

força <strong>de</strong> falha h me<strong>de</strong> a quantida<strong>de</strong> instantânea <strong>de</strong><br />

indivíduos que mudam <strong>de</strong> condição (sadio para<br />

doente, sem dor para com dor, em amamentação<br />

exclusiva para amamentação não exclusiva), por<br />

unida<strong>de</strong> <strong>de</strong> tempo e unida<strong>de</strong> <strong>de</strong> população. Dada<br />

uma coorte dinâmica, é calculada empiricamente<br />

como um quociente, tendo no numerador o<br />

número total observado <strong>de</strong> indivíduos que<br />

falharam e no <strong>de</strong>nominador o total <strong>de</strong> tempo <strong>de</strong><br />

exposição <strong>de</strong> todos os indivíduos em observação,<br />

passíveis <strong>de</strong> sofrerem falha, quer tenham sofrido<br />

falha ou não. Varia <strong>de</strong> 0 a ∞, com dimensão<br />

1/tempo Usando os dados da tabla 3, tem-se h=<br />

9/(430 horas)= 0,02093 x hora -1 no conjunto,<br />

2/224horas= 0,008929/hora nos pacientes com<br />

analgésico e antiinflamatório, 7/206horas=<br />

0,033981/hora nos pacientes que só receberam<br />

analgésico. A relação observada entre as duas<br />

forças h, HR= 0,33981/0,008929= 3,81 é muito<br />

PIRACICABA2009 apresentação.27.51


próxima da que será obtida fazendo mo<strong>de</strong>lagem<br />

<strong>de</strong> Cox, como será visto a seguir.<br />

Enquanto que nas técnicas anteriores as taxas<br />

<strong>de</strong> falha estão somente implícitas, na técnica <strong>de</strong><br />

Cox, usando o processo estatístico <strong>de</strong> máxima<br />

verossimilhança parcial, as taxas são mo<strong>de</strong>ladas,<br />

permitindo quantificar <strong>de</strong> forma explícita os<br />

valores das relações <strong>de</strong> forças <strong>de</strong> falha entre<br />

categorias <strong>de</strong> uma variável e uma categoria <strong>de</strong><br />

referência, basal, <strong>de</strong>sta mesma variável. Isto leva<br />

a interpretação extremamente simples dos<br />

resultados, apesar do processo <strong>de</strong> sua obtenção<br />

ser sofisticado e, em geral, necessitar do uso <strong>de</strong><br />

computador, com programas específicos.<br />

Retornando ao exemplo da comparação entre<br />

dois tipos <strong>de</strong> droga, tem-se uma variável (droga)<br />

com duas categorias (0|1). Os pacientes que<br />

tomaram a droga 1 (somente analgésico) ficam no<br />

estado sem dor, e durante o tempo <strong>de</strong> observação<br />

estão sujeitos a mudar <strong>de</strong> condição (falha),<br />

necessitando <strong>de</strong> mais comprimido. A<br />

quantificação da mudança <strong>de</strong> estado po<strong>de</strong> ser<br />

medida pela taxa <strong>de</strong> falha h1. O mesmo raciocínio<br />

se aplica aos pacientes que tomaram a droga 0<br />

(analgésico+antiinflamatório). A figura 7 mostra<br />

que há uma maior força <strong>de</strong> falha entre os<br />

pacientes da droga 1, levando a uma necessida<strong>de</strong><br />

<strong>de</strong> tomar novo comprimido mais cedo do que no<br />

caso da droga 0. O resultado usando a técnica <strong>de</strong><br />

Cox po<strong>de</strong> ser obtido rodando, por exemplo, o<br />

PIRACICABA2009 apresentação.28.51


programa Stata, e é apresentado na forma original<br />

<strong>de</strong> saída do computador (Figura 8):<br />

Figura 8<br />

Saída <strong>de</strong> computador, usando o programa Stata,<br />

. stcox droga<br />

failure _d: evento<br />

analysis time _t: horas<br />

Iteration 0: log likelihood = -18.958595<br />

Iteration 1: log likelihood = -16.514411<br />

Iteration 2: log likelihood = -16.505648<br />

Iteration 3: log likelihood = -16.505641<br />

Refining estimates:<br />

Iteration 0: log likelihood = -16.505641<br />

Cox regression -- Breslow method for ties<br />

No. of subjects = 14 Number of obs = 14<br />

No. of failures = 9<br />

Time at risk = 430<br />

LR chi2(1) = 4.91<br />

Log likelihood = -16.505641 Prob > chi2 = 0.0268<br />

--------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

--------------+-----------------------------------------------------------------------------------<br />

droga | 4.993114 4.03096 1.99 0.046 1.026108 24.29684<br />

--------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

PIRACICABA2009 apresentação.29.51


probabilida<strong>de</strong> <strong>de</strong> "sobrevida"<br />

0 25% 50% 75% 100%<br />

Figura 9- Curvas Kaplan-Meier observadas – ver figura 7-<br />

e curvas mo<strong>de</strong>ladas (ajustada), segundo Cox<br />

0 10 20 26 28 30 32 34 36<br />

horas após a cirurgia<br />

observado: analg_com_antiinfl observado: só_analg<br />

ajustado: analg_com_antiinfl ajustado: só_analg<br />

PIRACICABA2009 apresentação.30.51


A razão <strong>de</strong> forças <strong>de</strong> falha (Haz.[ard] Ratio)<br />

mostra que a força <strong>de</strong> falha da droga 1 é 4,993114<br />

vezes a força <strong>de</strong> falha da droga 0, resultado<br />

próximo ao visto anteriormente, mas agora<br />

levando em consi<strong>de</strong>ração a dinâmica das falhas<br />

no <strong>de</strong>correr do tempo. Devido à pressuposição <strong>de</strong><br />

relação proporcional constante da técnica, a<br />

implicação é que durante todo o período <strong>de</strong><br />

observação este quociente é o mesmo; a figura 9<br />

apresenta as curvas mo<strong>de</strong>ladas sob Cox<br />

sobrepostas às observadas, usando Kaplan-<br />

Meier, permitindo <strong>de</strong>cidir se o ajuste do mo<strong>de</strong>lo<br />

está a<strong>de</strong>quado. A saída traz, ainda, o valor do<br />

<strong>de</strong>svio padrão da razão (Std. Err.), a estatística z,<br />

com distribuição normal, do teste <strong>de</strong> Wald, o nível<br />

<strong>de</strong>scritivo P>|z| –bicaudal- do teste,<br />

razoavelmente próximo do teste “log-rank”, e o<br />

respectivo intervalo com 95% <strong>de</strong> confiança [95%<br />

Conf. Interval]. A gran<strong>de</strong> amplitu<strong>de</strong> do intervalo<br />

está relacionada à imprecisão do resultado,<br />

<strong>de</strong>vido ao pequeno tamanho da amostra.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.31.51


TÉCNICA COX, regressão múltipla<br />

A extensão para a análise simultânea <strong>de</strong> um<br />

conjunto <strong>de</strong> variáveis explanatórias, categóricas<br />

e/ou numéricas, é simples. Seja um experimento<br />

semelhante ao anterior, mas observando-se, além<br />

da variável <strong>de</strong> principal interesse, droga (só<br />

analgésico=1, analgésico+antiinflamatório=0)-<br />

mostrada na figura 10 -, as variáveis região da<br />

extração (frontal= 1, esquerda= 2, direita= 3), arco<br />

(superior=0, inferior=1) e ida<strong>de</strong>. A tabela 5<br />

apresenta os dados. Como a variável região é<br />

categórica, sua codificação não tem conotação<br />

numérica para o processamento no computador.<br />

Assim, foram criadas três outras variáveis<br />

indicadoras (dummies), região1, região2, região3,<br />

com categorias 0|1: a categoria 1 indicando que o<br />

<strong>de</strong>nte pertence àquela região e a categoria 0<br />

indicando que não pertence.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.32.51


Figura 10<br />

Tempo <strong>de</strong> observação (ver<strong>de</strong>) e resultado (preto), segundo medicação ( vermelho/azul)<br />

resultado: 0= não necessitou mais medicação 1= necessitou mais medicação<br />

id<br />

0 5 10 15 20 25<br />

analg_com_antiinfl<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

analg_com_antiinfl<br />

só_analg<br />

analg_com_antiinfl<br />

analg_com_antiinfl<br />

analg_com_antiinfl<br />

analg_com_antiinfl<br />

analg_com_antiinfl<br />

analg_com_antiinfl<br />

analg_com_antiinfl<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

só_analg<br />

analg_com_antiinfl<br />

só_analg<br />

analg_com_antiinfl<br />

só_analg<br />

PIRACICABA2009 apresentação.33.51<br />

1<br />

1<br />

25<br />

26<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

33<br />

26<br />

28<br />

29<br />

34<br />

1<br />

1<br />

1<br />

1<br />

30<br />

301<br />

34<br />

1<br />

361<br />

28<br />

0<br />

0<br />

0<br />

0<br />

0<br />

0<br />

280 36<br />

31<br />

32<br />

34<br />

33<br />

0 10 20 30 40<br />

horas<br />

analgésico com antiinflamatório só analgésico<br />

id: i<strong>de</strong>ntificação do paciente<br />

27<br />

34<br />

0<br />

36<br />

35<br />

36


Tabela 5- Pacientes que receberam analgésico após extração,<br />

segundo forma, tempo observado sem dor, necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong><br />

nova medicação, região da intervenção, ida<strong>de</strong>, arco e<br />

i<strong>de</strong>ntida<strong>de</strong>.<br />

droga horas evento região região1 região2 região3 ida<strong>de</strong> arco id<br />

1 25 1 2 0 1 0 40 1 1<br />

0 36 0 2 0 1 0 36 0 2<br />

1 28 1 3 0 0 1 43 1 3<br />

0 30 1 1 1 0 0 35 0 4<br />

1 30 1 3 0 0 1 26 0 5<br />

1 34 1 1 1 0 0 32 0 6<br />

1 36 1 3 0 0 1 39 1 7<br />

0 36 0 3 0 0 1 28 0 8<br />

0 28 1 1 1 0 0 31 0 9<br />

0 31 0 3 0 0 1 22 1 10<br />

0 32 0 1 1 0 0 25 1 11<br />

0 33 0 1 1 0 0 28 0 12<br />

0 34 0 1 1 0 0 40 1 13<br />

0 34 1 2 0 1 0 33 1 14<br />

1 26 1 3 0 0 1 27 1 15<br />

0 35 0 2 0 1 0 31 0 16<br />

1 36 0 2 0 1 0 24 0 17<br />

1 29 1 1 1 0 0 29 0 18<br />

1 28 1 2 0 1 0 30 1 19<br />

1 26 1 2 0 1 0 44 1 20<br />

1 27 1 3 0 0 1 38 0 21<br />

1 33 1 1 1 0 0 29 1 22<br />

0 34 1 1 1 0 0 38 1 23<br />

droga: 0= analgésico com antiinflamatório 1= só analgésico<br />

horas= tempo que o paciente ficou em observação, no estado sem dor,<br />

evento: 0= nova medicação <strong>de</strong>snecessária 1= nova edicação<br />

necessária, porque a dor voltou<br />

região: 1= frontal 2= esquerda 3= direita<br />

região1: 0= o <strong>de</strong>nte não é <strong>de</strong>sta região 1= o <strong>de</strong>nte é <strong>de</strong>sta região<br />

região2: 0= o <strong>de</strong>nte não é <strong>de</strong>sta região 1= o <strong>de</strong>nte é <strong>de</strong>sta região<br />

região3: 0= o <strong>de</strong>nte não é <strong>de</strong>sta região 1= o <strong>de</strong>nte é <strong>de</strong>sta região<br />

ida<strong>de</strong>= em anos<br />

arco: 0= superior 1= inferior<br />

id= número <strong>de</strong> i<strong>de</strong>ntificação do paciente<br />

PIRACICABA2009 apresentação.34.51


Ao se usar o comando para analisar região,<br />

uma <strong>de</strong>las <strong>de</strong>ve ser escolhida como referência,<br />

por exemplo, região1. A saída do computador<br />

mostrará como resultado as razões <strong>de</strong> forças <strong>de</strong><br />

riscos h(região2)/h(região1) e (região3)/h(região1).<br />

A razão <strong>de</strong> forças <strong>de</strong> riscos para a variável<br />

numérica ida<strong>de</strong> correspon<strong>de</strong> ao quociente das<br />

forças <strong>de</strong> falhas entre um valor <strong>de</strong> ida<strong>de</strong> e o valor<br />

com uma unida<strong>de</strong> imediatamente abaixo,<br />

h(ida<strong>de</strong>25)/h(ida<strong>de</strong>24), por exemplo.<br />

A figura 11 é <strong>de</strong> um conjunto <strong>de</strong> resultados do<br />

programa Stata, a partir <strong>de</strong> comandos específicos,<br />

tendo sido eliminadas as saídas <strong>de</strong> menor<br />

interesse. A figura 12 apresenta as curvas Kaplan-<br />

Meier do novo conjunto <strong>de</strong> dados, comparando as<br />

drogas; a figura 13 mostra as curvas segundo<br />

Kaplan-Meier e segundo o mo<strong>de</strong>lo <strong>de</strong> Cox. Os<br />

resultados mostram, agora em um experimento<br />

maior, que o recurso <strong>de</strong> prescrever<br />

analgésico+antiinflamatório é mais conveniente<br />

do que somente analgésico, se for consi<strong>de</strong>rada<br />

somente a questão dor.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.35.51


Figura 11<br />

Saídas do programa para a análise dos dados da tabela 5<br />

stcox droga<br />

-------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+--------------------------------------------------------------------------------<br />

droga | 4.07384 2.39691 2.39 0.017 1.285836 12.90691<br />

-------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

. stcox arco<br />

-------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

-------------+----------------------------------------------------------------------------------<br />

arco | 1.82507 .9699976 1.13 0.258 .6439893 5.172262<br />

-------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

. stcox região2 região3<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+-----------------------------------------------------------------------------------<br />

região2 | .8132433 .537545 -0.31 0.754 .2226309 2.970677<br />

região3 | 1.197281 .7427467 0.29 0.772 .3549307 4.038765<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

. stcox região1 região3<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+-----------------------------------------------------------------------------------<br />

região1 | 1.229644 .8127816 0.31 0.754 .3366236 4.491739<br />

região3 | 1.47223 .9961856 0.57 0.568 .3908492 5.545516<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

. stcox ida<strong>de</strong><br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

--------------+------------------------------------------------------------------------------------<br />

ida<strong>de</strong> | 1.074337 .0509477 1.51 0.131 .9789812 1.17898<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

PIRACICABA2009 apresentação.36.51


. stcox droga arco região2 região3 ida<strong>de</strong><br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

_t | Haz. Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+------------------------------------------------------------------------------------<br />

droga | 5.098956 3.344907 2.48 0.013 1.409595 18.44455<br />

arco | 1.277572 .8287986 0.38 0.706 .3582496 4.556013<br />

região2 | .9605881 .6436929 -0.06 0.952 .258312 3.572152<br />

região3 | .5811943 .4246684 -0.74 0.458 .1387917 2.433768<br />

ida<strong>de</strong> | 1.079411 .063669 1.30 0.195 .9615656 1.2117<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

PIRACICABA2009 apresentação.37.51


ALGUNS TEXTOS <strong>DE</strong><br />

INTERESSE<br />

M.A.Cleves, W.W.Gould, R.G.Gutierrez – An<br />

introduction to survival analysis using Stata. Stata Press<br />

Publication, 2002.<br />

D.W. Hosmer Jr & S.Lemeshow – Applied survival<br />

analysis; regression mo<strong>de</strong>ling of time to event data. John Wiley<br />

& Sons, 1999.<br />

D.W.Hosmer Jr & S.Lemeshow – Solutions manual to<br />

accompany apllied survival analysis. John Wiley & Sons, 2002.<br />

J.P.Klein & M.L.Moeschberger – Survival analysis;<br />

techniques for censored and truncated data. Springer, 2003.<br />

D.G.Kleinbaum – Survival analysis; a self-learnig text.<br />

Springer, 1996.<br />

T.M.Therneau & P.M.Grambsch – Mo<strong>de</strong>ling survival<br />

data; extending the Cox mo<strong>de</strong>l. Springer, 2000.<br />

E. A.Colosimo & S.R.Giolo – Análise <strong>de</strong> sobrevivência<br />

aplicada. Edgard Blücher, 2006.<br />

M.S.Carvalho et al. – Análise <strong>de</strong> sobrevida; teoria e<br />

aplicações em saú<strong>de</strong>. Fiocruz, 2005.<br />

J. P.Carlos & A. M.Gittelsohn – Longitudinal studies of<br />

the natural history of caries- II; a life-table study of caries<br />

inci<strong>de</strong>nce in the permanent teeth. Arch. Oral Biol., vol. 10::<br />

739-751, 1965.<br />

R.R.Luiz, A.J.L.Costa & P.Nadanovsky – Epi<strong>de</strong>miologia<br />

& Bioestatística em Odontologia. Atheneu, 2008.<br />

http://www.fsp.usp.br/~jmpsouza/statabasico/sobrevidaverao2009ca<strong>de</strong>rno.pdf<br />

http://www.fsp.usp.br/~jmpsouza/statabasico/sobrevidaverao2009micro.pdf<br />

PIRACICABA2009 apresentação.38.51


Regressão <strong>de</strong> Poisson, razão <strong>de</strong><br />

forças <strong>de</strong> incidências<br />

Se não houver interesse em observar o<br />

comportamento das curvas, mas somente em<br />

comparar as forças <strong>de</strong> necessida<strong>de</strong> <strong>de</strong> mais<br />

medicação segundo a medicação inicial,<br />

consi<strong>de</strong>rando-se os tempos, po<strong>de</strong>-se usar a<br />

regressão <strong>de</strong> Poisson, cuja saída <strong>de</strong> computador<br />

é mostrada na figura 14, com e sem mo<strong>de</strong>lagem.<br />

Mas é uma abordagem com perda <strong>de</strong> informação.<br />

Figura 14a ( com mo<strong>de</strong>lagem)<br />

poisson evento droga,exp( horas) irr<br />

Iteration 0: log likelihood = -20.485135<br />

Iteration 1: log likelihood = -20.485131<br />

Iteration 2: log likelihood = -20.485131<br />

Poisson regression Number of obs = 23<br />

LR chi2(1) = 3.49<br />

Prob > chi2 = 0.0616<br />

Log likelihood = -20.485131 Pseudo R2 = 0.0786<br />

---------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

evento | IRR Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+----------------------------------------------------------------------------------<br />

droga | 2.788408 1.628079 1.76 0.079 .8878951 8.756911<br />

horas | (exposure)<br />

---------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Obs.: outro comando equivalente é<br />

glm evento droga, eform family(poisson) link(log)<br />

PIRACICABA2009 apresentação.39.51


stir droga<br />

failure _d: evento<br />

analysis time _t: horas<br />

Figura 14ª (sem mo<strong>de</strong>lagem)<br />

Exposed droga==só_analg<br />

Unexposed droga==analg_com_antiinfl<br />

| droga |<br />

| Exposed Unexposed | Total<br />

------------- ----+----------------------------------+--------------<br />

Failure | 11 4 | 15<br />

Time | 358 363 | 721<br />

--------- --------+----------------------------------+--------------<br />

| |<br />

Inci<strong>de</strong>nce | |<br />

Rate | .0307263 .0110193 | .0208044<br />

| |<br />

| Point estimate | [95% Conf. Interval]<br />

|------------------------------------+------------------------<br />

Inc. rate diff. | .019707 | -.0014192 .0408331<br />

Inc. rate ratio | 2.788408 | .8262522 12.00705 (exact)<br />

Attr. frac. ex. | .6413724 | -.2102842 .9167156 (exact)<br />

Attr. frac. pop | .4703398 |<br />

+-----------------------------------------------------------------<br />

(midp) Pr(k>=11) = 0.0363 (exact)<br />

(midp) 2*Pr(k>=11) = 0.0726 (exact)<br />

PIRACICABA2009 apresentação.40.51


Regressão logística, odds ratio<br />

Estudo caso-controle<br />

Imagine-se que o estudo não tenha sido <strong>de</strong><br />

seguimento, prospectivo, mas sim, retrospectivo.<br />

O pesquisador consulta suas anotações do último<br />

mês e i<strong>de</strong>ntifica 15 pacientes que tiveram que ser<br />

medicados uma segunda vez (casos) e 8 que não<br />

precisaram repetir a medicação (controles). Para<br />

todos eles verifica qual a conduta medicamentosa<br />

inicial, além da região, do arco e da ida<strong>de</strong> do<br />

paciente.<br />

Neste caso a mo<strong>de</strong>lagem é chamada <strong>de</strong><br />

logística e a medida que relaciona o evento com a<br />

variável <strong>de</strong> pesquisa é a odds ratio. Os resultados<br />

são mostrados nas figuras 15a e 15b.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.41.51


Figura 14a<br />

Análise caso-controle, com mo<strong>de</strong>lagem logística<br />

logistic evento droga, or<br />

Logistic regression Number of obs = 23<br />

LR chi2(1) = 8.42<br />

Prob > chi2 = 0.0037<br />

Log likelihood = -10.652331 Pseudo R2 = 0.2832<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------------<br />

evento | Odds Ratio Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

- ------------+-------------------------------------------------------------------------------<br />

droga | 19.25 23.44832 2.43 0.015 1.768426 209.5437<br />

------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Obs.: outro comando equivalente é<br />

glm evento droga, eform family(binomial link(log)<br />

cc evento droga,woolf<br />

Figura 14b<br />

Análise caso-controle, sem mo<strong>de</strong>lagem<br />

| droga | Proportion<br />

| Exposed Unexposed | Total Exposed<br />

------------------+-----------------------------------+----------------------------<br />

Cases | 11 4 | 15 0.7333<br />

Controls | 1 7 | 8 0.1250<br />

------------------+-----------------------------------+-----------------------------<br />

Total | 12 11 | 23 0.5217<br />

| |<br />

| Point estimate | [95% Conf. Interval]<br />

|----------------------------------+---------------------------------------------<br />

Odds ratio | 19.25 | 1.768409 209.5457 (Woolf)<br />

Attr. frac. ex. | .9480519 | .4345198 .9952278 (Woolf)<br />

Attr. frac. pop | .6952381 |<br />

+--------------------------------------------------------------------------------<br />

chi2(1) = 7.74 Pr>chi2 = 0.0054<br />

Obs.: a odds ratio po<strong>de</strong> ser obtida fazendo a operação<br />

11x7/4/1= (11x7)/(4x1)<br />

PIRACICABA2009 apresentação.42.51


Regressão glm família Poisson<br />

ligação logarítmica variância<br />

robusta, risco relativo, razão <strong>de</strong><br />

prevalências<br />

Estudo <strong>de</strong> incidências, <strong>de</strong><br />

prevalências<br />

Se o tempo <strong>de</strong> observação foi igual para todos<br />

os pacientes, no final <strong>de</strong>ste tempo único será<br />

contado somente o número que teve necessida<strong>de</strong><br />

<strong>de</strong> mais medicação e o número que não<br />

necessitou, calculando-se a incidência acumulada<br />

<strong>de</strong> falhas entre os que tomaram só analgésico e<br />

os que tomaram analgésico+antiinflamatório, sob<br />

a forma <strong>de</strong> porcentagens. A medida <strong>de</strong> efeito, <strong>de</strong><br />

comparação entre as duas condutas, é o<br />

quociente das incidências, chamado risco<br />

relativo. As figuras 15a e 15b apresentam os<br />

resultados, com e sem mo<strong>de</strong>lagem.<br />

PIRACICABA2009 apresentação.43.51


Figura 14a<br />

Análise <strong>de</strong> risco relativo, com mo<strong>de</strong>lagem<br />

glm evento droga,robust eform fam(poisson) link(log)<br />

--------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

| Robust<br />

evento | IRR Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]<br />

----------------+--------------------------------------------------------------------------------<br />

droga | 2.520833 1.052255 2.21 0.027 1.112327 5.712888<br />

---------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

OBS.: outro comando equivalente é<br />

poisson evento droga, robust irr<br />

. cs evento droga<br />

Figura 14b<br />

Análise <strong>de</strong> risco relativo, sem mo<strong>de</strong>lagem<br />

| droga |<br />

| Exposed Unexposed | Total<br />

---------------------+-----------------------------------+------------<br />

Cases | 11 4 | 15<br />

Noncases | 1 7 | 8<br />

----------------------+-----------------------------------+------------<br />

Total | 12 11 | 23<br />

| |<br />

Risk | .9166667 .3636364 | .6521739<br />

| |<br />

| Point estimate | [95% Conf. Interval]<br />

|------------------------------------+---------------------------------<br />

Risk difference | .5530303 | .2285834 .8774772<br />

Risk ratio | 2.520833 | 1.132511 5.61107<br />

Attr. frac. ex. | .6033058 | .1170066 .8217809<br />

Attr. frac. pop | .4424242 |<br />

+--------------------------------------------------------------------<br />

chi2(1) = 7.74 Pr>chi2 = 0.0054<br />

PIRACICABA2009 apresentação.44.51


Regressão linear<br />

É usada quando o interesse da pesquisa é<br />

comparar médias aritméticas <strong>de</strong> uma variável<br />

quantitativa entre as categorias (fatores) <strong>de</strong> variáveis<br />

<strong>de</strong> estudo e/ou obter relação linear entre os valores<br />

<strong>de</strong>sta variável quantitativa e valores <strong>de</strong> outra variável<br />

quantitativa, e a distribuição da variável que produzirá<br />

as médias for consi<strong>de</strong>rada normal (ou razoavelmente<br />

aproximada).<br />

Na investigação que está sendo conduzida, há<br />

interesse (ou necessida<strong>de</strong>) em saber se as ida<strong>de</strong>s<br />

médias dos pacientes são semelhantes entre as três<br />

regiões da boca. Po<strong>de</strong>-se trabalhar com análise <strong>de</strong><br />

variância e/ou regressão linear (Figuras 15).<br />

PIRACICABA2009 apresentação.45.51


Figura 15a<br />

Análise <strong>de</strong> variância<br />

oneway ida<strong>de</strong> região,tab bonferroni<br />

| Summary of ida<strong>de</strong><br />

Região | Mean Std. Dev. Freq.<br />

-----------------+-----------------------------------------------<br />

frontal | 31.888889 4.9103066 9<br />

esquerda | 34 6.6583281 7<br />

direita | 31.857143 7.9880864 7<br />

-----------------+-----------------------------------------------<br />

Total | 32.521739 6.2658495 23<br />

Analysis of Variance<br />

Source SS df MS F Prob > F<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Between groups 21.9930987 2 10.9965493 0.26 0.7727<br />

Within groups 841.746032 20 42.0873016<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Total 863.73913 22 39.2608696<br />

Bartlett’s test for equal variances: chi2(2) = 1.5427 Prob>chi2 =<br />

0.462<br />

Comparison of ida<strong>de</strong> by região<br />

(Bonferroni)<br />

Row Mean-|<br />

Col Mean | frontal esquerda<br />

----------------+---------------------esquerda<br />

| 2.11111<br />

| 1.000<br />

|<br />

direita | -.031746 -2.14286<br />

| 1.000 1.000<br />

PIRACICABA2009 apresentação.46.51


Figura 15b<br />

Regressão com variáveis indicadoras (dummies)<br />

regress ida<strong>de</strong> região2 região3<br />

Source | SS df MS Number of obs = 23<br />

----------------+------------------------------------------ F( 2, 20) = 0.26<br />

Mo<strong>de</strong>l | 21.9930987 2 10.9965493 Prob > F = 0.7727<br />

Residual | 841.746032 20 42.0873016 R-squared = 0.0255<br />

----------------+------------------------------------------ Adj R-squared = -0.0720<br />

Total | 863.73913 22 39.2608696 Root MSE = 6.4875<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Ida<strong>de</strong>- | Coef. Std. Err. t P>|t| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+-----------------------------------------------------------------------------------<br />

região2 | 2.111111 3.269379 0.65 0.526 -4.708694 8.930916<br />

região3 | -.031746 3.269379 -0.01 0.992 -6.851551 6.788059<br />

_cons | 31.88889 2.162491 14.75 0.000 27.37801 36.39977<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

. regress ida<strong>de</strong> região1 região3<br />

Source | SS df MS Number of obs = 23<br />

----------------+------------------------------------------ F( 2, 20) = 0.26<br />

Mo<strong>de</strong>l | 21.9930987 2 10.9965493 Prob > F = 0.7727<br />

Residual | 841.746032 20 42.0873016 R-squared = 0.0255<br />

---------------+------------------------------------------- Adj R-squared = -0.0720<br />

Total | 863.73913 22 39.2608696 Root MSE = 6.4875<br />

---------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Ida<strong>de</strong> | Coef. Std. Err. t P>|t| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+----------------------------------------------------------------------------------<br />

região1 | -2.111111 3.269379 - 0.65 0.526 -8.930916 4.708694<br />

região3 | -2.142857 3.4677 -0.62 0.544 -9.376353 5.090638<br />

_cons | 34 2.452034 13.87 0.000 28.88515 39.11485<br />

----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

PIRACICABA2009 apresentação.47.51


Na regressão com variáveis indicadoras, os<br />

coeficientes me<strong>de</strong>m as diferenças das médias <strong>de</strong><br />

cada categoria em relação à média da categoria<br />

ausente, chamada <strong>de</strong> constante. O valor 34 é a<br />

ida<strong>de</strong> média dos pacientes que fizeram cirurgia na<br />

região 2, esquerda, da boca.<br />

Se a variável explicativa for quantitativa, o<br />

coeficiente indica qual é o acréscimo ou<br />

<strong>de</strong>créscimo na média da variável resposta para<br />

cada unida<strong>de</strong> da variável esplicativa. Se os<br />

tempos observados fossem todos completos<br />

(nenhuma censura), seria possível estudar a<br />

relação horas em função da ida<strong>de</strong>, assim como<br />

com outras variáveis, na forma múltipla. A análise<br />

po<strong>de</strong> ser completada com o respectivo gráfico <strong>de</strong><br />

regressão, sendo possível ajustar linhas retas,<br />

quadráticas etc. (Figuras 16 e 17)<br />

PIRACICABA2009 apresentação.48.51


egress horas ida<strong>de</strong><br />

Figura 16<br />

Regressões linear e quadrática<br />

Source | SS df MS Number of obs = 23<br />

----------------+------------------------------------------- F( 1, 21) = 1.08<br />

Mo<strong>de</strong>l | 14.3094582 1 14.3094582 Prob > F = 0.3111<br />

Residual | 278.907933 21 13.2813302 R-squared = 0.0488<br />

----------------+------------------------------------------- Adj R-squared = 0.0035<br />

Total | 293.217391 22 13.3280632 Root MSE = 3.6444<br />

---------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

horas | Coe . Std. Err. t P>|t| [95% Conf. Interval]<br />

--------------+-----------------------------------------------------------------------------------<br />

ida<strong>de</strong> | -.1287124 .1240022 -1.04 0.311 -.3865891 .1291644<br />

_cons | 35.53378 4.103738 8.66 0.000 26.99959 44.06797<br />

-----------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

. regress horas ida<strong>de</strong>q<br />

Source | SS df MS Number of obs = 23<br />

------------------+------------------------------------------ F( 1, 21) = 1.30<br />

Mo<strong>de</strong>l | 17.0765512 1 17.0765512 Prob > F = 0.2673<br />

Residual | 276.14084 21 13.1495638 R-squared = 0.0582<br />

------------------+------------------------------------------ Adj R-squared = 0.0134<br />

Total | 293.217391 22 13.3280632 Root MSE = 3.6262<br />

------------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

Horas | Coef. Std. Err. t P>|t| [95% Conf. Interval]<br />

----------------+-------------------------------------------------------------------------------------<br />

Ida<strong>de</strong>q | -.002108 .0018498 -1.14 0.267 -.0059549 .0017389<br />

_cons | 33.65657 2.162463 15.56 0.000 29.15948 38.15366<br />

--------------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

PIRACICABA2009 apresentação.49.51


egress horas ida<strong>de</strong> ida<strong>de</strong>q<br />

Source | SS df MS Number of obs = 23<br />

------------------+------------------------------------------- F( 2, 20) = 1.20<br />

---- Mo<strong>de</strong>l | 31.3404663 2 15.6702332 Prob > F = 0.3229<br />

--- Residual | 261.876925 20 13.0938462 R-squared = 0.1069<br />

------------------+----------------------------------------- Adj R-squared = 0.0176<br />

Total | 293.217391 22 13.3280632 Root MSE = 3.6185<br />

----------------------------------------------------- ------------------------------------------------<br />

horas | Coef. Std. Err. T P>|t| [95% Conf. Interval]<br />

---------------+--------------------------------------------------------------------------------------<br />

ida<strong>de</strong> | 1.45549 1.394516 1.04 0.309 -1.453419 4.3644<br />

ida<strong>de</strong>q | -.0238439 .0209069 -1.14 0.268 -.067455 .0197672<br />

_cons | 10.12698 22.64692 0.45 0.660 -37.11366 57.36762<br />

------------------------------------------------------------------------------------------------------<br />

PIRACICABA2009 apresentação.50.51


horas após a cirurgia<br />

24 26 28 30 32 34 36<br />

horas após a cirurgia<br />

24 26 28 30 32 34 36<br />

Figuras 17<br />

Gráficos das regressões linear e quadrática<br />

20 25 30 35 40 45<br />

ida<strong>de</strong><br />

regressão linear<br />

20 25 30 35 40 45<br />

ida<strong>de</strong><br />

regressão quadrática<br />

PIRACICABA2009 apresentação.51.51

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