Bupivacaína - Unesp

Anestésicos locais. Quais são as novidades
para o uso: peridural e raquianestesia.
Profa. Dra. Eliana Marisa Ganem
CET/SBA do Depto. Anestesiologia – FM – Botucatu, SP
UNESP – Universidade Estadual Paulista

São substâncias capazes de bloquear, de
forma reversível, a geração e propagação de
impulsos elétricos em tecidos eletricamente
excitáveis.

Molécula típica do AL
Strichartz & Berde, 2004

‣interação direta com os canais de Na
‣expansão da membrana lipídica
‣alteração da composição da membrana
‣interferência com o cálcio (controla a condutância ao Na)

Anestésicos Locais
Sítios de ação dos diferentes tipos de anestésicos locais.
BH + B + H +
TTX
benzocaína
Aminoésteres e aminoamidas
na forma iônica (BH + ) agem
na superfície axoplásmica
dos canais de Na + .
Na forma de base (B) agem
no interior da membrana dos
canais (pouco importante).
B
BH +
axoplasma
H + + B BH +
(Covino BG, Scott DB. Handbook of Epidural Anaesthesia and Analgesia, 1985)

Locais de ligação dos AL
‣Canais de Na
– canais de K
– canais de Ca
– enzimas
– receptores NMDA
– β adrenérgicos
– colinérgicos nicotínicos
– outros
Groban & Butterworth, 2007

AL
Bloqueio da
condução
Reversível
Potencial transmembrana (mV)
Normal
Potencial limiar
Potencial repouso
AL

‣pKa
‣lipossolubilidade
‣ligação protêica

pH = pKa - log (C + - B - )
pKa = pH do AL 50% B - 50% C +
Base:
atravessa a membrana
porção lipossolúvel
Cátion: bloqueia o canal de Na +
porção hidrossolúvel

Captação
neural do
AL
↓ pKa
↑ base
livre
↑ acesso nos
locais de
ligação do AL
(canal de Na)

depositar em
compartimentos
lipossolúveis e
mielina
↑ o tempo de início
de ação do AL
acelerar a
penetração
nas membranas
neurais

↑ absorção do AL
(mielina e
compartimentos
neuronais)
↑ depósito de
liberação lenta
de AL
↑ tempo de
duração de ação

Afinidade ao canal de Na +
> capacidade de alterar a conformação do canal de Na +
↑ potência

forma livre – farmacologicamente ativa
↑ ligação protêica → ↑ duração de ação

SNC excitação depressão
toxicidade
do anestésico
local
arritmias
CV
colapso
cardiovascular
hipertensão
taquicardia
Depressão
miocárdica
Groban & Butterworth, 2007

1 - Fase excitatória
• confusão
• inquietação
• torpor
2 - Fase convulsiva
• tipo grande mal
• tônico - clônica
• generalizada
• gosto metálico

3 - Fase depressora
• depressão do SNC
• inconsciência
• depressão respiratória
• apnéia

1) Fase excitatória
• hipertensão
• taquicardia
• convulsão ?
2) Fase depressora
• efeito inotrópico negativo
• hipotensão
• fl débito cardíaco
• fl volume de fechamento
• vasodilatação periférica
3) Colapso cardiovascular

↑↑ concentrações plasmáticas de AL
prolonga o tempo de condução cardíaca
ECG: ↑ no intervalo PR
↑ duração do QRS
Miller RD, 2006

↑↑↑↑ concentrações plasmáticas de AL
deprime
atividade espontânea do marca passo do nó sinusal
bradicardia sinusal
parada sinusal
Miller RD, 2006

AL
alteração
no influxo
deprimir contratilidade
cardíaca
de Ca +2 Miller RD, 2006
bupivacaína
tetracaína
> lidocaína >
cloroprocaína

Data Agente Investigador
1860 Cocaína Niemann
1895 Benzocaína Salkowski
1904 Procaína Einhorn
1925 Dibucaína Meischer
1928 Tetracaína Eisler
1943 Lidocaína Lofgren, Lundquist
1949 Cloroprocaína Marks, Rubin
1956 Mepicavaína Ekenstam
1957 Bupivacaína Ekenstam
1972 Etidocaína Adams, Kronberg, Takman
1996 Ropivacaína Ekenstam, Sandberg
1999 Levobupivacaína Ekenstam e outros
Butterworth J, 2007
1999 Mistura bupivacaína S75: R25 Simonetti
2007 Mixcaína S ropivacaína 75: R bupivacaína 25 Simonetti
Simonetti et al 1999
Simonetti 2007

AL Duração de ação Toxicidade
Etidocaína S = R S = R
Mepivacaína S > R S = R
Bupivacaína S > R S < R
Ropivacaína S > R S < R
Heavner, Curr Opin Anaesthesiol, 2007

Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína
Peso Molecular 288 274 288
Pka 8,1 8,1 8,1
Lipossolubilidade 30 2,8 30
Ligação protêica (%) 95 94 95
Casati & Putzu, Best Pract Res Cl Anasthesiol, 2007

Doses convulsivantes de AL nas diferentes
espécies
Animal Via Bupivacaína Levobupivacaína Ropivacaína
ratos infusão (IV) 2,8 mg. kg -1 4,5 mg. kg -1
cães infusão (IV) 9,3 mg. kg -1 12,8 mg. kg -1 13,2 mg. kg -1
ovelhas “bolus” (EV) 1,6 mg. kg -1 3,5 mg. kg -1
Groban, Reg Aneth Pain Med, 2003
Bupivacaína > levobupivacaína e ropivacaína
1,5 – 2,5

Grau de bloqueio do canal de sódio
Bupivacaína
fast in - slow out
Ropivacaína
fast in - middle out
Lidocaína
fast in - fast out
Clarkson C. W.
Anesthesiology

upivacaína > levobupivacaína > ropivacaína
• bupivacaína - ↑ PR e alargamento do QRS
↑ [ ] plasmáticas – depressão da atividade do nó SA e AV →
cães
bradicardia e BAV
↑↑↑ [ ] plasmáticas – prolongamento QT, taquicardia e
fibrilação ventricular
Hotredt et al, 1985; Timour et al, 1987

↑ QRS
ovelha
• bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína → ↑
bupivacaína > ropivacaína
Chang et al, 2001
arritmias
- bupivacaína > levobupivacaína
Huang et al, 1998; Chand et al, 2000

• bupivacaína x lidocaína
porco
- injeção intracoronariana de AL
- fibrilação ventricular
- doses 1:16
bupivacaína – 4 mg
lidocaína – 64 mg
Nath et al, 1986
• bupivacaína > levobupivacaína > ropivacaína
Morrison et al, 2000

ovelha
> potência – > redução do inotropismo
-bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína, lidocaína
-injeção intracoronariana
-diminuição da contratilidade de VE e do volume sistólico
bupivacaína = levobupivacaína > ropivacaína > lidocaína
Groban et al, 2001

Concentração sérica da droga em ovelhas
(mcg/ml)
Bupivacaína
L-bupivacaína
Ropivacaína
Convulsão Hipotensão Apnéia Colapso
circulatório
ovelha
Santos et al, Anesthesiology, 2001

L-bupiv
27 mg.kg -1
Ropivacaína
42 mg.kg -1
Bupivacaína
22 mg.kg -1
reanimação
morte
Lidocaína
127 mg.kg -1
Groban et al, Anesth Analg, 2001

Intoxicação aguda – Bupivacaína e S75-R25
• Cães – S75-R25 > bupivacaína
fl pressão arterial média
fl índice cardíaco
fl índice trabalho sistólico VE
Udelsmann et al, 2006
• Porcos – S75-R25 > levobupivacaína > bupivacaína
fl índice cardíaco
fl pressão arterial média
fl freqüência cardíaca
fl índice trabalho sistólico de VE
Udelsmann et al, 2007

Aplicação clínica – Anestesia Peridural
Autor
AL – concentração
(%)
Procedimento
Observações
Katz, 1990; Ker K Kamp, 1990; Wolff,
1995; McGlade 1997; Crosby, 1998; Kampe
2004
Ropivacaína 0,5%
x
Bupivacaína 0,5%
Diversos
MMII
Obstétricos
Bloqueio
similar
Cox, 1998; Kapacz, 2000
Levobupivacaína (0,5 – 0,75)
x
Bupivacaína (0,5 – 0,75)
MMII
Abdominal
Bloqueio
Similar
Faccenda, 2003
Levobupivacaína 0,5%
x
Bupivacaína 0,5%
Cesareana
Levobupivacaína
bloqueio motor de maior
duração e menos profundo
Peduto, 2003
Ropivacaína 0,75%
x
Levobupivacaína 0,5%
MMII
Bloqueio
similar
Casati, 2003
Levobupivacaína 0,5%
x
Ropivacaína 0,5%
x
Bupivacaína 0,5%
MMII
Ropivacaína:
bloqueio motor
inadequado
Bertini, 2001
Ropivacaína 0,2%
x
Bupivacaína 0,2%
Analgesia PO
Ropivacaína:
menor bloqueio motor
maior satisfação

Aplicação clínica - Peridural
Autor AL – concentração Procedimento Observações
Gonçalves, 2003
Bupivacaína 0,5%
(S75 – R25) 0,5% Vários
(S75 – R25) - Menor bloqueio
motor
Maior tempo de analgesia
Tanaka, 2003
Bupivacaína 0,5%
(S75 – R25) 0,5%
MMII
(S75 – R25)
Menor bloqueio motor
Cortes, 2006
Bupivacaína 0,25% + F
(S75 – R25) 0,25% + F
(fentanil – 100 µg)
Analgesia de parto
(deambulação)
Similares
Duarte, 2008
Bupivacaína 0,125%
(S75 – R25) 0,125%
(S75 – R25) 0,25% Analgesia de parto
Bupivacaína - maior bloqueio
motor
(S75 – R25) maior tempo de
analgesia

Características da anestesia subaracnóidea com diferentes AL
Autor Dose/concentração Cirurgia Latência (min) Duração do bloqueio
(min)
McNamoe, 2002
R 0,5 – 17,5mg
B 0,5 – 17,5 mg
quadril 2 (2-5)
2 (2-9)
180
240
Gautier ,1999
B 0,5 – 8 mg
R 0,5 – 8 mg
R 0,5 – 10 mg
R 0,5 – 12 mg
artroscopia
joelho
14 ± 6
15 ± 8
18 ± 5
18 ± 6
181
130
152
176
Glaser ,2002
L 0,5 – 17,5 mg
R 0,5 – 17,5 mg
quadril 11 ± 4
8 ± 6
237
284
Casati, 2005
B 0,5 – 8 mg
L 0,5 – 8 mg
R 0,5 – 12 mg
hérnia 10 ± 4
10 ± 5
10 ± 6
190
210
166
Imbelloni, 2001
B 0,5 – 15 mg
(S75 – R25) 0,5-15 mg
MMII 1,78
1,86
283
259
R = ropivacaína; B = bupivacaína; L = levobupivacaína.

2-Cloroprocaína 1% x Lidocaína 1%
• ASA I e II
• cirurgia ambulatorial – artroscopia
• 2-CL 1% ou lidocaína 1% - 50 mg
• anestesia subaracnóidea
Latência
Nível máximo
bloqueio
Bl sensitivo
Duração
Bl motor
Recuperação
deambular
2-CL 1% 8 T9 60 95 103
Lidocaína 1% 12 T10 100 120 152
estatística P < 0,002 P < 0,0005 P

2-Cloroprocaína 1%
• ASA I – III
• cirurgia ambulatorial – MMII
• 2-CP isobárica
• anestesia subaracnóidea
Doses Duração bloqueio sensitivo (min) Duração bloqueio motor (min)
35 mg 111* 106
40 mg 108* 100
45 mg 128 111
50 mg 134* 119
* P < 0,005
Sell et al, 2008

• ASA I e II
• cirurgia ambulatorial – ORT
• articaína hiperbárica
• anestesia subaracnóidea
Articaína
Doses Latência Nível de bloqueio sensitivo Regressão Duração da analgesia
60 mg 5 T4 60 70
84 mg 5 T4 75 70
108 mg 5 T4 75 85
estatística NS NS NS NS

Outras preparações AL
• Liberação prolongada
– lipossomas
– microesferas
– complexação com ciclodextrinas
– outros
– Objetivo:
• prolongar a ação
• reduzir toxicidade sistêmica
Estebe et al, Eur J Anaesth, 2002
Le Corne et al, Int J Pharm, 2002

Lipossomas
• vesículas lipídicas com compartimento aquoso central
• biologicamente compatíveis e degradáveis
• não imunogênicos
• encapsulam 80% das drogas ativas
• neurotóxico (?)

Boogaerts et al, J Clin Anesth, 1994
• Peridural – bupivacaína 0,5% + adrenalina – B
• Bupivacaína 0,5 lipossomas – BL
• Objetivo: analgesia PO de cirurgias abdominais
• Resultado: tempo analgesia foi o dobro com BL

Obrigada