Riscos e benefícios do uso dos inibidores seletivos da ... - Febrasgo

Marcelo luís NoMura 1
João luís carvalho PiNto e silva 2
Editorial
Correspondência:
Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher – CAISM
Rua Alexander Fleming, 101 – Cidade Universitária Zeferino Vaz
CEP 13084-881 – Campinas/SP
Fone/Fax: (19) 3521-9304
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Recebido
01/06/2007
Aceito com modificações
25/06/2007
Riscos e benefícios do uso dos inibidores
seletivos da recaptação de serotonina para
a depressão durante a gravidez e a lactação
Use of selective serotonin reuptake inhibitors for treatment of depression
in pregnancy and breast-feeding
A depressão é um dos problemas clínicos mais importantes durante a gravidez, com
freqüência estimada de 10-20% 1,2 . Sabe-se também que o período perinatal é desencadeador
ou reativador de quadros depressivos e que a depressão pós-parto possivelmente
é um quadro que se inicia durante a gestação e não é reconhecido nesta fase. O obstetra
tem papel fundamental durante o pré-natal no reconhecimento de sintomas que permitam
intervenções precoces e para prevenção dos quadros mais graves.
Para a maioria das mulheres com quadros depressivos leves e moderados a psicoterapia
é suficiente para o controle dos sintomas. A terapia farmacológica está reservada
para os quadros graves, não responsivos à psicoterapia. Dentro do arsenal terapêutico,
os antidepressivos cujo mecanismo de ação envolve a inibição seletiva da recaptação de
serotonina (ISRS) são os mais comumente prescritos, entre eles a fluoxetina, a paroxetina,
a sertralina, a venlafaxina, a fluvoxamina e o citalopram.
Como toda droga psicoativa na gestação, os ISRS possuem efeitos conhecidos sobre o
feto e o recém-nascido, além de possíveis efeitos em longo prazo sobre as crianças expostas
durante a vida intra-uterina. Podemos dividir esses efeitos, de acordo com o período
estudado, em três síndromes distintas: teratogênese, perinatal e comportamental.
O efeito teratogênico dos ISRS é considerado controverso, mas com evidências recentes
mais preocupantes. Um dos maiores estudos foi realizado na Suécia com 6.481
mulheres, totalizando 6.555 recém-nascidos 3 . Todas estas mulheres haviam usado ISRS
no primeiro trimestre de gestação, das quais 860 utilizaram fluoxetina, 2.579 citalopram,
908 paroxetina e 1.807 sertralina, e o restante fez uso de fluvoxamina e escitalopram.
Como classe farmacológica não houve aumento significativo do risco de malformações
maiores (4,7 versus 4,1%, risco relativo – RR=0,89 e intervalo de confiança – IC=0,79-
1,07), confirmando os achados de outros dois grandes estudos 4,5 . As doenças renais císticas
foram significativamente mais freqüentes nas usuárias de ISRS (RR=3,5 e IC=1,60-6,65).
No entanto, os autores agruparam diversos tipos de doenças renais (doença policística
infantil, rim esponjoso, cistos medulares, doença cística obstrutiva), com diferentes
mecanismos patológicos, o que pode enfraquecer a associação com ISRS.
Na análise separada de cada droga, a paroxetina elevou significativamente o risco
de cardiopatias congênitas (RR=1,63 e IC=1,05-2,23). Ocorreram 20 casos entre as
908 usuárias, sendo que 13 deles foram de defeitos septais atrial ou ventricular, para
1 Médico Assistente área de Obstetrícia do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas – UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.
2 Professor Titular do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
– UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.

Nomura ML, Silva JLCP
incidência esperada de 12 casos. Após excluir mulheres que haviam feito uso de outras drogas potencialmente
teratogênicas (anticonvulsivantes, neurolépticos, sedativos, hipnóticos), o RR do uso de paroxetina para malformações
cardíacas foi de 2,93, com IC=1,52-5,13. Este fato foi relatado pelo próprio fabricante (GlaxoSmithKline),
que, após analisar os dados de 704 mulheres demonstrou que o RR foi de 2,26, com IC=1,17-4,43 6 .
Outro estudo caso-controle, com 1.051 mulheres que usaram ISRS no primeiro trimestre e 150.780 controles,
relatou maior risco de cardiopatias congênitas em fetos expostos a ISRS, mas não se especificou qual droga
apresentou associação mais forte 7 . Um estudo com 5.357 crianças com malformações maiores evidenciou risco
aumentado de craniosinostose e onfalocele entre os expostos a ISRS no primeiro trimestre 1 , mas este achado não
foi confirmado em outros estudos controlados e com casuísticas maiores 3-5 . Revisões sistemáticas e metanálises
confirmam não haver associação entre ISRS como classe farmacológica e malformações maiores 1,8,9 . No entanto,
existe claramente associação entre o uso de paroxetina e risco de malformações cardíacas, ainda que a evidência
se origine de estudos retrospectivos com algumas falhas metodológicas comuns a esse tipo de análise. Ainda
assim nos parece prudente, até que evidências definitivas de estudos de coorte prospectivos e controlados surjam,
avaliar com extremo cuidado o uso de paroxetina e avaliar sistematicamente com ecocardiografia os fetos
expostos acidentalmente no primeiro trimestre.
As síndromes perinatais são causadas pelos efeitos residuais da droga ou por efeito de abstinência, e podem ocorrer
em até 20-30% dos neonatos expostos durante o pré-natal 4 . Para os ISRS, existem síndromes claramente descritas,
caracterizadas predominantemente por alterações do choro, taquipnéia, insuficiência respiratória leve, distúrbios
gastrintestinais e cianose. Apesar de ainda não ser totalmente esclarecida, na fisiopatologia das alterações neonatais
é interessante a similaridade dos sintomas observados em recém-nascidos com as síndromes observadas em adultos:
síndrome serotoninérgica, síndrome de descontinuação e síndrome colinérgica 10 . Em sua maioria, esses quadros são
de intensidade leve a moderada e reversíveis apenas com suporte clínico e farmacológico em alguns casos.
Em 2006, um estudo com 377 recém-nascidos com hipertensão pulmonar neonatal persistente demonstrou
que, entre os expostos a ISRS após 20 semanas de gestação, o risco desta complicação era seis vezes maior (OR
ajustada=6,1 IC=2,2-16,8 na análise multivariada) que entre os não expostos 11 . A hipertensão pulmonar neonatal
persistente é caracterizada por insuficiência respiratória grave e hipertensão pulmonar em recém-nascidos com
mais de 34 semanas, com elevada morbidade e mortalidade, e ocorre em dois a cada 1.000 nascidos vivos. Embora
o número absoluto de casos seja pequeno (um em cada 100 recém-nascidos expostos), a magnitude do risco
é elevada, bem como a gravidade do quadro.
Outro estudo comparou os resultados neonatais de mulheres com depressão tratadas ou não com ISRS. O
grupo de gestantes tratado com ISRS apresentou maior risco de ter recém-nascidos de baixo peso e de síndrome
de angústia respiratória, mesmo quando as variáveis foram controladas pela gravidade da doença 12 . Ou seja, é
possível que a exposição, independente da dose, seja um fator de risco para resultados perinatais adversos. Em
estudo populacional com 1.782 mulheres que fizeram uso de ISRS durante a gravidez, não houve maior risco de
malformações, parto prematuro ou baixo peso ao nascimento nos fetos expostos em qualquer trimestre da gestação.
No entanto, 15,7% dos recém-nascidos expostos a ISRS no terceiro trimestre necessitaram de internação em
unidade de terapia intensiva ou de cuidados especiais, comparado a 11,2% dos expostos no primeiro trimestre
(razão de risco de 1,6 e IC=1,1-2,2) 4 . Este dado mostra que a ocorrência de síndromes perinatais é relativamente
elevada e que estes recém-nascidos necessitam de cuidadosa observação no período neonatal imediato.
Em revisão de 50 artigos sobre efeitos adversos neonatais dos ISRS utilizados no terceiro trimestre, o autor
conclui que há uma série de efeitos adversos, especialmente nos sistemas nervoso e respiratório em neonatos expostos
a ISRS no final da gestação. Alguns desses efeitos não são causados por toxicidade ou abstinência, mas por
um efeito farmacológico direto sobre a regulação da respiração e sobre a atividade parassimpática destes recémnascidos
13 . Ao se analisarem os padrões neurocomportamentais de 17 crianças expostas durante a gravidez a ISRS,
comparadas a 17 crianças não-expostas nos dois primeiros dias de vida, os recém-nascidos expostos apresentaram
mais tremores, alterações do padrão de sono e menor ritmicidade na variabilidade da freqüência cardíaca 14 . Outros
autores, em ampla revisão, demonstraram que recém-nascidos expostos a ISRS durante a gravidez, em particular
os expostos no final da gestação, apresentam um risco mais elevado da chamada síndrome neonatal comportamental
(RR=3 com IC=2,0-4,4), mais comum com fluoxetina e paroxetina. Ressaltam que a maioria dos casos
são autolimitados, de pouca gravidade e resolvem-se espontaneamente em cerca de duas semanas 10 . A síndrome
mais grave ocorre em um a cada 313 recém-nascidos expostos. Apesar disso, alguns estudos relatam risco até oito
vezes maior de eventos neonatais associados ao uso materno de ISRS 11 .
332 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):333-6

Riscos e benefícios do uso dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina para a depressão durante a gravidez e a lactação
Portanto, há evidências suficientes que sugerem alterações comportamentais em recém-nascidos expostos a
ISRS e estes dados demonstram que estas drogas devem ser utilizadas com cautela no período próximo ao parto.
No período puerperal podem ocorrer agravamentos de quadros depressivos crônicos, fazendo com que seja de
particular importância o tratamento farmacológico. Em relação ao aleitamento, há controvérsias na literatura. Alguns
autores também relatam distúrbios neurocomportamentais e alterações do sono em recém-nascidos expostos a ISRS
por meio do leite materno. Uma revisão de 57 estudos sobre níveis farmacológicos de antidepressivos no sangue
materno e neonatal e no leite materno demonstrou que a sertralina, a nortriptilina (antidepressivo tricíclico) e a
paroxetina são quase indectáveis no sangue neonatal, enquanto que a fluoxetina pode se acumular no sangue fetal,
principalmente em gestantes que fizeram uso da droga durante o pré-natal. Dos 244 casos estudados com dosagens
farmacológicas, foram descritos nove casos de efeitos adversos graves, seis deles em mulheres que iniciaram o uso de
fluoxetina no puerpério. Os sintomas predominantes foram irritabilidade, dificuldade para dormir, choro incontrolável
e dificuldades para sugar 15 . Gentile 9 propõe um índice de segurança, calculado pela razão entre o número de eventos
adversos relatados como numerador e o número de relatos de eventos adversos mais o número de relatos de ausência
de efeitos adversos como denominador. Utilizando este índice, este autor conclui que a paroxetina e a sertralina devem
ser as drogas de escolha para iniciar tratamento de depressão no pós-parto e que a fluoxetina e o citalopram devem ser
evitados. Esta recomendação deve ser vista com precaução, uma vez que deve sofrer influência de considerável viés de
publicação. No entanto, mesmo que a maioria dos efeitos neonatais sejam de intensidade leve, demandam atenção e
uso de recursos. São necessários estudos para determinar a melhor conduta no período periparto, e talvez a redução
das doses no puerpério ou próximo ao parto mereça atenção em ensaios clínicos como uma alternativa.
As conseqüências em longo prazo do uso de ISRS são menos conhecidas e poucas conclusões definitivas podem
ser tiradas. As poucas evidências existentes não apontam para a ocorrência de seqüelas tardias 16 , mas este aspecto
é difícil de ser avaliado e ainda é nebuloso 9 .
Diante do exposto acima, é necessário buscar formas alternativas de tratamento de mulheres com depressão no
ciclo grávido-puerperal; porém, uma parcela delas necessitará de tratamento farmacológico e, aparentemente, os
ISRS são drogas eficazes, com relação risco-benefício aceitável. As conseqüências da depressão não tratada parecem
suplantar os riscos da terapia farmacológica pelas evidências atuais. No entanto, há preocupações consistentes em
relação aos ISRS e é preciso buscar qual o melhor antidepressivo para cada mulher individualmente. O mais importante
ao se tomar a decisão de iniciar ou manter o uso de ISRS é levar em consideração a gravidade da doença,
incluindo o risco de suicídio, outras condições clínicas associadas, disponibilidade de opções terapêuticas nãofarmacológicas
e as possíveis conseqüências da doença psiquiátrica materna para o recém-nascido e a família 1 .
Quando iniciar o uso, por quanto tempo manter e os riscos durante o aleitamento devem ser discutidos
entre psiquiatra, obstetra e gestante. A prática, ainda muito comum, de suspender medicações antidepressivas
durante a gestação deve ser abandonada. O potencial teratogênico dos ISRS como classe de drogas é baixo e
não justifica a suspensão do uso, exceto para a paroxetina, como exposto acima. O risco de agravamento é cinco
a sete vezes maior nas mulheres que interrompem o uso abruptamente 17 , e 75% das mulheres que suspendem
o uso terão recaídas no período perinatal 18 , com risco de suicídio. Infelizmente as mulheres não são orientadas
adequadamente e mesmo psiquiatras e obstetras incorrem nesse grave erro, condenado pela literatura. As
gestantes, por não serem corretamente esclarecidas, também suspendem o uso de antidepressivos no primeiro
trimestre pelo receio de causar malformações.
Mulheres com antecedente de depressão pós-parto devem ser cuidadosamente seguidas durante a gestação com
psicoterapia, e o surgimento de sintomas deve indicar avaliação psiquiátrica prontamente. Mulheres com depressão
leve a moderada prévia à gestação em seguimento psicoterápico devem manter regularmente consultas com psiquiatra
e iniciar uso de medicação se for indicado. Mulheres que iniciam a gravidez em uso de antidepressivos não devem
suspender a medicação antes da avaliação psiquiátrica e devem fazer acompanhamento rigoroso, com avaliações freqüentes
durante o pré-natal e no puerpério. Mulheres que desejam engravidar e estão em uso de paroxetina deveriam
discutir com seu psiquiatra a troca por outro ISRS, pela evidência crescente de risco de malformações cardíacas. A
troca da paroxetina por outro antidepressivo durante a gravidez deve ser feita somente com a orientação do psiquiatra.
No puerpério, o obstetra deve estar atento, pois a incidência de sintomas depressivos é relativamente alta 2 e o
reconhecimento precoce pode evitar o surgimento de quadros graves, com imensas repercussões.
Pediatras devem estar atentos para síndromes neonatais que em sua maioria são leves a moderadas, mas, em
raros casos, as manifestações podem ser severas o suficiente para necessitar de tratamento intensivo, em particular
a hipertensão pulmonar persistente.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):333-6
333

Nomura ML, Silva JLCP
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Pedro Vitor LoPes-Costa 1
aLesse ribeiro dos santos 2
CLeiCiLene Gomes Pires 3
João de deus Pereira FiLho 3
benedito borGes da siLVa 4
Artigos originais
Palavras-chaves
Neoplasias mamárias/quimioterapia
Neoplasias mamárias/irrigação sanguínea
Raloxifeno/uso terapêutico
Tamoxifeno/uso terapêutico
Antígenos CD34
Neovascularização patológica
Pós-menopausa
Keywords
Breast neoplasms/drug therapy
Breast neoplasms/blood supply
Raloxifene/therapeutic use
Tamoxifen/therapeutic use
Antigens, CD34
Neovascularization, pathologic
Postmenopause
Correspondência:
Benedito Borges da Silva
Avenida Elias João Tajra, 1260, apto. 600 – Jockey Club
CEP 64059-300 – Teresina (PI)
Fone: (86) 3232-5063 – Fax: (86) 3215-0470
E-mail: beneditoborges@globo.com
Recebido
15/05/2007
Aceito com modificações
20/07/2007
Efeitos do raloxifeno sobre a
angiogênese do carcinoma
de mama de mulheres menopausadas
Effects of raloxifene on angiogenesis of the breast carcinoma
of menopausal women
Resumo
ObjetivO: avaliar o efeito do raloxifeno sobre a angiogênese do carcinoma de mama em mulheres menopausadas.
MétOdOs: dezesseis pacientes menopausadas com carcinoma de mama operável, estádio II (diâmetro >3 cm),
positivo para receptor de estrógeno, foram incluídas no estudo. Após confirmação do diagnóstico por biópsia
incisional, as pacientes receberam 60 mg de raloxifeno diariamente por 28 dias, previamente à cirurgia definitiva.
Exame imunohistoquímico foi realizado nas amostras tumorais, obtidas por ocasião da biópsia para diagnóstico e
avaliação do status do receptor de estrógeno e da cirurgia definitiva. O anticorpo monoclonal anti-CD34 foi usado
como marcador das células endoteliais. A unidade vascular considerada foi qualquer célula ou grupo de células
endoteliais coradas, nitidamente separadas de microvasos adjacentes, células tumorais ou tecido conjuntivo, formando
ou não lúmen. A contagem de microvasos antes e após tratamento com raloxifeno foi realizada em dez campos
aleatórios, usando microscópio acoplado a sistema de captura e análise de imagem (Imagelab ® ) com magnificação
de 400X. O teste t de Student para duas amostras pareadas foi usado para análise estatística dos dados (p

Lopes-Costa PV, Santos AR, Pires CG, Pereira Filho JD, Silva BB
Introdução
O desenvolvimento de novos capilares a partir de
vasos pré-existentes é essencial para o crescimento tumoral
e ocorrência de metástases 1,2 . O câncer de mama
é uma neoplasia angiogênio-dependente e a intensidade
da angiogênese é inversamente proporcional ao tempo de
sobrevida das pacientes portadoras de câncer de mama 3 .
Estudos indicam que a densidade de microvasos, parâmetro
representativo da angiogênese, seria fator prognóstico
significante e independente para as pacientes com
câncer de mama, embora menos preditivo que o estado
linfonodal e o tamanho clínico do tumor 4 . A inibição
da angiogênese tumoral é uma estratégia terapêutica
importante para o tratamento do câncer de mama e, a
propósito, diversas drogas vêm sendo estudadas com
este intuito, dentre elas, os moduladores seletivos dos
receptores de estrógenos (SERMs) 2,5,6 .
O tamoxifeno, SERM de primeira geração, única
droga aprovada até o momento pelo Food and Drugs
Administration (FDA) para quimioprofilaxia e tratamento
do câncer de mama 7 , tem se mostrado eficaz para reduzir
a quantidade de microvasos e, conseqüentemente, a angiogênese,
em mulheres menopausadas tratadas com esta
droga 2,6 . Contudo, o tamoxifeno apresenta ação estrogênica
agonista no endométrio e, quando usado por longos
períodos, aumenta o risco para hiperplasia e, até mesmo,
carcinoma endometrial em até 3-4 vezes em mulheres
menopausadas 7 . Este fato despertou o interesse pela busca
de SERMs alternativos para quimioprevenção e tratamento
do câncer de mama 8 . Por sua vez, o raloxifeno, SERM de
segunda geração, inicialmente aprovado pelo FDA para
prevenção e tratamento da osteoporose, mostrou efeitos
antiestrogênicos na mama e nenhum efeito estimulador
no endométrio em trials clínicos 8,9 . Isto foi comprovado
Tabela 1 - Idade das pacientes e estádios; características dos tumores.
Característica
Idade (anos)
n %
40-49 1 6
50-59 4 25
60-69 9 56
≥70
Estadiamento
2 13
Iia 9 56
Iib
Tamanho do tumor (cm)
7 44
3,0-3,9 11 68
4,0-5,0
Grau histológico
5 32
1 8 50
2 6 37
3 2 12
336 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):337-41
pelo recém-publicado Study of Tamoxifen and Raloxifene
trial, que mostrou ser o raloxifeno tão efetivo quanto o
tamoxifeno em reduzir o risco de carcinoma invasivo de
mama, além de ter reduzido o risco para o carcinoma de
endométrio em relação ao tamoxifeno 10 .
Estudos sobre os efeitos do raloxifeno na mama,
tanto clínicos observacionais como experimentais,
têm sido realizados na mama normal, objetivando seu
emprego na quimioprevenção do câncer de mama 8,9,11 .
Contudo, até onde investigamos, não encontramos na
literatura estudos avaliando os efeitos do raloxifeno na
angiogênese do câncer de mama de mulheres menopausadas,
o que levou à concepção do presente estudo.
Métodos
Pacientes
O estudo foi um ensaio clínico prospectivo. Participaram
deste estudo 16 pacientes menopausadas que
buscaram cuidados médicos no Setor de Mastologia
da Clínica Ginecológica do Hospital Getúlio Vargas
da Universidade Federal do Piauí (UFPI), entre maio
de 2006 e janeiro de 2007. Este estudo foi aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFPI e todas as
pacientes eram voluntárias e deram seu consentimento
informado e assinado prévio ao início do estudo. As
pacientes eram menopausadas há, no mínimo, um ano,
e tinham carcinoma ductal invasivo, estádio II, com
tumores positivos para o receptor de estrógeno e sem
qualquer tratamento prévio. Foram excluídas do estudo
pacientes portadoras de endocrinopatias ou em uso de
medicação hormonal. O tamanho do tumor variou de
3 a 5 cm, e a idade das pacientes variou de 49 a 72 anos
(média 61,8 anos), conforme Tabela 1.
As pacientes receberam 60 mg de raloxifeno/dia por
um período de 28 dias previamente à cirurgia definitiva,
iniciado após confirmação diagnóstica por biópsia. Foram
retiradas duas amostras tumorais por meio de biópsias
incisionais, uma por ocasião da confirmação diagnóstica
de câncer de mama, previamente ao uso de raloxifeno, e
outra, no 29º dia, por ocasião do tratamento cirúrgico
definitivo, após 28 dias de tratamento.
Procedimentos experimentais
Os fragmentos tumorais foram fixados em formol
tamponado por um período de 12-24 horas. Após a
fixação, as amostras foram processadas e coradas usando
hematoxilina-eosina para confirmação diagnóstica de
carcinoma ductal infiltrante. Para identificação das
células endoteliais, utilizou-se um anticorpo monoclonal
para o antígeno CD34 (Clone QBend 10, DAKO
Corporation, Carpinteria, USA) na diluição de 1:25 com

soroalbumina bovina. Para recuperação antigênica, foi
utilizada panela a vapor T-Fal ® contendo tampão citrato
de sódio (pH=6) a 90°C por 30 minutos. A seguir, as
lâminas foram incubadas com anticorpo primário específico
“overnight” a 4ºC. Após a incubação, as lâminas
foram incubadas com “Em Vision Polymer Component
(Dako)”, sendo coloridas com 3-3’diaminobenzidina
(Sigma), um substrato cromógeno. Foram utilizados
tecidos de hemangioma hepático como controle positivo.
Os receptores de estrógenos foram identificados por
meio do anticorpo monoclonal anti-receptor de estrógeno
humano (SP1) (Dako). Os tumores foram considerados
receptor de estrógeno positivos quando 10% ou mais das
células neoplásicas apresentavam núcleos corados para o
anticorpo monoclonal anti-receptor de estrógeno 12 .
Para a contagem de microvasos, utilizou-se o
software Imagelab ® 2.3 para captura e análise de imagem,
desenvolvido pela Softium Informática Ltda., e
um microscópio óptico Nikon Eclipse E400 acoplado
a uma vídeo-câmera digital Samsung colorida modelo
SCC-131, ambos pertencentes ao Setor de Mastologia
da Clínica Ginecológica do Hospital Getúlio Vargas
da UFPI. Áreas de maior concentração de microvasos
(hotspots) foram selecionadas com aumento de 40X,
após o que se procedeu à captura da imagem e contagem
manual de microvasos em aumento de 400X, em
dez campos aleatórios por lâmina, utilizando o sistema
de análise de imagens Imagelab ® . A unidade vascular
considerada foi a de qualquer célula ou grupo de células
endoteliais coradas que estavam nitidamente separadas
entre si e de microvasos adjacentes, formando ou não
lúmen 13 (Figuras 1 e 2). As médias de microvasos foram
obtidas pela relação entre o somatório do número de
vasos contados, pré e pós-tratamento com raloxifeno, e
o número de pacientes que participaram do estudo.
A comparação das médias da quantidade de microvasos
contados antes e 28 dias após o uso de raloxifeno
foi realizada por meio do teste t de Student para duas
amostras pareadas. Os valores foram considerados estatisticamente
significantes quando p

Lopes-Costa PV, Santos AR, Pires CG, Pereira Filho JD, Silva BB
de microvasos foram 70,2 e 20,8%, respectivamente.
As médias mais erro padrão de microvasos corados
com anticorpo anti-CD34 pré e pós-tratamento com
raloxifeno foram 44,4±3,5 e 22,6±1,6, respectivamente
(p

doteliais, entre outras 21 . Além disso, o raloxifeno tem
mostrado reduzir os níveis séricos do fator de necrose
tumoral-alfa (TNF-α) pela metade após 24 meses de
tratamento em mulheres menopausadas 22 . O TNF-α
é um peptídeo secretado por macrófagos ativos, cuja
secreção é estimulada pela hipóxia tecidual e que tem
se mostrado um potente estimulador da angiogênese
em ensaios in vivo 23 . O raloxifeno também se mostrou
eficaz em inibir a proliferação celular no tecido mamário
normal 11 .
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Efeitos do raloxifeno sobre a angiogênese do carcinoma de mama de mulheres menopausadas
A angiogênese tumoral é um fenômeno essencial
para o crescimento e disseminação tumoral 1,2 e, em vários
estudos, é citada como fator prognóstico independente
e de grande importância na sobrevida global e tempo
livre de doença 2,13,16,17 , de forma que a inibição deste
fenômeno, utilizando drogas com menos efeitos colaterais
em relação aos quimioterápicos, como os SERMs,
seria importante estratégia que poderia ser considerada
no tratamento e, possivelmente, na quimioprevenção
do câncer de mama.
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NewtoN eduardo Busso 1
CristiaNo eduardo Busso 2
LeopoLdo de oLiveira tso 2
aNtoNio pedro FLores auge 3
reNe eduardo Busso 4
LuCiaNa Boaro 4
roBerto adeLiNo aLmeida prado 3
Artigos originais
Palavras-chaves
Fertilização in vitro
Técnicas reprodutivas assistidas
Injeções de esperma intracitoplásmicas
Ciclo menstrual
Oócitos
Keywords
Fertilization in vitro
Reproductive techniques, assisted
Sperm injections, intracytoplasmic
Menstrual cycle
Oocytes
Correspondência:
Newton Eduardo Busso
Avenida Angélica, 688, 1º andar
CEP 01228-000 – São Paulo/SP
Fone/Fax: 55 (11) 38257-880
E-mail: unifert@uol.com.br
Recebido
02/01/2007
Aceito com modificações
28/06/2007
Fertilização in vitro com injeção
intracitoplasmática de espermatozóide
em ciclos naturais
In vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection
in natural cycles
Resumo
ObjetivO: avaliar a eficácia da fertilização in vitro (FIV) com injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI) em
ciclo natural (CN). MétOdOs: estudo clínico retrospectivo que avaliou 70 ciclos de tratamento em 60 casais que se
submeteram ao tratamento de FIV com auxílio da técnica de ICSI em CN em clínica privada de 1999 a 2003. Foi
realizada monitorização ultra-sonográfica diária ou em dias alternados, e dosagem de LH urinário a partir de 16 mm
de diâmetro folicular. Programada captação oocitária quando o folículo atingiu 18 mm de diâmetro e 36 horas após a
administração de gonadotrofina coriônica humana (hCG – 5000UI) quando o teste de LH era negativo. A transferência
embrionária foi realizada 48 a 52 horas depois do ICSI. ResultadOs: foram realizados 70 ciclos de ICSI em
60 pacientes com as seguintes indicações: fator masculino (47,1%), fator tubo-peritoneal (37,1%), fatores associados (8,7%)
e infertilidade sem causa aparente (7,1%). Do total de 70 ciclos, 18 foram cancelados (25,7% de taxa cancelamento).
Das 52 pacientes que se submeteram à punção ovariana, oócitos maduros foram encontrados em 77% das vezes
(40 ciclos). A taxa de fertilização foi de 70% e as taxas de transferência embrionária por punção e por oócito maduro
foram de 52 e 67,5%, respectivamente. As taxas de gestação por ciclo iniciado, ciclo puncionado e transferência
embrionária foram 11,4, 15,4 e 29,6%, respectivamente. Das oito gestações, sete foram diagnosticadas em pacientes
com idade inferior a 37 anos. A única gestação conseguida em pacientes com idade entre 37 e 43 anos evoluiu para
abortamento. COnClusões: ICSI em ciclos naturais parece ser uma opção satisfatória de tratamento, com custos e
índice de complicações (gestação múltipla e síndrome de hiperestímulo ovariano) reduzidos. Os resultados são melhores
em pacientes mais jovens, com idade inferior a 37 anos.
Abstract
PuRPOse: to evaluate the efficacy of in vitro fertilization (IVF) with intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in natural cycle
(NC). MethOds: retrospective clinical trial that evaluated 70 treatment cycles in 60 couples that were submitted to IVF
treatment with ICSI in NC performed in private clinic from 1999 until 2003. It was performed daily ultrasound monitorization
or on alternate days, and urinary LH dosage when the follicle reached 16 mm of diameter. It was scheduled egg retrieval
when the follicle reached 18 mm of diameter and 36 hours after hCG administration when the LH test was negative.
Embryo transfer was performed 48 to 52 hours after ICSI. Results: 70 ICSI cycles in 60 patients were performed and
the indications of treatment included: male factor (47.1%), tubal factor (37.1%), associated factors (8.7%), unknown
infertility (7.1%). Out of 70 cycles, 18 cycles were cancelled (25.7% of cancellation rate). Out of 52 patients that were
submitted to ovarian punction to oocyte retrieval we found mature oocytes in 77% of the cases (40 cycles), in four cases
we collected immature oocytes and in eight cases we could not found it. We had 70% of fertilization rate and only one
fertilized oocyte did not achieve the cleavage stage. So, the transfers rate per punction and per mature oocyte was 52%
and 67.5%, respectively. We had 11.4% of pregnancy rate per cycle, 15.4% per punction and 29.6% per embryo transfer.
COnClusiOns: FIV/ICSI in NC seem to be a satisfactory option of treatment, with low costs and complications (multiple
gestation and Ovarian Hyperstimulation Syndrome), mainly in poor responder patients and in poor populations.
departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da irmandade da santa Casa de Misericórdia de
são Paulo – são Paulo (sP), brasil; Clínica de Fertilidade Conjugal – unifert – são Paulo (sP), brasil.
1 Professor do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia (DOGi) da Faculdade de Ciências Médicas da Irmandade da Santa Casa
de Misericórdia de São Paulo – São Paulo (SP), Brasil; Diretor Clínico da Clínica de Fertilidade Conjugal – UNIFERT – São Paulo (SP),
Brasil; Diretor Clínico do Laboratório de Reprodução Assistida – Alfa – São Paulo (SP), Brasil.
2 Médico Ginecologista da Clínica de Fertilidade Conjugal – UNIFERT – São Paulo (SP), Brasil; Médico Ginecologista do Laboratório
de Reprodução Assistida – Alfa – São Paulo (SP), Brasil.
3 Professor do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia (DOGi) da Faculdade de Ciências Médicas da Irmandade da Santa Casa
de Misericórdia de São Paulo – São Paulo (SP), Brasil.
4 Embriologista da Clínica de Fertilidade Conjugal – UNIFERT – São Paulo (SP), Brasil; Embriologista do Laboratório de Reprodução
Assistida – Alfa – São Paulo (SP), Brasil.

Introdução
No último quarto do século XX ocorreram grandes
avanços na área da medicina reprodutiva. O primeiro
e mais importante deles, amplamente divulgado, foi a
fertilização in vitro (FIV), com o nascimento de Louise
Brown 1 . Desde então, uma fronteira completamente
nova se abriu.
Dentro deste contexto, novas tecnologias e procedimentos
têm melhorado gradativamente os resultados
da FIV. Dentre estes avanços, as drogas indutoras
da ovulação cumprem papel de destaque em todo o
processo, não só nas pacientes anovuladoras como nas
normo-ovuladoras.
Por outro lado, a indução da ovulação e as técnicas
de FIV com a transferência de mais de um embrião
trouxeram complicações importantes, como a gemelaridade,
os riscos ainda não confirmados de câncer,
principalmente de ovário 2-4 , e a síndrome de hiperestímulo
ovariano (SHO), complicação decorrente da
hiperstimulação ovariana. Sua fisiopatologia ainda não
é totalmente conhecida. Acredita-se, porém, que ocorra
aumento da permeabilidade capilar mediada pelo fator
de crescimento vásculo-endotelial 3,4 . A incidência de
SHO grave tem sido estimada em 0,2 a 1% de todos
os ciclos de reprodução assistida e está associada com
mortalidade entre 1:45.000-1:50.000 entre as mulheres
submetidas à indução da ovulação 5 .
As estatísticas do Departamento de Saúde e Serviços
Humanos dos Estados Unidos mostraram dados
alarmantes quanto à incidência de gestações múltiplas,
reportando um crescimento de 52% para gemelares,
142% para trigemelares e 123% para quadrigemelares
6 . Segundo dados da Rede Latino-americana de
Reprodução Assistida 7 , reportados em 2003, a taxa de
gestação múltipla foi de 50,7% após procedimentos
de reprodução assistida. Desta, 36,9% referem-se às
gestações gemelares, 12,7%, trigemelares e 1,1%, de
quádruplos, diretamente relacionadas ao número de
embriões transferidos 7 .
As altas taxas de prematuridade e de baixo peso ao
nascimento, associadas aos riscos obstétricos, são responsáveis
pelo aumento da taxa de morbi-mortalidade
entre os recém-nascidos de gestações múltiplas 8 , assim
como pela maior freqüência de lesões neurológicas 9 .
Outro fato a ser observado refere-se ao impacto
econômico para a obtenção de gestações por FIV. A
gestação gemelar implica maior risco de prematuridade,
o que acarreta maior custo hospitalar e de acompanhamento
neonatal. Neste sentido, a redução do número
de gestações múltiplas pela transferência eletiva de
um embrião economizaria quantidades substanciais de
Fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozóide em ciclos naturais
recursos 10 . Alguns autores 11 propõem a transferência de
um único embrião, mesmo em ciclos estimulados.
Dentre as condutas empregadas atualmente para
diminuir o risco de gestações múltiplas, a utilização
de menores doses de indutores da ovulação parece
ser boa alternativa. Além desta, nos parece oportuno
incluir, nos procedimentos de FIV, a opção do ciclo
natural ou espontâneo, atendendo a todos os requisitos
de uma só vez.
Neste protocolo, não são utilizados medicamentos
indutores da ovulação. É realizada monitorização do
ciclo natural por meio de exames ultra-sonográficos,
acarretando a seleção natural de um óvulo por ciclo.
Este procedimento possibilita a transferência de um
único embrião, eliminando assim, o risco de ocorrência
da SHO e de gestações múltiplas.
No entanto, este protocolo é caracterizado por
taxas de gestação reduzidas. Apesar disto, estudos
demonstram resultados animadores com ciclo natural
12,13 , em torno de 18,8% de taxa de gestação
por ciclo iniciado em pacientes com má resposta em
ciclos anteriores 14 .
Estudos recentes 15,16 têm recomendado fortemente
o emprego da técnica de injeção intracitoplasmática
de espermatozóide (ICSI) para todos os casos de FIV.
Entre as razões que justificam a indicação da ICSI para
todos os casos destacam-se: facilidade de caracterizar o
grau de maturação oocitária após a retirada das células
da granulosa (denudação) e maior taxa de fertilização
do que a FIV clássica.
Nos tratamentos com ciclos naturais, a chance de
sucesso varia de acordo com a recuperação oocitária e com
a taxa de fertilização de um único oócito, explicitando
as vantagens do emprego da ICSI neste estudo.
Motivados por estes resultados, realizamos avaliação
retrospectiva da eficácia da FIV com ICSI em
ciclos naturais.
Métodos
Estudo clínico retrospectivo no qual se avaliaram
70 ciclos de tratamento de FIV pela técnica de ICSI em
ciclos naturais. O estudo foi aprovado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa Humana da Faculdade de Ciências
Médicas da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia
de São Paulo.
As pacientes incluídas neste estudo (n=60) foram
recrutadas em clínica privada (Clínica de Fertilidade
Conjugal – Unifert) e no Departamento de Ginecologia
e Obstetrícia da Faculdade de Ciências Médicas da
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
de 1999 a 2003.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):342-7
341

Busso NE, Busso CE, Tso LO, Auge APF, Busso RE, Boaro L, Prado RAA
Em relação à etiologia da infertilidade, os casais
recrutados para este estudo apresentaram infertilidade
masculina (33 casos; 47,1%), fator tubo-peritoneal
(26 casos; 37,1%), fatores masculinos e femininos
associados (seis casos; 8,7%) e infertilidade sem causa
aparente (cinco casos; 7,1%). A média de idade e o desvio
padrão destas mulheres foram de 35,8±5,4 anos.
Os critérios de inclusão estabelecidos para selecionar
as pacientes no presente estudo foram: ciclos menstruais
regulares (26-32 dias); exames clínico e ginecológico
normais; exame ultra-sonográfico pélvico por via vaginal
normal; colpocitologia oncótica normal; idade menor
do que 43 anos; ausência de estímulo ovariano anterior
ao ciclo de tratamento por pelo menos três meses;
exame ultra-sonográfico por via vaginal mostrando
pelo menos um dos ovários com acesso fácil à punção;
exame ultra-sonográfico por via vaginal na primeira
avaliação no início do ciclo de tratamento evidenciando
endométrio menor que 5 mm e ausência de cistos
ovarianos remanescentes de ciclos anteriores ao ciclo
de tratamento; ausência de endometriose suspeita ou
previamente diagnosticada; sorologias do casal (hepatites
B e C, sífilis e HIV) negativos; dosagem de prolactina
normal; análise seminal com número de espermatozóides
móveis acima de 5 milhões/mL com o intuito de
excluir fator masculino grave. Todas as pacientes foram
submetidas ao tratamento após assinatura do termo de
consentimento informado.
A monitorização ultra-sonográfica do desenvolvimento
folicular foi realizada pelo mesmo examinador.
Dosagens de FSH no terceiro dia do ciclo menstrual,
assim como as dosagens seriadas de estradiol, não foram
incluídas na propedêutica, uma vez que as mulheres
incluídas neste estudo apresentavam ciclos eumenorréicos
e ovulatórios – fato constatado em ciclos anteriores – e
pelo fato de objetivar-se a simplificação do protocolo e
diminuição dos custos.
As ultra-sonografias foram realizadas diariamente
ou em dias alternados, a partir do oitavo dia do ciclo de
acordo com o crescimento folicular. Quando o folículo
atingiu 16 mm de diâmetro, dosou-se seriadamente o
LH urinário (Ovu-Quick) duas vezes ao dia. Se a dosagem
fosse positiva, a punção ovariana era cancelada
ou as pacientes eram orientadas quanto à possibilidade
de ovulação prematura e à dificuldade de precisar o
momento exato da punção. Estas pacientes eram agendadas
para avaliação ultra-sonográfica 34 horas após,
sendo realizada captação oocitária nas que não tivessem
ovulado espontaneamente.
Quando a ultra-sonografia endovaginal evidenciava
folículo com 18 mm de diâmetro médio e teste de LH
negativo, era administrado 5000 UI de gonadotrofina
342 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):342-7
coriônica humana (Profasi HP-SERONO) por via intramuscular
e a punção agendada para 36 horas após
a injeção.
Realizada cuidadosa lavagem vaginal com soro
fisiológico previamente à captação oocitária com
agulha de via única, calibre 16 G, guiada por ultrasonografia
e com auxílio de aspirador. Após a primeira
aspiração, quando o oócito não era encontrado, o
folículo era distendido com 3 a 5 mL de PBS (phosphate-buffered
saline) e o conteúdo reaspirado. Este
procedimento foi repetido até seis vezes na tentativa
de capturar o oócito.
As células da granulosa foram retiradas de todos
os oócitos obtidos para a identificação quanto ao seu
grau de maturidade e os oócitos foram submetidos à
ICSI após quatro horas.
O sêmen foi obtido por masturbação e submetido
ao processamento seminal pela técnica de gradiente
descontínuo de densidade para preparo e seleção dos espermatozóides
móveis e morfologicamente normais.
Dezoito horas após a ICSI, foi realizada avaliação
da fertilização por meio da identificação do segundo
corpúsculo polar e presença de dois pro-núcleos. Avaliações
morfológicas foram realizadas a partir do estágio
de pró-núcleos até o momento da transferência. A
checagem quanto ao desenvolvimento embrionário foi
realizada depois de 24 horas. Embriões foram morfologicamente
avaliados em relação ao número e simetria
dos blastômeros e presença de fragmentação 17 .
Os embriões selecionados foram transferidos
entre 48 e 52 horas após a ICSI usando catéter de
transferência de Frydman soft com mandril (Laboratoire
CCD, Paris, France), orientado por controle
ultra-sonográfico realizado por via abdominal. Após a
realização da transferência, as pacientes foram mantidas
em repouso por 30 minutos e orientadas quanto à
manutenção de repouso absoluto por 24 horas. Após
este período as pacientes foram liberadas para todas
as suas atividades habituais.
Mesmo em se tratando de ciclos naturais, a fase
lútea foi suplementada com comprimidos de 200 mg
de progesterona micronizada (Utrogestan, Laboratórios
Enila) por via vaginal, em dose única diária, iniciada
no dia prévio à transferência embrionária, com
o intuito de afastar a possibilidade de insuficiência
lútea. O uso da progesterona foi mantido até que
a paciente apresentasse sangramento menstrual ou
até que a realização de duas medidas da subunidade
beta de gonadotrofina coriônica, com intervalo de
48 horas entre elas, resultassem negativas. As pacientes
grávidas foram orientadas a manter a utilização da
progesterona até a 12ª semana de gestação.

As gestações foram documentadas por duas dosagens
de β-hCG séricas realizadas no 12 o e 14 o dia após
a transferência, mas confirmadas somente quando os
sacos gestacionais foram visualizados por ultra-sonografia
por via vaginal e com a identificação do embrião com
batimentos cardíacos.
Taxas de fertilização, gestação por ciclo, gestação
por punção e gestação por transferência foram analisadas
e comparadas entre os grupos de acordo com a
faixa etária da paciente por testes não paramétricos
(χ 2 ). Valores de p

Busso NE, Busso CE, Tso LO, Auge APF, Busso RE, Boaro L, Prado RAA
Estas desvantagens, entre outras, fizeram com que
muitos investigadores voltassem a pesquisar a FIV em
ciclo natural, não só em função das melhorias nas técnicas
de recuperação de oócitos, mas também devido aos
melhores resultados obtidos nos laboratórios 19 .
Entre as vantagens oferecidas pela utilização do
ciclo espontâneo destaca-se a seleção natural do folículo
dominante por meio de mecanismos fisiológicos que
levam à seleção do oócito sem interferência farmacológica.
Além disso, o endométrio é preparado de forma natural
sem os inconvenientes da exposição à concentrações
suprafisiológicas de estradiol.
No entanto, é indiscutível a dificuldade encontrada
para a coleta dos folículos. Neste sentido, acredita-se
que a monitorização do ciclo natural para a recuperação
de oócitos torna-se imprescindível. A importância da
avaliação dos níveis de LH antes da administração de
hCG, antecipando sua aplicação caso haja elevação do
LH, também foi demonstrada por outros autores 20 .
A utilização do LH, no nosso trabalho, foi critério de
exclusão pela dificuldade de precisar o momento adequado
para a punção.
Neste estudo, a técnica escolhida para a fertilização
dos oócitos coletados foi a ICSI, que se tornou opção
de tratamento para o fator masculino grave 21 e para os
casos de falhas de fertilização ou baixas taxas de fertilização
em ciclos prévios 22 , na tentativa de diminuir
as taxas de falha de fertilização e aproveitar melhor os
oócitos coletados.
Fizemos avaliação da taxa de gestação em praticamente
um ciclo por paciente, mas a literatura ressalta
a importância da realização de séries de tratamento 20
que mostram taxas cumulativas de gestação e recémnascidos
vivos, após quatro ciclos, de 46 e 32%,
respectivamente, e ainda ressaltam a importância da
segurança do tratamento, do menor custo e menor
estresse que envolve esta modalidade de FIV. Nesta
série, os autores recuperaram 81,6% de oócitos, obtiveram
70% de fertilização e 24% de gestação por
transferência, valores semelhantes aos por nós obtidos,
respectivamente 84,6, 70 e 29,6%.
Existe também a sugestão de que a melhor indicação
de FIV em ciclo natural seria para pacientes com fator
tubáreo, pelo fato de ambos os gametas serem normais
23 . Apesar de não fazer parte do objetivo do nosso
trabalho, não notamos diferenças entre os fatores de
infertilidade, entretanto o número insuficiente de casos
não nos permitiu análise estatística que comprovasse a
tendência numérica.
344 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):342-7
A importância do ciclo natural é colocada em
dúvida pela sua baixa eficácia em termos de taxa de
gestação por ciclo iniciado com conseqüente alto índice
de cancelamento dos ciclos. Em nosso estudo, a
taxa total de cancelamento foi de 25,7%. Em relação
a esta alta porcentagem de ciclos interrompidos antes
da punção, cabe importante reflexão quanto ao significado
destes cancelamentos. As pacientes não sofreram
nenhum procedimento invasivo, não foram submetidas
a nenhuma medicação e o custo do tratamento até a
suspensão limitou-se a alguns exames de ultra-sonografia,
o que torna esta alta taxa de cancelamento destituída
de valor, apesar da carga emocional inerente aos casais
independentemente do tipo de técnica.
Quando a eficácia deste tipo de tratamento é medida
em termos de taxa de gestação por ciclo, comparada com
a de gestação por punção e comparada com a de gestação
por transferência, os resultados são animadores, pois, em
nosso trabalho, foram encontradas taxas de 11,4, 15,4 e
29,6%, respectivamente. Estes dados são semelhantes
aos obtidos por outros estudos na literatura, nos quais
os autores mostram taxas de gestação de 12,5, 33 e
50%, respectivamente, e ressaltam que estes números
dão suporte à utilização do ciclo natural em FIV, não
só pela eficácia mas também pelo baixo custo 24 . Sem
dúvida, resultados mais fidedignos são os demonstrados
pelas taxas de gestação por transferência, pois quando
o ciclo é cancelado, independentemente do motivo, o
tratamento poderá ser reiniciado no mês seguinte.
Extensa revisão da literatura foi realizada 11 na
qual foram selecionados 20 trabalhos com um total de
1.800 ciclos de FIV com ciclo natural, que resultaram em
819 embriões e 129 gestações (7,2% por ciclo e 15,8%
por transferência). Estes dados não puderam ser comparados
aos nossos, pela extrema diversidade de número de
pacientes, diagnóstico, faixas etárias e ausência de dados
quanto à utilização ou não de ICSI. Os autores concluem
que a eficácia do ciclo natural em FIV é comprometida
pela alta taxa de cancelamento encontrada – mesmo assim,
é procedimento de baixo custo, seguro e confortável para
as pacientes – e que estudos randomizados e controlados
deveriam ser realizados comparando o ciclo natural com
os ciclos estimulados.
A FIV com auxílio de ICSI no ciclo natural é
uma alternativa de tratamento de baixo custo e com
baixo índice de complicações (gestação múltipla e
síndrome de hiperestímulo ovariano) para as pacientes
com baixo poder aquisitivo ou que não respondem à
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345

Adelino MoreirA de CArvAlho 1
riCArdo SAntoS SiMõeS 2
Fábio hideo MArtinS oliveirA 3
MAnuel de JeSuS SiMõeS 4
riCArdo MArtinS oliveirA-Filho 5
MAry uChiyAMA nAkAMurA 6
luiz kulAy Júnior 7
Artigos originais
Palavras-chaves
Ritonavir/toxicidade
Ritonavir/efeitos adversos
Prenhez
Hepatopatias/induzido quimicamente
Nefropatias/induzido quimicamente
Anti-retrovirais
Keywords
Ritonavir/toxicity
Ritonavir/adverse effects
Pregnancy, animal
Liver diseases/chemically induced
Kidney diseases/chemically induced
Anti-retroviral agents
Correspondência:
Adelino Moreira de Carvalho
Avenida Dona Conceição, 320 – Jardim Panorama
CEP 37130-000 – Alfenas/MG
Fone: (35) 3299-3539
E-mail: adelino.carvalho@unifenas.br
Recebido
27/11/2006
Aceito com modificações
28/06/2007
Análise morfológica dos fígados e rins
no binômio materno-fetal após tratamento
de ratas prenhes com Ritonavir durante
toda a prenhez
Morphological analysis of liver and kidneys of pregnant rats
and their fetuses upon chronic Ritonavir administration
Resumo
ObjetivO: avaliar os efeitos da administração crônica de três diferentes doses de Ritonavir nos fígados e rins de ratas
prenhes e seus conceptos do ponto de vista morfológico. MétOdOs: Quarenta ratas albinas EPM-1 Wistar, prenhes,
foram aleatoriamente divididas em quatro grupos: Contr (controle do veículo) e três grupos experimentais, Exp20,
Exp60 e Exp180, que receberam, respectivamente, 20, 60 e 180 mg/kg por dia de Ritonavir por via oral. A droga
e o veículo (propilenoglicol) foram administrados por gavagem, desde o primeiro até o 20º dia da prenhez. No último
dia do experimento, todos os animais foram anestesiados e sacrificados. Em seguida, fragmentos dos fígados e rins
maternos e fetais foram coletados e preparados para análise em microscopia de luz. ResultadOs: não observamos
nenhuma alteração morfológica nas vísceras estudadas nos Grupos Contr e Exp20. No Grupo Exp60, encontramos,
no fígado materno, hepatócitos com sinais de atrofia e de apoptose (eosinofilia citoplasmática e núcleos picnóticos) e
vasodilatação marcante dos capilares sinusóides (congestão). No rim materno, encontramos áreas eosinofílicas e núcleos
hipercromáticos na parede dos túbulos contorcidos proximais. O fígado e rins maternos do Grupo Exp180 tiveram
alterações morfológicas mais intensas do que no Grupo Exp60. Não observamos alterações histomorfológicas nos
fígados e rins fetais em todos os grupos, o que pode ser decorrente da ação protetora da glicoproteína P. COnClusões:
nossos resultados mostram que a administração de Ritonavir a ratas prenhes causou alterações morfológicas nos fígados
e rins maternos em doses mais altas que a convencional. Já a ausência de anormalidades nos órgãos fetais pode ser
explicada pelo papel protetor da glicoproteína P.
Abstract
PuRPOse: to evaluate the effect of the chronic administration of three different doses of Ritonavir in the liver and kidneys
of pregnant albino rats and their concepts from a morphological standpoint. MethOds: forty pregnant albino EPM-1
Wistar rats were randomly divided into four groups: Contr (vehicle control), and three experimental groups, Exp20, Exp60,
Exp180, which received daily 20, 60 or 180 mg/kg of Ritonavir, respectively. The drug and the vehicle (propyleneglycol)
were orally administered by gavage, from the first up to the 20 th day of pregnancy. At the last experimental day, all
the animals were sacrificed under deep anesthesia, and fragments from the maternal and fetal liver and kidneys were
taken and prepared for histological analysis by light microscope. Results: no morphological changes were identified in
Exp20 and control group. In the Exp60 group, we found hepatocytes with signs of atrophy and apoptosis (eosinophilic
cytoplasm and picnotic nuclei) and marked sinusoid capillary vasodilation (congestion). The proximal convoluted tubules
of maternal kidneys and liver showed eosinophilic areas and hyperchromatic nuclei, as well as signs of vasodilation. The
maternal kidneys and livers of the Exp180 rats presented more prominent morphological changes than the ones of Exp60.
Regarding the fetal organs, no histomorphological abnormalities were observed in all the groups. COnClusiOns: our
results show that the administration of Ritonavir to pregnant rats, in higher than conventional doses causes morphological
changes in the maternal liver and kidneys. On the other hand, the lack of abnormalities in the fetal organs may be due
to the protective role of glycoprotein P.
1 Docente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade José do Rosário Vellano – UNIFENAS – Alfenas (MG), Brasil.
2 Residente do Departamento de Obstetrícia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São
Paulo (SP), Brasil.
3 Residente do Departamento de Obstetrícia da Faculdade de Ciências Médicas da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de
São Paulo – São Paulo (SP), Brasil.
4 Professor Associado do Departamento de Morfologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
– UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.
5 Professor do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo – USP – São Paulo
(SP), Brasil.
6 Professora Associada do Departamento de Obstetrícia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
– UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.
7 Professor Titular do Departamento de Obstetrícia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP
– São Paulo (SP), Brasil.

Introdução
Desde o seu reconhecimento como entidade
nosológica, há cerca de duas décadas, a síndrome da
imunodeficiência adquirida (AIDS) representa um
desafio médico, devido à sua alta taxa de mortalidade
e ao número cada vez maior de infectados.
Recentemente, o programa de combate a AIDS/
HIV das Nações Unidas (UNAIDS e WHO) relatou
que o mundo registrou 5 milhões de novas infecções,
3,1 milhões de mortes, em 2005, e um total de
4,9 milhões de pessoas infectadas a cada ano. As mulheres
respondem por 50% de toda a população HIV
positiva no mundo 1 .
O Ministério da Saúde do Brasil, em 2005, revelou
que existem aproximadamente 600.000 portadores do
HIV e mais de 12.000 grávidas contaminadas. A taxa
de mulheres portadoras do vírus no momento do parto
gira em torno de 0,5%. A taxa de mortalidade por
AIDS no Brasil encontra-se estabilizada desde 1999,
com média de 6,3 mortes por 100.000 habitantes.
Esse índice é fruto da distribuição gratuita de antiretrovirais.
O Brasil é citado como o primeiro país em
desenvolvimento a oferecer a terapia anti-retroviral
gratuita e universal, e um dos primeiros a obter sucesso
com essa política 2 .
Desde o estudo do Pediatric AIDS Clinical Group,
conhecido como Protocolo 076 (ACTG 076), no qual se
demonstrou redução da taxa de transmissão vertical em
70% com a administração de anti-retrovirais à gestante,
os benefícios desta terapia vêm sendo amplamente
estudados em associação com outras intervenções, como
cesárea eletiva e supressão de aleitamento materno, a
fim de reduzir a taxa de transmissão vertical 3,4 . Embora
inicialmente preconizada a monoterapia, há recomendações
recentes de que as gestantes não devem ser privadas
do uso de combinações de drogas potentes, visto que,
atualmente, esses esquemas estão relacionados a menor
taxa de transmissão vertical 5,6 .
Portanto, o desafio é muito grande e exige, além
de outras medidas como promoção da saúde e prevenção
da síndrome, o tratamento medicamentoso.
Neste sentido, há, hoje, um arsenal terapêutico que
tem permitido melhor qualidade de vida e maior
sobrevida para os portadores do vírus da AIDS ou
com a condição patológica já instalada. O arsenal é
rico, mas associado a efeitos adversos que, em muitos
aspectos, precisam ser mais pesquisados, especialmente
quanto à sua toxicidade para as grávidas e
seus conceptos. Neste aspecto, pesquisas reforçam
que o tratamento farmacológico da mulher grávida
portadora do HIV ou com a síndrome já estabele-
Análise morfológica dos fígados e rins no binômio materno-fetal após tratamento de ratas prenhes com Ritonavir durante toda a prenhez
cida não se associou a alterações dignas de nota em
vários indicadores da normalidade fetal, tais como
redução do índice de Apgar, baixo peso fetal, parto
prematuro, entre outros; insistem que o tratamento
farmacológico da grávida HIV positiva é uma exigência,
que traz mais benefícios que problemas para
a mulher e para o feto 7,8 .
Dependendo da região do mundo, alta percentagem
da população total dos infectados pelo HIV são
mulheres em idade reprodutiva, passíveis de engravidar
e algumas, inclusive, na vigência de terapia anti-retroviral
9 . A utilização de algumas dessas drogas está
formalmente contra-indicada nesse período. Cada vez
mais, tem-se usado a associação de drogas com bons
resultados terapêuticos, tanto para a mulher grávida
quanto para seu concepto, mas persiste a preocupação
com possíveis efeitos colaterais, carecendo-se de estudos
mais bem controlados 10 .
Dentro do espírito de conhecer melhor um dos
integrantes do arsenal terapêutico disponível, propusemo-nos
estudar o fármaco Ritonavir, enfocando seus
possíveis efeitos sobre os fígados e rins de ratas prenhes
e de seus conceptos, levando em consideração os aspectos
morfológicos dessas vísceras.
Embora não haja estudos bem controlados, o Food
and Drug Administration (FDA) americano classificou
o Ritonavir na categoria B de risco para o feto. Por isto,
interessou-nos estudar esse medicamento em relação a
possíveis efeitos indesejáveis sobre a prenhez e os fetos.
No presente trabalho, nossa atenção voltou-se para a
análise dos efeitos do uso crônico do Ritonavir sobre
os fígados e rins das matrizes e de suas crias.
Métodos
Foram utilizadas ratas (Rattus norvegicus albinus)
adultas, virgens, pesando aproximadamente 200
g, fornecidas pelo Centro de Desenvolvimento de
Modelos de Experimentação (Cedeme) da Escola
Paulista de Medicina da Universidade Federal de
São Paulo (Unifesp/EPM). Este estudo foi aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Unifesp/EPM
(parecer nº. 0276/02).
Os animais foram mantidos confinados em
gaiolas plásticas, no biotério da Disciplina de Histologia,
com temperatura ambiente controlada a
22ºC e iluminação artificial, obtida com lâmpadas
fluorescentes, sendo o fotoperíodo de 12 horas claro
(7:00-19:00 h) e 12 horas escuro, com alimentação
e água ad libitum.
Após um período de sete dias, os animais foram
acasalados na proporção de um macho para três fêmeas,
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):348-53
347

Carvalho AM, Simões RS, Oliveira FHM, Simões MJ, Oliveira-Filho RM, Nakamura MU, Kulay Júnior L
por período de duas horas. O início da gestação (dia
zero da prenhez) foi determinado pelo encontro de
espermatozóides na vagina da rata 11 . Quarenta ratas
prenhes foram então distribuídas, aleatoriamente, em
quatro grupos numericamente iguais: Contr, animais
que receberam 1 mL de propilenoglicol; Exp20,
Exp60 e Exp180, animais tratados, respectivamente,
com 20, 60 e 180 mg/kg por dia de solução oral de
Ritonavir. O veículo e a droga foram administrados
por gavagem, uma vez ao dia, desde o dia zero até o
20º dia da prenhez.
Ao termo (20º dia), todos os animais foram
anestesiados com mistura de xilazina (0,1 mg/kg) e
cetamina (0,1 mg/kg), por via intraperitoneal. Após
laparotomia, fragmentos dos fígados e rins das ratas e
de seus fetos foram retirados e mergulhados em formol
a 10% tamponado (tampão fosfato 10 mM, pH 7,4),
e processados para estudo histológico à microscopia
de luz. O preparo e o estudo histológicos foram realizados
no Laboratório de Obstetrícia Fisiológica
e Experimental do Departamento de Obstetrícia
Figura 1 - Fotomicrografia de lâmina de fígado de rata do Grupo Exp60
na qual se observam núcleos picnóticos (setas) H.E. 320x.
Figura 2 - Fotomicrografia de lâmina de fígado de rata do Grupo Exp180
na qual se observam núcleos picnóticos (setas) e congestão vascular (*).
H.E. 320x.
348 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):348-53
da Unifesp/EPM. Após os procedimentos habituais
de inclusão em parafina, os blocos foram cortados
(5 µm) e as lâminas coradas pela hematoxilina-eosina.
As lâminas foram avaliadas em microscópio de luz
marca Carl Zeiss.
Na leitura das lâminas, considerou-se padrão
de normalidade para o fígado: bom estado de conservação,
homogeneidade de aspecto, identificação
de lóbulos hepáticos íntegros, espaço porta íntegro
e veias hepáticas bem definidas; cordões sinusóides
presentes, íntegros, confluindo para veia centro-lobular.
Nos capilares sinusóides entendeu-se como
normal a presença de algumas hemácias. Nas células
hepáticas, consideraram-se normais aquelas com
um ou mais núcleos íntegros, em geral centralizados,
e nucléolos bem evidentes. No citoplasma, foi
considerado padrão de normalidade encontrar áreas
basófilas e eosinófilas.
Nos rins, a normalidade obedeceu aos quesitos:
bem conservados, apresentando corpúsculos renais e
túbulos contorcidos proximais e distais íntegros; os
glomérulos formados por capilares, podócitos, células
endoteliais e mesangiais sem alterações histológicas.
Outros itens avaliados: cápsula de Bowman íntegra,
presença de células cúbicas ou poliédricas, apresentando
citoplasma eosinófilo e núcleo arredondado.
Na região medular, analisaram-se as alças de Henle
junto aos capilares e túbulos coletores, estes com
citoplasma bem delimitado e núcleo esférico, quando
dentro da normalidade.
Quando houve alteração da coloração padrão
já bem estabelecida para as estruturas hepáticas,
alteração na morfologia de núcleos, rompimento de
limites de alguma organela citoplasmática, presença
de congestão vascular, tudo isto foi entendido como
provocado, provavelmente, pela droga em sua(s) dose(s)
de aplicação.
Resultados
Nos fígados maternos, notamos que os Grupos
Contr e Exp20 apresentaram padrões de normalidade.
Foram visualizados facilmente lóbulos hepáticos,
espaços porta e veias hepáticas bem delineadas. Os
hepatócitos formavam cordões confluentes para a
veia centro-lobular. Entre os cordões, observavamse
sinusóides hepáticos com núcleos arredondados e
volumosos, geralmente eucromáticos. Já no Grupo
Exp60, que recebeu 60 mg/kg de peso corporal
de Ritonavir, o fígado apresentou alterações morfológicas,
tais como: congestão vascular e alguns
hepatócitos com núcleos picnóticos (Figura 1).

Este quadro morfológico está acentuado no Grupo
Exp180 (180 mg/kg), no qual se observa grave
congestão vascular, palidez celular e numerosos
hepatócitos com núcleos picnóticos (Figura 2).
O quadro detectado em Exp60 e Exp180 esteve presente
na quase totalidade das lâminas desses grupos,
evidenciando alteração abrangente e significativa.
Quanto aos fígados fetais, morfologicamente não
foram observadas quaisquer alterações perceptíveis à
microscopia de luz em nenhum dos grupos estudados.
Observaram-se núcleos de hepatócitos bem evidentes,
células da linhagem eritrocitária em diferentes fases
do desenvolvimento e megacariócitos. Não se evidenciaram
os limites dos lóbulos hepáticos, padrão
compatível com a normalidade morfológica nessa etapa
do desenvolvimento da cria.
A morfologia dos rins maternos apresentou-se
muito semelhante nos Grupos Contr e Exp20, nos
quais notamos corpúsculos renais e túbulos contorcidos
proximais e distais dentro dos padrões da normalidade.
No entanto, no Grupo Exp60, houve nítida dilatação
dos vasos sangüíneos peritubulares. No Grupo Exp180,
por sua vez, houve acentuada dilatação vascular ao redor
dos túbulos contorcidos, e identificamos núcleos
intensamente corados (heterocromáticos) e citoplasma
eosinofílico (Figura 3).
O aspecto morfológico dos rins fetais mostrouse
semelhante em todos os grupos estudados, tanto
no córtex quanto na medula, sem sinais de alteração
celular. Observaram-se glomérulos, túbulos contorcidos
(na cortical), e ductos coletores e alças de Henle
(na medular) típicos.
Discussão
O Ritonavir é um sal do ácido paratoluenossulfônico,
com ampla distribuição tecidual, metabolizado
pelo fígado e por ele excretado, embora uma pequena
quantidade, inferior a 5%, seja eliminada pelos rins 12 .
É um inibidor de protease viral com especificidade
para o vírus HIV 1, utilizado com freqüência nos
esquemas de anti-retrovirais combinados para gestantes
contaminadas.
Com relação à ação do Ritonavir em animais,
em estudo prévio utilizando as mesmas doses aqui
empregadas, notamos que a taxa de mortalidade
materna e fetal era significativamente maior nas
ratas que receberam 60 e 180 mg/kg de peso corporal
(2/10 e 4/10 mortes maternas, respectivamente)
13 . Por outro lado, não observamos nenhuma
alteração nos fetos, presumindo que esta proteção
possa ser devida à ação protetora da glicoproteína
Análise morfológica dos fígados e rins no binômio materno-fetal após tratamento de ratas prenhes com Ritonavir durante toda a prenhez
P, presente na placenta. Deve ser mencionado que
já se demonstrou que apenas quantidades irrisórias
de Ritonavir atravessam a barreira placentária
em humanos 14 .
A dose de Ritonavir administrada no Grupo
Exp20 foi proporcionalmente semelhante à recomendada
para uso terapêutico em humanos, isto é,
20 mg/kg de peso corporal por dia 13 . Os Grupos
Exp60 e Exp180 foram tratados com doses três e
nove vezes superiores à dose menor, porque o metabolismo
hepático da rata estima-se ser três vezes
mais eficiente do que aquele encontrado em humanos
e também porque a depuração renal desses animais
é duas vezes mais eficiente.
Com relação aos resultados, no Grupo Contr não
se observaram quaisquer alterações morfológicas à
microscopia de luz nos fígados e rins tanto das ratas
quanto de suas crias. Não se registraram também
alterações morfológicas nos fígados maternos e fetais
do Grupo Exp20. No tocante ao fígado, observa-se
uma discordância entre nossos achados e os apresentados
por outros pesquisadores 15,16 . Segundo estes
autores, doses acima de 60% da dose terapêutica,
isto é, maiores que 12 mg/kg de peso corpóreo,
aproximadamente, estão relacionadas à toxicidade
hepática em ratas. Efetivamente, o Grupo Exp20
recebeu o equivalente a 20 mg/kg de peso corpóreo
e não se observou nenhum efeito hepatotóxico.
Já no Grupo Exp60, nos fígados maternos, observaram-se
importantes alterações morfológicas, tais
como congestão vascular e alguns sinais indicativos de
necrose, como hepatócitos com núcleos irregulares e
hipercromáticos, provavelmente decorrentes de efeito
tóxico do Ritonavir. Neste grupo, administrou-se a
concentração equivalente a três vezes a dose terapêutica,
o que per se pode explicar a toxicidade celular, ou
Figura 3 - Fotomicrografia de lâmina de rim de rata do Grupo Exp180
na qual se podem observar áreas francamente eosinofílicas com núcleos
heterocromáticos (setas) e congestão vascular (*). H.E. 320x.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):348-53
349

Carvalho AM, Simões RS, Oliveira FHM, Simões MJ, Oliveira-Filho RM, Nakamura MU, Kulay Júnior L
seja, alta dose do fármaco. Nos rins maternos deste
mesmo grupo detectamos apenas vasos sangüíneos
discretamente dilatados.
No Grupo Exp180 (180 mg/kg de Ritonavir),
nos fígados maternos evidenciaram-se vísceras
muito comprometidas, provavelmente pelo efeito
tóxico do fármaco, fato este também registrado em
outras pesquisas 17 . A dose, neste caso, foi nove vezes
a terapêutica, o que permite interpretar como um
efeito dose-dependente, pois as alterações morfológicas
foram muito mais intensas: houve uma congestão
vascular muito mais expressiva e numerosos
núcleos picnóticos. Deve-se ter também em mente
que, talvez, as doses pudessem ter até um efeito
deletério maior, pois é fato bem estabelecido que a
metabolização hepática das ratas é três vezes mais
rápida que a do ser humano e a depuração renal é
duas vezes maior.
Já nos rins maternos do Exp180, verificaram-se
alterações acentuadas, em especial intensa vasodilatação
ao redor dos túbulos proximais, apresentando
células com núcleos intensamente corados e citoplasma
eosinófilo (Figura 3). Estes efeitos provavelmente
vinculam-se ao fato de ser o fígado um órgão alvo da
concentração preferencial do Ritonavir e de ser esta
droga de metabolismo e eliminação hepáticos, restando
apenas menos de 5% do fármaco para eliminação
renal 12,18 . Esse comprometimento dos rins maternos,
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351

Roseli Mieko YaMaMoto NoMuRa 1
apaRecido NakaNo MaRtiNs 2
letícia kaMio teshiMa 2
seizo MiYadahiRa 1
MaRcelo zugaib 3
Artigos originais
Palavras-chaves
Diabetes mellitus
Gravidez em diabéticas
Feto/fisiologia
Ultra-sonografia
Gravidez de alto risco
Líquido amniótico
Respiração
Monitorização fetal
Keywords
Diabetes mellitus
Pregnancy in diabetics
Fetus/physiology
Ultrasonography
Pregnancy, high-risk
Amniotic fluid
Respiration
Fetal monitoring
Correspondência:
Roseli Mieko Yamamoto Nomura
Rua General Canavarro, 280 – Bairro Campestre
CEP 09070-440 – Santo André/SP
Fone: (11) 4991-2481 – Fax (11) 4221-8752
E-mail: roseli.nomura@terra.com.br
Recebido
17/05/2007
Aceito com modificações
25/06/2007
Movimentos respiratórios fetais em gestações
com diabetes mellitus pré-gestacional
Fetal breathing movements in pregnancies complicated by pregestational
diabetes mellitus
Resumo
ObjetivO: analisar o padrão dos movimentos respiratórios fetais (MRF) em gestantes diabéticas no terceiro trimestre
de gestação. MétOdOs: foram avaliadas 16 gestantes com diabetes mellitus pré-gestacional e 16 gestantes normais
(grupo controle), com os seguintes critérios de inclusão: gestação única entre a 36ª e a 40ª semana, ausência de outras
doenças maternas e ausência de anomalias fetais. No perfil biofísico fetal (PBF), foram avaliados os parâmetros: freqüência
cardíaca fetal, MRF, movimentos corpóreos fetais, tônus fetal e índice de líquido amniótico. Os MRF foram avaliados por
30 minutos, período em que o exame foi integralmente gravado em fita de vídeo VHS para posterior análise do número
de episódios de MRF, do tempo de duração dos episódios e do índice de movimentos respiratórios fetais (IMR). O IMR
foi calculado pela fórmula: (intervalo de tempo com MRF/tempo de observação) x 100. No início e no final do PBF
foi dosada a glicemia capilar materna. Os resultados foram analisados pelo teste de Mann-Whitney U e teste exato de
Fisher, adotando-se nível de significância de 5%. ResultadOs: as glicemias demonstraram média significativamente
superior nas diabéticas (113,3±35,3 g/dL) em relação às gestantes normais (78,2±14,8 g/dL, p

Introdução
Os movimentos respiratórios fetais (MRF) ocorrem
no desenvolvimento normal do produto conceptual,
iniciam-se a partir da 11ª semana de gestação e são
observados até o termo 1 . A presença de episódios de
MRF constitui um dos parâmetros analisados no perfil
biofísico fetal (PBF), juntamente com a observação
da freqüência cardíaca fetal (FCF), dos movimentos
corpóreos fetais (MCF), do tônus fetal e do volume de
líquido amniótico (LA) 2 . Esse método, utilizado na
propedêutica fetal das gestações de alto risco, avalia a
vitalidade fetal, estimando a qualidade da oxigenação
do sistema nervoso central, podendo, em situações
patológicas, indicar a gravidade da hipoxemia e/ou
acidemia fetais. Indiretamente, essa técnica também
avalia a probabilidade de óbito fetal e perinatal, além
do risco de comorbidades após seu nascimento 3,4 .
Alterações nos padrões dos MRF estão associadas
a distúrbios fetais em seres humanos, sendo que sua
ausência ou diminuição podem significar hipoxemia,
hipoglicemia, parto pré-termo, infecção ou sofrimento
fetal 5,6 . A avaliação dos MRF pelo PBF é método propedêutico
de grande aplicação nas gestações complicadas
pelo diabetes mellitus pré-gestacional, entretanto, os
distúrbios glicêmicos podem interferir no padrão das
atividades biofísicas fetais 7,8 .
Estudos realizados no terceiro trimestre da gestação
demonstram que os MRF incidem em 30 a
40% do tempo total de observação 9 . São movimentos
episódicos, muito provavelmente devido ao processo
de maturação de grupos neuronais específicos e pela
integridade de estruturas supramedulares do sistema
nervoso central 10,11 .
São descritos fatores que alteram o padrão dos MRF,
entre eles a hiperglicemia materna, que se associa à
maior ocorrência dos episódios. Estudos demonstram
que, após refeições e infusões intravenosas de soluções
de glicose, ocorre aumento da incidência de MRF 12,13 . A
hipoglicemia materna, por sua vez, parece relacionar-se
com a redução dos MRF 14,15 .
A utilização do PBF na propedêutica fetal, em
gestações complicadas pelo diabetes mellitus pré-gestacional,
pode ter sua interpretação dificultada por
fatores que possam influenciar nos padrões fisiológicos
fetais, tal como o estado materno hiperglicêmico 6,7 . A
investigação desses aspectos traz maior compreensão
sobre a interpretação dos parâmetros biofísicos utilizados
na prática obstétrica. O presente estudo tem o
objetivo de analisar aspectos relativos ao padrão dos
MRF em gestações complicadas pelo diabetes mellitus
pré-gestacional.
Métodos
Movimentos respiratórios fetais em gestações com diabetes mellitus pré-gestacional
Este trabalho foi desenvolvido na Clínica Obstétrica
do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (HCFMUSP). A população
estudada incluiu gestantes com diagnóstico de diabetes
mellitus pré-gestacional, acompanhadas no ambulatório
de pré-natal, no período compreendido entre outubro de
2004 e setembro de 2006. Foram avaliadas 16 pacientes
com diagnóstico de diabetes mellitus e 16 pacientes
normais, que constituíram o grupo controle.
Este estudo é do tipo prospectivo, caso-controle e
transversal. O projeto de pesquisa e o termo de consentimento
livre e esclarecido foram aprovados pela
comissão de ética em pesquisa do HCFMUSP (Comissão
de Ética de Análise de Projetos de Pesquisa – CAPPesq)
sob o número 436/04.
Foram adotados os seguintes critérios de inclusão:
diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2, prévio à
gravidez; idade gestacional entre a 36ª e a 40ª semana;
gestação única; ausência de outras doenças maternas
associadas e ausência de anomalias fetais. As pacientes
foram selecionadas quando compareciam para a avaliação
da vitalidade fetal, que é conduta rotineiramente realizada
no seguimento dessas pacientes. As que preenchiam
os critérios de inclusão propostos foram convidadas a
participar do estudo após serem esclarecidas sobre os
objetivos da investigação, assinando o termo de consentimento
livre e esclarecido (TCLE).
O grupo controle foi composto por gestantes normais,
selecionadas entre as que compareceram para atendimento
no pré-natal de baixo risco e que preencheram os mesmos
critérios propostos para o grupo estudo, mas sem
diagnóstico de diabetes mellitus. Estas gestantes foram
acompanhadas até o final da gravidez e foram incluídas
somente as que não desenvolveram intercorrência clínica
ou obstétrica e que apresentaram resultado perinatal
normal. As gestantes do grupo controle foram também
esclarecidas previamente sobre a pesquisa e concordaram
em participar assinando o respectivo TCLE.
O PBF foi realizado utilizando-se aparelho de ultra-sonografia
da marca Toshiba ® modelo SSA-220A e
aparelho de cardiotocografia da marca Hewlett Packard ®
modelo série 50A. A gravação do exame foi realizada
por 30 minutos em fita de vídeo VHS, por meio de
equipamento de gravação diretamente conectado ao
equipamento de ultra-sonografia. A análise da FCF foi
efetuada pela cardiotocografia, realizada com a paciente
em posição sentada, com registro do traçado cardiotocográfico
por, pelo menos, dez minutos. A cardiotocografia
foi considerada normal quando na presença de,
no mínimo, duas acelerações transitórias no período de
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):354-9
353

Nomura RMY, Martins AN, Teshima LK, Miyadahira S, Zugaib M
observação máxima de 40 minutos. O PBF foi realizado
com a paciente em posição de semi-Fowler, com o intuito
de se evitar a hipotensão materna. Imediatamente antes
e após a realização do PBF, foi mensurada a glicemia
materna por meio da glicemia capilar.
Os parâmetros biofísicos avaliados pela ultra-sonografia
incluíram: FCF, MRF, MCF, tônus fetal e volume
de LA, observados durante o período de 30 minutos.
Os MRF foram tomados como normais quando o feto
apresentou, no mínimo, um episódio com duração
mínima de 30 segundos, ao se visualizar o tórax fetal
no plano sagital. Os MCF foram caracterizados como
normais quando o feto demonstrou pelo menos um
movimento amplo ou três movimentos lentos. O tônus
fetal foi considerado normal na presença de MCF
ou quando o feto revelou movimentos de abertura e
fechamento das mãos no intervalo supracitado. O
volume de LA foi apreciado por meio da medida do
índice de ILA, conforme técnica proposta por Phelan
et al. 16 . Nessa técnica, é mensurado o diâmetro vertical
do maior bolsão de LA de cada quadrante do abdome
materno e seu somatório em centímetros é denominado
ILA. Seus valores foram classificados como normais
quando foram superiores a 5,0 cm.
Cada parâmetro do PBF recebeu a pontuação 2
quando qualificado como normal e 0 quando anormal.
Pelo somatório, houve classificação do PBF em normal
(8 ou 10), suspeito (6) ou alterado (4,2 e 0).
Para estudo específico dos MRF, foi utilizado o índice
de movimentos respiratórios (IMR), que corresponde à
porcentagem do tempo em que o feto apresentava esses
movimentos. Este índice já foi descrito por Trudinger
et al. 17 , em 1978, e utilizando o mesmo método, foi
calculado da seguinte maneira: IMR = intervalo de
tempo em que o feto apresentou MRF x 100/tempo
total de observação.
Para avaliação precisa do IMR, a monitoração da
parede torácica e abdominal fetal foi feita pela ultra-
Parâmetro
354 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):354-9
Grupo diabetes
pré-gestacional (n=16)
sonografia durante os 30 minutos de observação, e as
imagens gravadas em fita de vídeo foram posteriormente
analisadas para a quantificação do tempo de duração
de cada episódio de MRF, realizada com o auxílio de
um cronômetro.
As características do grupo estudo e do grupo controle
estão apresentadas na Tabela 1. Não foram observadas
diferenças significativas quanto à idade materna
(29,6±7,2 anos para o grupo estudo e 28,8±6,3 anos para
o grupo controle). O número de gestações, a paridade e
a idade gestacional no exame foram semelhantes entre os
grupos. Não foram observadas diferenças significativas
quanto à idade gestacional no exame.
Os parâmetros do PBF foram analisados descritivamente.
Para as variáveis quantitativas, esta análise foi
feita pelo cálculo de médias, medianas e desvios padrão.
A comparação das médias nos grupos foi realizada utilizando-se
o teste não paramétrico de Mann-Whitney
U e a comparação entre as proporções foi avaliada pelo
teste exato de Fisher. O nível de significância utilizado
para os testes foi 5%.
Resultados
Tabela 1 - Características maternas e dados da gestação de pacientes normais e das portadoras de diabetes mellitus pré-gestacional.
No presente estudo, foram avaliadas 32 gestantes,
das quais 16 apresentavam diabetes mellitus pré-gestacional,
sendo nove pacientes com diabetes tipo 1 e
sete com diabetes tipo 2, e 16 gestantes normais, que
constituíram o grupo controle.
Quanto à análise da glicemia capilar realizada por
ocasião da investigação, foi realizada média entre as medidas
antes e após exame ultra-sonográfico, que foi significativamente
maior nas diabéticas (113,31±35,25 g/dL)
em relação às gestantes normais (78,22±14,83 g/dL,
p

a sete e nenhum no grupo controle (0%, p=0,953).
Uma paciente diabética ainda está com a gestação
em andamento.
A idade gestacional no nascimento foi significativamente
(p

Nomura RMY, Martins AN, Teshima LK, Miyadahira S, Zugaib M
pode necessitar de diferente interpretação de parâmetros
específicos nas gestantes diabéticas, nas quais a FCF basal,
os episódios de variação da FCF, os MRF e o ILA podem
estar associados aos valores de glicemia materna. Tanto os
resultados falsos-negativos quanto os falsos-positivos são
mais comuns em todas as modalidades da monitoração
fetal em gestações complicadas pelo diabetes, quando
comparadas a outras gestações de alto risco 20 .
Em fetos normais, a freqüência dos MRF apresenta
correlação diretamente proporcional com o desenvolvimento
pulmonar (débito cardíaco e fluxo sanguíneo para
os órgãos vitais como coração, sistema nervoso central e
placenta), contribuindo para homeostasia fetal; entretanto,
não há informações em fetos de pacientes diabéticas 1 .
A observação de maiores valores no IMR nas gestantes
diabéticas em relação ao grupo controle, verificada no
presente trabalho, assim como o maior número de episódios
de MRF poderiam ser explicados pela hiperglicemia
materna. Algumas hipóteses que procuram explicar a
fisiopatologia desse mecanismo incluem a hipercapnia
decorrente do metabolismo da glicose e a imaturidade
relativa do sistema nervoso 20,21 . A hipercapnia fetal também
é associada a maior incidência dos MRF com maior
profundidade na fase inspiratória, resultado da estimulação
de quimioreceptores centrais e periféricos 1 .
Contudo, outros mecanismos, além da hiperglicemia,
podem estar envolvidos no aumento dos MRF nas
gestantes diabéticas. Em estudo que analisa o PBF em
gestantes diabéticas com controle glicêmico adequado,
verifica-se maior incidência de MRF, FCF e proporção de
MRF nessas quando comparadas às gestantes normais;
entretanto, verificam-se também menores taxas de MCF
e menor número de acelerações da FCF 8 .
O aumento do volume de LA é alteração que se
correlaciona às gestações complicadas pelo diabetes
mellitus, sendo que já foi relatado que 15% dos casos de
polidrâmnio ocorrem em pacientes diabéticas 22 . Uma
teoria aceita é de que a hiperglicemia materna induza
a hiperglicemia fetal e, conseqüentemente, a diurese
osmótica, levando a aumento do líquido amniótico. Essa
teoria é confirmada por estudos que demonstram, em
gestantes diabéticas, aumento nos níveis de glicose no
LA associado a valores mais elevados do ILA 23 .
Existem estudos que indicam relação entre
polidrâmnio e macrossomia, assim como entre o
356 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):354-9
aumento do ILA e maior peso do recém-nascido,
tanto em gestantes diabéticas quanto em não-diabéticas
24 . Além disso, estudos verificam relação linear
entre o valor do ILA e o peso do recém-nascido em
gestantes com diabetes mellitus com mau controle
glicêmico 22 .
A gravidez em pacientes com diabetes mellitus
está associada a maior risco de malformações fetais,
complicações obstétricas e morbidade neonatal. São
relatadas maiores taxas de prematuridade, parto cesárea,
macrossomia e malformações fetais em gestantes
complicadas pelo diabetes mellitus do tipo 1. A ocorrência
de malformações congênitas e de macrossomia fetal
tem correlação com os níveis da hemoglobina glicada
durante a gestação, demonstrando a importância do
controle glicêmico adequado para prevenção dessas
alterações 25 . No presente estudo, recém-nascidos de
gestantes diabéticas apresentaram maior peso no nascimento
que o grupo controle, não sendo observado
nenhum recém-nascido, no grupo controle, com peso
superior a 4.000 gramas.
Apesar de o resultado final do PBF não apresentar
diferença entre os grupos analisados, nas gestações
com diabetes pré-gestacional verificou-se aumento do
volume de LA, quando avaliado pelo ILA. O peso dos
recém-nascidos também demonstrou ser superior nas
gestações complicadas pelo diabetes quando comparado
com as gestantes normais.
Pela análise do padrão dos MRF, o presente estudo
confirma que os fetos de mães diabéticas apresentam
movimentos respiratórios em proporção superior à
observada nas gestantes normais, com maior número
de episódios, o que pode estar relacionado aos maiores
valores glicêmicos observados durante os exames ou
alterações metabólicas decorrentes da hiperglicemia
fetal. A utilização destes parâmetros do PBF, na prática
clínica, deve ser considerada de forma criteriosa nas
gestantes diabéticas.
Agradecimento
Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do
Estado de São Paulo –Fapesp – pela bolsa de iniciação
científica concedida ao aluno Aparecido Nakano Martins
para a elaboração do presente estudo.

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Antonio CArlos VieirA lopes 1
Kleber pimentel 2
AlessAndro de mourA AlmeidA 3
eduArdo CostA mAtos 3
mAriA betâniA pereirA torAlles 4
Artigos originais
Palavras-chaves
Amostra da vilosidade coriônica/
efeitos adversos
Diagnóstico pré-natal
Anormalidades/diagnóstico
Aberrações cromossômicas
Cromossomos humanos par 21
Síndrome de Down
Keywords
Chorionic villi sampling/
adverse effects
Prenatal diagnosis
Abnormalities/diagnosis
Chromosome aberrations
Chromosomes, human, pair 21
Down Syndrome
Correspondência:
Antonio Carlos Vieira Lopes
Rua Dr. José Carlos, 137, apto. 501
Condomínio Edifício Parque das Mangueiras – Acupe de Brotas
CEP 40290-040 – Salvador/BA
Recebido
14/05/2007
Aceito com modificações
04/07/2007
Complicações materno-fetais da biópsia
de vilo corial: experiência de um centro
especializado do Nordeste do Brasil
Fetal and maternal complications of chorionic villus sampling:
results from a specialized center in the Northeast of Brazil
Resumo
ObjetivO: avaliar complicações maternas e fetais após realização de biópsia de vilo corial (BVC) para diagnóstico
pré-natal de alterações genéticas, na cidade de Salvador (BA). MétOdOs: série de 958 gestantes de risco para
cromossomopatias, submetidas à BVC realizada entre a nona e a 24ª semanas de gestação, por via transabdominal,
utilizando agulha espinhal 18G 3 1/2 , guiada por ultra-sonografia, entre 1990 e 2006. As variáveis para a análise de
complicações imediatas foram cólicas uterinas, hematoma subcoriônico, punção acidental da cavidade amniótica, dor
no local da punção, amniorrexe, desconforto abdominal, bradicardia fetal e sangramento vaginal, e para complicações
tardias, dor abdominal, sangramento vaginal, amniorrexe, infecção e abortamento espontâneo. Complicações obstétricas
e fetais (parto prematuro, descolamento prematuro de placenta, placenta prévia e malformações anatômicas fetais)
foram também estudadas. Para análise estatística, utilizaram-se o χ² e o teste t de Student ou Mann-Whitney; o nível
de significância foi 5%. ResultadOs: a média de idade das gestantes foi 36,3±4,9 anos. Complicações imediatas
foram encontradas em 182 (19%) casos (cólica uterina em 14%, hematoma subcoriônico em 1,8% e punção amniótica
acidental em 1,3%) e tardias em 32 (3,3%) casos (sangramento vaginal em 1,6%, dor abdominal em 1,4%, amniorrexe
em 0,3% e aborto espontâneo em 1,6%). Não foi observado descolamento prematuro de placenta, placenta prévia
ou malformação fetal. COnClusões: a BVC revelou-se procedimento simples e seguro. A BVC pode ser utilizada em
gestantes que necessitam de diagnóstico pré-natal devido ao risco de anomalias genéticas.
Abstract
PuRPOse: to evaluate fetal maternal complications after chorionic villus sampling (CVS) for prenatal diagnosis of genetic
disorders in pregnant women of Salvador (BA), Brazil. MethOds: case-series study of 958 pregnancies with high
risk for chromosomal abnormality submitted to CVS transabdominal between the ninth to the 24 th week of gestation,
using an ultrasound-guided 18G 3 1/2 spinal needle, from 1990 to 2006. The variables for the analysis of immediate
complications were uterine cramps, subchorionic hematoma, accidental amniotic cavity punction, pain in the punction
area, amniotic fluid leakage, abdominal discomfort, fetal arrhythmias and vaginal bleeding, and of late complication,
abdominal pain, vaginal bleeding, amniotic fluid leakage, infection and spontaneous miscarriage. Premature labor,
obstetrical complications (abruption placenta and placenta previa) and newborn malformation were also studied. Quisquare,
Student’s “t” or Mann-Whitney tests were used for the statistical analysis; the significance level was 5%. Results:
maternal mean age was 36.3±4.9 years old. Immediate complications ware found in 182 (19%) cases (uterine cramp
in 14%, subchorionic hematoma in 1.8% and accidental amniotic cavity punction in 1.3%). Late complications were
found in 32 (3.3%) cases (vaginal bleeding in 1.6%, abdominal pain in 1.4%, amniotic fluid leakage in 0.3% and
spontaneous miscarriage in 1.6% cases). There was no case of abruption placentae, placenta previa or fetal malformation.
COnClusiOns: CVS is a simple and safe procedure. CVS should be performed in high risk pregnant patients who
need prenatal diagnosis of fetal chromosomal abnormalities.
Maternidade Climério de Oliveira da Faculdade de Medicina da universidade Federal da bahia – MCO-uFba – salvador (ba),
brasil; Clínica dr. antonio Carlos vieira lopes – salvador (ba), brasil.
1 Professor Adjunto; Chefe do Departamento de Ginecologia, Obstetrícia e Reprodução Humana da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal da Bahia – UFBA – Salvador (BA), Brasil.
2 Professor Assistente da Escola Baiana de Medicina e Saúde Pública – EBMSP – Salvador (BA), Brasil; Universidade Católica do
Salvador – UCSAL – Salvador (BA), Brasil.
3 Acadêmico do Programa de Educação Tutorial da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia – UFBA – Salvador
(BA), Brasil.
4 Professora Adjunta de Genética do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia – UFBA
– Salvador (BA), Brasil.

Introdução
O diagnóstico pré-natal com o estudo do cariótipo
fetal e testes genéticos continua sendo realizado
por meio de métodos invasivos, predominantemente
amniocentese clássica (AMC) entre a 16ª e a 20ª semanas
e biópsia de vilo corial (BVC) entre a 10ª e a 12ª
semanas 1 . A recente descoberta da presença de DNA
fetal no plasma materno representa possibilidade futura
do desenvolvimento de técnica não invasiva para
diagnóstico de doenças fetais 2 .
A principal indicação para ambos os procedimentos
(AMC e BVC) tem sido a idade materna avançada
(igual ou superior a 35 anos), por estar associada a
risco elevado de anormalidades cromossômicas fetais 3 .
Outras indicações freqüentes são alterações dos testes
de rastreamento pré-natal de trissomia, ocorrência de
anormalidade cromossômica em gravidez anterior,
identificação de marcadores fetais de cromossomopatias
pela ultra-sonografia, ansiedade do casal e teste
de paternidade 4,5 .
A BVC foi introduzida na prática médica em
1980, sendo inicialmente realizada a partir da sexta
semana de gravidez e por via transcervical (BVC-TC) 6,7 .
Posteriormente, a via transabdominal (BVC-TA) foi
adotada como alternativa, objetivando reduzir os riscos
de complicações, sobretudo de infecção e interrupção
da gravidez 6 .
Foi descrito que a amniocentese precoce (AMP)
acarreta maior risco de abortamento espontâneo (4,4
versus 2,3%) e pé torto congênito (1,8 versus 0,2%)
quando comparada com a BVC-TA, realizadas no mesmo
período 8 . Estudo randomizado comparando BVC-TC,
BVC-TA e AMC revela taxas de perdas gestacionais
totais de 10,9, 6,3 e 6,4%, respectivamente. Quando
comparados os dois procedimentos (BVC-TC e BVC-TA),
as taxas de perdas gestacionais espontâneas foram de 7,7
e 3,7%, respectivamente 9 . Em publicação mais recente,
comparando a AMC e a BVC, todavia sem indicação
da via de abordagem, as taxas de perdas gestacionais
nos dois grupos foram semelhantes nos últimos cinco
anos do estudo (1998 a 2003) 10 . Os resultados de um
estudo randomizado internacional incluindo 3.775 casos
entre 11 e 14 semanas demonstraram ser a BVC-TA
um método mais seguro que a AMP, estando esta última
associada a maior risco de pé torto congênito e
interrupção da gravidez 11 .
No início de 1990, foi descrito uma possível associação
de BVC com defeitos congênitos em membro
de recém-nascido submetido a este procedimento na
nona semana de gravidez 12 . Mais tarde, diversos relatos
foram publicados identificando a BVC como causa das
Complicações materno-fetais da biópsia de vilo corial: experiência de um centro especializado do Nordeste do Brasil
malformações. Em 1992, a Organização Mundial da
Saúde (OMS) analisou os dados de 138.996 gravidezes
submetidas à BVC, revelando um total de 77 fetos e
recém-nascidos com defeitos de membros (64,6% de
membros superiores, 12,5% inferiores e 20,8% em ambos)
13 . Os resultados encontrados, no entanto, estavam
de acordo com a distribuição de defeitos de membros
fetais em diversos estudos populacionais. Os autores
concluíram que não havia evidências de aumento do
risco de defeitos de membros fetais após a realização
de BVC, bem como não existia associação entre a idade
gestacional e a gravidade da doença 14 .
Com relação a complicações maternas, existem
poucos relatos, sendo relacionados perda de líquido
amniótico, hemorragias obstétricas tardias e corioamnionite
9 que, entretanto, não foram confirmadas por
outros autores 15 .
Embora a BVC seja considerada, na atualidade, um
procedimento seguro pela baixa freqüência de complicações
16 , é um método dependente da habilidade do
operador e da curva de aprendizado 6,10,15,17 . O verdadeiro
risco da BVC ainda não é bem definido, sobretudo pela
inexistência de trabalhos randomizados, comparando
pacientes expostas ao procedimento com não expostas.
A maioria das publicações tem comparado a BVC com
a AMC do segundo trimestre, ou com a AMP, realizada
na mesma época da BVC 11,18 . As publicações nacionais
sobre o assunto são escassas, alguns com casuísticas
pequenas e publicadas há quase duas décadas 19,20 . O
objetivo desse trabalho foi avaliar as complicações
maternas e fetais decorrentes da realização de BVC-TA,
com a finalidade de conhecer a segurança de sua
aplicabilidade na prática obstétrica como método de
diagnóstico fetal.
Métodos
O desenho de estudo é uma série de casos com 958
gestantes com gravidezes únicas, submetidas à BVC-TA
para diagnóstico pré-natal, no período de 1990 a 2006,
em serviço de referência para Medicina Fetal, Clínica
Dr. Antonio Carlos Vieira Lopes, e na Maternidade
Climério de Oliveira da Universidade Federal da Bahia
(MCO-UFBA). Os dados foram coletados em formulário
criado e padronizado para o estudo. Todas as pacientes
concordaram em assinar um termo de consentimento
livre e esclarecido e o protocolo de pesquisa foi submetido
e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa
da MCO-UFBA.
A média de idade das pacientes foi 36,3±
4,9 anos, com limites de 15 e 47 anos, e a mediana,
37 anos. As medianas do número de gestações, partos
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):360-7
359

Lopes ACV, Pimentel K, Almeida AM, Matos EC, Toralles MBP
e abortos foram 2, 1 e 0, e a moda 2, 0 e 0, respectivamente.
Duzentos e oitenta e nove pacientes (30,2%)
eram primigestas, 320 (33,4%) secundigestas e 349
(36,4%) tinham engravidado três ou mais vezes. A
média da idade gestacional quando da realização da
BVC foi 13,0±2,2 semanas, sendo a mediana e a
moda de 12 semanas. As principais indicações para
o procedimento incluíram: idade materna igual ou
superior a 35 anos em 748 (78,1%) gestantes; ansiedade
do casal em 53 (5,5%); anomalia cromossômica
em filho anterior em 39 (4,1%); malformação fetal
ao exame ultra-sonográfico em 29 (3%); anomalias
cromossômicas em progenitores em quatro (0,4%);
diagnóstico de paternidade em duas (0,2%); doença
metabólica fetal em filho anterior em uma (0,1%);
e outras (consangüinidade, história de natimorto,
doenças gênicas) em 82 (8,6%). Quinhentos e vinte
e cinco (54,8%) gestantes não tinham relato de filhos
vivos quando realizaram o exame. Nos antecedentes
obstétricos, abortamento espontâneo foi observado em
21,7% (208 casos) e óbito fetal em 0,6% (três casos).
A maioria, 932 casos (97,2%), não relatava nenhum
abortamento espontâneo prévio. A BVC foi realizada
por um único obstetra, entre a nona e a 24ª semana de
gestação, por via transabdominal e extra-amniótica.
Na anamnese realizada na consulta inicial eram
obtidos a identificação da paciente, antecedentes
pessoais e familiares, antecedentes obstétricos e
indicação para a realização da BVC. Nesta ocasião,
eram apresentados à paciente ou ao casal detalhes
da técnica, seus riscos, possibilidade de repetição do
exame e informações sobre o diagnóstico citogenético.
Finda a entrevista, a paciente era encaminhada para
aconselhamento genético.
Em seguida, a paciente era submetida a exame
ultra-sonográfico, utilizando-se de aparelho Aloka 2000
com transdutor de 3,5 MHz (Aloka Co., Ltd., Tokyo,
Japan), para confirmação da idade gestacional por meio
da medida do CCN fetal, número de fetos, corionicidade
quando aplicada, freqüência cardíaca fetal, morfologia
fetal, incluindo-se a medida da translucência nucal,
localização e espessura da placenta, volume subjetivo
de líquido amniótico e malformações uterinas. Normalmente,
não é necessário que a bexiga da paciente
esteja cheia, salvo em situações de acentuada anteflexão
uterina para corrigir a sua angulação ou afastar alças
intestinais do trajeto da agulha.
Após lavagem rigorosa das mãos com clorexidina
a 2% (Rioquímica Indústria Farmacêutica, São Paulo)
e uso de luvas cirúrgicas, procedia-se à anti-sepsia da
parede abdominal com o mesmo degermante e colocação
de campo cirúrgico fenestrado estéril. Não realizamos
360 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):360-7
anestesia local, o que era antecipadamente explicado
a paciente, por acharmos desnecessário. O transdutor
manuseado durante todo o procedimento por profissional
experimentado e qualificado era revestido com protetor
esterilizado e, em vez de utilizarmos gel condutor, empregávamos
solução degermante de clorexidina a 2%.
O manuseio do conjunto seringa-agulha era realizado
pelo operador.
Uma vez localizada a placenta, uma agulha de
punção espinhal 18G 3½ (Becton, Dickinson Ind.
Cirúrgica Ltda., MG) era introduzida, sob orientação
da ultra-sonografia, livremente, sem guia de biópsia,
1 a 2 cm acima da porção superior do transdutor.
Quando no interior da placenta, retirava-se o mandril
da agulha e adaptava-se uma seringa plástica de 20 mL
(Becton, Dickinson Ind. Cirúrgica Ltda., PR), contendo
5 mL de meio de cultura (Chang medium with
L-glutamine, Irvine Scientific, California, USA).
Executando-se movimentos suaves de vai e vem no
conjunto seringa-agulha, realizava-se aspiração por
pressão negativa contínua na seringa. Antes e após o
procedimento, a freqüência cardíaca fetal era observada
utilizando-se o M-mode. Posteriormente, procediase
à retirada da agulha e a paciente era solicitada a
permanecer em repouso na mesa de exame, por período
de 30 minutos. Após este intervalo, a gestante
era avaliada obstetricamente, questionada sobre a
ocorrência de dor, tipo e intensidade. Investigava-se
a presença de sangramento vaginal e perda de líquido
amniótico. Procedia-se a novo exame ecográfico,
visando à vitalidade fetal, hematoma subcoriônico
e medida subjetiva de líquido amniótico na câmara
amnica. A paciente era instruída a retornar no caso de
intercorrências como dor, febre, sangramento vaginal
e perda de líquido amniótico. Consulta de seguimento
era agendada após 30 dias com a mesma equipe, ou
com o médico assistente da gestante.
Obtida suficiente quantidade do material, 20 a
40 mg, realizava-se a sua análise em placa de Petri
esterilizada no sentido de investigar a qualidade e a
quantidade do vilo corial, além de eliminar excesso
de sangue materno e decídua porventura existentes,
sendo enviado para análise citogenética na própria
seringa utilizada para punção. Para estudos genéticos
realizados em outros centros fora de Salvador, o envio
era feito via Sedex 10 (Empresa Brasileira de Correios
e Telégrafos), em temperatura ambiente.
Para a análise citogenética, utilizou-se a técnica
de bandeamento G 21 , e estudo molecular por PCR
(reação de cadeia de polimerase) para os cromossomos
13, 16, 18, 21, 22, X e Y 22 , quando havia necessidade
de diagnóstico rápido.

Complicações imediatas foram definidas como
aquelas ocorridas até o segundo dia após o procedimento,
incluindo sintomas referidos pela paciente
como cólicas uterinas (dor tipo cólica no hipogástrio),
desconforto abdominal (sensação de peso ou pressão
no hipogástrio), dor no local da punção, hematoma
subcoriônico, punção acidental da cavidade amniótica,
amniorrexe, bradicardia fetal e sangramento vaginal.
Complicações tardias eram aquelas ocorridas do terceiro
ao 45º dia após a BVC e incluíam: dor abdominal de
qualquer característica e/ou duração, sangramento
vaginal, amniorrexe, infecção, abortamento espontâneo,
parto prematuro e complicações obstétricas como
descolamento prematuro de placenta normalmente
inserida e placenta prévia.
À época prevista para o parto, realizou-se contato
telefônico com a paciente ou seu médico assistente, ou
consulta aos prontuários hospitalares, visando à obtenção
de dados da evolução da gravidez, parto e puerpério.
Eram anotados a idade gestacional à época do parto,
tipo de parturição, gênero, peso e anormalidades do
recém-nascido.
Para análise dos dados, utilizou-se o programa
estatístico SPSS (Statistical Package for Social Science),
versão 9.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). As variáveis
contínuas foram descritas por meio da freqüência absoluta,
média ± desvio padrão, mediana e moda. As
variáveis categóricas foram descritas pela freqüência
absoluta e percentual. Para comparações de variáveis
categóricas foi realizado o teste do χ² ou o exato de Fisher.
Na comparação das variáveis contínuas foi usado
o teste t de Student ou Mann-Whitney.
Resultados
A taxa de sucesso de obtenção da amostra para
a análise citogenética na primeira punção foi 94,7%
(907 casos). Duas e três punções foram realizadas em
5% (48 casos) e 0,3% (três casos), respectivamente.
O resultado do cariótipo foi obtido em 850 (88,5%)
pacientes. Em 108 (11,2%), não foi possível obteremse
os resultados dos cariótipos, devido às seguintes
causas: 39 (4%) não possuíam informações em seus
prontuários; 48 (5%) possuíam outras indicações de
exame que não o diagnóstico de anomalias genéticas;
sete (0,7%) apresentaram contaminação bacteriana do
material; 12 (1,2%) tiveram acidentes de transporte do
material e em duas (0,2%), o material foi insuficiente
para a realização da análise citogenética.
Em 776 (81%) pacientes, não foi observado qualquer
tipo de complicação materna ou fetal. A complicação
imediata mais freqüente foi cólica uterina em 134 (14%)
Complicações materno-fetais da biópsia de vilo corial: experiência de um centro especializado do Nordeste do Brasil
gestantes, com remissão espontânea em 124 (92,5%)
casos após média de uma hora de observação. Houve
necessidade do tratamento analgésico em dez (7,4%)
casos com butilbrometo de escopolamina (10 mg)
via oral, em dose única. As outras complicações
imediatas estão descritas na Tabela 1. Complicações
tardias foram relatadas em 32 (3,3%) gestantes, sendo
a mais freqüente sangramento vaginal em 16 (1,6%)
conforme Tabela 1.
Quinze pacientes (1,6%) apresentaram abortamento
espontâneo após o procedimento, e ocorreram três óbitos
fetais de causas identificadas: dois casos (0,2%) como
complicações de síndromes hipertensivas na gravidez
e um caso (0,1%) por infecção causada por Parvovírus
B19 (Figura 1).
Quando comparados os dois grupos de pacientes,
com complicações imediatas e sem complicações
imediatas, verificamos que a taxa de abortamento
espontâneo foi maior nas pacientes cujos fetos apresen-
Tabela 1 - Freqüência de complicações imediatas e tardias entre as 958 pacientes
submetidas à biópsia do vilo corial por via transabdominal.
Complicações imediatas n %
Cólicas uterinas 134 14,0
Hematoma subcoriônico 17 1,8
Punção amniótica acidental 12 1,3
Dor da punção ou desconforto abdominal 14 1,5
Amniorrexe 2 0,2
Bradicardia fetal 2 0,2
Sangramento vaginal 1 0,1
Total
Complicações tardias
182 19,1
Sangramento vaginal 16 1,6
Dor abdominal 13 1,4
Amniorrexe 3 0,3
Total 32 3,3
Óbito fetal
Parto a
termo
Parto
prematuro
Abortamento
espontâneo
1 (0,1%)
53 (5,5%)
15 (1,6%)
675 (70,5%)
0 200 400 600 800
Figura 1 - Distribuição dos resultados das gestações após biópsia do vilo
corial por via transabdominal em 958 pacientes.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):360-7
361

Lopes ACV, Pimentel K, Almeida AM, Matos EC, Toralles MBP
taram bradicardia durante a BVC (p=0,03). As outras
complicações não estavam associadas com aumento da
taxa de abortamento espontâneo (Tabela 2).
Comparando-se a idade gestacional média em que
o procedimento foi realizado e interrupção da gravidez,
não foi encontrada diferença estatisticamente significante
entre as pacientes que evoluíram com abortamento espontâneo
e as que não tiveram abortamento (12,53±1,06
e 12,51±1,08, respectivamente; p=0,93).
Excluindo-se os casos sem informação sobre o resultado
final da gestação (n=188, 19,6%), a taxa de gestação
a termo foi 87,7% (675 pacientes), parto prematuro
6,9% (53) e interrupção total da gravidez (intencional
e espontânea), 5,5% (42), conforme Figura 1.
Nenhum caso desenvolveu infecção no sítio cirúrgico
(pele, subcutâneo, peritônio, útero, placenta ou âmnio),
descolamento prematuro de placenta e placenta prévia.
A avaliação dos recém-nascidos não mostrou ocorrência
de malformações fetais.
Discussão
A BVC permite coletar células trofoblásticas
oriundas do trofoectoderma contidas no vilo corial, que
possui a mesma origem genética fetal. Por se dividirem
muito rapidamente, estas células permitem o diagnóstico
citogenético em poucos dias, tornando a BVC um
procedimento mais precoce que a AMC e que pode ser
realizado a partir da nona semana de gravidez 1 .
A BVC é um procedimento que vem sendo realizado
há mais de 20 anos e é indicada principalmente por idade
materna avançada (igual ou superior a 35 anos), devido ao
risco de alterações cromossômicas aumentarem com a idade
cronológica da paciente, embora a maioria das aneuploidias
ocorra em gestantes abaixo dos 35 anos de idade 3,6 .
A decisão da realização da presente análise pareceu-nos
pertinente pelas evidências do aumento de indicação de
BVC, como conseqüência da inclusão de todas as gestantes
no processo de rastreamento de trissomias fetais no prénatal,
principalmente da trissomia do cromossomo 21,
independente da existência de fatores de riscos 23 .
362 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):360-7
Com introdução e universalização dos métodos de
rastreamento pré-natal de aneuploidias a todas as gestantes,
há uma tendência a diminuir o número relativo de pessoas
com idade acima de 35 anos que estão sendo encaminhadas
para a realização de AMC e BVC. Contudo, a idade
materna avançada continua sendo a principal indicação
de exames invasivos no pré-natal para o diagnóstico de
anormalidades genéticas, conforme observado na atual
série (78,1% das gestantes tinham idade igual ou superior
a 35 anos). Dados semelhantes foram encontrados em
uma série de 10.741 gestantes na França (media de idade
de 37,3±4,7 anos e mediana de 36 anos) 24 e em estudo
multicêntrico envolvendo 1.914 gestantes (média de
idade: 37,0±2,3 anos) submetidas a BVC-TA 11 . Todavia,
idades mais avançadas (média de idade: 39,3±2,6 anos)
já foram descritas em estudo brasileiro com 1.290 casos
realizado entre os anos de 1985 e 1991 20 . Comparandose
os estudos citados, observa-se tendência à diminuição
da idade materna entre as pacientes submetidas à BVC
em períodos mais recentes.
Neste estudo destaca-se o achado do alto percentual
(54,8%) de pacientes sem antecedentes de filhos vivos
na época do procedimento. Este fato deve ser considerado
no momento da indicação do exame, visto que
a interrupção da gravidez faz parte das complicações
da BVC 17,20 , embora existam outros fatores que, independente
da relação direta com a BVC, influenciam
nas taxas de abortamento. Assim, muitos fetos com
translucência nucal alterada, importante indicação de
BVC, são portadores de defeitos congênitos graves, não
cromossômicos 25 .
Na análise dos antecedentes obstétricos da casuística
apresentada foi encontrado um elevado percentual de
abortamentos espontâneos, 21,7% (208 casos), muito
provavelmente associado à idade cronológica materna
avançada, é um fator de risco para abortamento espontâneo,
conforme tem sido relatado na literatura 26 .
Em 776 (81%) gestantes, o que representa mais
de dois terços dos casos, não encontramos qualquer
tipo de complicação. Entre as que apresentaram complicações,
a complicação imediata mais freqüente foi
Tabela 2 - Avaliação do percentual de abortamento espontâneo em pacientes com complicações imediatas comparado com pacientes sem complicações imediatas*.
Complicações n Aborto espontâneo Percentual de aborto p
Cólica uterina 134 2 1,5 0,66
Hematoma subcoriônico 17 1 5,9 0,19
Punção amniótica acidental 12 1 8,3 0,14
Desconforto ou dor abdominal 14 1 7,1 0,16
Amniorrexe 2 - - -
Bradicardia fetal 2 1 50 0,03
Sangramento vaginal 1 - - -
*O percentual de abortamento de pacientes que não tiveram complicação imediata foi 1,2% (9 de 776).

dor espasmódica, do tipo cólica uterina em 14%, facilmente
controlada com repouso por tempo curto ou
uso de analgésicos. Dor durante a realização da punção
abdominal ou desconforto abdominal foi referido por 14
(1,5%) gestantes. A percepção materna de dor durante
o procedimento tem sido referida como importante
em diversas publicações, e consideramos um fator de
resistência por parte da mulher à aceitação do método.
Aplicando a escala visual analógica em 300 gestantes
antes e depois de procedimentos invasivos (AMC,
BVC-TA e BVC-TC), nas quais não foram utilizadas
medicações anestésicas, um estudo demonstrou que a
dor referida antes do exame era maior que a percebida
após a sua realização 27 . Os autores concluem haver existência
de correlação positiva entre o nível de ansiedade
e a dor induzida pelo ato operatório 27 . Estas observações
justificam, na nossa experiência, a não utilização de
anestésico local para a realização da punção.
Houve apenas um caso (0,1%) de sangramento
vaginal de pequena intensidade, interrompido espontaneamente
em um dia, e dois casos (0,2%) de perda
de pequena quantidade de líquido amniótico, que
tiveram resolução espontânea após um período de repouso
no leito de 24 horas. Sangramento vaginal tipo
manchas foi relatado em 4,5% em uma série de casos
e não estava associado com abortamento espontâneo
pós-procedimento 17 .
Em estudo colaborativo randomizado canadense
comparando BVC e AMC, foram encontradas taxas de
2,7, 26,6 e 1,4% de cólica abdominal, sangramento
vaginal e perda de líquido amniótico, respectivamente
28 . Em uma série de casos envolvendo 1.844 pacientes
submetidas à BVC-TA, o sangramento vaginal ocorreu
em 33 (1,8%) dos casos 1 .
Nos 12 (1,3%) casos de punção amniótica acidental,
ocorreu perda de líquido amniótico em dois
casos (0,2%), ambos tratados apenas com repouso no
leito e evoluindo ao termo sem ocorrência de outras
complicações. O estudo colaborativo canadense antes
citado apresentou freqüência de 1,4% de amniorrexe
após BVC 28 .
Hematoma subcoriônico ocorreu em 17 (1,8%) casos,
com tamanho inferior a 2 cm em seu maior comprimento
(dados não demonstrados) que tiveram resolução espontânea.
Todos foram acompanhados com exames ultrasonográficos
semanais e desapareceram completamente
em até duas semanas após a realização da BVC.
A conduta preconizada nestes casos era que a
paciente obedecesse a repouso de atividades físicas
e sexuais, retornando semanalmente para avaliação
ultra-sonográfica. Em todos os casos, houve regressão
espontânea e não estiveram associados a complicações
Complicações materno-fetais da biópsia de vilo corial: experiência de um centro especializado do Nordeste do Brasil
como abortamento ou sangramento vaginal. Em estudo
realizado no Paquistão entre 143 gestantes submetidas à
BVC-TA, a maioria para diagnóstico de β-talassemia entre
12 e 14 semanas, foi relatado hematoma subcoriônico
em 4,9% (sete de 143 pacientes) 29 . Três cursaram com
pequeno sangramento vaginal após o procedimento, duas
tiveram regressão espontânea após três a seis horas de
repouso hospitalar, enquanto uma paciente evoluiu com
abortamento espontâneo após seis horas. O autor não
descreve o volume do hematoma, sendo provável que
os mais volumosos possam evoluir para descolamento
da placenta e abortamento subseqüente.
As taxas de abortamento espontâneo (1,6%) e óbitos
fetais (0,3%) em nossa casuística foram semelhantes
àquelas descritas em estudo não randomizado, no
qual foi encontrada taxa de abortamento espontâneo
de 1,65% e perdas fetais de 0,5% em 665 gestantes
submetidas à BVC-TA 18 . Taxa de abortamento espontâneo
de 8,4% (346 casos) foi citada entre pacientes
que não realizaram o procedimento 18 . Em outra
publicação, os autores relataram taxa de 1,4% (142
casos) de abortamento espontâneo e 0,3% (31 casos)
de perda gestacional em 9.352 BVC-TA realizadas
depois da 11ª semana de gestação 24 . Posteriormente,
em estudo de série de casos (n=9.886) de BVC-TA
e BVC-TC, sem separar os resultados por técnica de
exame, foi relatada um taxa total de perdas fetais de
3,12% (308 casos) 10 . Em estudo retrospectivo de 1.355
casos de BVC-TA, principalmente por idade materna
avançada, realizados por cinco diferentes operadores
de um mesmo serviço na China, entre 11 e 13 semanas,
foram encontrados 0,73% (nove casos) de perdas
fetais associadas a causas obstétricas independentes
e 1,54% (dez casos) potencialmente decorrentes do
procedimento 30 . Como a taxa de perdas fetais em grupo
controle de pacientes não expostas foi 0,8%, os autores
concluíram que a taxa de perdas fetais relacionadas ao
exame foi de 0,74% 30 .
Na análise das complicações imediatas, apenas a
bradicardia fetal esteve associada com maior percentual
de abortamento. Bradicardia fetal tem sido relacionada
com aborto espontâneo, sendo recomendado retardar a
realização da BVC para observar a evolução da gestação
pelo risco de óbito fetal nesses casos 31 . Recentemente
foram descritas alterações da freqüência cardíaca fetal em
estudo com 300 gestantes submetidas à BVC-TA entre a
oitava e 13ª semanas, sugerindo alterações hemodinâmicas
fetais, significativamente associadas à idade gestacional
e idade materna e sem associações com a duração do
procedimento, número de inserções e sexo fetal 32 . São
desconhecidas até o momento quais as repercussões da
variação da freqüência cardíaca fetal a longo prazo.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):360-7
363

Lopes ACV, Pimentel K, Almeida AM, Matos EC, Toralles MBP
Em 926 (96,7%) gestantes não ocorreram complicações
tardias. Amniorrexe foi encontrada em três casos (0,3%),
parecendo estar associada com o evento, sendo que dois
casos foram os mesmos relatados entre as complicações
imediatas. Amniorrexe foi descrita como complicação
materna em 0,86% (17 casos) de uma série de 1984
pacientes submetidas à BVC comparado com taxa de
1,2% (583 casos) em pacientes não expostas 15 . Todas as
pacientes da nossa série que apresentaram amniorrexe
evoluíram até o termo da gestação e não apresentaram
outras intercorrências obstétricas ou neonatais.
A taxa de parto prematuro foi de 5,5% (52 casos),
semelhante à encontrada (5,4%, n=107 casos) em estudo
de coorte realizado na Suécia, envolvendo 1.984 pacientes
submetidas à BVC-TA entre 10 e 12 semanas 33 .
A despeito de relato anterior de malformações fetais
associadas à BVC 34 , não encontramos nenhum caso na
nossa série. Em estudo de coorte incluindo paciente com
idade variando entre 35 e 49 anos e com gravidez de feto
único, foram comparados os resultados de AMC (n=21.748
casos), BVC (1.984 casos) e grupo não exposto a procedimentos
(47.854 casos), tendo sido encontradas taxas de
reduções de membros fetais similares (AMC, 0,4/1000;
BVC, 0,5/1000; e grupo não exposto, 0,5/1000) 33 . Há
ainda observação da ausência da extremidade do terceiro
quirodáctilo como possível efeito teratogênico da BVC 35 ;
todavia, as conclusões dos autores são questionadas pela
pequena casuística e falta de documentação suficiente 13 .
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Acreditamos que a baixa taxa de complicações
encontrada em nossa série deva estar associada aos
critérios técnicos rigorosos adotados para indicação
e a realização do procedimento, à inserção única na
maioria dos casos e ao fato de não ser realizada punção
intra-amniótica.
Em conclusão, a BVC-TA em nossa instituição
revelou-se um procedimento simples e bastante seguro,
resultado da larga experiência do operador. A BVC-TA
realizada no primeiro trimestre de gravidez deve ser
considerada como método de escolha para o diagnóstico
pré-natal de aneuploidias, devido às baixas taxas
de complicações apresentadas no presente trabalho. O
fato de ser realizado precocemente na gestação permite
rápido diagnóstico em pacientes identificadas de alto
risco por meio dos testes de rastreamento, contribuindo
para reduzir a ansiedade da gestante. Apenas profissional
bem treinado e experiente deve realizar o procedimento.
Lembramos ser fundamental esclarecer à gestante, ou
ao casal preferencialmente, que o procedimento envolve
riscos, embora de baixa freqüência.
Agradecimentos
Doutora Ingrid Brandão, Doutora Vecirley Macedo,
Doutora Luciana Vieira Lopes, Doutor José Tavares Neto,
Professor Doutor Edgar Carvalho, Senhora Darlene
Pimentel e Senhora Maria Luiza Eirado Lima.
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reply 154.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):360-7
365

Afonso Celso Pinto nAzário 1
luiz Alberto sobrAl VieirA Júnior 2
JAnine MArtins MAChAdo 3
Cláudio KeMP 4
Relato de caso
Palavras-chaves
Neoplasias mamárias/induzido
quimicamente
Fibroadenoma/diagnóstico
Fibroadenoma/induzido
quimicamente
Ciclosporina/efeitos adversos
Transplante renal
Imunossupressores/efeitos adversos
Tolerância imunológica
Doenças da mama
Diagnóstico por imagem
Keywords
Breast neoplasms/chemically
induced
Fibroadenoma/diagnosis
Fibroadenoma/chemically induced
Cyclosporine/adverse effects
Kidney transplantation
Immunosuppressive agents/adverse
effects
Immune tolerance
Breast diseases
Diagnostic imaging
Correspondência:
Luiz Alberto Sobral Vieira Júnior
Rua Constante Sodré, 1179/802, Praia do Canto
CEP 29055-420 – Vitória/ES
Fone: (27) 3227-7072/ 9982-4597
E-mail:luizsobral@terra.com.br
Recebido
25/07/2006
Aceito com modificações
23/04/2007
Múltiplos fibroadenomas bilaterais
após transplante renal e imunossupressão
com ciclosporina A
Multiple bilateral fibroadenomas after kidney transplantation and
immunossuppression with cyclosporine A
Resumo
O fibroadenoma é a neoplasia benigna mais freqüente da mama feminina e é considerado tumor misto, constituído
por quantidades variáveis de tecido conjuntivo e epitelial. A ciclosporina parece ter implicações no desenvolvimento
de fibroadenomas mamários em pacientes transplantadas renais em idade reprodutiva. Descrevemos o caso no qual a
paciente, em uso terapêutico de ciclosporina A, após transplante renal, apresentou vários nódulos mamários bilaterais
na evolução. O exame físico e os achados de imagem sugeriram fibroadenoma, diagnóstico que foi confirmado
após biópsias.
Abstract
Fibroadenoma is the most frequent benign neoplasia in the female breast and it is considered a mixed tumor, constituted
by variable amounts of connective and epithelial tissue. Cyclosporine A seems to be related with the development of
mamary fibroadenomas in patients who underwent kidney transplantation in reproductive age. We reported the case in
which the patient, in therapeutic use of cyclosporine A, after kidney transplantation, presented several bilateral lumps.
The imaging and palpable findings suggested fibroadenoma, confirmed after biopsy.
Disciplina de Mastologia do Departamento de Ginecologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
– UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.
1 Chefe do Departamento de Ginecologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP São Paulo
(SP), Brasil.
2 Pós-graduando da Disciplina de Mastologia do Departamento de Ginecologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade
Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil; Coordenador do programa de Residência Médica de Mastologia da
Universidade Federal do Espírito Santo – UFES – Espírito Santo (ES), Brasil.
3 Pós-graduanda da Disciplina de Mastologia do Departamento Ginecologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal
de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.
4 Chefe da Disciplina de Mastologia do Departamento de Ginecologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de
São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.

Introdução
O fibroadenoma é o tumor benigno mais comum
da mama feminina, com pico de incidência entre a
segunda e a terceira décadas de vida, que é também o
período de mais intensa esteroidogênese no menacme 1,2 .
Deriva do epitélio e do estroma da unidade terminal
ducto-lobular, sendo classificado como neoplasia benigna
mista 3 . Apresenta-se como nódulo bem delimitado e
móvel em relação aos tecidos circunvizinhos, geralmente
único, podendo, no entanto, ser múltiplo em 13,4 a
16% 4,5 . Seu diagnóstico pode ser feito clinicamente, por
exame físico, e por métodos de imagem, como a ultrasonografia
e a mamografia. O diagnóstico definitivo é
histopatológico. Na maioria dos casos, o fibroadenoma
é solitário e palpável pela paciente. A maioria dos fibroadenomas
tem menos que 3 cm de diâmetro e apenas
10% são maiores que 4 cm 5,6 .
As formas múltiplas correspondem a 20% dos casos.
É incomum, entretanto, se encontrarem mais que cinco
fibroadenomas na mama 7 , embora já tenham sido descritas
síndromes familiares ou hormonais que cursam desta
maneira. Fibroadenomas múltiplos gigantes são ainda
mais raros, eventualidade encontrada em adolescentes
negras 5 e que recentemente tem sido correlacionada
com imunossupressão com uso de ciclosporina A 6-8 .
Neste grupo de pacientes, com freqüência recorrem após
excisão ou há o surgimento de nova lesão. Em alguns
casos, os fibroadenomas múltiplos gigantes produzem
aumento global da mama com deformidade bilateral,
às vezes sendo necessária mastectomia 6 .
A ciclosporina A apresenta vários efeitos adversos
conhecidos, tais como piora da função renal, hipertensão,
predisposição a infecções, hipertricose, tremor fino,
transtorno da função hepática e hiperplasia gengival 9,10 .
Apesar de aumentar a incidência de vários tumores
na mama, em especial dos tecidos linfo-reticulares, a
ciclosporina A diminui o risco relativo para neoplasia
maligna, porém incrementa a incidência de tumores
benignos 11,12 . Seu efeito promotor em tumores benignos
da mama do tipo fibroadenoma tem prevalência
ainda não bem determinada, já que as referências na
literatura a este respeito são escassas 7 . Alguns autores 6,8
propõem existir dois mecanismos: relação com uma ação
direta sobre os fibroblastos, já que alguns fibroblastos
possuem receptores para ciclosporina A, e ação sobre
o eixo hipotálamo-hipofisário, com diminuição do
hormônio luteinizante (LH) e de testosterona, podendo
ocorrer ginecomastia em homens. Neste trabalho,
nosso objetivo foi descrever um caso no qual a paciente,
em uso terapêutico de ciclosporina A após transplante
renal, apresentou vários nódulos mamários bilaterais
Múltiplos fibroadenomas bilaterais após transplante renal e imunossupressão com ciclosporina A: relato de caso
na evolução, e realizar levantamento da literatura sobre
esta associação, na qual encontramos apenas uma
referência brasileira.
Descrição do caso
Paciente do sexo feminino, 47 anos, negra, apresentou
menarca aos 13 anos, era primípara e seu único
parto havia ocorrido aos 16 anos. Apresentava ainda
ciclos menstruais regulares.
Foi atendida pela primeira vez no ambulatório
da Disciplina de Mastologia da Universidade Federal
de São Paulo – UNIFESP – em agosto de 2002, com
queixa de há sete meses ter percebido vários nódulos em
ambas as mamas. Havia sido submetida a transplante
renal em agosto de 1998 e, desde então, recebia terapia
imunossupressora com prednisona e ciclosporina A.
Ao exame físico, paciente em bom estado geral,
mucosas coradas, apresentava mamas volumosas com
abaulamentos, sem alterações de pele. Vários tumores
foram palpados, de consistência fibroelástica, móveis
e regulares, sugerindo benignidade. Não havia comprometimento
axilar.
Na mamografia apresentava mamas volumosas,
padrão de alta densidade, e foram identificados vários
nódulos de bordos regulares bilaterais, sendo 12 à
esquerda e dez à direita (Figura 1). À ultra-sonografia,
estes nódulos eram hipoecogênicos, porém, com ecogenicidade
interna maior que a usualmente encontrada
em fibroadenoma, de limites precisos, o maior deles
localizado no quadrante súpero-lateral da mama esquerda,
justa-areolar e medindo 4,2 cm (Figura 2). Foi
realizada punção aspirativa com agulha fina, mostrando
tratar-se de nódulos sólidos.
A análise citológica foi negativa para malignidade e
era representada por esfregaço de fundo hemorrágico com
poucas células epiteliais típicas isoladas e em fileiras.
Figura 1 - Mamografia: mamas volumosas com múltiplos nódulos de
bordos regulares bilateralmente.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):368-71
367

Nazário ACP, Vieira Júnior LAS, Machado JM, Kemp C
Em fevereiro de 2003, foi submetida à exérese do
maior nódulo da mama direita e de dois na mama esquerda,
nos quadrantes súpero-lateral e ínfero-medial,
que mediam, respectivamente, 5, 3 e 3 cm. O exame
anatomopatológico mostrou, na macroscopia, nódulos
brancacentos, borrachosos, de contornos bocelados e
bordos bem definidos e, na microscopia, eram representados
por estroma constituído por trama de células
fibroblásticas com núcleos pequenos e alongados, que
envolvia uma proliferação atípica de ductos e ácinos,
com nítido predomínio do tecido fibroso, com o componente
epitelial estirado, comprimido pelo estroma
em arranjos curvilíneos, confirmando a hipótese de
fibroadenoma, variedade intracanalicular, que em
nada difere dos fibroadenomas comuns (Figura 3).
Atualmente a paciente continua em observação no
ambulatório de mastologia, apresentando nódulos
bilaterais sem crescimento aparente, mantendo-se em
uso de ciclosporina A.
Figura 2 - Avaliação ultra-sonográfica: nódulo hipoecóico com 4,2 cm,
de bordos regulares, com ecogenicidade interna um pouco maior que a
usualmente encontrada no fibroadenoma.
Figura 3 - Avaliação histopatológica: fibroadenoma HE 40X. Na seta,
observar componente epitelial estirado, comprimido pelo estroma em
arranjos curvilíneos, confirmando a hipótese de fibroadenoma, variedade
intracanalicular, que em nada difere dos fibroadenomas comuns.
368 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):368-71
Discussão
A associação entre a ciclosporina A e neoplasias
malignas de outros sítios não mamários já é bem conhecida
10-12 , tendo sido demonstrado em usuárias de
ciclosporina A aumento da incidência dos dez principais
tipos de cânceres, em particular de pele e do sistema
linfo-reticular. Em contrapartida, observou-se menor
incidência de câncer de mama, sendo particularmente
baixa no primeiro ano pós-transplante.
Em série de 39 mulheres transplantadas renais 8 foram
encontrados fibroadenomas em 13 de 29 mulheres que
usaram ciclosporina A. As lesões foram múltiplas em
dez, e, em cinco casos, foram bilaterais. Por outro lado,
não observaram achados anormais em dez transplantadas
renais tratadas com esteróides e azatioprina, ressaltando
que a alta prevalência de fibroadenomas poderia ser resultante
da ciclosporina A.
Na mama, parece existir constante equilíbrio entre
os fatores estimuladores (estrogênio, progesterona, EGF,
IGF 1 e FGFs) que promovem a proliferação celular e a
família TGF-β, que junto com o fator de necrose tumoral
(TNF) estimulam a apoptose 13 . O fibroadenoma provavelmente
resulta do desequilíbrio entre a proliferação e a
apoptose, favorecendo o crescimento de tumor benigno,
que se origina concomitante ao desenvolvimento mamário
na puberdade. Contudo, devido ao lento crescimento,
estes são detectados entre os 20 e 30 anos 5 . Assim, sua
freqüência, tamanho e crescimento podem, em tese, ser
influenciados por diversos fatores e, nos últimos anos,
têm sido relacionados ao uso de ciclosporina A 6-8 .
A ciclosporina A inibe os linfócitos 14 por bloquear
a produção de interleucina 2, alterando a regulação
do seu gene, e poderia favorecer o crescimento dos
fibroadenomas, talvez por alterar a produção de fatores
de crescimento, causando o desequilíbrio entre a
proliferação e apoptose, com uma ação direta sobre os
fibroblastos, já que estes podem possuir receptores para
ciclosporina A 6-8,15-18 . Assim, a ciclosporina A parece
interferir na secreção de citocinas ligadas a proliferação
e apoptose do epitélio mamário, interferindo
no crescimento, desenvolvimento e aparecimento
de fibroadenomas múltiplos e gigantes em usuárias
desta droga 6-8,15 , e, em casos graves, a mastectomia
subcutânea pode ser necessária 6,15 .
Pode ocorrer ainda ação sobre o eixo hipotálamohipofisário,
com diminuição do LH e de testosterona,
já demonstrada em ratos, com alteração da conversão
periférica de andrógenos em estrógenos, com maior
estímulo proliferativo sobre a mama 6,8 .
Em estudo retrospectivo envolvendo mulheres transplantadas
renais, usando terapia imunossupressora com

ciclosporina A e prednisona, observou-se que fibroadenomas
eram múltiplos e bilaterais, com tamanho médio de
4,2 cm, circunscritos, com alta densidade à mamografia
e, na ultra-sonografia, apresentavam ecogenicidade
aumentada, com razão entre diâmetro longitudinal e
ântero-posterior menor que o grupo controle 19 .
Fato que confirma a relação da ciclosporina A com
o desenvolvimento de fibroadenomas é o relato de casos
no qual a troca do imunossupressor leva à regressão dos
nódulos 17,18,20-22 .
Importante estarmos atento à necessidade de diagnóstico
diferencial com linfoma, tumor raro na mama,
mas que tem sua incidência aumentada em usuárias
de ciclosporina e também com tumor filóides, ambos
geralmente únicos 11,12,16 .
Não existe, porém, nenhum estudo prospectivo que
tenha avaliado a prevalência de fibroadenomas em imunossuprimidas
usuárias de ciclosporina A. O conhecimento da
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Múltiplos fibroadenomas bilaterais após transplante renal e imunossupressão com ciclosporina A: relato de caso
prevalência de fibroadenomas em pacientes renais crônicas
transplantadas e imunossuprimidas em uso de ciclosporina
A bem como o uso dessa droga induz ao desenvolvimento
de fibroadenomas pode trazer informações úteis ao melhor
conhecimento do mecanismo de controle da proliferação do
epitélio mamário, assim como dos mecanismos parácrinos e
autócrinos de interação entre estroma e epitélio na glândula
mamária feminina, buscando melhor juízo clínico para o
manejo das doenças mamárias mais comuns.
Acreditamos que a paciente aqui descrita represente
um caso de fibroadenoma induzido pela ciclosporina,
semelhante aos previamente descritos por outros autores.
No entanto, o mecanismo preciso da ação da ciclosporina
A precisa ser mais bem elucidado. Destaca-se a importância
de um efeito medicamentoso ainda subestimado,
em tempos em que há crescimento em larga escala de
transplantes e terapêutica imunossupressora para várias
doenças auto-imunes e inflamatórias.
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369

Renato Passini JúnioR 1
MaRcelo luís noMuRa 2
GabRiel tilli Politano 3
Revisão
Palavras-chaves
Periodontite
Doenças periodontais
Citocinas
Complicações na gravidez/
fisiopatologia
Saúde bucal
Gestantes
Medição de risco
Keywords
Periodontitis
Periodontal diseases
Cytokines
Pregnancy complications/
physiopathology
Oral health
Pregnant women
Risk assessment
Correspondência:
Renato Passini Júnior
Departamento de Tocoginecologia da FCM/UNICAMP
Rua Alexander Fleming, 101 – Cidade Universitária – Barão Geraldo
CEP 13083 881 – Campinas/SP
Fones: (19) 3521-9304/ (19) 3521-9335
Fax: (19) 3521-9304
E-mail: passini@caism.unicamp.br
Recebido
29/05/2007
Aceito com modificações
26/06/2007
Doença periodontal e complicações
obstétricas: há relação de risco?
Periodontal disease and obstetrical complications:
is there a risk relationship?
Resumo
Estudos têm apontado possíveis relações de risco existentes entre doenças bucais, principalmente a doença periodontal,
e complicações gestacionais, como parto prematuro, nascimento de recém-nascidos de baixo peso e pré-eclâmpsia. As
explicações para tais hipóteses baseiam-se no fato de a doença periodontal ser de origem infecciosa, o que poderia
provocar aumento de citocinas inflamatórias no sangue materno, por liberação direta da bolsa periodontal ou por
disseminação de bactérias patogênicas, induzindo sua produção sistêmica. Esta suposição fundamenta-se no conhecimento
de que a fisiopatologia das complicações obstétricas citadas está associada à presença de algumas citocinas no
sangue materno. O presente trabalho teve como objetivo realizar revisão da literatura em busca de evidências para
estas supostas associações. Apesar do grande número de estudos clínicos encontrados nesta revisão, observa-se a falta
de padronização metodológica dos mesmos, fato que limita conclusões definitivas a respeito. Por outro lado, o fato de
a doença periodontal ainda não ser comprovadamente um fator de risco para as complicações obstétricas não diminui
a importância da manutenção da saúde bucal das gestantes, que devem apresentar condições orais que propiciem
adequada alimentação, sem dor e sangramento, e assim manter seu aporte nutricional adequado.
Abstract
Studies have shown possible risk relations among oral illnesses, mainly periodontal disease and adverse pregnancy
outcomes, such as prematurity, low birth weight and preeclampsia. The explanation for this hypothesis is based on the
fact that periodontal disease is an infectious state, which may increase maternal serum cytokines through the release of
such agents directly from the periodontal pocket or by through the dissemination of pathogenic bacteria, inducing systemic
production. This assumption is based on the knowledge that the physiopathology of the pregnancy complications cited
above is associated with the presence of some cytokines in the maternal serum. The present study work has the objective
to review literature in search of evidence to these alleged associations. Although a number of clinical studies have been
found in this review, we noticed a lack of methodological standards, what limits the conclusions about this topic. On
the other side, the fact that periodontal disease is not yet a confirmed risk factor for adverse pregnancy outcomes does
not reduce the importance of oral health maintenance during pregnancy, since it is important to allow adequate feeding
without pain and bleeding in order to maintain an adequate nutritional supply.
Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP –
Campinas (SP), Brasil.
1 Doutor, Professor Assistente do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de
Campinas – UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.
2 Doutor, Médico do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
– UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.
3 Pós-graduando do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
– UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.

Introdução
A gestação é um momento em que a saúde bucal
deve ser acompanhada com muito cuidado, já que, neste
período, algumas alterações mórbidas podem se tornar
mais prevalentes. Anormalidades como hiperemia,
edema e grande tendência ao sangramento gengival
têm sido classificadas como gengivite gravídica 1 . A
prevalência dessa alteração varia entre 35 e 100%,
tendo sua severidade gradualmente aumentada até a
36ª semana de gestação 2 .
É comumente aceita a teoria de que o brusco aumento
dos hormônios femininos circulantes durante a gestação
é responsável pela exacerbação da reação inflamatória
gengival, principalmente por sua ação vasodilatadora 3 .
Apesar de a gestação intensificar a reação inflamatória
no tecido gengival, o biofilme dentário – acúmulo de
bactérias no dente –, é de fundamental importância
para o desenvolvimento desta afecção, sendo que seu
controle por meio de escovação apropriada parece evitar
inflamação e sangramento 4 .
A necessidade dos cuidados bucais durante a gestação
baseia-se em dois motivos principais: as gestantes devem
se alimentar corretamente e, por isso, não seria admissível
que apresentassem dor e/ou mobilidade dentária,
e infecções periodontais poderiam se disseminar pela
corrente sanguínea e estimular a produção de citocinas
inflamatórias. Em decorrência das atuais publicações
que relacionam algumas importantes complicações
gestacionais (parto prematuro, recém-nascidos de baixo
peso e pré-eclâmpsia) com a presença de citocinas
também produzidas no periodonto infeccionado, esta
revisão buscou avaliar se a literatura disponível permite
suportar tal relação de risco.
Citocinas inflamatórias periodontais
e sua disseminação sistêmica
A doença periodontal é uma das infecções bucais
mais prevalentes nos seres humanos, sendo caracterizada
por inflamação e sangramento gengival. Quando
os agentes causadores desta afecção não são removidos
periodicamente, tendem a atingir o tecido de suporte
dos dentes, o osso alveolar, e estimular sua reabsorção
por meio de reação inflamatória 5 .
Nas bolsas periodontais podem ser isoladas diversas
espécies bacterianas, muitas delas gram-negativas e
algumas se caracterizando por alta patogenicidade 6 .
Quando o organismo humano reconhece a presença
destas bactérias, inicia-se a reação de imunidade inata,
primeira linha de defesa contra os agentes agressores.
Além da atuação dos macrófagos fagocitários, há a liberação
de algumas citocinas inflamatórias, proteínas
Doença periodontal e complicações obstétricas: há relação de risco?
que regulam e coordenam muitas das atividades das
células responsáveis pela imunidade inata7 .
Diversas são as citocinas inflamatórias encontradas
na bolsa periodontal, destacando-se a interleucina (IL)
8 1-beta, prostaglandina E , IL-6 e o fator de necrose
2
tumoral alfa (TNF-alfa) 9 .
Se estas citocinas, ou mesmo os agentes infectantes,
permanecessem exclusivamente no interior da bolsa
periodontal, sem atingir a corrente sanguínea, não se
justificariam preocupações buscando relações entre
doença periodontal e alterações sistêmicas. No entanto,
sabe-se que esta disseminação pode ocorrer, sendo o
exemplo mais conhecido o risco de desenvolvimento de
endocardite bacteriana após procedimentos cirúrgicos
bucais em pacientes com algumas alterações cardíacas,
o que levou a American Heart Association a preconizar
a profilaxia antibiótica para estes casos10 .
Em relação às citocinas, sabe-se que seus níveis
sanguíneos podem estar aumentados em pacientes com a
doença periodontal, sugerindo sua disseminação a partir
destes focos. Há evidências de que, imediatamente após
o tratamento periodontal, ocorre elevação dos níveis
séricos de IL-6 e TNF-alfa11 . Este aumento poderia
ser explicado de duas maneiras: pela disseminação das
citocinas durante a raspagem do tecido infectado ou
pela ação circulante das próprias bactérias, induzindo
produção das citocinas sistemicamente.
Doença periodontal e as complicações gestacionais
Baseando-se na comprovação da disseminação
sanguínea das citocinas e/ou bactérias provenientes da
infecção periodontal, acredita-se haver associação entre
esta afecção e o aumento do risco de algumas alterações
sistêmicas, principalmente diabetes mellitus 12 e alterações
cardiovasculares 6 .
Pode-se sugerir, também, a relação entre a doença
bucal e outras alterações, que estão comprovadamente
relacionadas com a presença e aumento destas mesmas
citocinas, como parto prematuro 13 , recém-nascidos de
baixo peso 14 e pré-eclâmpsia 15-19 . Diversos tipos de
estudos são desenhados para buscar estas relações de
risco; no entanto, conforme discutido adiante, há fortes
restrições nas conclusões destas pesquisas.
Parto prematuro e recém-nascidos de baixo peso
Em 1996, um estudo do tipo caso-controle com
124 gestantes foi realizado para avaliar se a doença
periodontal poderia ser considerada fator de risco para
nascimento de prematuros ou de recém-nascidos com
baixo peso (

Passini Júnior R, Nomura ML, Politano GT
paridade, dentre outros), os autores usaram métodos
estatísticos para evitar a interferência de variáveis
confundidoras. Todas as gestantes tiveram o periodonto
avaliado, sendo que aquelas do grupo de casos
apresentaram piores condições periodontais que as do
grupo controle. Tal achado foi significativo, com razão
de chances de 7,9.
Esta pesquisa pioneira estimulou os pesquisadores
dessa área a estudar as relações entre doença periodontal,
prematuridade e outras complicações gestacionais. Atualmente,
centenas de trabalhos já foram publicados neste
sentido, mas os resultados persistem conflitantes 20 .
Sugere-se que infecções podem ser consideradas um
dos fatores etiológicos do parto pré-termo espontâneo 21,22 .
Mesmo que a literatura considere como principais
infecções relacionadas a esta complicação gestacional
aquelas da região geniturinária, não se deve desmerecer
sítios infecciosos em outros locais do organismo.
Focos infecciosos em atividade, independente da
relação topográfica, têm potencial de acometer outras
regiões, principalmente pela corrente sangüínea 10,23 ,
mas, mesmo assim, ainda não se tem certeza de que
as bactérias presentes em infecções periodontais são
realmente perigosas para a gestação.
Com objetivo de resolver esta dúvida, alguns autores
realizaram pesquisa em que injetaram os lipopolissacarídeos
das principais bactérias periodontopatogênicas
(Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans,
Fusobacterium nucleatum) no líquido amniótico de
ovelhas prenhas. Puderam confirmar a patogenicidade
destas bactérias, demonstrando que a maioria dos fetos
foi a óbito. Apenas seis fetos do total de 22 infectados
com os lipopolissacarídeos da bactéria Porphyromonas
gingivalis sobreviveram e, nestes casos, foi possível observar
características de inflamação presentes no líquido
amniótico e no sangue do cordão umbilical 24 .
Apesar do fato de estudos em ovelhas não necessariamente
poderem ser transpostos com as mesmas
evidências para seres humanos, os resultados da pesquisa
devem ser considerados. Algumas dúvidas ainda
permanecem: qual a quantidade de lipopolissacarídeos
que teria capacidade de induzir alterações gestacionais
em humanos? Esta quantidade seria produzida e disseminada
a partir do periodonto infectado?
Algumas revisões sistemáticas da literatura têm sido
realizadas, buscando encontrar evidências suficientes
para confirmar estas suspeitas. A associação entre doença
periodontal e risco de parto pré-termo/nascimento de
baixo peso foi avaliada em uma metanálise em 2002.
Segundo os autores, poucas pesquisas puderam ser incluídas
na revisão, sendo uma do tipo coorte e duas do
tipo caso-controle. Apesar de concluírem que a relação de
372 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):372-7
risco existe, sugeriram mais pesquisas com metodologias
semelhantes, principalmente no que se refere à classificação
das alterações periodontais, que vem sendo muito
questionada nas diversas pesquisas publicadas 25 .
Em outra revisão sistemática, os autores avaliaram
se o controle da doença periodontal durante a gestação
teria algum impacto sobre a iniciação ou progressão de
complicações gestacionais. Após incluírem apenas 12
das 660 pesquisas encontradas na busca bibliográfica,
concluíram que a doença periodontal pode ser um fator
de risco para nascimento pré-termo e/ou de baixo
peso e que são necessários mais estudos longitudinais
e intervencionais, buscando responder se as associações
poderiam ser causais. Estudos intervencionais preliminares
sugerem que a terapêutica periodontal reduz o
risco de complicações gestacionais 26 .
As possíveis evidências na relação entre doença
periodontal e complicações na gestação foram avaliadas
em uma revisão de 25 estudos (13 casos-controle,
nove coortes e três pesquisas clínicas), sendo que 18
encontraram evidências da associação e sete não puderam
confirmá-las. As três pesquisas clínicas sugeriram
que o tratamento periodontal pode reduzir em 50% o
nascimento de prematuros. Apesar destas conclusões,
os autores também ressaltaram a necessidade de padronizações
metodológicas nas pesquisas 27 .
Outros autores concluíram em uma metanálise que
gestantes com doença periodontal têm 4,2 mais chances
de desenvolver parto prematuro do que as gestantes
saudáveis (4,2; IC 95%=2,6 a 6,9; p

No entanto, outro estudo não confirmou esta evidência.
As mulheres selecionadas tinham entre 13 e
17 semanas de gestação. As gestantes do grupo experimental
(n=413) receberam tratamento antes da 21ª
semana, enquanto aquelas do grupo controle (n=410),
após o parto. Apesar de o tratamento melhorar as
condições gengivais, não houve diferença estatística
entre os grupos estudados no que se refere à época de
nascimento e peso do recém-nascido 20 .
Há grande heterogeneidade nos estudos disponíveis
para aferir a relação dos métodos de mensuração
da doença periodontal e os desfechos indesejáveis da
gestação, não sendo possível realizar metanálise. Em
36 pesquisas selecionadas, foram utilizadas 13 diferentes
definições para a doença periodontal. Pelas limitações
metodológicas das pesquisas, os autores não puderam
afirmar adequadas conclusões sobre o real efeito da
doença periodontal nos desfechos da gestação 31 .
Pré-eclâmpsia
A pré-eclâmpsia acomete 5 a 8% das gestantes
dos países em desenvolvimento e está relacionada
à alta morbimortalidade materna e fetal 32 . Gestantes
que desenvolvem pré-eclâmpsia têm maior
risco de morte se comparadas com as pacientes sem
esta condição 33 . Por outro lado, o nascimento de
recém-nascidos prematuros e/ou de baixo peso em
decorrência de condições mórbidas maternas pode
causar prejuízos permanentes nas crianças, tais como:
asma 34 , alterações visuais, motoras e cognitivas 35 ,
dentre outras.
Apesar de a etiologia da pré-eclâmpsia ainda permanecer
parcialmente desconhecida, relacionam-se alguns
fatores de risco, tais como: primiparidade, obesidade,
alterações renais, dentre outras. No entanto, nos últimos
anos, tem-se estudado a influência das infecções na
pré-eclâmpsia, incluindo-se como possível sua relação
com a doença periodontal 16 .
Poucos estudos publicados relacionaram o risco
entre periodontite e pré-eclâmpsia, mas a maioria encontrou
aumento do risco relativo de desenvolvimento
de pré-eclâmpsia em gestantes com doença periodontal
15-19 . Mais recentemente, outros autores conduziram
estudo tipo caso-controle, em que associaram a doença
periodontal com a pré-eclâmpsia, apresentando razão
de chances de 4,1 36 e 7,9 37 .
Por outro lado, em pesquisa reunindo 345 pacientes
(115 casos e 230 controles) não se encontrou
sustentação para a relação de risco, sugerindo que as
outras pesquisas talvez tenham falhas metodológicas,
como tamanho amostral inadequado e análises estatísticas
inapropriadas 38 .
Doença periodontal e complicações obstétricas: há relação de risco?
As explicações para esta relação poderiam se basear,
por exemplo, nas lesões endoteliais freqüentemente
encontradas em gestantes com pré-eclâmpsia. Sabe-se
que algumas citocinas inflamatórias, principalmente
o TNF-alfa, têm capacidade de lesar o endotélio vascular
39 , sendo este fator uma das citocinas presentes e
disseminadas na doença periodontal.
Outras pesquisas encontraram patógenos periodontais
em placas de ateroma após análises laboratoriais 40 , sugerindo
relação da doença periodontal com aterosclerose,
sendo sugerida também a similaridade entre as lesões
vasculares placentárias e as lesões ateroscleróticas 18 .
Após avaliação da presença de bactérias periodontopatogênicas
em placentas humanas, observou-se
que 50% daquelas pertencentes a gestantes com préeclâmpsia
tiveram colonização positiva para Actinobacillus
actinomycetemcomitans, Fusobacterium nucleatum ssp.,
Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella
forsythensis e Treponema denticola, enquanto no grupo
controle (sem pré-eclâmpsia), as bactérias foram encontradas
em apenas 14,3% das placentas, sendo estas
diferenças estatisticamente significantes 41 . Esta parece
ser uma evidência importante a favor da disseminação
hematogênica de bactérias bucais. Interessantemente,
não se descreve associação com infecção amniótica e
prematuridade neste estudo, que poderia ser uma correlação
mais plausível do ponto de vista biológico do
que com pré-eclâmpsia.
Deve-se lembrar que gestantes com pré-eclâmpsia,
independente de afecções bucais, apresentam aumento
dos níveis plasmáticos de algumas citocinas, tais como:
IL-6 42 , IL-8 43 , TNF-alfa 44 e IL-10 43 . Este aumento seria
decorrente de um estado inflamatório generalizado,
embora a significância destas alterações na patogênese
da pré-eclâmpsia ainda permaneça obscura 43 .
Alguns autores analisaram a relação entre doença
periodontal e pré-eclâmpsia em revisão sistemática e,
apesar de encontrarem associação entre as duas afecções,
os autores sugerem mais pesquisas neste sentido, já que,
até o momento, a literatura é escassa 27 .
A relação de risco entre infecção periodontal e
complicações gestacionais tem merecido atenção na
atualidade. Há muitos resultados já publicados, em
que os próprios autores discutem as limitações de suas
conclusões. É possível que esta situação decorra da
complexidade das complicações obstétricas, com as
quais se encontraram ou se buscam associações com a
doença periodontal. A pré-eclâmpsia, por exemplo, é
uma alteração que apresenta etiologia ainda desconhecida,
com diversos fatores de risco.
O papel das citocinas, principal elo entre doença
periodontal e complicações gestacionais, também
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):372-7
373

Passini Júnior R, Nomura ML, Politano GT
não foi totalmente desvendado. Não se pode esquecer
que o principal fator a ser estudado no momento é a
produção ou mesmo disseminação destas citocinas do
sítio periodontal para o sangue da gestante. Apesar da
dificuldade em se realizarem alguns tipos de estudos
que possam suportar com credibilidade as evidências
das associações suspeitas, é obrigatório que se desenhem
novas pesquisas que avaliem a concentração exata das
citocinas capazes de causar complicações obstétricas
e determinar se esta quantidade pode ser produzida
e disseminada pelo periodonto durante a vigência
da infecção. Novos estudos clínicos que realizem
tratamento em gestantes com infecção periodontal
também auxiliariam na correlação da diminuição da
taxa de complicações obstétricas e a relação com este
tratamento. Os conceitos atuais apontam para etiologia
multifatorial, tanto da prematuridade quanto
da pré-eclâmpsia, e a doença periodontal pode ser um
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374 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):372-7
aspecto importante para mulheres com determinado
tipo de resposta imunológica. O estudo da interação
genético-ambiental é um caminho interessante para
elucidar a conexão possível entre inflamação, préeclâmpsia
e prematuridade.
Embora a literatura disponível atualmente não permita
concluir efetivamente que infecções bucais podem
influenciar na ocorrência de complicações obstétricas, a
atenção com a saúde bucal da gestante não poderá ser
dispensada durante os cuidados pré-natais e, se possível,
pré-concepcionais. Deve-se recomendar que todas as
mulheres grávidas atentem para sua saúde bucal, com
os cuidados de higiene, pesquisando sistematicamente
sangramento gengival, dor e mobilidade dentária.
A avaliação odontológica periódica da gestante pode
permitir que o cuidado com a saúde dentária seja mais
efetivo em prevenir eventuais repercussões de afecções
bucais sobre sua saúde como um todo.
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375

Marluce Tavares de Oliveira 1
Carta ao editor
Correspondência:
E-mail: tavaresm2002@yahoo.com.br
Ao Editor da RBGO
Carta sobre o artigo “Preferências
de mulheres brasileiras quanto a
mudanças na menstruação”
Recife, junho de 2007.
Entre os trabalhos originais da RBGO de fevereiro
passado, foi publicado excelente artigo de autoria de Carmen
Porto Ribeiro, Ellen Hardy e Eliana Maria Hebling,
“Preferências de mulheres brasileiras quanto a mudanças
na menstruação”, cujos argumentos encontram ressonância
em autores que defendem a supressão medicamentosa
do sangramento menstrual como estratégia que pode ser
utilizada pelas mulheres para definir o espaçamento ou
até mesmo a interrupção de seus ciclos menstruais 1 .
A despeito dos argumentos utilizados – da inutilidade
ou mesmo prejuízo fisiológico produzido por perdas sangüíneas
desnecessárias – a investigação traz à baila a discussão
inserida no campo do feminismo contemporâneo, acerca do
direito das mulheres sobre seus corpos 2,3 , seja na definição
da sua função reprodutiva ou na possibilidade de poderem
escolher quando, como ou se desejam menstruar.
A experiência acumulada, por meio de estudos clínicos
sobre a eficácia na inibição da atividade endometrial e
supressão da menstruação por drogas que se inserem sob
a categoria de anticoncepcionais – especialmente aqueles
com baixas dosagens hormonais 4,5 –, bem como a sua tolerabilidade
e a baixa ocorrência de efeitos adversos a médio e
longo prazo têm fomentado a idéia sobre a disposição de um
arsenal terapêutico seguro, razoavelmente accessível e bem
aceito pelas mulheres, como suas usuárias potenciais.
Neste sentido, alguns questionamentos se colocam:
• O quão seguro, a longo prazo, pode ser considerado
este método medicamentoso para alterar o
fluxo menstrual, já que o mesmo pode, em muito,
ultrapassar o tempo de exposição habitual quando
do seu uso com fins contraceptivos?
• Qual a relação custo/benefício para as mulheres,
seja do ponto de vista financeiro (aquisição de
medicamentos por longos períodos) ou da segurança
quanto aos efeitos colaterais e reações
não previsíveis?
• O risco potencial para a saúde pelo uso prolongado,
que pode resultar em prejuízos para a saúde da mulher
que a ele se submetesse, seria compensado, a partir
da perspectiva das mulheres que o utilizariam, pelo
exercício da chamada "liberdade feminina"?
• Ou, ainda, será que a população pesquisada
tem conhecimento suficiente dos riscos e
benefícios para uma escolha consciente para
tomada desta decisão?
A transposição automática de resultados de investigações
de base essencialmente quantitativa e com
indicações diversas das rotineiramente preconizadas,
como a interrupção voluntária da menstruação sem fins
contraceptivos, depara-se, entretanto, com limitações tanto
de base conceitual quanto metodológica, na medida em
que tais estratégias de abordagem não são compreensivas
o suficiente para apreender a constituição dos significados
da aceitação ou não de tais práticas.
Assim, diferentes apreensões do processo saúde-doença
nas concepções populares, relacionadas ao ciclo vital, são
concebidas como sinal de saúde – a menstruação – ou
como doenças normais da idade – como reumatismo e
hipertensão nos idosos, tal como referido pelas autoras
do artigo em apreço, quanto aos resultados provenientes
de estudo de base qualitativa: “...em estudo qualitativo,
desenvolvido por nosso grupo de pesquisa. Neste estudo,
observou-se que as mulheres valorizavam a menstruação,
como sinal de saúde e normalidade, e que temiam que a
sua falta fosse sinal de algum tipo de anomalia” (p. 77).
Embora partilhemos da idéia de que não existe
qualquer conflito fundamental na utilização de métodos
quantitativos e qualitativos 6-8 , sendo, inclusive, necessário,
muitas vezes, a utilização de ambos no processo
de geração de teoria sobre determinado tema, avaliamos
que o aprofundamento do hiato existente entre estas
abordagens parece relacionado primordialmente à não
observância das potencialidades e limitações de cada
uma delas em particular.
Desta forma, ressaltamos como não suficientemente
fundamentada, no estudo em questão, a afirmação de que
1 Pós-graduanda em Saúde Materno-Infantil do Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira – IMIP – Recife (PE), Brasil; Professora
Assistente do Departamento de Medicina Social da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco – UPE – Recife
(PE), Brasil; Hebeatra do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco – UFPE – Recife (PE), Brasil.

“nossos resultados dão apoio à nova proposta de que
regular a menstruação, com outros intervalos, poderia
também ser bem aceita por uma parte das potenciais
usuárias. Isto se consegue com particular eficácia com
a pílula de ciclo longo, habitualmente de três meses.
Provocar amenorréia com métodos anticoncepcionais
de longa duração com progestágeno puro já não é tão
consistente.” (p.78), na medida em que, pela análise
dos objetivos e resultados apresentados neste artigo, tais
aspectos não foram investigados. Ademais, pelo fato do
estudo incorporar, de forma proporcional, mulheres em
grupos de idade (18-20, 25-34 e 45-49 anos), e anos de
escolaridade (12 anos) diferentes, frustrounos
a expectativa de análise dos resultados controlados
por estas variáveis, já que o nível de escolaridade e o fato
de pertencer a coortes de idade diferentes (mulheres que
nasceram em plena era da chamada “revolução sexual”,
junto a outras para as quais as conquistas feministas já
se encontravam bem mais consolidadas) pode exercer
impacto diferente sobre as respostas às questões de pesquisa
investigadas.
Referências
1.
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Baracat EC, Barbosa IC, Campos AA, Hyppolito SB, Melo NR,
Mussielo R, et al. Avaliação da tolerabilidade e do controle de ciclo
de dois contraceptivos orais de baixa dose: estudo comparativo
aberto. Rev Bras Ginecol Obstet. 1998;20(5):273-80.
Paula TBC, Moron AF, Guazzelli C, Nonoyama K, Salzone CM.
Efeitos dos contraceptivos hormonais orais de baixa dosagem
Prezado Dr. Jurandyr,
ellen Hardy
Resposta do autor
Correspondência:
E-mail: hardy@tunicamp.br
Campinas, 20 de junho de 2007.
Agradecemos o interesse da Dra. Marluce Tavares
de Oliveira que analisa com tanto cuidado nosso ar-
xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Por outro lado, mais uma vez, gostaríamos de enfatizar
a riqueza da temática de pesquisa enfocada pelas autoras
cujo estudo, ora analisado, também contribui para o
debate do tema na busca de evidências para apreensão da
existência ou não de sensibilização ao uso de drogas anticoncepcionais
para prolongamento do período menstrual
pelas mulheres e, ao mesmo tempo, concordar com elas
quanto ao fato de que “a motivação das mulheres parece
corresponder a um processo mais complexo, que forma
parte do conceito de que a mulher já não é mais obrigada
a cumprir com funções biológicas como engravidar, dar à
luz, amamentar e engravidar novamente durante toda sua
vida fértil. Liberar-se dessa função biológica, obrigatória
para nossas antepassadas, foi uma das grandes conquistas da
chamada “liberação feminina”. Aparentemente, liberar-se
da “obrigação” de menstruar vem a ser como uma segunda
etapa dessa liberação de condicionantes biológicos típicos
de ser mulher” (p.78).
6.
7.
8.
Atenciosamente,
Marluce Tavares de Oliveira
estrogênica nas taxas de folato intra-eritrocitário. Rev Bras Ginecol
Obstet. 2003;25(7):475-9.
Turato ER. Métodos qualitativos e quantitativos na área da saúde:
definições, diferenças e seus objetos de pesquisa. Rev Saúde
Pública. 2005;39(3):507-14.
Minayo MCS. O desafio do conhecimento: pesquisa qualitativa
em saúde. 8ª ed. São Paulo: Hucitec; 2004.
Oliveira CD. O papel da inovação no processo da estratégia: uma
pesquisa qualitativa em empresas emergentes de base tecnológica
no Brasil [tese]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de
Janeiro; 2003.
tigo 1 . Para maior clareza, tentaremos responder seus
questionamentos ponto a ponto.
1. Os quatro primeiros questionamentos da doutora
Oliveira referem-se à segurança e ao custo do uso
de medicamentos para regular o fluxo menstrual
por tempo prolongado. O trabalho refere-se ao
Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):378-80
377

Marluce Tavares de Oliveira
uso de hormônios como anticoncepcionais que
poderiam também regular o ciclo menstrual.
O uso prolongado de métodos hormonais em
forma continua é assunto que tem sido objeto
de pesquisas e escapa ao objetivo do nosso
estudo 2 . De toda forma, o tempo de avaliação
de uso contínuo de métodos anticoncepcionais
hormonais é ainda escasso e são necessários mais
dados para poder assegurar que não trazem
nenhum risco para a saúde.
2. Não entendemos a frase “A transposição automática
de resultados de investigações de base...
quantitativa e com indicações diversas das...
preconizadas, como a interrupção voluntária
da menstruação, sem fins contraceptivos.”
Novamente, insistimos que, no trabalho, não foi
indicada “a interrupção voluntária da menstruação, sem
fins contraceptivos.” Se “transposição automática” se
refere à extrapolação ao universo de nossos resultados,
deixamos claro, na página 78, que isso não é possível,
tanto pelas razões aduzidas pela doutora Oliveira quanto
pela limitação geográfica e numérica da amostra.
3. Compartilhamos os conceitos da doutora Oliveira
nos três parágrafos seguintes. A frase de nosso
trabalho a que faz referência corresponde a um
outro estudo com outra população, totalmente
independentes da que estamos apresentado e que
não tem contradição real com os deste estudo.
Referências
378 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):378-80
4. Discordamos que não está suficientemente
fundamentado no estudo que os “resultados dão
apoio à proposta de que regular a menstruação
com outros intervalos poderia ser bem aceita
por uma parte das potenciais usuárias (de anticoncepcionais).”
Não é possível ignorar que
apenas 23,5% das mulheres manifestaram preferir
menstruações mensais e que 40% gostariam de
ter intervalos mais prolongados. É difícil não
concluir que esse resultado sugere fortemente
que muitas mulheres vão aceitar “a pílula de
ciclo longo, habitualmente de três meses”.
5. Referente aos grupos etários e à escolaridade, foram
justamente escolhidos para evitar que os resultados
fossem enviesados se, por acaso, incluísse apenas
determinado grupo etário ou de escolaridade. Se o
tamanho amostral pudesse ter sido muito maior,
evitaria-se a necessidade de escolha de grupos
específicos; entretanto, essa possibilidade estava
fora dos recursos disponíveis.
Terminamos agradecendo a concordância com
nossa apreciação referente à motivação das mulheres
no último parágrafo de sua carta.
Atenciosamente,
Profa. Dra. Ellen Hardy
Departamento de Tocoginecologia
FCM/ UNICAMP
1. Ribeiro CP, Hardy E, Hebling EM. Preferências de mulheres 2.
Meirik O, Farley TM, Sivin I. Safety and efficacy of levonorgestrel
brasileiras quanto a mudanças na menstruação. Rev Bras Ginecol
implant, intrauterine device, and sterilization. Obstet Gynecol.
Obstet. 2007; 29(2):74-9.
2001; 97(4):593-547.

Autor:
Sérgio PodgAec
orientAdor:
Prof. dr. MAuricio SiMõeS Abrão
Resumo de tese
Palavras-chave
Endometriose
Imunologia
Cirtocinas
Autor:
LeiLA MAriA geroMeL dotto
orientAdor:
ProfA. drA. MArLi ViLLeLA MAMede
Resumo de tese
Palavras-chave
Equipe de enfermagem
Parto
Enfermagem obstétrica
Competência profissional.
Padrões de resposta imune em pacientes
com endometriose
Immune response patterns in patients with endometriosis
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Área de
Concentração Obstetrícia e Ginecologia, para obtenção do Título de Doutor em Medicina, em 12 de setembro de 2006.
ObjetivO: analisar a relação e a predominância das respostas imunes Th1 e Th2 em pacientes com endometriose.
MétOdOs: entre fevereiro de 2004 e abril de 2005, foram avaliadas 98 pacientes divididas em dois grupos de
acordo com a presença (Grupo A) ou ausência de endometriose (Grupo B), confirmada histologicamente. Foram
coletados sangue periférico e fluido peritoneal de todas as pacientes para a dosagem de interleucinas (IL) 2, 4 e 10,
fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) e interferon-gama (IFN-gama) por citometria de fluxo. Além da presença da
endometriose, foram analisados a fase do ciclo menstrual, o quadro clínico, o estadiamento, o local de acometimento
e a classificação histológica da moléstia. ResultadOs: observou-se elevação significante nos valores de interferongama
(mediana de 1,5 pg/mL no Grupo A e de 0,4 pg/mL no Grupo B, p=0,03) e de interleucina-10 (mediana de
38,6 pg/mL no Grupo A e de 15,7 pg/mL no Grupo B, p=0,03) medidos no fluido peritoneal das pacientes com
endometriose em relação àquelas sem a doença. As pacientes com endometriose apresentaram alteração significativa na
relação das concentrações de IL-4/IFN-gama (p

Autor:
VilmA GuimArães de mendonçA
orientAdor:
Prof. dr. feliPe rinAld BArBosA lorenzAto
Co-orientAdor:
ProfA drA. mAriA José BezerrA GuimArães
Resumo de tese
Palavras-chave
Mortalidade
Câncer de colo do útero
Câncer do útero
Investigação de óbitos
Perfil epidemiológico
Tendência temporal
Autor:
sAndrA reGinA mArques CArVAlho
orientAdor:
Prof. dr. Aderson tAdeu Berezowski
Resumo de tese
Palavras-chave
Ecocardiografia Fetal
Primeiro Trimestre
Ultra-sonografia Transvaginal
Gravidez Normal
Diagnóstico Pré-natal
380 Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29(7):383
Mortalidade por câncer de colo do útero
na cidade do Recife: tendência temporal
Mortality due to cancer of the uterine cervix in the city of Recife: a time trend
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Saúde Materno Infantil do IMIP para a obtenção do grau
de Mestre, em 11 de novembro de 2006.
ObjetivOs: analisar a tendência temporal dos coeficientes de mortalidade (CM) por câncer de colo do útero, incorporando
a influência dos óbitos por câncer em porção não especificada do útero (PNE). MétOdOs: realizou-se uma série temporal;
foram incluídos os 1.539 óbitos por câncer de colo e 717 por câncer em PNE do útero, em residentes no Recife,
ocorridos entre 1980 e 2004. Teve-se como fonte de dados o Sistema de Informação sobre Mortalidade. Inicialmente,
foram investigados os 125 óbitos por câncer em PNE, ocorridos entre 2000 e 2004, quanto à localização primária,
por meio de consulta a prontuários, SVO, Registro de Câncer de Base Populacional e médico assistente, criando-se um
fator de correção que foi aplicado à série dos óbitos por câncer de colo. Obtiveram-se os CM bruto, padronizados e
corrigido. Na análise da evolução temporal dos CM, inclusive os por faixa etária, empregou-se a técnica de regressão
linear. ResultadOs: dos óbitos em PNE investigados, 49,6% correspondiam a colo do útero. A partir desta proporção,
estimou-se um acréscimo de 362 óbitos por câncer de colo a série. Houve uma tendência decrescente de todos os CM
com R 2 entre 40,1 e 75,4% e p