126 Inmunomoduladores tópicos - Antonio Rondón Lugo

IMUNOMODULADORES
NA DERMATOLOGIA
Dr. Carlos Roberto
carlos@ipele.com.br
Dr. João Roberto Antonio
dr.joao@terra.com.br
Dra. Juliana Pazelli Balau
INTRODUÇÃO
Os imunomoduladores junto com os agentes biológicos tratam-se do
grande avanço da dermatologia na primeira década do século XXI,
apenas comparado com a introdução da toxina botulínica (década de
oitenta) e a tecnologia dos lasers e luz intensa pulsada (década de
noventa). Estes medicamentos possibilitaram uma “luz”para patologias
de difícil manejo como dermatite atópica, vitiligo e psoríase.
HISTÓRICO
TACROLIMUS é o nome genérico para o imunossupressor
macrolídeo previamente conhecido por seu nome experimental,
FK506. Foi primeiramente descoberto em 1984 pela Companhia
Farmacêutica Fujisawa enquanto estudava a atividade antibacteriana
de vários compostos. É um macrolídeo produzido a partir do
Streptomyces tsukabaensis, uma bactéria encontrada no solo próximo
a Tsukuba, no Japão. Tsukuba é a cidade científica do Japão, onde o
isolamento e caracterização dessa droga foram realizados. O nome
TACROLIMUS é derivado de Tsukuba, o local de sua descoberta;
macrolide, sua classe química; e imnunoSsupressor, sua atividade
primária em humanos. O termo químico macrolídeo refere-se à cadeia
cíclica de carbono na sua estrutura 1 .

Tacrolimus tem sido usado por meio intravenoso e oral para a
prevenção da rejeição de órgãos após transplantes alogênicos de
fígado ou rim e no transplante de medula óssea. A formulação tópica
do tacrolimus foi estudada em mais de 13.000 pacientes com
dermatite atópica, sendo essa medicação,atualmente, uma das mais
extensivamente investigadas na terapêutica dermatológica.
PIMECROLIMUS ou ASM981 é um derivado da ascomicina
(ASM981). Foi isolado em 1960 do produto da fermentação do
Streptomyces hygroscopicus var ascomyceticus e mostrou atividade
antifúngica 1,2 .
SIROLIMUS ou RAPAMYCIN trata-se de outro
imunomodulador macrolactâmico, isolado em Rapa Nui(Easter
Islands) em 1965, com peso molecular de 914 Da. Como o
tracolimus, se liga a macrofilina 12 e outras imunofilinas.
Resultados em estudos experimentais em porcos demonstraram
ineficazes com a medicação tópica e a maioria dos estudos se
monstram contraditórios quanto a real eficácia. Serão necessários
novos estudos.
CICLOSPORINA
Trata-se de um imunomodulador com ação sistêmica, porém com
eficácia tópica em raras indicações. Faz parte dos inibidores da
calcineurina, mas não se inclui estruturalmente e funcionalmente no
grupo dos imunomoduladores macrolactâmicos.
Isolada do fungo Tolypocladium inflatum,com peso molecular de
1202 Da e por esta razão apresenta dificuldade em penetrar a
camada córnea.
CLASSIFICAÇÃO
IMUNOMODULADORES MACROLACTÂMICOS
• PIMECROLIMUS(ASM 981)
• TACROLIMUS(FK506)
• SIROLIMUS

IMUNOMODULADOR NÃO MACROLACTÂMICO
• CICLOSPORINA
MECANISMO DE AÇÃO
Uma importante característica do tacrolimus é seu mecanismo
de ação distinto, comparado com o imunomodulador tópico mais
usado, o glicocorticóide. O mecanismo de ação alternativo do
tacrolimus, assim como seu tamanho e permeabilidade na pele, têm
implicações importantes na sua eficácia e efeitos colaterais,
comparados à ciclosporina e à hidrocortisona.
Penetraç
ão na
Pele
Atrofia da
Pele
Efeito
Tacrolimus
PM=804 Da
Pimecrolimus
PM=809Da
Ciclosporina A
PM=1203 Da
Sim Não Sim
Hidrocortisona
PM=362 Da
Não Não Sim
(inibe a síntese de
colágeno)
Inibe IL-2,-3,-4,-5, O mesmo do Inibe IL-1,-2,-6, IFNalfa,
GMCSF, TNF-alfa Tacrolimus
TNF-alfa
Alvo Calcineurina Calcineurina Receptor de
Glicocorticóide
Mecanis
mo de
Ação
Liga-se à FKBP&
Complexo inibe a
Calcineurina & Altera
expressão das
citocinas
FKBP proteína de ligação ao FK506
Liga-se à Ciclofilina&
Complexo inibe a
Calcineurina& Altera
expressão das
citocinas
Liga-se ao receptor
de GC & complexo
bloqueia citocinas e
a expressão do
colágeno
O mecanismo de ação do tacrolimus é muito semelhante ao da
ciclosporina, uma droga que foi desenvolvida uma década antes e tem
aplicação sistêmica na dermatologia, na dermatite atópica, psoríase,
pioderma gangrenoso, e em outras doenças. Na década de 80,
estudos revelaram seus receptores: o tacrolimus liga-se fortemente a

uma proteína celular chamada FKBP (proteína de ligação ao FK506) e
a ciclosporina liga-se à proteína chamada ciclofilina. Na década de 90,
estudos relataram que o alvo tanto do tacrolimus como da
ciclosporina é uma fosfatase cálcio-ativada, chamada calcineurina.
O mecanismo molecular de inibição da resposta imune do
tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina segue os seguintes passos:
1. As células T são ativadas por meio da interação do seu receptor
superficial com o antígeno sobre a célula apresentadora de
antígeno (APC).
2. Sinais de ativação do complexo CD3 causam um aumento no
cálcio intracelular e induzem a síntese da subunidade nuclear do
fator nuclear de células T ativadas (FNATn).
3. O cálcio intracelular livre liga-se à calmodulina, que se ligam e
ativam a calcineurina.
4. A calcineurina causa a defosforilação da subunidade
citoplasmática do FNAT (FNATc), permitindo sua translocação
para o núcleo.
5. A nova subunidade FNATn sintetizada, liga-se ao FNATc e esse
complexo facilita a transcrição de numerosas citocinas, incluindo
o FNT-alfa e IL-2,-3,-4,-5.
6. Os imunomoduladores (tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina)
bloqueiam esse mecanismo normal de ativação inibindo a
função da calcineurina 1 .
Primeiro, a droga liga-se ao seu receptor: tacrolimus ou
pimecrolimus ligam-se à macrofilina 12 (FKBP) e a ciclosporina à
ciclofilina. Esses complexos ligam-se à calcineurina e bloqueiam sua
capacidade de defosforilar o FNATc, impedindo a formação das
citocinas supracitadas, responsáveis pela resposta imune.

Mecanismo de ação dos inibidores da calcineurina.
Figura extraída de Nghiem P, Pearson G, Langley RG.
Tacrolimus and pimecrolimus: From clever prokaryotes to inhibiting
calcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002;
46 (number 2): 230.

O tacrolimus inibe, principalmente, a transcrição da IL-2, IL-3, IL-
4, IL-5, TNF-alfa, já o pimecrolimus bloqueia tanto as citocinas
derivadas da célula T helper tipo 1 (TH1), como a IL-2 e o interferongama,
quanto as citocinas TH2, como a IL-4 e IL-10, além de inibir a
liberação de mediadores pelos mastócitos.
O tacrolimus e o pimecrolimus estão muito relacionados do
ponto de vista de estrutura molecular, mas o pimecrolimus tem uma
região lipofílica que o tacrolimus não possui, o que implica importantes
diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas:
Tacrolimus
Pimecrolimus
Hidrofílico
Mais lipofílico
Baixa afinidade pela pele Alta afinidade pela pele
Absorção sistêmica Absorção sistêmica
mínima
mínima
O perfil imunológico do pimecrolimus é altamente específico,
uma vez que inibe seletivamente as células T e os mastócitos, não
afetando os queratinócitos, as células de Langerhans, as células
endoteliais e os fibroblastos.
Os glicocorticóides causam atrofia da pele além do seu efeito
imunossupressor, pois impedem a síntese de colágeno. A maior
vantagem do tacrolimus e pimecrolimus é que a calcineurina não é
necessária na síntese do colágeno e, portanto, não leva à atrofia
cutânea.
TOXICIDADE SISTÊMICA DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA
A calcineurina é necessária para vários processos orgânicos,
assim sua administração sistêmica é associada com significantes
efeitos colaterais.

Os efeitos colaterais sistêmicos dependem da dose,
concentração sangüínea e duração da terapia. São eles: hipertensão
arterial, nefrotoxicidade (aumento de creatinina, hipercalemia,
hipomagnesemia, diminuição da taxa de filtração glomerular, lesão
tubular), distúrbios psiquiátricos, neurotoxicidade, hiperlipidemia,
alteração do metabolismo da glicose e imunossupressão (linfomas e
aumento da incidência de infecções) 1,2 .
EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS TÓPICO
Os efeitos colaterais com o imunomodulador tópico são
principalmente àqueles resultantes da aplicação local da droga, como
ardência/queimação cutânea (33 a 45% dos casos com Tacrolimus
creme 0,03% e 31 a 61% dos casos com Tacrolimus creme 0,1%) 1 .
Essa sensação de ardência é de intensidade leve a moderada e é
auto-limitada. Para o creme a 0,1%, 90% da queimação cutânea dura
entre 2 minutos a 3 horas (média de 15 minutos). Outros eventos
adversos são foliculite, prurido, infecção cutânea, acne e hiperestesia.
O tacrolimus tópico não é fototóxico, fotosensibilizante ou
fotoalergênico, mas pode promover fotocarcinogênese 1 .
ABSORÇÃO SISTÊMICA DO TACROLIMUS TÓPICO
Apesar do Tacrolimus tópico penetrar na pele adequadamente
para suprimir a inflamação local, ele é minimamente absorvido pela
corrente sangüínea. Apenas 0,5% do Tacrolimus aplicado na pele
pode ser detectado no sangue.
Uma condição particular importante é o aumento da absorção
documentada na Síndrome de Netherton. Essa síndrome é uma rara
doença autossômica recessiva que se apresenta com eritrodermia,
retardo de crescimento, e em alguns casos, ictiose linear circunflexa. A
Síndrome de Netherton pode ser confundida com a dermatite atópica,
e é aliviada com o tacrolimus. Esses pacientes, porém, absorvem
muito mais o tacrolimus pela pele do que os pacientes com dermatite

atópica e podem atingir níveis altos de absorção sistêmica. Assim,
deve-se excluir a possibilidade da Síndrome de Netherton no
diferencial e, se um paciente com essa síndrome for tratado, os níveis
séricos do tacrolimus devem ser rigorosamente acompanhados 1,3 .
USO TÓPICO NAS DOENÇAS CUTÂNEAS
TACROLIMUS
Devido a impressionante eficácia dos inibidores da calcineurina
sistêmicos, houve um grande interesse em usar esses agentes
topicamente nas doenças inflamatórias cutâneas.
A penetração do tacrolimus tópico é variável e depende da sua
concentração, veículo e da integridade da barreira epidérmica. A
penetração é melhor na pele inflamada do que na pele sadia, o que
explica sua alta eficácia nas lesões, com mínimos efeitos na pele
normal.
DERMATITE ATÓPICA:
Mais de 13.000 pacientes participaram de estudos clínicos
com o tacrolimus tópico na dermatite atópica. Coletivamente, esses
estudos demonstraram que o tacrolimus é altamente eficaz e bem
tolerado, sendo o efeito colateral, mais freqüente, a irritação cutânea
local que melhora com o tempo de utilização 1 .
O uso tópico do tacrolimus em pacientes com dermatite atópica
foi inicialmente relatado por Nakagawa et al 4 . Nesse estudo comparouse
3 concentrações do tacrolimus tópico (0,03%, 0,1%, e 0,3%),
aplicados 2 vezes ao dia, por 3 semanas. Todos os resultados
mostraram melhora significante da dermatite atópica, e o prurido
diminuiu no terceiro dia de tratamento.
Outros grandes estudos sobre o tacrolimus tópico na dermatite
atópica estão resumidos na tabela abaixo:

Estudo Nº
pacient
es
Nakagawa
et al 4
(1994)
Ruzicka et
al 5 (1997)
Boguniewi
cz et al
(1998)
Hanifin et
al 6 (2001)
Alaiti et al
(1998)
Kawashim
a et al 7
(1996)
Reitamo
et al
(2000)
Hanifin et
al (2001) 6
& Soter et
al 8 (2001)
Placeb
o
Dupl
o-
Cego
Randomiza
do
33 Não Não Não 7
54 Sim Sim Sim 21
Duraçã
o
(dias)
180 Sim Sim Sim N/A
33 Sim Sim Sim 21
Concentraç
ão
% de
melhor
a
0,30 87,4
0,10 78,4
0,03 78.7
placebo 9,4
0,30 70,6
0,10 81,2
0,03 58,5
placebo 38
0,30 70
0,10 67
0,03 69
placebo 12
0,10 54
0,03 54
39 Não Não Não 8 0,30 95
17 Não Não Não 7 0,10 Estudo
seguro
316 Não Não Não 365 0,10 86
632 Sim Sim Sim 84
Paller et al 351 Sim Sim Sim 84
placebo 19,8
0,03 61,6
0,10 72,7

9 (2001) placebo 26,7
0,03 72,6
0,10 78
Kang et al
10 (2001)
255 Não Não Não 365 0,10 Melhor
a após
1 sem
PSORÍASE:
O tacrolimus tópico é inefetivo no tratamento de pacientes com
psoríase, devido sua incapacidade de penetrar nas placas espessas,
hiperceratóticas da psoríase crônica 1 . No entanto, é eficaz nas lesões
faciais da doença, onde a pele é mais fina. O tacrolimus é seguro nas
pálpebras, não aumentando a pressão intraocular, como os
glicocorticóides 1 .
A psoríase inversa é uma importante aplicação do tacrolimus
tópico, pois sua penetração é excelente nas áreas intertriginosas,
onde os glicocorticóides podem causar atrofia 1 .
PIODERMA GANGRENOSO:
O tacrolimus pode melhorar as lesões do pioderma gangrenoso
através da inibição da quimiotaxia de neutrófilos 11,12 .
LÍQUEN PLANO:
O tacrolimus tem sido usado topicamente para tratar líquen plano
erosivo da mucosa oral, com melhora das lesões em 50% dos casos e
resolução completa nos outros 50% 13 .
DOENÇA ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO (GVHD):
A GVHD é um processo mediado por células T, sendo
efetivamente bloqueada pelos inibidores da calcineurina. Assim, essa
doença pode ser outra indicação para a aplicação do tacrolimus
tópico. Em um estudo com 18 pacientes, mais de 70% tiveram alívio
rápido do eritema e do prurido após aplicação do tacrolimus creme
0,1% 14 . Todos os pacientes com GVHD necessitam de terapia
sistêmica adicional.

DERMATITE DE CONTATO ALÉRGICA:
O tacrolimus tópico é especialmente útil no tratamento da
dermatite de contato da face, onde a atrofia induzida pelo
glicocorticóide é preocupante. Tem sido usado também na prevenção
da dermatite de contato alérgica 15 .
ROSÁCEA:
Goldman descreveu 3 pacientes com rosácea induzida por
esteróides que tiveram resolução excelente do eritema após 7 a 10
dias de tacrolimus creme 0,075% 16 .
VITILIGO:
No vitiligo, existem alterações na imunidade celular e humoral.
Assim o uso de agentes imunossupressores tem crescido no
tratamento dessa doença 17 .
A maioria dos pacientes dos estudos tem apresentado pelo
menos alguma repigmentação com a terapia com tacrolimus creme
0,1% 18 .
Vários fatores alteram o grau de resposta, como o local da
doença, estação do ano, a cor da pele,espessura da pele e a idade.
Pacientes que se submeteram à exposição solar diariamente no
local da aplicação durante o tratamento, apresentaram os melhores
resultados com o tacrolimus creme 0,1%. Pacientes com peles mais
escuras, especialmente aqueles com a doença envolvendo áreas da
cabeça e pescoço, tiveram melhor resposta. Os mais jovens
também responderam melhor à terapia 18 .
O melhor efeito na face e couro cabeludo reflete a melhor
penetração do imunomodulador nessas áreas 19 .
Na maioria das séries estudadas, os pacientes obtêm mais de
75% de repigmentação nestas áreas afetadas pelo vitiligo 17,18,19,20,21,22 .
PIMECROLIMUS
DERMATITE ATÓPICA:
Realizaram-se estudos duplo-cegos sobre o tratamento da
dermatite atópica em crianças com pimecrolimus. Dois deles em
doença leve a moderada,(referência) em crianças (n=885) de 3 a 23
meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos de idade no outro,

durante 6 semanas. Outros dois estudos foram de um ano em crianças
(n=961) de 3 a 23 meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos de
idade no outro, com doença moderada a grave 23,24,25,26 . Todos os
estudos demonstraram melhora significativa em relação ao tratamento
convencional.
O pimecrolimus também foi investigado em um estudo duplocego
(referência) no tratamento da dermatite atópica moderada a
grave em adultos (n=192) durante 6 meses. Também nesse estudo se
demonstrou melhora significativa em comparação com o tratamento
convencional 27 .
Uma diferença encontrada nos tratamentos tópicos com
tacrolimus e pimecrolimus foi a ausência de ardência/queimação
cutânea com o pimecrolimus.
PSORÍASE:
O pimecrolimus sob oclusão tem sido relatado como efetivo na
psoríase, com eficácia comparada ao propionato de clobetasol
0,05% 28 e com a vantagem de não causar atrofia nas áreas de pele
fina, como cotovelos e joelhos.
VITILIGO:
Os resultados com o pimecrolimus são semelhantes aos do
tacrolimus tópico 17,18,19,20,21,22 . Temos excelentes resultados,
principalmente em face e pescoço, com o uso diário, duas vezes por
dia, com o pimecrolimus. Não tivemos após três anos de uso qualquer
efeito colateral, nem recidivas das lesões. Utilizamos como
manutenção um esquema de redução da droga, de duas vezes/dia
para uma vez/dia seguido do uso de dias alternados,duas vezes por
semana e no final uma vez por semana até a retirada total da droga.

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