Álcool e nicotina: mecanismos de dependência

evisãoINTRODUÇÃOA associação entre álcool e tabaco é um problemade saúde pública cada vez maior. Entre 80 e95% dos alcoólatras fumam, uma proporção três vezesmaior do que a população em geral. Ambas as substânciastêm o potencial de causar dependência 1 .O reforço ou recompensa refere-se aos processosfisiológicos pelos quais um dado comportamento,como o consumo de droga, torna-se habitual. Istoocorre quando neurônios liberam o neurotransmissordopamina para o nucleus accumbens (NAc) após o consumoda droga 2-6 .No tabaco, a nicotina é o principal componentedesencadeante do reforço. Uma vez dentro do cérebro,a nicotina ativa receptores nicotínicos, que por sua vez,contribui para o mecanismo de reforço. O álcool tambémaumenta a liberação de dopamina no NAc 7 .A tolerância consiste na diminuição de sensibilidadeao efeito da droga de tal modo que, com opassar do tempo, doses maiores são necessárias para aobtenção do mesmo efeito. A administração crônica denicotina em animais induz tolerância a alguns dos efeitosde recompensa ao álcool, enquanto a administraçãocrônica de álcool induz tolerância a alguns dos efeitosda nicotina 8 . Esta tolerância cruzada leva ao aumentodo consumo de ambas as drogas numa tentativa de alcançaros níveis anteriores de recompensa.Tendo em vista os argumentos apresentados,faz-se necessário um melhor entendimento sobre osmecanismos envolvidos na dependência a essas substâncias,a fim de se encontrar um tratamento eficaz ecom baixos custos. Esse trabalho visa a uma revisão deliteratura acerca dos principais mecanismos envolvidosna dependência do álcool e do tabaco, bem como nasprincipais perspectivas de tratamento.MÉTODOPara a realização desse trabalho, foi feita uma revisãode literatura via internet utilizando-se os portaiseletrônicos Pubmed, LILACS, Bireme, Sicience Direct,dentre outros. Foram utilizadas como palavras-chavespara a busca de artigos: álcool, nicotina, dependência.A pesquisa foi realizada no segundo semestre de 2009e foram pesquisados trabalhos das línguas portuguesae inglesa. Foram escolhidos os artigos que descreviammecanismos de dependência, toxicologia e tratamentopara os dependentes de álcool e nicotina.RESULTADOSDependênciaA dependência é uma desordem crônica caracterizadapelo uso compulsivo de uma determinada substância,que leva a uma inabilidade em limitar o consumoe ao surgimento de uma síndrome de abstinênciadurante a interrupção do uso. Esse termo tambémtem sido definido como um conjunto de fenômenoscomportamentais, cognitivos e fisiológico que se desenvolvemapós o uso repetido de uma substância. Geralmente,tais fenômenos incluem um desejo forte emconsumir a droga, dificuldades em controlar seu usoe persistência no uso 9 . Bem estabelecido como umadoença, o abuso de drogas está entre as enfermidadesmais economicamente dispendiosas na sociedade moderna10 .O abuso de drogas tem sido conceituado comoum processo crônico e complexo de neuro-adaptaçãopelos quais estas drogas alteram aspectos celulares emoleculares da função neural, que levam aos efeitoscomportamentais destas substâncias, sendo moduladopor fatores genéticos e ambientais 11 .A dopamina é a molécula que está mais claramenteligada ao reforço positivo das drogas de abuso.As drogas realçam a transmissão dopaminérgica, principalmentepelo sistema dopaminérgico mesolímbico.Esse sistema dopaminérgico de recompensa se originana área tegmental ventral (ATV) e se projeta para oNAc, córtex pré-frontal e outras áreas límbicas.Outro componente desta ampla concepção dereforço positivo é o sistema neuronal glutamatérgico,que influencia diretamente o sistema mesolímbico dopaminérgico.Inervações glutamatérgicas para a AVTe NAc, surgindo do córtex pré-frontal, hipocampo eamígdala basolateral, foram implicados no estabelecimentoda dependência de drogas 11 .Nos últimos anos, tem sido dada uma maiorimportância à ação da serotonina e norepinefrina, juntamentecom sistema de neuropeptídeos, incluindoos peptídeos opióides e peptídeos relacionados com oeixo hipotalâmico-pituitário-adrenal 11 .O tabagismo e a nicotinaDos cerca de 3.000 ingredientes presentes nocigarro, a nicotina é o principal responsável pela tolerânciae dependência 12-14 .O cigarro apresenta 800 mg de tabaco por unidade,dos quais 9 a 17 mg são de nicotina. Dez porcento deste valor é absorvido pelo indivíduo fumante.A maior taxa de absorção ocorre no pulmão, e menoresquantidades são absorvidas pela boca e nasofaringe 15 .No cérebro, a nicotina atua nos subtipos a4,a2 e a7 dos receptores nicotínicos da acetilcolina (nA-ChR) no córtex e hipocampo, permitindo a abertura532 Rev Neurocienc 2010;18(4):531-537

evisãode canais catiônicos e promovendo excitação neuronale maior liberação de neurotransmissores. Na medula,inibe os reflexos espinhais e causa relaxamento do músculoesquelético. Esse processo ocorre devido a uma estimulaçãodas células inibitórias de Renshaw, no cornoventral da medula espinhal. Deste modo, não se podeafirmar que a nicotina é simplesmente excitatória ouinibitória. Em baixas doses, a nicotina promove umahiperatividade e, em altas doses, sedação 16 .A nicotina também atua inibindo a ativação dereceptores 5-HT3 17 . Estudos sugerem que a nicotinaparticipa no início da depressão subsequente à supressãode transportadores 5-HT 18 . Além disso, a administraçãode nicotina também reduz os níveis de 5-HT ede tirosina hidroxilase nos núcleos dorsal e medianoda rafe.A estimulação dos nAChRs na AVT pela nicotinaresulta na liberação de uma variedade de neurotransmissoresno cérebro, levando, por exemplo, a umaumento nos níveis de dopamina no NAc e os efeitosde recompensa 19 . Outros neurotransmissores liberadosincluem a norepinefrina, acetilcolina, serotonina, ácidogama-aminobutírico (GABA), glutamato e endorfinas,que medeiam vários efeitos da nicotina 9 .Acredita-se que a maior parte da liberação deneurotransmissores ocorre via modulação de nAChRspré-sinápticos, embora possa ocorrer liberação diretadestes neurotransmissores. A liberação de dopaminaé facilitada pelo aumento da liberação de glutamatomediada pela nicotina e, em longo prazo, pela inibiçãoda liberação do GABA. Além disso, o uso crônico docigarro pode reduzir os níveis de monoamino-oxidases(MAO) A e B. Isso aumenta os níveis de monoaminasnas sinapses e, consequentemente, aumenta os efeitosde recompensa 20 .Após exposições repetidas à nicotina, é estabelecidoum processo de neuro-adaptação a alguns (masnão a todos) efeitos da nicotina. Observa-se um aumentodos nAChRs no cérebro em resposta à dessensibilizaçãodestes receptores mediados pela nicotina.Essa dessensibilização pode ter um importante papelno desenvolvimento da tolerância e dependência. Foisugerido que os sintomas de abstinência e ânsia pelouso da droga são estabelecidos em fumantes crônicosquando nAChRs previamente dessensibilizados sãodesocupados e recuperam sua resposta, o que ocorredurante os períodos de abstenção, como por exemplodurante uma noite de sono 20 .Em relação aos efeitos periféricos, a nicotina,em pequenas doses, realiza estimulação dos gângliosautônomos e dos receptores sensoriais periféricos nocoração e nos pulmões. São geradas algumas respostasreflexas autônomas como taquicardia, aumento do débitocardíaco e da pressão arterial, diminuição da motilidadegastrintestinal e sudorese 21 .A retirada abrupta da nicotina, assim como deoutras substâncias utilizadas de forma abusiva, acarretao desenvolvimento de uma síndrome de abstinência.Entre os principais sintomas, destacam-se irritabilidade,desempenho prejudicado das atividades psicomotoras,agressividade e distúrbios do sono. Entretanto,a síndrome de abstinência é menos severa do que adesenvolvida com fármacos opiáceos. A dependênciafísica propriamente dita dura cerca de 2 a 3 semanas;após esse período, a dependência psicológica é maisimportante para o retorno da utilização da nicotinacomo substância de abuso 16 .AlcoolismoO uso abusivo de derivados do álcool etílico (ouetanol) é hoje reconhecido pela Organização Mundialde Saúde como uma doença e tem tratamento médico.O quadro de alcoolismo configura-se quando a ingestãode derivados etílicos deixa de ser um hábito sociale passa a ser uma dependência, a ter caráter de obrigatoriedade22 .No Brasil, os índices demonstram que uma emcada dez pessoas tem problemas consequentes ao usoindevido de álcool 23 . Estima-se que cerca de 10% dasmulheres e 20% dos homens façam uso abusivo do álcoole 5% das mulheres e 10% dos homens apresentema síndrome de dependência do álcool. Em um estudorealizado no estado de São Paulo para avaliar o perfildo uso de drogas de abuso, o álcool e o tabaco foramas drogas com maiores prevalências de uso, com percentuaisde 53,2% e 39%, respectivamente. Quanto àsestimativas de dependência de álcool, as percentagensestiveram em torno de 6%, valores próximos aos observadosem estudos em outros países 24 .Evidências demonstram que o etanol atua emsítios hidrofóbicos de proteínas e modificam sua estruturatridimensional. Estas proteínas incluem canaisiônicos, receptores de neurotransmissores e enzimasenvolvidas na transdução de sinais 25 . Os neurotransmissorese receptores sensíveis aos seus efeitos incluemdopamina, serotonina, GABA, ácido glutâmico, adenosina,neuropeptídeo Y, noradrenalina (NA), receptoresde canabinóides e peptídeos opióides 26 . Importantesalvos neuroquímicos para os efeitos agudos doetanol são o GABA, no qual o etanol atua facilitandoa inibição gabaérgica, e o sistema glutamatérgico, noqual o etanol atua na inibição da excitação mediadaRev Neurocienc 2010;18(4):531-537 533

evisãopelo glutamato. Mudanças adaptativas na transmissãomediada por estes dois neurotransmissores seriamresponsáveis pelo desenvolvimento da dependência aoálcool. Em resposta à exposição crônica ao álcool, existeuma hiperexpressão compensatória de receptores dosistema glutamatérgico e uma hipoexpressão de receptoresdo sistema gabaérgico, resultando no estabelecimentoda tolerância ao álcool 27 .O álcool em altas doses aumenta a liberação dedopamina no NAc 28 . Entretanto, este processo poderequerer a atividade de outra categoria de neuromoduladorese peptídios opióides endógenos. Esta hipóteseé baseada por observações que compostos, queinibem as ações dos peptídios opióides endógenos,previnem os efeitos do álcool na liberação de dopamina.Antagonistas de peptídios opióides agem primariamenteem uma área cerebral onde os neurônios dopaminérgicosse estendem até a origem no NAc. Estasobservações indicam que o álcool estimula a atividadedos peptídios opióides endógenos, levando indiretamenteà ativação dos neurônios dopaminérgicos. Antagonistasdos peptídios opióides poderiam interferircom este processo, portanto reduzindo a liberação dedopamina 29 .Um mecanismo que pode ser responsável parao significado anormal, associado com os incentivos relacionadosao álcool, é a natureza não adaptativa daestimulação induzida pelo álcool da transmissão dopaminérgicano NAc. A liberação aumentada de dopaminano NAc induzida por reforçadores comuns (p. ex.comida) rapidamente induz habituação, e a apresentaçãorepetida do estímulo não mais induz a liberação dedopamina. Em contraste, nenhuma habituação ocorreapós o consumo repetido do álcool. Como resultadoda persistente liberação de dopamina no NAc em respostaao álcool, o estímulo associado ao álcool adquireum significado emocional e motivacional anormaisque resultam no controle excessivo sobre o comportamentodo alcoólatra. Esse controle excessivo constituia essência da dependência 30 .A exposição ao álcool influencia a atividadeneuronal serotoninérgica no núcleo dorsal da rafe 31,32 .Os níveis dos metabólitos de serotonina na urina e nosangue aumentam após consumo agudo, indicandouma liberação aumentada de serotonina no sistemanervoso 33 . Esse aumento pode refletir transmissão intensificadanas sinapses serotonérgicas.Os receptores 5-HT 2parecem sofrer mudançasadaptativas após consumo crônico de álcool, como aumentodo número e da atividade dos receptores 5-HT 2.A atividade aumentada do receptor 5-HT 2, causadapela exposição crônica ao álcool, pode também contribuirpara a síndrome de abstinência ao álcool 34 .A administração aguda de etanol produz umefeito bifásico na liberação de NA no córtex frontal.Baixas doses (0,2 g/kg) aumentam a liberação, enquantodoses altas (2g/kg) diminuem a liberação de NA 35 .Os autores sugeriram que a diminuição na liberaçãode NA cortical pode refletir as propriedades sedativashipnóticasdo etanol em altas doses, enquanto a liberaçãoaumentada de NA pode representar uma correlaçãobioquímica da reatividade e alerta aumentadosdecorrentes das baixas doses de etanol.Estudos recentes em nosso laboratório 36 têm demonstradoque a administração do etanol aumenta osníveis de glutamato no corpo estriado de rato e queesse efeito foi revertido pela associação do álcool comketamina, um antagonista não-competitivo do receptorNMDA.A inibição do receptor NMDA induzida peloálcool tem sérias consequências nos processos de desenvolvimento,aprendizado e memória. A mais severamanifestação dos efeitos do álcool na plasticidade duranteo desenvolvimento é a síndrome alcoólica fetal 37 .Outros pesquisadores demonstraram que o álcoolinibiu a potenciação a longo prazo (LTP, long termpotentiation) mediada por receptores NMDA in vivo ein vitro, fato que pode explicar a interferência do álcoolno aprendizado 38 .Alguns dos efeitos deletérios do consumo crônicodo álcool podem resultar na excitotoxicidade,excessiva atividade celular mediada pelos receptoresNMDA. Em resposta à inibição do NMDA pela administraçãocrônica de álcool, o número e a atividadedesses receptores aumentam. Quando o álcool é retirado,entretanto, os receptores NMDA são desinibidose a atividade aumenta além do normal. Essa excessivaatividade de receptores NMDA contribui para convulsõese deixa as células mais susceptíveis à morte celularexcitotóxica 39 .O sistema colinérgico também está implicadonos efeitos agudos do álcool, assim como nas mudançasem longo prazo. A ativação de receptores nicotínicosnos neurônios dopaminérgicos pode explicar emparte as interações que ocorrem entre a dependência deálcool e do tabagismo 40 .A dependência ao álcool causa substancial perdaneuronal em várias regiões do cérebro e induz neurodegeneraçãoapoptótica no cérebro de ratos em desenvolvimento41 . A intoxicação alcoólica aguda afeta demodo adverso o desempenho de tarefas envolvendomemória de curta duração em roedores e humanos 42 .534 Rev Neurocienc 2010;18(4):531-537

evisãoTratamentoA abordagem farmacológica apresenta-se comoimportante fator no tratamento efetivo da dependênciade álcool e de tabagismo, paralelamente à intervençãopsicológica e abordagem social. Os papéis dosfármacos são diversos e dependem do estágio do estadoclínico do paciente e do estágio de tratamento.Em geral, são usados na reposição, desintoxicação e naprevenção de recaídas. O manejo clínico se torna aindamais complexo em pacientes que fazem uso de mais deum tipo de droga.O tratamento para o dependente de tabaco pormeio de fármacos envolve dois tipos de terapias aprovadaspela Food and Drug Administration (FDA). Oprimeiro é a Terapia de Reposição de Nicotina (TRN),que procura amenizar a necessidade de busca pela drogausando formulações que contém nicotina, mas quesão incapazes de provocar dependência se usadas damaneira correta 43 . Esta terapia é usada para substituir ouso da nicotina do tabaco e manter alguns de seus efeitosprazerosos, enquanto reduz o potencial de dependênciae efeitos tóxicos associados ao uso do tabaco. ATRN utiliza gomas de mascar, adesivos transdérmicos,spray nasal e inaladores contendo níveis seguros de nicotina.A segunda terapia não compreende o uso deformulações que apresentam nicotina em sua formulação.O principal fármaco usado é o antidepressivobupropiona.Estudos tem comprovado que o mecanismo deação da bupropiona está relacionado com a inibição darecaptação de noradrenalina e dopamina, aumentandoos níveis extracelulares destas monoaminas. Outrasevidências sugerem que a bupropiona pode agir comoantagonista não-competitivo nos receptores nicotínicosda acetilcolina 44 .Fármacos de segunda linha usados no tratamentoda dependência à nicotina são os antidepressivosnortriptilina e clonidina. A nortriptilina atua comoinibidor seletivo da recaptação de noradrenalina eserotonina. Assim como foi observado com o uso dabupropiona, a eficácia da nortriptilina no tratamentoda abstinência foi demonstrada tanto em pacientes depressivoscomo em pacientes não-depressivos 45 .A clonidina é um agonista dos receptoresα2-adrenérgicos que inibe a liberação de neurotransmissores,incluindo noradrenalina, o que diminui suaatividade no locus coeruleus. Este fármaco é usado peloseu potencial sedativo e para o alívio da ansiedade eagitação que podem acompanhar a abstinência. Anortriptilina e a clonidina promoveram a interrupçãodo uso do cigarro em ensaios clínicos, mas ainda nãoforam aprovados pelo FDA para este propósito 46 .O uso da vareniclina, um agonista parcial dosreceptores nicotínicos da acetilcolina do tipo α4β2, foisancionado pelo FDA como adjuvante para o tratamentoda dependência por cigarro 46 . Acredita-se que osubtipo α4β2 seja um importante mediador dos efeitosfarmacológicos da nicotina. Na presença de nicotina, avareniclina atua como antagonista competitivo, o queresulta em uma menor taxa de receptores nicotínicosocupados pela nicotina.O tratamento do alcoolismo envolve várias etapas.A primeira refere-se à retirada aguda e à detoxificação46 . As etapas posteriores visam manter os pacientesem remissão e desenvolver um estilo de vida compatívelcom abstinência a longo prazo.Na tentativa de aliviar a síndrome da abstinênciaaguda, os benzodiazepínicos são eficazes. A clonidina eo propranolol também são úteis durante a abstinênciaao álcool 16 .O dissulfiram é usado para tornar o consumo deálcool desagradável. O dissulfiram inibe a enzima aldeídodesidrogenase, elevando os níveis circulantes deacetaldeído. Rubor, taquicardia, hiperventilação e grauconsiderável de pânico e angústia ocorrem em decorrênciado acúmulo excessivo de acetaldeído na correntesanguínea 16 .Há uma evidência experimental que sugere quebloqueadores de receptor NMDA (MK-801) podemservir como uma via potencial para tratamento. MK-801 reduz a frequência e severidade de convulsões induzidaspela retirada do álcool 47,48 . MK-801 tambémbloqueia o desenvolvimento de tolerância ao álcool.Como a dopamina medeia muitos efeitos centraisde reforço do álcool, uma tentativa de bloquearos efeitos de reforço do álcool parece uma estratégia lógicade tratamento. Antagonistas D2, como a bromocriptina,o pimozide e o haloperidol, reduzem o consumode álcool em camundongos e ratos 49,50 . Entretanto,surpreendentemente poucos dados clínicos no uso deagentes dopaminérgicos tem sido acumulados, e que osdados coletados não tem sido inequívocos. Tiapridal,outro antagonista dopaminérgico – D2, foi testado emhumanos, reduzindo o consumo de álcool, aumentandoo número de abstinência e diminuindo números dedepressão e ansiedade 51,52 .Um estudo mostrou que a naltrexona, capaz debloquear aos receptores opióides, reduz a liberação dedopamina pelo álcool no NAc, confirmando a teoriade que os opióides medeiam os efeitos de reforço do álcoolatravés do sistema dopaminérgico 53 . Esse bloqueiopode reduzir os efeitos de reforço do álcool no cérebroRev Neurocienc 2010;18(4):531-537 535

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