HEMOSTASIA SECUNDÁRIA - Ucg
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<strong>HEMOSTASIA</strong><br />
VI Simpósio Simp sio Regional de Biomedicina<br />
UCG - 21 de novembro de 2006<br />
Yuri Vasconcelos Pinheiro
INVESTIGAÇÃO DAS HEMORRAGIAS<br />
HISTÓRIA CLÍNICA<br />
HISTÓRIA FAMILIAR<br />
EXAME FÍSICO<br />
EXAMES DE TRIAGEM<br />
EXAMES ESPECÍFICOS
HISTÓRIA CLÍNICA & FAMILIAR<br />
Início, freqüência e duração dos sintomas<br />
Relação com trauma (quanto tempo ?)<br />
Local e tipo de manifestação<br />
Medicamentos, comorbidades,<br />
resposta a estresse hemostático prévio<br />
Casos familiares e distribuição (sexo ?)
HISTÓRIA CLÍNICA & FAMILIAR<br />
Início, freqüência e duração dos sintomas<br />
Relação com trauma (quanto tempo ?)<br />
Local e tipo de manifestação<br />
Medicamentos, comorbidades,<br />
resposta a estresse hemostático prévio<br />
Casos familiares e distribuição (sexo ?)
LOCAL E TIPO DE SANGRAMENTO<br />
Petéquias<br />
Equimoses<br />
“Easy bruising”<br />
Sangramento tardio<br />
Hematomas<br />
Hemartroses<br />
SNC, TGI, pulmões<br />
PLAQUETAS FATORES DE COAGULAÇÃO<br />
típico<br />
pequenas, múltiplas<br />
típico, persistente<br />
raro<br />
raro<br />
raro<br />
raro<br />
raro<br />
grandes, isoladas<br />
raro, mínimo<br />
comum<br />
típico<br />
típico<br />
comum<br />
Ramasamy. Crit Rev Oncol Hematol 2004.
Equimoses<br />
Petéquias<br />
Mucosas<br />
LOCAL E TIPO DE SANGRAMENTO<br />
Petéquias em mucosa<br />
Trombocitopenia, DvW, Cushing, senil<br />
Trombocitopenia<br />
Trombopatias funcionais, DvW, THH<br />
Trombocitopenia grave<br />
Girolami. Haemophilia 2005.
LOCAL E TIPO DE SANGRAMENTO<br />
PETÉQUIAS EQUIMOSES
LOCAL E TIPO DE SANGRAMENTO<br />
EASY BRUISING SANGRAMENTO<br />
DIFUSO
LOCAL E TIPO DE SANGRAMENTO<br />
HEMARTROSE
CONCLUSÃO CLÍNICA<br />
1. SEM EVIDÊNCIA DE DOENÇA HEMORRÁGICA<br />
2. LEVE TRANSTORNO HEMORRÁGICO SUSPEITO<br />
3. TRANSTORNO HEMORRÁGICO EVIDENTE
ENQUANTO ISSO, NO LABORATÓRIO...<br />
SOLICITAÇÃO MÉDICA<br />
MEDICAÇÕES<br />
EXAME FÍSICO<br />
EXAMES DE TRIAGEM<br />
EXAMES ESPECÍFICOS
MEDICAÇÕES<br />
AAS, AINHs<br />
TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL<br />
CORTICOSTERÓIDES<br />
CORTICOSTER IDES<br />
ANTICOAGULANTES ORAIS<br />
HEPARINA
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM <strong>HEMOSTASIA</strong>
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM <strong>HEMOSTASIA</strong>
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM <strong>HEMOSTASIA</strong>
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM <strong>HEMOSTASIA</strong><br />
• Primária<br />
– Vasos<br />
• Endotélio<br />
• Subendotélio/colágeno<br />
– Plaquetas<br />
• Secundária<br />
– Coagulação<br />
• Proteínas (“Fatores”)<br />
– Fibrinólise<br />
• Plasminogênio-Plasmina<br />
• PDF, Dímeros-D, etc.<br />
Hemostasia<br />
Primária<br />
Graphic accessed at URL http://www.kup.at/journals/abbildungen/gross/746.html 9/18/08.<br />
Hemostasia<br />
Secundária<br />
Graphic accessed at URL http://www.acta-ortho.gr/v55t4_4/Figure1.jpg 9/18/08.
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM <strong>HEMOSTASIA</strong><br />
1º<br />
2º 3º 4º 5º
PRINCÍPIOS BÁSICOS EM <strong>HEMOSTASIA</strong><br />
US$<br />
SU$<br />
IPA$GO<br />
UNIMED<br />
OUTRO$
• Endotélio Endot lio intacto<br />
<strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA : VASOS<br />
– “Anticoagulante”<br />
• Células endoteliais<br />
– Superfície lisa<br />
– Trombomodulina<br />
• Barreira impermeável<br />
– Colágeno<br />
– Tecido conjuntivo<br />
• Endotélio Endot lio rompido<br />
– “Pró-coagulante”<br />
• Contração vascular<br />
• Adesão plaquetária (vWF)<br />
• Agregação plaquetária<br />
• Ativação dos fatores de coagulação<br />
Graphic accessed at URL http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/images/ency/fullsize/19194.jpg 9/18/08.
Fragmentos citoplasmáticos anucleares do megacariócito<br />
• Grânulos<br />
– Alfa<br />
<strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA : PLAQUETAS<br />
• Fibrinogênio<br />
• PF4<br />
• vWF<br />
• V<br />
• VIII<br />
• Trombospondina<br />
• Fibronectina<br />
• PLT Derived Growth Factor<br />
• Tromboglobulina<br />
– Dense<br />
• ADP/ATP<br />
• Serotonina<br />
• Membrana<br />
– Receptores<br />
• IIb/IIIa<br />
• Ib/IX<br />
– Fosfolipídeos<br />
Megakaryocyte graphic accessed at URL http://www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/nhjpeg/nh%20megakaryocyte%20x50a.jpeg 9/18/08.
<strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA : PLAQUETAS
Função<br />
Hemostática<br />
Primária<br />
<strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA : PLAQUETAS<br />
Graphic accessed at URL http://www.strokecenter.org/education/ais_pathogenesis/images/platelet_activation.jpg 9/18/08.<br />
Função<br />
Hemostática<br />
Secundária
<strong>HEMOSTASIA</strong> <strong>SECUNDÁRIA</strong>:<br />
Fatores da Coagulação<br />
o Maioria = glicoproteínas<br />
o Maioria é sintetizada no fígado<br />
� Alguns são sintetizados em monócitos,<br />
endotélio ou megacariócitos<br />
o Oito circulam como zimogênios<br />
o Quatro são co-fatores<br />
o Categorias: substratos, co-fatores, ou enzimas<br />
Nomenclatura<br />
o Numerais romanos<br />
o“a” indica forma activa<br />
o I, II, III, IV geralmente identificados por nome<br />
o Não existe Fator VI<br />
o PLT factor 3, Prekallikrein & HMWK não recebem<br />
denominação em numerais romanos<br />
Agrupamento Funcional<br />
Fatores de “Contato”<br />
Fatores Vitamina-K Dependentes<br />
Fatores Trombina-Sensíveis<br />
Factor Common Name Function<br />
Plasma<br />
Concentration<br />
I Fibrinogen Fibrin precursor 200 – 400 mg/dL<br />
II Prothrombin Thrombin precursor 10 mg/dL<br />
III Tissue Factor Cofactor none<br />
IV* Ionized calcium Essential Mineral 8 – 10 mg/dL<br />
V Labile Factor Cofactor 1 mg/dL<br />
VII Stable Factor Serine Protease 0.05 mg/dL<br />
VIII Antihemophilic<br />
Factor<br />
vWF Von Willebrand<br />
Factor<br />
Cofactor 0.01 mg/dL<br />
VIII Carrier & PLT<br />
Adhesion<br />
1 mg/dL<br />
IX Christmas Factor Serine Protease 0.3 mg/dL<br />
X Stuart-Prower<br />
Factor<br />
XI Plasma<br />
Thromboplastin<br />
Antecedent Serine Protease<br />
Serine Protease 1 mg/dL<br />
0.5 mg/dL<br />
XII Hageman Factor Serine Protease 3 mg/dL<br />
XIII Fibrin-stabilizing<br />
Factor<br />
Transglutaminase 2 mg/dL<br />
Prekallikrein Fletcher Factor Serine Protease 35 – 50 µg/dL<br />
HMWK Fitzgerald Factor Cofactor 5 mg/dL<br />
PLT Factor 3 Phosphotidyl Serine Assembly Molecule none
Bombeli & Spahn. Br J Anaesth 2004.
<strong>HEMOSTASIA</strong> <strong>SECUNDÁRIA</strong> : COAGULAÇÃO<br />
Graphics accessed at URL http://evolvels.elsevier.com/section/default.asp?id=1138_ccalvo7_0001 9/18/08.
<strong>HEMOSTASIA</strong> <strong>SECUNDÁRIA</strong> : FIBRINÓLISE<br />
Graphics accessed at URL http://evolvels.elsevier.com/section/default.asp?id=1138_ccalvo7_0001 9/18/08.
<strong>HEMOSTASIA</strong> <strong>SECUNDÁRIA</strong> : RESUMO<br />
Graphics accessed at URL http://evolvels.elsevier.com/section/default.asp?id=1138_ccalvo7_0001 9/18/08.
COAGULOGRAMA<br />
Contagem de plaquetas<br />
Tempo de sangramento<br />
Tempo de coagulação<br />
Prova do laço<br />
Retração do coágulo
COAGULOGRAMA “COMPLETO”<br />
Contagem de plaquetas<br />
Tempo de sangramento<br />
Tempo de coagulação<br />
Prova do laço<br />
Retração do coágulo<br />
TP<br />
TTPa
EXAMES DE TRIAGEM<br />
Hemograma<br />
Hematoscopia<br />
TS<br />
PFA-100®<br />
TTPa<br />
TP<br />
TT
EXAMES DE TRIAGEM<br />
Hemograma<br />
Hematoscopia<br />
TS<br />
PFA-100®<br />
TTPa<br />
TP<br />
TT<br />
<strong>HEMOSTASIA</strong><br />
PRIMÁRIA<br />
<strong>HEMOSTASIA</strong><br />
<strong>SECUNDÁRIA</strong>
EXAMES DE TRIAGEM<br />
Hemograma<br />
Hematoscopia<br />
TS<br />
PFA-100®<br />
TTPa<br />
TP<br />
TT<br />
VASCULOPATIAS<br />
TROMBOPATIAS<br />
DvW<br />
COAGULOPATIAS
EXAMES DE TRIAGEM<br />
Hemograma<br />
Hematoscopia<br />
TS<br />
PFA-100®<br />
TTPa<br />
DvW
INVESTIGAÇÃO DA <strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA<br />
EXAMES DE TRIAGEM<br />
Contagem e morfologia plaquetária<br />
Tempo de sangramento<br />
Duke / Ivy<br />
PFA-100®<br />
Mielograma (?)
PSEUDOPLAQUETOPENIA<br />
Agregado<br />
Satelitismo
TROMBOCITOPENIA TROMBOCITOSE
PLAQUETAS<br />
GIGANTES<br />
MACROPLAQUETAS
PTT(A); MIELOFIBROSE (B); SÍNDROME MIELODISPLÁSICA (C)<br />
A B<br />
C
WISKOTT-ALDRICH(E); MAY-HEGGLIN (F)<br />
E F
TEMPO DE SANGRAMENTO<br />
Duke (1910)<br />
↑ variabilidade<br />
↓sensibilidade<br />
↓especificidade<br />
Ivy (1963)<br />
Má correlação com tendência e risco hemorrágico<br />
Rodgers. Semin Thromb Hemost 1990.
TEMPO DE OCLUSÃO<br />
SIMULA LESÃO VASCULAR<br />
Mais sensível que TS para DvW<br />
ISTH-SSC 2006<br />
PFA-100®<br />
Ainda não recomendado para screening de trombopatias<br />
Controle de antiagregante: ainda poucos dados<br />
Hayward. J Thromb Haemost 2006.
PFA-100 X TS de Ivy n = 346<br />
34 pacientes → DvW<br />
31 pacientes → Hipofunção plaquetária<br />
Para DvW: PFA-100 → maior sensibilidade (p < 0.01)<br />
Para Hipofunção plaquetária: semelhantes<br />
Posan. Thromb Haemost 2003.
PFA-100 + TS de Ivy<br />
Teste de triagem<br />
Para triagem de DvW<br />
sensibilidade: 80%<br />
especificidade: 89%<br />
VPP: 33%<br />
VPN: 98%<br />
81 mulheres com metrorragia<br />
Para defeitos de agregação<br />
sensibilidade: 23%<br />
especificidade: 92%<br />
VPP: 75%<br />
VPN: 52%<br />
Philipp. Haemophilia 2005.
OUTROS MÉTODOS EM FUNÇÃO PLAQUETÁRIA<br />
(1) CPA [cone and platelet analyzer] - IMPACT®<br />
(2) Ultegra RPFA®<br />
(3) Hemostasis analysis system - Hemodyne®<br />
(4) Plateletworks®<br />
1 2 3 4
MIELOGRAMA<br />
Dispensável nos casos típicos de PTI, PTT, trombopatias congênitas<br />
INDICAÇÕES<br />
Crianças / Idosos<br />
Refratariedade<br />
Citopenias<br />
Quadros atípicos<br />
Rodgers. Semin Thromb Hemost 1990.
INVESTIGAÇÃO DA <strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA<br />
EXAMES ESPECÍFICOS<br />
Agregação plaquetária<br />
Atividade do cofator da ristocetina<br />
Ensaio de ligação ao colágeno<br />
Antígeno de von Willebrand / Fator VIII<br />
Determinação de multímeros FvW<br />
Citometria de fluxo
INVESTIGAÇÃO DA <strong>HEMOSTASIA</strong> PRIMÁRIA<br />
EXAMES ESPECÍFICOS<br />
Agregação plaquetária (RIPA)<br />
Atividade do cofator da ristocetina<br />
Ensaio de ligação ao colágeno<br />
Antígeno de von Willebrand / Fator VIII<br />
Determinação de multímeros FvW<br />
Citometria de fluxo<br />
DvW
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA<br />
INTERAÇÕES RECEPTOR ↔ LIGANTE DE RECEPTOR<br />
Adrenalina<br />
ADP<br />
Colágeno<br />
Ácido Aracdônico<br />
Ristocetina<br />
Trombina<br />
Plasma rico em plaquetas<br />
Agregrômetros comercialmente disponíveis
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA<br />
Condições pré-analíticas<br />
Agonistas: fontes, concentração<br />
Manipulação da amostra<br />
Trombocitopenia<br />
Calibração do aparelho<br />
Breddin. Platelets 2004.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND<br />
TESTES DE TRIAGEM<br />
Prolongamento de TTPa<br />
TS variável / PFA 100® ↓ sensibilidade<br />
Plaquetopenia (2B)<br />
TESTES CONFIRMATÓRIOS<br />
Atividade de Fator VIII<br />
Antígeno de von Willebrand<br />
↓ especificidade
DOENÇA DE VON WILLEBRAND<br />
TESTES CONFIRMATÓRIOS<br />
Atividade do cofator de ristocetina<br />
Ensaio de ligação ao colágeno<br />
Determinação de multímeros de FvW<br />
Agregação plaquetária (RIPA)
CITOMETRIA DE FLUXO<br />
Quantificação de receptores de glicoproteínas (GP)<br />
- Tromboastenia de Glanzman (GPIIb-IIIa)<br />
- Bernard Soulier (GPIb-IX-V)<br />
- Medidas de grânulos densos<br />
Plaquetas reticuladas
INVESTIGAÇÃO DA <strong>HEMOSTASIA</strong> <strong>SECUNDÁRIA</strong><br />
EXAMES DE TRIAGEM<br />
TTPa: via intrínseca e comum<br />
TP: via extrínseca e comum<br />
TT: fibrinogênio
VIII<br />
V<br />
XII<br />
XI<br />
IX*<br />
X*<br />
II*<br />
fibrinogênio fibrina<br />
TTPA TP TT<br />
* Fatores dependentes de vitamina K<br />
VII*
• Reagentes do TTPa<br />
– Partículas com carga elétrica negativa<br />
– Fosfolipídeos<br />
– Cálcio<br />
• Deficiências de Fatores que prolongam TTPa<br />
– Prekallikrein<br />
– HMWK<br />
– fatores XII, XI, IX, VIII, X, II<br />
– Fibrinogênio
• Reagentes do TP<br />
– Fator tecidual<br />
– Fosfolipídeo<br />
– Cálcio<br />
• Deficiências de Fatores que prolongam TP<br />
– VII<br />
– X<br />
– V<br />
– Protrombina<br />
– Fibrinogênio
TP : RNI (Anticoagulantes)<br />
> 4,0<br />
3,0 – 4,0<br />
2,0 – 3,0<br />
Graphic accessed at URL http://coursewareobjects.elsevier.com/objects/elr/Rodak3e/IC/jpg/Chapter45/045009.jpg, 2008.
• Reagentes aquecidos<br />
• Alterações que prolongam TT<br />
– Afibrinogenemia<br />
– Hipofibrinogenemia<br />
– Disfibrinogenemia<br />
– Antitrombinas<br />
• Heparina não-fracionada<br />
• PDFs<br />
• Paraproteinemia<br />
TT<br />
Graphic accessed at URL http://coursewareobjects.elsevier.com/objects/elr/Rodak3e/IC/jpg/Chapter45/045009.jpg, 2008.
CAUSAS POSSÍVEIS DE PROLONGAMENTO<br />
Defic. fatores via intrínseca<br />
Ac Anti-Fator VIII<br />
Anticoagulante lúpico<br />
Defic. vitamina K<br />
Anticoagulantes orais<br />
CIVD<br />
Disfibrinogenemia<br />
Insuf. hepática<br />
Heparina não-fracionada<br />
TTPA TP TT<br />
Deficiência<br />
Fator VII
PROLONGAMENTO DO TTPa : Algoritmo<br />
Graphics accessed at URL<br />
http://www.cap.org/apps/cap.portal?_nfpb=true&cntvwrPtlt_actionOverride=%2Fportlets%2FcontentViewer%2Fshow&_window<br />
Label=cntvwrPtlt&cntvwrPtlt%7BactionForm.contentReference%7D=committees%2Fcoagulation%2Fcoag4.html&_state=maximi<br />
zed&_pageLabel=cntvwr, 2008.
PROLONGAMENTO DO TTPa : Teste de Mistura
PROLONGAMENTO DO TTPa : Interpretação<br />
-<br />
Pesquisa de Inibidores<br />
da Coagulação<br />
• Anticoagulante lúpico<br />
• Ac Anti-Fator VIII<br />
• Ac Anti-Fator IX<br />
Teste de Mistura<br />
CORREÇÃO<br />
Deficiência de<br />
Fatores<br />
• Fator VIII<br />
• Fator IX<br />
• Fator XI<br />
+
ANTICOAGULANTE LÚPICO (ACL)<br />
• Necessita 2-3 ensaios coagulométricos<br />
– TTPa com baixa concentração de fosfolípideo (reagente)<br />
• Ex: LAC Screen;PTT-LA<br />
– Dilute Russell viper venom time (DRVVT)<br />
• Ex: CryocheckLA Check; DVVtest®<br />
– Dilute PT reagent: ACTICLOT® dPT<br />
• Não se observa correção nos testes de mistura com plasma normal<br />
• Há correção com alta concentração de fosfolipídeo (reagente)<br />
– TTPa se neutraliza pelo “alto” fosfolipídeo (reagente)<br />
• Ex: CryocheckPlatelet Lysate; STACLOT-LA<br />
– Confirmação do DRVVT pelo “alto” fosfolipídeo (reagente)<br />
• Ex: CryocheckLA Sure; DVVconfirm®<br />
• Outros resultados excluem o diagnóstico de ACL<br />
Miyakis. J Thromb Haemost 2006.
ANTICOAGULANTE LÚPICO : Avaliação<br />
Graphic accessed at URL http://www.medicrit.com/tyf/5127.08/f2.png, 2008.
Víbora de Russell<br />
Graphic accessed at URL http://www.keller-medical.de/images/content/produkte/hemochron-response-700px.jpg, 2008.
INVESTIGAÇÃO DA <strong>HEMOSTASIA</strong> <strong>SECUNDÁRIA</strong><br />
EXAMES ESPECÍFICOS<br />
Fibrinogênio<br />
Pesquisa qualitativa para deficiência de Fator XIII<br />
Pesquisa de disfibrinogenemia<br />
PDF; D-Dímeros<br />
Plasminogênio; PAI-1<br />
Fatores de coagulação
EXAMES DE TRIAGEM - SUMÁRIO<br />
Plaquetas TS TTPa TP TT<br />
Trombocitopenia ↓ ↑ N N N<br />
Trombopatia funcional N ↑ N N N<br />
Dça von Willebrand 1 N N/↑ N/↑ N N<br />
Dça von Willebrand 2B ↓ ↑ ↑ N N<br />
Dça von Willebrand 3 N ↑ ↑ N N<br />
Hemofilia A/B N N ↑ N N<br />
Heparina não-fracionada N N ↑ N ↑<br />
Deficiência Fator VII N N N ↑ N<br />
Anticoagulação oral N N ↑ ↑ N<br />
Anticoagulante lúpico N/↓ N/↑ ↑ N/↑ N/↑<br />
Ac Anti-Fator VIII N N ↑ N N<br />
Disfibrinogenemia N N ↑ ↑ ↑<br />
Deficiência Fator XIII N N N N N<br />
CIVD ↓ ↑ ↑ ↑ ↑
EXAMES DE TRIAGEM - SUMÁRIO<br />
Plaquetas TS TTPa TP TT<br />
Trombocitopenia ↓ ↑ N N N<br />
Trombopatia funcional N ↑ N N N<br />
Dça von Willebrand 1 N N/↑ N/↑ N N<br />
Dça von Willebrand 2B ↓ ↑ ↑ N N<br />
Dça von Willebrand 3 N ↑ ↑ N N<br />
Hemofilia A/B N N ↑ N N<br />
Heparina não-fracionada N N ↑ N ↑<br />
Deficiência Fator VII N N N ↑ N<br />
Anticoagulação oral N N ↑ ↑ N<br />
Anticoagulante lúpico N/↓ N/↑ ↑ N/↑ N/↑<br />
Ac Anti-Fator VIII N N ↑ N N<br />
Disfibrinogenemia N N ↑ ↑ ↑<br />
Deficiência Fator XIII N N N N N<br />
CIVD ↓ ↑ ↑ ↑ ↑
CoaguChek® (Roche)
TROMBOELASTOMETRIA - Sistema ROTEG ®<br />
• Avalia interação entre a<br />
hemostasia primária<br />
(plaquetas), secundária<br />
(fatores plasmáticos de<br />
coagulação), inibidores,<br />
fibrinólise, hemácias e<br />
leucócitos � visão global<br />
da hemostasia
TROMBOELASTOMETRIA - Sistema ROTEG ®<br />
Principais aplicações:<br />
• Cirurgia cardíaca, transplantes<br />
hepáticos e em geral,<br />
politraumatizados, obstetrícia,<br />
neurocirurgia, oncologia, centro de<br />
hemofilia ...., monitora terapêutica<br />
Luddington R.J.,2005
Obrigado!<br />
Obrigado<br />
Edmo Dias Pinheiro, MD<br />
Ferdinando Ribeiro, MD<br />
Francielle Barreto, MD, MSc<br />
Ketlin Vasconcellos, MD, PhD<br />
Mireille Campos, MD, PhD<br />
Renata Zanzoni, MD<br />
Yuri Vasconcelos, MD, PhD<br />
www.ingoh.com.br<br />
yvasconc@hotmail.com.br
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