Anemiile œ dr. Dorin Dragoş Cuprins Prescurtări ... - dr. Dorin Dragos
Anemiile œ dr. Dorin Dragoş Cuprins Prescurtări ... - dr. Dorin Dragos
Anemiile œ dr. Dorin Dragoş Cuprins Prescurtări ... - dr. Dorin Dragos
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
<strong>Cuprins</strong><br />
<strong>Cuprins</strong>.............................................................. 1<br />
<strong>Prescurtări</strong> ........................................................ 1<br />
Anemii de cauză centrală ................................ 1<br />
Deficitul de fier şi alte anemii hipoproliferative......... 1<br />
Anemia sideropenică...............................................1<br />
Stadiile deficitului de fier ................................................. 1<br />
Cauze ale deficitului de fier............................................. 2<br />
Manifestări clinice ale deficitului of fier ........................... 2<br />
Investigarea metabolismului fierului................................ 2<br />
Diagnostic diferenţial ...................................................... 3<br />
Alte anemii hipoproliferative .................................... 3<br />
Anemia din inflamaţia / infecţia acută şi cronică (anemia<br />
de boală cronică) .......................................................... 3<br />
Anemia din boala renală ................................................. 4<br />
Anemia din stările hipometabolice .................................. 4<br />
Tulburările hemoglobinei ......................................... 5<br />
Anemia cu celule în seceră (<strong>dr</strong>epanocitoza) .................. 5<br />
Talasemiile...................................................................... 5<br />
<strong>Anemiile</strong> megaloblastice.......................................... 5<br />
Trăsături clinice............................................................... 6<br />
Modificări hematologice .................................................. 6<br />
Cauze ale deficitului de cobalamină ............................... 6<br />
Anemia pernicioasă ........................................................ 7<br />
Cauze ale deficitului de folat........................................... 7<br />
Diagnosticul deficitelor de cobalamină şi de folat........... 7<br />
Anemia aplastică, mielodisplazia şi sin<strong>dr</strong>oamele<br />
înrudite de insuficienţă medulară........................... 8<br />
Anemie aplastică (AA) .................................................... 9<br />
Mielodisplazia (MDS).................................................... 10<br />
Anemii de cauză periferică ............................ 10<br />
<strong>Anemiile</strong> hemolitice (AH) ....................................... 10<br />
Trăsături generale ale AH............................................. 11<br />
Hemoliză compensată sau AH ..................................... 11<br />
Anemii hemolitice moştenite.................................. 11<br />
Anemii hemolitice prin anomalii ale complexului<br />
membrană-citoschelet ................................................ 11<br />
Anomalii enzimatice .............................................. 12<br />
Deficitul de glucoză 6-fosfat dehi<strong>dr</strong>ogenază (G6PD) ... 12<br />
Sin<strong>dr</strong>om hemolitic-uremic (SHU) familial...................... 12<br />
Anemii hemolitice dobândite.................................. 12<br />
Distrugerea mecanică a hematiilor ............................... 12<br />
Substanţe toxice şi medicamente................................. 12<br />
Infecţie .......................................................................... 12<br />
Anemia hemolitică autoimună (AHAI)........................... 13<br />
Hemoglobinuria paroxistică la rece (HPR) ................... 13<br />
Boala aglutininelor la rece (BAR).................................. 13<br />
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) ................ 13<br />
Anemia prin sângerare acută ................................ 14<br />
<strong>Prescurtări</strong><br />
AA = anemie aplastică;<br />
BAR = boala aglutininelor la rece;<br />
CTLF = capacitatea totală de legare a fierului;<br />
EPO = eritropoetină;<br />
FI = factorul intrinsec;<br />
Hgb = hemoglobină;<br />
HLG = hemoleucogramă;<br />
HPN = hemoglobinurie paroxistică nocturnă;<br />
SHU = sin<strong>dr</strong>omul hemolitic-uremic;<br />
SMM = sistemul macrofagic-monocitar;<br />
<strong>Anemiile</strong> – <strong>dr</strong>. <strong>Dorin</strong> <strong>Dragoş</strong><br />
vB12 = vitamină B12;<br />
VEM = volum eritrocitar mediu;<br />
<strong>Anemiile</strong> pot fi clasificate ca având o cauză:<br />
Centrală: reticulocite scăzute întrucât măduva nu<br />
reuşeşte să producă: ● destule hematii (dar cele produse<br />
vor fi normocitare normocrome) sau ● destulă Hgb <br />
Hgb puţină hematiile nu au cu ce să se umple sunt<br />
mici şi decolorate (microcitare şi hipocrome) – producţia<br />
de Hgb este deficitară întrucât lipseşte una dintre<br />
componentele Hgb: ● fierul [nu există destul fier în<br />
organism (anemie feriprivă) sau există, dar nu poate fi<br />
folosit (anemia de boală cronică, anemia<br />
sideroblastică)] sau ● globină (talasemii);<br />
Periferică: hematiile se distrug (anemie hemolitică) sau<br />
se pierd în periferie (anemie posthemoragică acută) <br />
reticulocite crescute.<br />
Anemii de cauză centrală<br />
Deficitul de fier şi alte anemii<br />
hipoproliferative<br />
<strong>Anemiile</strong> cu ● hematii normocitare şi normocrome şi ●<br />
reacţie reticulocitară neadecvată (prea scăzută: index<br />
reticulocitar
2<br />
Cauze ale deficitului de fier<br />
Deficitul de fier poate fi produse de situaţiile în care ●<br />
creşte necesarul de fier, ● creşte pierderea de fier, ● scad<br />
aportul sau absorbţia de fier;<br />
Nu există destul fier în organism = sideropenie <br />
anemie feriprivă:<br />
• necesar crescut de fier (în primul rând pentru<br />
hematopoeză): ● creşterea rapidă din copilăria timpurie<br />
sau din adolescenţă, ● sarcină (necesarul de fier pentru<br />
producţia de hematii a fătului depăşeşte capacitatea<br />
mamei de a furniza fier), ● tratament cu eritropoetină;<br />
• se pierde prea mult:<br />
pierdere cronică de fier – sângerări repetate, cronice<br />
(sângerarea depăşind 10-20 mL de hematii pe zi este<br />
mai mare decât cantitatea de fier pe care intestinul o<br />
poate absorbi dintr-o dietă normală):<br />
∗ digestive: eroziuni, ulceraţii/ulcer, cancer în esofag,<br />
stomac, duoden, colon; angiodisplazii intestinale;<br />
∗ genitale: fiziologice (menoragii), funcţionale<br />
(metropatie hemoragica), organice (leiomiofibroame,<br />
neoplasme genitale);<br />
∗ respiratorii: hemoptizii masive, repetate (sin<strong>dr</strong>om<br />
Goodpasture);<br />
∗ urinare: hematurie macroscopică prelungită, repetată<br />
(neoplasme)<br />
∗ altele: ● donare de sânge, ● flebotomie ca tratament<br />
pentru policitemia vera sau pentru poliglobulia din<br />
insuficienţa respiratorie cronică;<br />
pierdere acută de fier: sângerare acută;<br />
• nu vine destul:<br />
aport insuficient de fier prin dietă: dietă deficitară<br />
(deficitul de fier este una dintre cele mai prevalente<br />
forme de malnutriţie);<br />
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ<br />
treptat, hemoglobina şi hematocritul încep să scadă aport suficient de fier prin dietă, dar nu se absoarbe<br />
anemie feriprivă (sideropenică). Saturaţia transferinei ∗ malabsorbţie produsă de ● diverse boli (sprue, boală<br />
ajunge la 10-15%, iar indicii eritrocitari arată microcitoză şi Crohn), ● o intervenţie chirurgicală (după<br />
hipocromie; când anemia este:<br />
gastrectomie)<br />
• moderată (hemoglobină 10-13 g/dL), măduva osoasă ∗ inflamaţie acută sau cronică;<br />
rămâne hipoproliferativă;<br />
Există fier în organism, dar nu poate fi folosit: exces de<br />
• mai severă (hemoglobină 7-8 g/dL), hipocromia şi interleukine în ca<strong>dr</strong>ul unei boli sistemice inflamatoare sau<br />
microcitoza se accentuează, pe frotiul de sânge apar neoplazice;<br />
celule în ţintă şi hematii deformate (poikilocite) cu forme<br />
de trabuc sau de creion, iar măduva eritroidă devine tot Manifestări clinice ale deficitului of fier<br />
mai ineficientă în anemia feriprivă severă prelungită, Istoricul poate sugera sideropenia, care este mai<br />
în măduvă apare hiperplazie eritroidă în loc de probabilă în anumite circumstanţe:<br />
hipoproliferare.<br />
fiziologice (nevoie crescută): sarcină, adolescenţă,<br />
Normal balanţa eritropoeză anemie perioadele de creştere rapidă, pierderi menstruale;<br />
fierului sideropenică sideropenică patologice (pierdere excesivă): istoric de sângerare<br />
negativă<br />
intermitentă: ● mai ales digestivă (deficitul de fier la un<br />
depozitele 1-3+ 0-1+ 0 0 bărbat adult înseamnă pierdere de sânge<br />
de fier<br />
gastrointestinală până la proba contrarie); ● la femei, şi<br />
medulare<br />
genitală; ● mai rar urinară; ● şi mai rar respiratorie;<br />
feritina 50-200 400<br />
Pe lângă semnele obişnuite de anemie (oboseală,<br />
600<br />
paloare, scăderea capacităţii de efort, palpitaţii), apar<br />
SI [µg/dL] 50-150 NL
Nivelul protoporfirinei eritrocitare<br />
Protoporfirină este un intermediar pe calea de sinteză a<br />
hemului. Dacă sinteza hemului este deficitară,<br />
protoporfirina se acumulează în hematii, ceea ce arată că<br />
furnizarea de fier către precursorii eritroizi este inadecvată<br />
pentru a susţine sinteza hemoglobinei. În deficitul de fier,<br />
se constată valori crescute. Cele mai frecvente cauze ale<br />
creşterii protoporfirinei eritrocitare sunt deficitul absolut sau<br />
relativ de fier şi intoxicaţia cu plumb.<br />
Niveluri serice ale receptorului pentru transferină<br />
Deoarece celulele eritroide au pe suprafaţa un număr<br />
de receptori pentru transferină mai mare decât oricare altă<br />
celulă din organism şi deoarece proteina care are funcţie<br />
de receptor pentru transferină (PRT) este eliberată de<br />
aceste celule în circulaţie, nivelurile serice ale PRT reflectă<br />
masa (numărul total) de celule eritroide din măduvă. În<br />
deficitul de fier absolut, nivelurile PRT sunt crescute.<br />
Pentru determinare se foloseşte un test imunologic, care<br />
devine tot mai disponibil şi, împreună cu feritina serică, a<br />
fost propus pentru a diferenţia între deficitul de fier şi<br />
anemia de inflamaţie cronică.<br />
Diagnostic diferenţial<br />
În afară de deficitul de fier, doar alte trei afecţiuni<br />
trebuie avute în vedere în diagnostic diferenţial al anemiei<br />
microcitare hipocrome:<br />
defect moştenit în sinteza lanţurilor de globină:<br />
talasemiile – sunt diferenţiate de deficitul de fier cel mai<br />
uşor prin sideremie şi prin saturaţie transferinei, normale<br />
sau crescute în talasemii;<br />
anemia din inflamaţia cronică provocată de furnizarea<br />
inadecvată de fier către măduva eritroidă – diferenţierea<br />
ALTE ANEMII HIPOPROLIFERATIVE 3<br />
µg/L. Feritina serică scade o dată cu depozitele de fier, o acesteia de anemia feriprivă veritabilă este printre cele<br />
valoare
4<br />
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ<br />
din stările inflamatoare. de obicei, în inflamaţie feritinemia<br />
creşte de trei ori peste nivelurile bazale. toate aceste<br />
modificări sunt produse de efectele citokinelor inflamatoare<br />
şi ale hepcidinei, hormon reglator esenţial al<br />
metabolismului fierului, prin acţiuni la mai multe niveluri ale<br />
eritropoezei.<br />
Suprimarea eritropoezei prin citokine inflamatoare.<br />
Prin eliberarea factorului de necroză tumorală (FNT) şi a<br />
interferonului γ (IFN-γ), neoplasmele şi infecţiile bacteriene<br />
suprimă producţia de eritropoetină şi proliferarea<br />
precursorilor eritroizi. La pacienţii cu vasculită şi artrită<br />
reumatoidă, printre mediatori se află interleukina 1 (IL-1) şi<br />
IFN-γ. Rezultatul în ansamblu este o anemie<br />
hipoproliferativă cronică cu modificările clasice în<br />
metabolismul fierului. La producerea anemiei contribuie şi o<br />
scurtare uşoară până la moderată a supravieţuirii<br />
hematiilor.<br />
în cazul inflamaţiei cronice, boala primară determină<br />
severitatea şi caracteristicile anemiei – de exemplu: ● mulţi<br />
pacienţi cu cancer au şi anemie care este de obicei<br />
normocitară şi normocromă; ● dimpotrivă, pacienţii cu<br />
artrită reumatoidă activă de lungă durată sau cu infecţii<br />
cronice (cum ar fi tuberculoza) au o anemie microcitară<br />
hipocromă. în ambele cazuri, măduva osoasă este<br />
hipoproliferativă, dar disponibilitatea fierului pentru sinteza<br />
hemoglobinei este diferită, fapt reflectat de indicii eritrocitari<br />
diferiţi. Uneori, afecţiunile asociate cu inflamaţia cronică<br />
sunt asociate şi cu sângerare cronică. În aceste<br />
circumstanţe, un aspirat de măduva osoasă colorat pentru<br />
fier poate fi necesar pentru a exclude deficitul absolut de<br />
fier. Administrarea de fier în acest caz va corecta<br />
componenta care ţine de deficitul de fier a anemiei şi nu va<br />
influenţa componenta inflamatoare.<br />
Anemia asociată cu infecţia sau cu inflamaţia acută este<br />
de obicei uşoară, dar se agravează în timp. Infecţia acută<br />
poate produce o scădere a hemoglobinei cu 2-3 g/dL în 1-2<br />
zile, în mare măsură prin hemoliza hematiilor senescente.<br />
Febra şi citokinele eliberate exercită o presiune selectivă<br />
asupra hematiilor cu o capacitate mai redusă de a-şi<br />
menţine membrana. La cei mai mulţi indivizi anemia uşoară<br />
este tolerată satisfăcător, iar eventualele simptomele sunt<br />
cele ale bolii subiacente. Uneori, la pacienţii cu boală<br />
cardiacă preexistentă, anemia moderată (hemoglobină 10-<br />
11 g/dL) poate produce angină, scăderea toleranţei la efort<br />
şi dispnee.<br />
Diagnosticul anemiilor hipoproliferative<br />
Teste SideroInflapeniemaţie Boală<br />
obicei hematiile sunt normocitare şi normocrome, iar<br />
reticulocitele sunt scăzute. Anemia se datorează în primul<br />
rând scăderii producţiei de EPO şi reducerii supravieţuirii<br />
hematiilor. În anumite forme de insuficienţă renală acută,<br />
corelaţia dintre anemie şi funcţia renală este mai slabă:<br />
deficit de EPO mai uşor decât nivelul insuficienţei renale<br />
în ● sin<strong>dr</strong>omul hemolitic-uremic (eritropoeza creşte ca<br />
răspuns la hemoliză, deşi insuficienţa renală este suficient<br />
de severă pentru a necesita dializă); ● boala renală<br />
polichistică;<br />
deficit de EPO mai sever decât nivelul insuficienţei<br />
renale în ● diabet, ● mielom.<br />
Evaluarea metabolismului fierului furnizează informaţii<br />
pentru a diferenţia anemia de boală renală de alte forme de<br />
anemie hipoproliferativă şi pentru a ghida tratamentul.<br />
Pacienţii cu anemie de boală renală au de obicei<br />
sideremie, CTLF şi feritină normale. cei care fac<br />
hemodializă cronică pot dezvolta deficit de fier din cauza<br />
sângerării inerente procedurii de dializă aceşti pacienţi<br />
trebuie să primească supliment de fier pentru a asigura un<br />
răspuns adecvat la tratamentul cu EPO.<br />
Anemia din stările hipometabolice<br />
Pacienţii cu dietă deficitară (mai ales în proteine) şi cei<br />
cu diverse afecţiuni endocrine care încetinesc<br />
metabolismul, pot dezvolta o anemie hipoproliferativă<br />
uşoară sau moderată. Eliberarea EPO din rinichi este<br />
sensibilă la nevoia de O2, nu doar la nivelul O2. <br />
producţia de EPO este declanşată la niveluri mai joase ale<br />
O2 din sânge în stările patologice (cum ar fi hipotiroidia şi<br />
inaniţia) în care activitatea metabolică, şi deci necesarul de<br />
O2, sunt scăzute.<br />
Stările de deficit endocrin<br />
Diferenţa dintre nivelurile hemoglobinei între bărbaţi şi<br />
femei este legată de efectele an<strong>dr</strong>ogenilor şi ale<br />
estrogenilor asupra eritropoezei. Testosteronul şi<br />
corticosterozii anabolizanţi cresc eritropoeza; castrarea şi<br />
administrarea de estrogeni la bărbaţi scad eritropoeza.<br />
Şi pacienţi cu hipotiroidie sau cu deficite ale<br />
hormonilor hipofizari pot dezvolta o anemie uşoară.<br />
Patogeneza poate fi complicată de alte deficite<br />
nutriţionale întrucât absorbţia fierului şi a acidului folic<br />
poate fi afectată de aceste tulburări. De obicei, corectarea<br />
deficitelor hormonale corectează şi anemia.<br />
Anemia poate fi mai severă în boala Addison, în funcţie<br />
renală<br />
Anemie Uşoară Uşoară Uşoară<br />
hipometabolism<br />
Uşoară<br />
de nivelul disfuncţiei hormonilor ??tiroidieni şi an<strong>dr</strong>ogeni;<br />
anemia poate fi însă mascată de scăderea volemiei <br />
după refacerea volemiei prin administrează cortizol,<br />
hemoglobina poate să scadă rapid.<br />
până<br />
severă<br />
la până la<br />
severă<br />
În hiperparatiroidism poate să apară o anemie uşoară<br />
din cauza scăderii producţiei de EPO (ca urmare a<br />
Morfologie NormoNormoNormo- Normo efectelor renale ale hipercalcemiei) sau a proliferării<br />
[VEM (fL)] microcitarcitarcitar -citar<br />
deficitare a precursorilor eritroizi.<br />
Sideremie<br />
CTLF<br />
Saturaţie<br />
Feritinemie<br />
[µg/L]<br />
Depozitele<br />
de fier<br />
(60-90)<br />
360<br />
lecitin-colesterol-aciltransferază. Supravieţuirea hematiilor<br />
este scurtată, iar producţia de EPO este inadecvată pentru<br />
a compensa. În hepatopatia alcoolică, deficitele<br />
nutriţionale sunt frecvente şi complică tratamentul. Deficitul<br />
de folat din cauza aportului inadecvat, ca şi deficitul de fier<br />
din cauza sângerării şi a aportului inadecvat, pot modifica<br />
indicii eritrocitari.<br />
Tulburările hemoglobinei<br />
Anemia cu celule în seceră (<strong>dr</strong>epanocitoza)<br />
Sin<strong>dr</strong>oame <strong>dr</strong>epanocitare sunt determinate de o mutaţie<br />
în gena pentru β-globină. Hgb este solubilă în stare<br />
oxigenată (în artere), dar polimerizează reversibil când este<br />
dezoxigenată, formând o reţea gelatinoasă de polimeri<br />
fibroşi, care imprimă hematiilor forma de seceră şi le<br />
modifică membrana, permiţând scurgerea potasiului (şi a<br />
apei) din hematie şi influxul de calciu hematia devine<br />
mai rigidă şi se deshi<strong>dr</strong>atează, ceea ce o face mai<br />
vâscoasă hematiile în seceră nu mai pliabilitatea<br />
necesară pentru a traversa capilarele mici, iar membrana<br />
lor devine anormal de aderentă la endoteliul venulelor mici<br />
(mai ales în cazul reticulocitelor) episoade imprevizibile<br />
de ocluzie microvasculară şi distrugerea prematură a<br />
hematiilor anormale în splină (anemie hemolitică, cu icter şi<br />
calculi biliari de bilirubină). Celulele rigide şi aderente<br />
colmatează micile capilare şi venule ischemie tisulară cu<br />
episoade dureroase acute şi leziuni progresive în organe.<br />
Diverse alte substituţii de aminoacizi pot produce şi alte<br />
hemoglobine anormale.<br />
Talasemiile<br />
Sin<strong>dr</strong>oamele talasemice sunt tulburări moştenite ale<br />
biosintezei α- sau β-globinei se produce insuficientă<br />
globină scade producţia de tetrameri de hemoglobină <br />
hipocromie şi microcitoză. Sinteza lanţurilor de globină<br />
neafectate decurge în ritm normal acumularea<br />
dezechilibrată a subunităţilor α şi β, care domină fenotipul<br />
clinic. Severitatea clinică variază mult.<br />
β-talasemiile<br />
Hipocromia şi microcitoza caracterizează toate formele<br />
de β talasemie din cauza scăderii cantităţi de tetrameri de<br />
hemoglobină. La heterozigoţi (trăsătura β-talasemică),<br />
aceasta este singura anomalie observată. Anemia este<br />
minimă. În stările homozigote (mai severe), acumularea<br />
dezechilibrată de α- şi β-globină determină acumularea<br />
lanţurilor α neîmperecheate foarte insolubile – acestea<br />
formează corpi de incluziune toxici care distrug eritroblaşti<br />
în evoluţie din măduvă. Puţini dintre proeritroblaşti care<br />
încep maturizarea eritroidă supravieţuiesc. Cele câteva<br />
hematii care rezultă poartă o încărcătură de corpi de<br />
incluziune care sunt detectaţi în splină, scurtând durata de<br />
viaţă a hematiilor şi producând anemie hemolitică severă.<br />
Anemia severă care rezultă stimulează eliberarea de<br />
eritropoetină şi hiperplazia eritroidă compensatoare, dar<br />
răspunsul măduvei este sabotat de eritropoeza ineficientă<br />
anemia persistă hiperplazia eritroidă poate deveni<br />
exuberantă, producând mase de ţesut eritropoetic<br />
extramedular în ficat şi în splină.<br />
Expansiunea masivă a măduvei osoase perturbă<br />
creşterea şi dezvoltarea. Copii dezvoltă facies-ul<br />
caracteristic de veveriţă din cauza hiperplaziei medulare<br />
maxilare şi a proeminenţei boselor frontale. Subţierea şi<br />
fractura patologică a oaselor lungi şi a vertebrelor se poate<br />
produce prin invadarea corticalei de către elemente<br />
eritroide şi prin întârzierea severă în creştere. anemia<br />
TULBURĂRILE HEMOGLOBINEI 5<br />
hemolitică determină hepatosplenomegalie, ulcere de<br />
gambă, calculi biliari, şi insuficienţă cardiacă congestivă cu<br />
debit crescut. Alocarea masivă a resurselor calorice pentru<br />
susţinerea eritropoezei duce la ● inaniţie, ● susceptibilitate<br />
la infecţii, ● disfuncţie endocrină şi în cazurile cele mai<br />
severe, ● moarte în prima decadă de viaţă. Transfuziile<br />
cronice cu hematii ameliorează furnizarea de oxigen,<br />
suprimă eritropoeza excesivă şi ineficientă şi prelungesc<br />
viaţa, dar efectele adverse inevitabile, mai ales<br />
supraîncărcărea cu fier, sunt de obicei fatale în jurul vârstei<br />
de 30.<br />
α-talasemiile<br />
Cele patru α talasemii clasice, care apar cu frecvenţa<br />
cea mai mare la asiatici, sunt (în funcţie de numărul de loci<br />
pentru α-globină eliminaţi):<br />
un locus eliminat trăsătura α-talasemică-2: stare<br />
asimptomatică, de purtător silenţios.<br />
doi loci eliminaţi trăsătura α-talasemică-1:<br />
seamănă cu β-talasemia minoră.<br />
trei loci eliminaţi boala cu HbH: producţia de HbA<br />
este de doar 25-30% din normal. Fetus-ul acumulează o<br />
anumită cantitate de lanţuri β neîmperecheate. La adulţi,<br />
lanţurile β neîmperecheate se acumulează şi sunt<br />
suficient de solubile pentru a forma tetrameri β4 numiţi<br />
HbH. HbH formează puţine incluziuni în eritroblaşti şi<br />
precipită în hematiile circulante. Pacienţii cu boală HbH au<br />
talasemie intermedia caracterizată de anemie<br />
hemolitică de severitate moderată şi o formă mai uşoară<br />
de eritropoeză ineficientă. Pacientul supravieţuieşte<br />
adesea până la mijlocul vârstei adulte fără transfuzii.<br />
toţi cei patru loci eliminaţi hi<strong>dr</strong>ops fetal: lipsa totală a<br />
sintezei de α-globină dincolo de stadiul embrionar nu<br />
este produsă nicio hemoglobină fiziologic utilă. Excesul de<br />
γ globină formează tetrameri numiţi Hgb Bart (γ4), care<br />
are afinitate foarte mare pentru oxigen nu este furnizat<br />
aproape deloc O2 ţesuturilor fetale asfixie tisulară,<br />
edem (hi<strong>dr</strong>ops fetal), insuficienţă cardiacă congestivă şi<br />
moarte in utero<br />
Boala cu HbH şi hi<strong>dr</strong>opsul fetal sunt foarte rare.<br />
<strong>Anemiile</strong> megaloblastice<br />
Afecţiuni caracterizate de aspecte morfologice<br />
distinctive ale celulelor liniei roşii medulare, produse de un<br />
defect în sinteza ADN care afectează celulele cu ritm de<br />
diviziune crescut din măduva osoasă. De obicei, cauza<br />
este deficitul fie de cobalamină (vitamină B12), fie de folat,<br />
dar anemia megaloblastică poate fi provocată şi de<br />
anomalii genetice sau dobândite care afectează<br />
metabolismului acestor vitamine sau de defecte ale sintezei<br />
ADN nelegate de cobalamină sau de folat cauze:<br />
Deficitul de cobalamină sau anomalii ale metabolismului<br />
cobalaminei;<br />
Deficitul de folat sau anomalii ale metabolismului<br />
folatului, inclusiv dobândite (medicamente antifolat, de<br />
exemplu metotrexat);<br />
Independent de deficitul de cobalamină sau de folat şi<br />
refractare la tratamentul cu cobalamină şi cu folat:<br />
• unele cazuri de leucemie mieloidă acuta, mielodisplazie;<br />
• tratament cu medicamente care interferează cu sinteza<br />
de ADN [de exemplu, citozin-arabinozidă, hi<strong>dr</strong>oxiuree, 6mercaptopurină,<br />
azidotimidină (AZT)];<br />
• aciduria orotică (răspunde la uridină);<br />
• responsivă la tiamină;
6<br />
Trăsături clinice<br />
Mulţi pacienţi asimptomatici sunt detectaţi pornind de la<br />
un VEM crescut pe o HLG de rutină. În cazurile mai severe,<br />
trăsăturile clinice principale sunt cele produse de anemie.<br />
Afectarea mucoaselor digestive ● anorexie, de obicei<br />
marcată, poate să ducă la pierdere în greutate, ● diaree<br />
sau constipaţie; ● glosită, cheiloză angulară. Distrugerea<br />
medulară a hematiilor creşte bilirubina neconjugată.<br />
Hiperpigmentare cutanată (prin melanină) reversibilă poate<br />
să apară în deficitul atât de folat, cât şi de cobalamină.<br />
Trombocitopenia induce tendinţa la echimoze, care poate fi<br />
agravată de deficitul de vitamină C sau de consumul de<br />
alcool la pacienţii malnutriţi. Anemia şi leucopenia pot<br />
predispune la infecţii, mai ales respiratorii şi urinare. O<br />
febră uşoară poate să apară la pacienţii cu anemie mai<br />
severă.<br />
Efecte tisulare generale ale deficitului de cobalamină şi<br />
de folat<br />
Suprafeţe epiteliale: după măduvă, cele mai afectate<br />
ţesuturi sunt suprafeţe epiteliale ale tracturilor digestiv<br />
(gură, stomac şi intestin subţire), respirator, urinar şi<br />
genital feminin: ● celulele epiteliale prezintă macrocitoză;<br />
● număr crescut de celule multinucleate şi de celule<br />
muribunde; ● pot să apară anomalii ale frotiului cervical;<br />
Complicaţii ale sarcinii:<br />
• şi gonadele sunt afectate infertilitatea este frecventă<br />
atât la bărbaţi, cât şi la femei în cazul ambelor deficite;<br />
• deficitul matern de folat a fost incriminat <strong>dr</strong>ept cauză de<br />
prematuritate, şi deficitul atât de folat, cât şi de<br />
cobalamină a fost incriminate în avorturile recurente şi în<br />
defectele de tub neural;<br />
Anomalii congenitale: ● defectele de tub neural; ●<br />
anomalii craniofaciale;<br />
Boli cardiovasculare;<br />
Manifestări neuropsihice:<br />
• deficitul de cobalamină poate determina o neuropatie<br />
periferică bilaterală sau degenerarea (demielinizarea)<br />
tracturilor posterior şi piramidal ale măduvei spinării şi,<br />
mai rar, atrofie optică sau simptome cerebrale.<br />
• pacientul, mai frecvent de sex masculin, se prezintă cu<br />
parestezii, slăbiciune musculară, sau dificultate la mers<br />
şi uneori demenţă, tulburări psihotice sau tulburări<br />
vizuale. Deficitul nutriţional pe termen lung de<br />
cobalamină în copilăria timpurie duce la dezvoltare<br />
cerebrală deficitară şi perturbă dezvoltarea intelectuală.<br />
• s-ar putea ca deficitul de folat să determine leziuni<br />
nervoase organice;<br />
• o problemă clinic importantă este pacientul neanemic cu<br />
anomalii neurologice sau psihiatrice şi un nivel seric al<br />
cobalaminei scăzut sau la limită. la astfel de pacienţi,<br />
este necesar să se stabilească dacă există sau nu deficit<br />
semnificativ de cobalamină, de exemplu, prin: ●<br />
examinarea atentă a frotiului de sânge, ● investigarea<br />
absorbţiei cobalaminei, ● teste pentru anticorpii faţă de<br />
FI sau faţă celulele parietale, ● măsurarea acidului<br />
metilmalonic seric (AMM). de obicei este necesar şi un<br />
tratament de probă cu cobalamină pentru cel puţin 3 luni<br />
pentru a stabili dacă simptomele se ameliorează.<br />
• tulburările psihiatrice sunt frecvente atât în deficitul de<br />
folat, cât şi de cobalamină.<br />
Modificări hematologice<br />
Sângele periferic: Principalele trăsături: macrocite<br />
ovale, de obicei cu anizocitoză şi poikilocitoză importante.<br />
VEM este de obicei >100 fL. Unele neutrofile sunt<br />
hipersegmentate (mai mult de cinci lobi nucleari). Poate<br />
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ<br />
să apară leucopenie din cauza reducerii numărului de<br />
granulocite şi de limfocite, dar acesta este de obicei >1.5<br />
× 10 9 /L. Numărul de trombocite poate fi moderat scăzut,<br />
rareori sub 40 × 10 9 /L. Severitatea tuturor acestor<br />
modificări se corelează de obicei cu gradul anemiei. La<br />
pacientul fără anemie, prezenţa câtorva macrocite şi<br />
neutrofile hipersegmentate în sângele periferic poate fi<br />
singurul indiciu către boala subiacentă.<br />
Măduva osoasă: La pacientul cu anemie severă,<br />
măduva este hipercelulară cu o acumulare de celule<br />
primitive din cauza morţii selective prin apoptoză a<br />
formelor mai mature. Nucleul eritroblastului îşi păstrează<br />
aspectul primitiv în ciuda maturizării şi hemoglobinizării<br />
citoplasmei. Celulele sunt mai mari decât normoblaştii şi<br />
pot fi prezente, în număr crescut, celule cu nuclei lobulaţi<br />
excentrici sau fragmente nucleare. Sunt caracteristice<br />
metamielocitele gigante şi cu formă anormală şi<br />
megacariocitele hiperpoliploide mărite.<br />
Hematopoeza ineficientă: distrugerea hematiilor<br />
nucleate în măduvă (eritropoeză ineficientă) ● creşte<br />
bilirubina neconjugată serică, ● creşte urobilinogenul<br />
urinar, ● scad haptoglobinele, ● hemosiderinurie, ● creşte<br />
lactatdehi<strong>dr</strong>ogenaza serică;<br />
Cauze ale deficitului de cobalamină<br />
Deficitul de cobalamină este provocat de obicei de<br />
malabsorbţie. Mai există o singură altă cauză: aportul<br />
inadecvat prin dietă.<br />
Aportul inadecvat prin dietă – la adulţi:<br />
• deficitul de cobalamină din dietă apare la vegetarieni<br />
care nu consumă carne, peşte, ouă, brânză şi alte<br />
produse animale; de obicei deficitul nu progresează<br />
până la anemie megaloblastică întrucât dieta majorităţii<br />
vegetarienilor nu este total lipsită de cobalamină şi<br />
circulaţia enterohepatică a cobalaminei este intactă;<br />
• rareori deficitul de cobalamină din dietă poate să apară<br />
la indivizi nevegetarieni care au o dietă foarte inadecvată<br />
din cauza sărăciei sau a unor tulburări psihiatrice.<br />
cauze gastrice ale malabsorbţiei cobalaminei:<br />
• factorul intrinsec deficitar/ absent (precum în anemia<br />
pernicioasă) sau disfuncţional congenital: FI este<br />
nedetectabil sau este instabil sau inactiv funcţional.<br />
• gastrectomie – deficitul de cobalamină:<br />
după gastrectomia totală este inevitabil tratamentul<br />
profilactic cu cobalamină trebuie început imediat după<br />
operaţie;<br />
după gastrectomia parţială, apare la 10-15% din<br />
pacienţi; incidenţa exactă şi momentul instalării sunt<br />
influenţate cel mai mult de dimensiunea rezecţiei şi de<br />
nivelul depozitelor de cobalamină din corp preexistente;<br />
• altele*: ● gastrită atrofică simplă (malabsorbţia<br />
cobalaminei din alimente); ● sin<strong>dr</strong>om Zollinger-Ellison; ●<br />
intervenţii chirurgicale de şuntare a intestinului; ●<br />
tratamentul cu inhibitori ai pompei de proton;<br />
malabsorbţia cobalaminei din alimente: se datorează<br />
probabil neeliberării cobalaminei din legatura cu<br />
proteinele din alimentaţie, mai frecvent la vârstnici. Se<br />
asociază cu niveluri serice scăzute ale cobalaminei, cu<br />
sau fără creşterea nivelurilor serice ale AMM şi ale<br />
homocisteinei. De obicei, aceşti pacienţi au absorbţie<br />
normală a cobalaminei dacă se măsoară folosind<br />
cobalamină cristalizată (pusă), dar au malabsorbţie dacă<br />
se foloseşte cobalamină legată de alimente. Nu se ştie cu<br />
ce frecvenţă şi din ce cauză progresează până la deficit<br />
sever de cobalamină;<br />
cauze intestinale ale malabsorbţiei cobalaminei:
• sin<strong>dr</strong>omul de ansă intestinală stagnantă:<br />
malabsorbţia cobalaminei apare în diverse leziuni<br />
intestinale în care se produce colonizarea intestinului<br />
subţire superior prin bacterii fecale. aceasta se poate<br />
produce la pacienţii cu: ● diverticuloză jejunală, ●<br />
enteroanastomoză, ● strictură intestinală, ● fistulă<br />
intestinală (ileocolică), ● ansă oarbă anatomic (prin<br />
boală Crohn, ● tuberculoză, ● intervenţie chirurgicală).<br />
• rezecţie ileală: rezecţia a ≥1.2 m din ileonul terminal<br />
determină malabsorbţia cobalaminei. La unii pacienţi<br />
după rezecţia ileală, mai ales dacă valva ileocecală este<br />
incompetentă, bacteriile colonice pot contribui la<br />
instalarea deficitului de cobalamină.<br />
• malabsorbţia selectivă a cobalaminei cu proteinurie<br />
(sin<strong>dr</strong>omul Imerslund-Gräsbeck);<br />
• sprue tropical: afecţiune intestinală de cauză<br />
necunoscută, caracterizată prin aplatizarea microvililor şi<br />
inflamaţia mucoasei producând malabsorbţie şi care<br />
răspunde la antibiotic (deşi nu s-a identificat vreun<br />
germen responsabil) şi supliment de vitamina B12 şi<br />
acid folic;<br />
• infestarea cu Diphyllobothrium latum: un vierme lat (o<br />
tenie) care trăieşte în intestinul uman şi acumulează<br />
cobalamină din alimente, făcând-o indisponibilă pentru<br />
absorbţie;<br />
• altele*:<br />
enteropatie glutenică*: malabsorbţia cobalaminei<br />
apare probabil la pacienţii la care boala se extinde la<br />
ileon;<br />
pancreatită cronică severă*: din cauza lipsei tripsinei,<br />
cobalamina din dietă ataşată de ligandul gastric non-FI<br />
(R) nu este disponibilă pentru absorbţie;<br />
ileită radică*: iradierea întregului corp, ca şi iradierea<br />
ileonului (de exemplu, ca o complicaţie a radioterapiei<br />
pentru carcinom de col uterin) poate determina<br />
malabsorbţia cobalaminei.<br />
boala grefă-contra-gazdă*: afectează adesea<br />
intestinul subţire, perturbând flora intestinală şi lezând<br />
mucoasa ileală malabsorbţia cobalaminei;<br />
infecţie cu HIV*;<br />
deficitul de vitamine* (cobalamină,<br />
folat,?riboflavină,?acid nicotinic), deficitul de proteine*;<br />
Medicamente*: colchicină, para-aminosalicilat,<br />
neomicină, clorură de potasiu cu eliberare lentă,<br />
medicamente anticonvulsivante, biguanide (metformin,<br />
fenformin), medicamente citotoxice. Anemia<br />
megaloblastică de cauză medicamentoasă este rară.<br />
Alcool*;<br />
Anomalii ale metabolismului cobalaminei<br />
• deficitul sau anomalia congenitală a transcobalaminei 2<br />
• acidemia şi aciduria metilmalonică congenitală;<br />
• anomalie dobândită a metabolismului cobalaminei:<br />
inhalarea de oxid nitros (N2O – folosit ca anestezic):<br />
oxidul nitros oxidează ireversibil metilcobalamină până la<br />
un precursor inactiv, care inactivează metionin-sintetază.<br />
Afecţiunile marcate cu * sunt cele în care malabsorbţia<br />
cobalaminei poate să apară, dar de obicei nu este suficient<br />
de severă şi de prelungită pentru a provoca anemie<br />
megaloblastică.<br />
Anemia pernicioasă<br />
Anemia pernicioasă (AP) poate fi definită <strong>dr</strong>ept lipsa<br />
severă a FI din cauza atrofiei gastrice. Boala are o<br />
incidenţă mai mare la rudele apropiate ale pacienţilor cu<br />
AP şi la persoanele cu alte boli autoimune specifice de<br />
organ, de exemplu boli tiroidiene, vitiligo, hipoparatiroidism,<br />
ANEMIILE MEGALOBLASTICE 7<br />
şi boala Addison. Bărbaţii au o speranţă de viaţă uşor<br />
subnormală din cauza incidenţei mai mari a carcinomului<br />
gastric. Scade mult secreţia gastrică de FI, dar şi de acid<br />
clorhi<strong>dr</strong>ic şi pepsină (nivelul seric al pepsinogenului I este<br />
scăzut) creşte secreţia de gastrină ( gastrinemia este<br />
crescută).<br />
Biopsia gastrică evidenţiază de obicei ● atrofia tuturor<br />
straturilor corpului şi fundului gastric, cu ● pierderea<br />
elementelor glandulare, ● absenţa celulelor parietale şi<br />
principale şi înlocuirea acestora prin celule mucoase, ●<br />
infiltrat celular inflamator mixt şi probabil ● metaplazie<br />
intestinală; ● mucoasa antrală este de obicei bine păstrată.<br />
Infecţia cu Helicobacter pylori este rară în AP.<br />
Anticorpii serici: ● anticorpi faţă de FI; ● anticorpii faţă<br />
de celulele parietale.<br />
Cauze ale deficitului de folat<br />
dieta – mai ales la: ● vârstă avansată, ● copilărie<br />
timpurie, ● sărăcie, ● alcoolism, ● invaliditate cronică, ●<br />
tulburări psihiatrice; poate fi asociat cu scorbut sau cu<br />
malnutriţia proteino-calorică (kwashiorkor);<br />
malabsorbţie:<br />
• cauze majore: ● sprue tropical, ● enteropatie glutenică<br />
(la copii şi adulţi şi în asociere cu dermită herpetiformă),<br />
● malabsorbţia selectivă a folatului (sin<strong>dr</strong>om congenital<br />
rar), ● megaloblastoza intestinală determinată de<br />
deficitul sever de cobalamină sau de folat;<br />
• cauze minore: ● rezecţii jejunale extensive, ● boală<br />
Crohn, ● gastrectomie parţială, ● insuficienţă cardiacă<br />
congestivă, ● boală Whipple, ● scleroză sistemică, ●<br />
amiloidoză, ● enteropatie diabetică, ● infecţia bacteriană<br />
sistemică, ● limfom, ● anumite medicamente;<br />
utilizarea sau pierderea excesivă:<br />
• fiziologică: sarcină şi alăptare, prematuritate;<br />
• patologică:<br />
boli hematologice: anemii hemolitice cronice,<br />
<strong>dr</strong>epanocitoză, talasemie majoră, mielofibroză;<br />
boli maligne: carcinom, limfom, leucemie, mielom;<br />
boli inflamatoare: tuberculoză, boală Crohn, psoriazis,<br />
dermită exfoliativă, malarie;<br />
boli metabolice: homocistinurie;<br />
pierdere urinară excesivă: insuficienţă cardiacă<br />
congestivă, boală hepatică activă;<br />
hemodializă, dializă peritoneală;<br />
medicamente antifolat:<br />
• medicamente care inhibă dihi<strong>dr</strong>ofolat-reductaza<br />
(metotrexat, pirimetamină, trimetoprim);<br />
• medicamente anticonvulsante (fenitoină, primidonă,<br />
barbiturice), sulfasalazină;<br />
• nitrofurantoin, tetraciclină, tuberculostatice (mai puţin<br />
bine demonstrate);<br />
cauze mixte: boli hepatice, alcoolism, tratament în secţii<br />
de terapie intensivă;<br />
anomalii congenitale ale metabolismului folatului.<br />
Diagnosticul deficitelor de cobalamină şi de<br />
folat<br />
Diagnosticul deficitului de cobalamină sau de folat se<br />
bazează pe recunoaşterea anomaliilor relevante în sângele<br />
periferic şi analizarea nivelurilor sanguine ale acestor<br />
vitamine.<br />
Cobalamina serică: nivelurile serice normale variază<br />
de la 160-1000 ng/L. la pacienţii cu anemie<br />
megaloblastică din cauza deficitul de cobalamină, nivelul<br />
este de obicei
8<br />
• La pacienţii cu deficit de cobalamină suficient pentru a<br />
determina anemie sau neuropatie, nivelul seric al AMM<br />
este crescut. au fost introduse metode precise de<br />
măsurare a AMM şi a homocisteinei în ser şi sunt<br />
recomandate pentru diagnosticul precoce al deficitului<br />
de cobalamină, atunci când nu există încă anomalii<br />
hematologice, iar nivelul seric al cobalaminei este încă<br />
normal. Niveluri serice uşor crescute ale AMM şi/sau ale<br />
homocisteinei apar la mulţi indivizi aparent sănătoşi <br />
nu este clar: ● care sub pragurile pentru nivelurile<br />
normale ale AMM şi ale homocisteinei; ● dacă nivelurile<br />
uşor crescute ale AMM au consecinţe clinice.<br />
• Homocisteina serică este crescută în deficitul timpuriu<br />
de cobalamină şi de folat, dar poate fi crescută şi în<br />
multe alte situaţii nivelurile homocisteinei nu sunt<br />
folosite pentru diagnosticarea deficitului de cobalamină<br />
sau de folat.<br />
Absorbţia cobalaminei:<br />
• Testul de excreţie urinară (Schilling): pacientul nu<br />
mănâncă peste noapte se administrează oral<br />
ciancobalamină radioactivă după 2 ore se<br />
administrează o injecţie IM de ciancobalamină sau de<br />
hi<strong>dr</strong>oxicobalamină (1 mg) ("doză de spălare ": pentru a<br />
satura temporar receptorii pentru vitamina B12 din ficat<br />
cu suficientă vitamină B12 normală pentru a împiedica<br />
vitamină B12 radioactivă să se lege de ţesuturi, în special<br />
în ficat, astfel încât vit B12 absorbită din tractul digestiv<br />
să fie eliminată în urină) se colectează un eşantion<br />
din urina pe 24 ore pentru determinarea radioactivităţii<br />
(în mod normal, vitamina B12 marcată radioactiv ingerată<br />
este absorbită în corp – întrucât corpul are deja<br />
receptorii hepatici pentru vitamină B12 saturaţi cu<br />
vitamina administrată prin injecţie, o mare parte din<br />
vitamina B12 ingerată va fi excretată în urină); excreţia<br />
scăzută (
ANEMIA APLASTICĂ, MIELODISPLAZIA ŞI SINDROAMELE ÎNRUDITE DE INSUFICIENŢĂ MEDULARĂ 9<br />
Anemie aplastică (AA)<br />
AA este pancitopenie cu hipocelularitate a măduvei<br />
osoase. AA dobândită este diferită de aplazia medulară<br />
iatrogenă şi de hipocelularitatea medulară după<br />
chimioterapie citotoxică intensivă pentru cancer. AA poate<br />
fi şi congenitală: boli genetice precum anemia Fanconi şi<br />
discheratoza congenitală. AA dobândită este adesea<br />
stereotipică în manifestări, cu apariţia bruscă a unor HLGe<br />
scăzute la un tânăr până atunci sănătos; o hepatită<br />
seronegativă sau administrarea unui medicament<br />
incriminat în etiologia AA poate preceda debutul.<br />
Diagnosticul în aceste situaţii nu este complicat. Uneori<br />
citopenia este moderată sau incompletă, producând<br />
diverse combinaţii de anemie, leucopenie şi<br />
trombocitopenie. AA este legată atât de hemoglobinuria<br />
paroxistică nocturnă (HPN), cât şi de sin<strong>dr</strong>oamele<br />
mielodisplazice (SMD), iar în unele cazuri o diferenţiere<br />
clară între aceste afecţiuni poate să nu fie posibilă. AA<br />
poate fi:<br />
dobândită, idiopatică sau secundară: ● iradiere; ●<br />
medicamente şi substanţe chimice; ● virusuri; ● boli<br />
imune; ● hemoglobinurie paroxistică nocturnă; ● sarcină;<br />
moştenită: diverse sin<strong>dr</strong>oame genetice.<br />
Trăsături clinice<br />
Istoric: anemia aplastică se poate instala aparent<br />
abrupt sau mai insidios.<br />
• Sângerarea este cel mai frecvent simptom timpuriu –<br />
pacientul afirmă că de zile sau săptămâni face uşor<br />
echimoze, sângerează din gingii şi/sau din nas, are flux<br />
menstrual excesiv şi uneori peteşii. Trombocitopenia<br />
provoacă rareori hemoragii masive, dar mici sângerări în<br />
sistemul nervos central pot determina hemoragie<br />
catastrofală intracraniană sau retiniană.<br />
• Simptomele de anemie sunt de asemenea frecvente:<br />
slăbiciune, dispnee, senzaţie de pulsaţie în urechi.<br />
• infecţia este rareori primul simptom (spre deosebire de<br />
agranulocitoză, în care faringită, infecţia anorectală,<br />
stare septică francă apar timpuriu).<br />
O trăsătură frapantă a anemiei aplastice este<br />
restrângerea simptomelor la sistemul hematologic, iar<br />
adesea pacienţii se simt şi arată remarcabil de bine în<br />
ciuda unor citopenii marcate. Acuzele sistemice şi<br />
scăderea în greutate ar trebui să indice alte etiologii ale<br />
pancitopeniei. Un istoric recent de administrare de<br />
medicamente, de expunere la substanţe chimice sau de<br />
boli virale precedând citopenia trebuie adesea obţinut prin<br />
interogare repetată. Un istoric familial de boli<br />
hematologice sau de HLGe anormale poate indica o<br />
cauză congenitală de insuficienţă medulară.<br />
Examenul fizic: Peteşiile şi echimozele sunt tipice. Pot<br />
fi prezente hemoragii retiniene. Examinărarea pelviană şi<br />
rectală pot fi adesea amânate dar, dacă sunt efectuate,<br />
este necesară multă blândeţe pentru a evita<br />
traumatizarea; vor evidenţia adesea sângerare din orificiul<br />
cervical şi sânge în scaun. Paloarea cutanată şi mucoasă<br />
este frecventă cu excepţia cazurilor celor mai acute sau a<br />
celor deja transfuzate. Infecţia la prezentare este rară, dar<br />
poate fi prezentă dacă pacientul a fost simptomatic timp<br />
de câteva săptămâni. Adenopatia şi splenomegalia sunt<br />
foarte atipice în anemia aplastică. Pete café au lait şi<br />
statură scundă sugerează anemie Fanconi; unghii cu<br />
aspect ciudat şi leucoplachia sugerează discheratoză<br />
congenitală.<br />
Investigaţii paraclinice<br />
Sânge: Frotiul evidenţiază eritrocite mari şi puţine<br />
trombocite şi granulocite. Volumul eritrocitar mediu (VEM)<br />
este adesea crescut. Reticulocitele sunt absente sau<br />
puţine, iar numărul limfocitelor poate fi normal sau redus.<br />
Prezenţa formelor mieloide imature sugerează leucemie<br />
sau MDS. Hematiile nucleate sugerează fibroză medulară<br />
sau invadare tumorală. Trombocitea anormale sugerează<br />
fie distrugere periferică, fie MDS.<br />
Măduva osoasă: Este de obicei uşor de aspirat, dar<br />
diluată pe frotiu, iar eşantionul de biopsie este gras şi<br />
poate fi palid macroscopic. În shimb, o „biopsie albă”<br />
sugerează fibroză sau mieloftizie. În aplazia severă frotiul<br />
din eşantionul aspirat evidenţiază doar hematii, câteva<br />
limfocite reziduale şi celule stromale; biopsia (care ar<br />
trebuie să aibă >1 cm în lungime) este superioară pentru<br />
determinarea celularităţii; la microscopie, evidenţiază în<br />
principal grăsime, celulele hematopoietice ocupând
10<br />
aplazia eritrocitară pură (AEP), trombocitopenie cu<br />
amegakariocitoză şi neutropenie fără celule mieloide în<br />
măduvă în agranulocitoză. În general, şi în contrast cu<br />
anemia aplastică şi cu MDS, liniile neafectate apar normale<br />
cantitativ şi calitativ.<br />
Mielodisplazia (MDS)<br />
Mielodisplaziile sunt un grup eterogen de afecţiuni<br />
hematologice caracterizate de citopenii asociate cu o<br />
măduva osoasă de obicei celulară, dar dismorfică (sau cu<br />
aspect anormal) producţie celulară ineficientă pe una<br />
sau mai multe linii (în unele cazuri evoluând spre<br />
insuficienţă medulară) şi risc de transformare leucemică.<br />
Se clasfică în:<br />
anemie refractară (AR): displazie doar pe linia<br />
eritroidă;<br />
• AR cu sideroblaşti inelari (AR-SI): are sideroblaşti<br />
inelari (în plus faţă de AR);<br />
• AR cu exces de blaşti-1 (AREB-1): are exces de blaşti<br />
(în plus faţă de AR);<br />
• AR cu exces de blaşti-2 (AREB-2): are corpi Auer (în<br />
plus faţă de AREB-1);<br />
citopenie refractară cu displazie multiplă (CRDM):<br />
displazie pe mai multe linii celulare;<br />
• CRDM cu sideroblaşti inelari (CRDM-SI): are<br />
sideroblaşti inelari (în plus faţă de CRDM);<br />
sin<strong>dr</strong>om mielodisplazic neclasificat: displazie pe linia<br />
mieloidă sau trombocitară;<br />
Transformarea leucemică:<br />
este foarte rară în AR (1/20), rară în CRDM (1/10), mai<br />
frecventă în AREB-1 (1/4), şi mai frecventă în AREB-2<br />
(1/3);<br />
este mai frecventă când numărul de blaşti este mai<br />
mare şi când sunt prezinţi corpi Auer (care sunt<br />
caracteristici pentru blaştii leucemici din LAM);<br />
pare să fie mai rară când există sideroblaşti inelari;<br />
se asociază cu insuficienţă medulară progresivă;<br />
Etiologie şi fiziopatologie<br />
MDS este provocată de expuneri de ambientale cum ar<br />
fi radiaţii şi benzen; alţi factori de risc au fost raportaţi<br />
inconstant. MDS este o afecţiune clonală a celulei stem<br />
hematopoietice, care perturbă proliferarea şi diferenţierea<br />
celulară. Frecvent apar anomalii citogenetice, al căror tip şi<br />
număr se corelează puternic cu probabilitatea transformării<br />
leucemice şi cu supravieţuirea.<br />
Trăsături clinice<br />
Anemia domină evoluţia timpurie. majoritatea pacienţilor<br />
simptomatici acuză instalarea progresivă a oboselii şi<br />
slăbiciunii, dispnee, şi paloare, dar cel puţin jumătate din<br />
pacienţi sunt asimptomatici şi MDS este descoperită doar<br />
incidental la o HLG de rutină. chimioterapie sau expunere<br />
la iradiere anterioară este un element de istoric important.<br />
Febra şi pierderea în greutate ar trebui să indice un proces<br />
mieloproliferativ mai degrabă decât unul mielodisplazic.<br />
examenul fizic este remarcabil prin semnele de anemie;<br />
aproximativ 20% din pacienţi au splenomegalie. anumite<br />
leziuni cutanate neobişnuite, printre care sin<strong>dr</strong>omul Sweet<br />
(dermatoză neutrofilică febrilă), apar în MDS. sin<strong>dr</strong>oamele<br />
autoimune nu sunt rare.<br />
Investigaţii paraclinice<br />
Sânge: Anemia este prezentă în majoritatea cazurilor,<br />
fie izolată, fie ca parte a unei bi- sau pancitopenii;<br />
neutropenia sau trombocitopenia izolată este mai rară.<br />
Macrocitoza este frecventă, şi frotiul poate fi dimorf cu o<br />
populaţie distinctă de hematii mari. şi trombocitele sunt<br />
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ<br />
mari şi nu au granule. în investigaţiile funcţionale, pot<br />
avea anomalii marcate, şi pacienţi pot avea sângerări deşi<br />
numărul este aparent adecvat. Neutrofilele sunt<br />
hipogranulare; au nuclei hiposegmentaţi, inelari sau<br />
anormal segmentaţi; contain corpi Dohle; şi pot fi<br />
deficitare funcţional. mieloblaştii circulanţi se corelează de<br />
obicei cu numărul blaştilor medulari, şi cuantificarea lor<br />
este importantă pentru clasificare şi pentru prognostic.<br />
numărul total de leucocite este de obicei normal sau<br />
scăzut, cu excepţia leucemiei mielomonocitare cronice.<br />
Ca şi în anemia aplastică, MDS poate fi asociată cu o<br />
populaţie clonală de celule HPN.<br />
Măduva osoasă: este de obicei normală sau<br />
hipercelulară, dar din 20% din cazuri este suficient de<br />
hipocelulară pentru a fi confundată cu aplazia. nicio<br />
trăsătură caracteristică izolată a morfologiei medulare nu<br />
deosebeşte MDS, dar următoarele sunt frecvent observat:<br />
modificări diseritropoetic (mai ales anomalii nucleare) şi<br />
sideroblaşti inelari pe linia eritroidă; hipogranulaţie şi<br />
hiposegmentare în precursorii granulocitari, cu un număr<br />
crescut de mieloblaşti; şi megacariocite în număr redus<br />
sau cu nuclei dezorganizaţi. nuclei megaloblastici asociaţi<br />
cu hemoglobinizare deficitară pe linia eritroidă sunt<br />
frecvenţi. Prognosticul se corelează puternic cu proporţia<br />
de blaşti medulari. analiza citogenetică şi hibridizarea<br />
fluorescentă in situ pot identifica anomalii cromozomiale.<br />
Diagnostic diferenţial<br />
Deficitele de vitamină B12 sau de folat trebuie să fie<br />
excluse prin teste de sânge adecvate; deficitul de vitamină<br />
B6 poate fi evaluat printr-un tratament de probă cu<br />
piridoxină dacă în măduva osoasă se evidenţiază<br />
sideroblaşti inelari. Displazia medulară poate fi observată<br />
în infecţiile virale acute, reacţii medicamentoase sau<br />
toxicitate chimică, dar trebuie să fie trecătoare. Mai dificilă<br />
este diferenţierea MDS hipocelulară de aplazie sau a<br />
anemiei refractare cu exces de blaşti de leucemia acută<br />
timpurie. OMS consideră prezenţa a 20% blaşti în măduva<br />
<strong>dr</strong>ept criteriu care separă leucemia mieloidă acută de MDS.<br />
Anemii de cauză periferică<br />
Sunt anemiile hemolitice şi anemia prin sângerare<br />
acută – în ambele producţia de reticulocite este crescută.<br />
<strong>Anemiile</strong> hemolitice (AH)<br />
Anemii din cauza distrugerii crescute a hematiilor, adică<br />
anemiile hemolitice (AH), pot fi moştenite sau dobândite.<br />
Din punct de vedere clinic, pot fi mai acute sau mai cronice,<br />
şi pot varia de la uşoare până la severe. Sediul hemolizei<br />
poate fi predominant intravascular sau extravascular. În ce<br />
priveşte mecanismele, AH pot fi de cauză intracorpusculară<br />
sau extracorpusculară.<br />
Clasificarea anemiilor hemolitice<br />
Defecte intracorpusculare (există o corelaţie puternică<br />
între cauzele ereditare şi defecte intracorpusculare,<br />
deoarece aceste defecte se datorează unor mutaţii<br />
moştenite; o excepţie este HPN, deoarece defectul este<br />
provocat de o mutaţie somatică dobândită):<br />
• ereditar: ● hemoglobinopatii, ● enzimopatii, ● defecte<br />
ale complexului membrană-citoschelet;<br />
• dobândit:: hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN);<br />
Factori extracorpusculari (există o corelaţie puternică şi<br />
între cauzele dobândite şi factorii extracorpusculari; o<br />
excepţie este SHU familial, deoarece aici o anomalie<br />
moştenită permite activarea excesivă a complementului,
cu episoade de producţie a complexului de atac<br />
membranar, care lezează hematiile normale):<br />
• ereditar: sin<strong>dr</strong>om hemolitic-uremic (SHU) familial;<br />
• dobândit: ● distrugere mecanică (microangiopatică), ●<br />
substanţe toxice, ● medicamente, ● infecţii, ●<br />
autoimunitate;<br />
Trăsături generale ale AH<br />
Tabloul clinic este mult influenţat de ritmul de instalare:<br />
abrupt sau progresiv: ● anemia hemolitică autoimună sau<br />
favismul pot fi urgenţe medicale; ● sferocitoza ereditară<br />
uşoară sau boala aglutininelor la rece pot fi diagnosticate<br />
după ani de evoluţie, din cauza capacităţii organismului de<br />
a se adapta la anemie când aceasta progresează lent;<br />
AH se diferenţiază de alte anemii prin faptul că<br />
pacientul are semne şi simptome produse direct de<br />
hemoliză. Distrugerea hematiilor [ LDH crescută (≤10 ×<br />
normal în hemoliza intravasculară)] catabolizarea Hgb<br />
creşte bilirubina, predominant cea neconjugată (<br />
urina poate fi hipercromă prin urobilinogen) principalul<br />
semn este icterul, asociat cu paloare dacă hemoliza este<br />
incomplet compensată şi pacientul dezvoltă anemie Hgb<br />
poate fi de la normală până la sever redusă.. În multe<br />
cazuri de AH, splina este mărită deoarece este un loc<br />
preferenţial de hemoliză; în unele cazuri poate fi mărit şi<br />
ficatul. Reacţia medulară compensatorie se traduce prin<br />
creşterea reticulocitelor şi, în consecinţă, a VEM şi MCH.<br />
Haptoglobină este redusă sau absentă. În toate formele<br />
severe de AH congenitală, pot să apară modificări<br />
scheletice din cauza hiperactivităţii măduvei osoase (deşi<br />
nu sunt niciodată atât de severe ca în talasemie): bose<br />
craniene.<br />
Trăsăturile paraclinice ale AH sunt legate de: ●<br />
hemoliza în sine (scurtarea duratei de viaţă a hematiilor); ●<br />
răspunsul eritropoetic al măduvei osoase. În ser, hemoliza<br />
produce ● creşterea bilirubinei neconjugate, ● creşterea<br />
lactat-dehi<strong>dr</strong>ogenazei, ● creşterea aspartat-aminotransferazei,<br />
şi ● scăderea haptoglobinei. Urobilinogenul<br />
este crescut în urină şi în scaun. Dacă hemoliza este în<br />
principal intravasculară, semnul revelator este<br />
hemoglobinuria, adesea asociată cu hemosiderinurie şi<br />
hemoglobinemie (apariţia hemoglobinei în serice;<br />
dimpotrivă, nivelul bilirubinei poate fi normal sau doar uşor<br />
crescut. Principalul semn de răspuns eritropoetic din partea<br />
măduvei osoase este creşterea reticulocitelor, un test<br />
esenţial în evaluarea iniţială a pacientului cu anemie.<br />
Creşterea numărului de reticulocite este asociată cu<br />
creşterea volumului eritrocitar mediu (VEM). Pe frotiul de<br />
sânge acesta este reflectat de prezenţa macrocitelor; la<br />
care se adaugă policromazie şi uneori hematii nucleate. În<br />
majoritatea cazurilor un aspirat de măduva osoasă nu este<br />
necesar în demersul diagnostic; dacă se face, evidenţiază<br />
hiperplazie eritroidă. O dată suspectată o AH, sunt<br />
necesare investigaţii specifice pentru un diagnostic definitiv<br />
al tipului specific de AH.<br />
Dacă evenimentul hemolitic este trecător, nu determină<br />
de obicei consecinţe pe termen lung. Dacă însă hemoliză<br />
este recidivantă sau persistentă, creşterea producţiei de<br />
bilirubină favorizează formarea de calculi biliari. Dacă o<br />
proporţie importantă din hemoliză are loc în splină (aşa<br />
cum este adesea cazul), splenomegalia poate deveni o<br />
trăsătură prominentă şi poate să apară hipersplenism, care<br />
poate produce neutropenie şi/sau trombocitopenie.<br />
În hemoliza intravasculară cronică însă, hemoglobinuria<br />
persistentă va determina pierderi de fier importante,<br />
necesitând administrare de fier. În cazul hemolizei<br />
extravasculare cronice, problema opusă, supraîncărcarea<br />
ANEMII HEMOLITICE MOŞTENITE 11<br />
cu fier, este mai frecventă, în special dacă pacientul<br />
necesită transfuzii de sânge frecvente. Supraîncărcarea cu<br />
fier cronică determină hemocromatoză secundară, ceea ce<br />
va leza, printre altele, ficatul (în cele din urmă ducând la<br />
ciroză) şi miocardul (determinând în cele din urmă<br />
insuficienţă cardiacă). Creşterea activităţii măduvei<br />
osoase atrage după sine o nevoie crescută de factori<br />
eritropoetici, mai ales de acid folic.<br />
Hemoliză compensată sau AH<br />
Distrugerea hematiilor este un stimul puternic pentru<br />
eritropoeză, care este mediată de eritropoetina (EPO)<br />
produsă de rinichi. Acest mecanism este atât de eficient<br />
încât în multe cazuri eliberarea crescută de hematii din<br />
măduva osoasă poate echilibra complet distrugerea<br />
crescută de hematii. În astfel de cazuri se spune că<br />
hemoliză este compensată. Fiziopatologia hemolizei<br />
compensate este similară cu cea tocmai descrisă, cu<br />
excepţia faptului că nu există anemie un pacient cu o<br />
afecţiune hemolitică, chiar cu una moştenită, poate să se<br />
prezinte fără anemie. Hemoliza compensată se poate însă<br />
decompensa – adică, anemia poate să apară brusc – în<br />
anumite circumstanţe, de exemplu: ● sarcină, ● deficit de<br />
folat, ● insuficienţă renală care împiedică producţia<br />
adecvată de EPO, ● infecţie acută care scade eritropoeza.<br />
Dacă într-o AH cronică survine o afecţiune intercurentă<br />
care deprimă eritropoeza, aceasta va avea consecinţe mult<br />
mai marcate decât la o persoană care nu are hemoliză. Cel<br />
mai <strong>dr</strong>amatic exemplu este infecţia cu parvovirus B19, care<br />
poate determina o scădere abruptă a hemoglobinei, situaţie<br />
numită uneori criză aplastică.<br />
Anemii hemolitice moştenite<br />
Hematia are trei componente esenţiale: ● hemoglobina,<br />
● complexul membrană-citoschelet, ● aparatul metabolic<br />
necesar pentru le menţine pe primele două funcţionale.<br />
Anemii hemolitice prin anomalii ale<br />
complexului membrană-citoschelet<br />
Sferocitoza ereditară (SfEr)<br />
SfEr este caracterizată de ● prezenţa sferocitelor în<br />
sângele periferic, ● susceptibilitate la liză excesivă a<br />
hematiilor în medii hipotone ( fragilitatea osmotică a<br />
devenit principalul test diagnostic pentru SfEr). Astfel<br />
definită, SfEr este eterogenă din punct de vedere genetic,<br />
adică poate fi produsă de diverse mutaţii în diverse gene<br />
pentru diverse proteine implicate în complexul membranăcitoschelet:<br />
● anchirină (cel mai adesea); ● banda 3<br />
(canalul pentru anioni); ● spectrina (rareori).<br />
Spectrul de severitate clinică al SfEr este larg. cazurile<br />
severe se pot prezenta în copilăria timpurie cu anemie<br />
severă, în timp ce cazurile uşoare se pot prezenta la adulţii<br />
tineri sau chiar mai târziu în viaţă. La femei, SfEr este<br />
uneori diagnosticată pentru prima dată când anemia este<br />
investigată în timpul sarcinii. Principalele semne clinice<br />
sunt ● icter, ● splenomegalie, ● frecvent, calculi biliari<br />
(descoperirea unor calculi biliari la o persoană tânără este,<br />
adesea, cea care declanşează investigaţiile diagnostice).<br />
Variabilitatea manifestărilor clinice la pacienţii cu SfEr<br />
se datorează în mare măsură variabilităţii leziunilor<br />
moleculare subiacente. În cazurile mai uşoare, hemoliza<br />
este adesea compensată, ceea ce poate determina<br />
variabilitate în manifestări chiar la acelaşi pacient, din<br />
cauza faptului că afecţiunile intercurente (de exemplu,<br />
infecţii) pot decompensa anemia. Anemia este de obicei<br />
normocitară, iar hematiile au morfologie de sferocite.
12<br />
Caracteristică este creşterea concentraţiei hemoglobinei<br />
eritrocitare medii (MCHC): acesta este aproape singura<br />
afecţiune în care se observă o MCHC crescută.<br />
Când există un istoric familial, de obicei este uşor de<br />
suspectat diagnosticul, dar istoricul familial poate să<br />
lipsească din cel puţin două motive: (1) pacientul poate<br />
avea o mutaţie de novo, adică, o mutaţie care s-a produs<br />
într-o celulă germinală a unuia dintre cei doi părinţi sau<br />
timpuriu după formarea zigotului; şi (2) pacientul poate<br />
avea o formă recesivă de SfEr. În majoritatea cazurilor<br />
diagnosticul este confirmat pe baza morfologiei hematiilor<br />
şi a unui test de fragilitate osmotică. În unele cazuri un<br />
diagnostic definitiv poate fi obţinut numai prin studii<br />
moleculare care evidenţiază o mutaţie în una dintre genele<br />
implicate în etiologia SfEr.<br />
O boală asemănătoare este eliptocitoza ereditară (dar<br />
sunt implicate alte gene şi alte proteine).<br />
Anomalii enzimatice<br />
Aparatul enzimatic al hematiei, care în linii mari are<br />
două funcţii importante: ● să furnizeze energie sub formă<br />
de ATP, şi ● împiedice lezarea oxidativă a hemoglobinei şi<br />
a altor proteine:<br />
anomalii ale căii glicolitice: deficitul de piruvat-kinază;<br />
anomalii ale metabolismului redox: deficitul de Glucoză<br />
6-fosfat dehi<strong>dr</strong>ogenază (G6PD);<br />
Deficitul de glucoză 6-fosfat dehi<strong>dr</strong>ogenază<br />
(G6PD)<br />
Marea majoritate a persoanelor cu deficit de G6PD (a<br />
cărei genă se află pe cromozomul X) rămân asimptomatice<br />
clinic pe întreaga durată a vieţii, dar au un risc de a<br />
dezvolta AH acută când intră în contact cu diverşi agenţi<br />
oxidativi. AH acută poate să apară ca urmare a trei tipuri de<br />
factori declanşatori: (1) fasole fava, (2) infecţii, şi (3)<br />
medicamente (antimalarice, sulfamide/ sulfone,<br />
antibacteriene/ antibiotice, antipiretice/ analgezice etc). În<br />
mod tipic, o criză hemolitică începe cu stare generală<br />
alterată, slăbiciune, şi durere abdominală sau lombară.<br />
după un interval de câteva ore până la 2-3 zile, pacientul<br />
dezvoltă icter şi adesea urină hipercromă, din cauza<br />
hemoglobinuriei. Debutul poate fi extrem de brusc, în<br />
special în cazurile de favism la copii. Anemia poate fi de la<br />
moderată până la extrem de severă, de obicei normocitară<br />
şi normocromă, şi se datorează parţial hemolizei<br />
intravasculare hemoglobinemie, hemoglobinurie,<br />
haptoglobină plasmatică scăzută (sau absentă). Există şi<br />
hemoliză extravasculară LDH şi bilirubina neconjugată<br />
crescute. Frotiul din sângele periferic: anizocitoză,<br />
policromazie, sferocite. Cea mai gravă complicaţie a AH<br />
acute la adulţi este insuficienţa renală acută.<br />
Sin<strong>dr</strong>om hemolitic-uremic (SHU) familial<br />
Hemoliza este provocată de un defect moştenit, care<br />
însă este exterior hematiilor. SHU este definit ca: ●<br />
anemie hemolitică microangiopatică cu hematii fragmentate<br />
pe frotiul din sângele periferic, ● trombocitopenie (de obicei<br />
uşoară) şi ● insuficienţă renală acută. De obicei, SHU este<br />
declanşat de o infecţie, de regulă digestivă cu E coli<br />
producătoare de toxină Shiga are un pro<strong>dr</strong>om diareic.<br />
SHU tinde să recidiveze când recidivează,<br />
prognosticul este grav.<br />
În SHU familial (care nu se asociază cu infecţii) s-au<br />
evidenţiat numeroase mutaţii în genele pentru trei proteine<br />
reglatoare ale complementului., care determină<br />
incapacitatea de a suprima activarea complementului. Din<br />
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ<br />
motive incomplet înţelese, endoteliul glomerular este în<br />
mod special susceptibil la aceste modificări. Când<br />
complementul este activat pe calea alternativă ca urmare a<br />
lezării celulelor endoteliale din rinichi, una dintre consecinţe<br />
este hemoliză intensă. Aşadar, SHU provocat de toxina<br />
Shiga (mult mai frecvent decât SHU familial) poate fi<br />
considerat o fenocopie a SHU familial.<br />
Anemii hemolitice dobândite<br />
Distrugerea mecanică a hematiilor<br />
Deşi hematiile au o remarcabilă deformabilitate care le<br />
permite să se strecoare prin capilare mai înguste decât ele<br />
de mii de ori în timpul vieţii lor, există cel puţin două situaţii<br />
în care cedează la forţele de forfecare şi/sau la<br />
suprasolicitarea mecanică repetată hemoliză<br />
intravasculară hemoglobinurie;<br />
hemoglobinuria de marş;<br />
la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, în special<br />
când există regurgitare paraprotetică;<br />
anemia hemolitică microangiopatică!!<br />
Substanţe toxice şi medicamente<br />
Hemoliza poate fi produsă prin:<br />
Acţiune chimică directă asupra hematiilor:<br />
• mecanism oxidativ: o serie de substanţe chimice (unele<br />
dintre ele folosite ca medicamente) cu potenţial oxidativ,<br />
pot determina hemoliză chiar şi la persoane care nu au<br />
deficit de G6PD: ● oxigen hiperbar (oxigen100%), ●<br />
nitraţi, cloraţi, ● albastru de metilen, ● dapsonă,<br />
cisplatină, ● numeroşi compuşi aromatici (ciclici).<br />
• mecanisme neoxidative (în mare măsură<br />
necunoscute): ● plumb (caracteristice sunt punctaţiile<br />
bazofile); ● hi<strong>dr</strong>ogen arseniat (AsH3), ● stibină (SbH3),<br />
● cupru,<br />
Mecanism imunologic:<br />
• un medicament se poate comporta ca o haptenă şi<br />
poate induce producţia de anticorpi; în rare cazuri<br />
aceasta se petrece, de exemplu, cu penicilina la o<br />
expunere ulterioară, hematiile sunt prinse ca martori<br />
inocenţi în reacţia dintre penicilină şi anticorpii<br />
antipenicilină hemoliză încetează de îndată ce se<br />
opreşte administrarea penicilinei;<br />
• un medicament poate declanşa, probabil prin mimetism,<br />
producţia de anticorpi faţă de un antigen eritrocitar; cel<br />
mai bine cunoscut exemplu este metildopa, care la o<br />
mică proporţie din pacienţi stimulează producţia de<br />
anticorpi Rhesus anti-e la pacienţii care au acest<br />
antigen, anti-e este un autoanticorp veritabil, care va<br />
determină AH autoimună de obicei, AH cedează<br />
treptat după întreruperea metildopa;<br />
epuizarea ATP – nucleozide (ribavirina);<br />
mecanism enzimatic: veninul anumitor şerpi (cobre şi<br />
vipere) (poate provoca hemoliză intravasculară severă),<br />
muşcături de păianjen;<br />
Infecţie<br />
De departe cea mai frecventă cauză infecţioasă de<br />
anemie hemolitică în zonele endemice este malaria.<br />
În alte părţi ale lumii, cea mai frecventă cauză este<br />
probabil Escherichia coli O157:H7 producătoare de toxină<br />
Shiga, recunoscută la ora actuală <strong>dr</strong>ept principalul agent<br />
etiologic al SHU, mai frecvent la copii decât la adulţi.<br />
Hemoliză intravasculară ameninţătoare de viaţă din<br />
cauza unei toxine cu activitate lecitinazică se produce în<br />
sepsis-ul cu Clostridium perfringens, în special în cazul
plagilor deschise, după avort septic sau din cauza unui<br />
sânge contaminat.<br />
Uneori AH apare, în special la copii, în stările septice<br />
sau în endocardita produse de diverse microorganisme.<br />
Anemia hemolitică autoimună (AHAI)<br />
Cu excepţia ţărilor unde malaria este endemică, AHAI<br />
este cea mai frecventă formă de anemie hemolitică<br />
dobândită.<br />
Fiziopatologie<br />
AHAI este provocat de un autoanticorp direcţionat<br />
împotriva unui antigen eritrocitar, adică a unei molecule de<br />
pe suprafaţa hematiilor autoanticorpul se leagă de<br />
hematii o dată ce hematia este acoperită de anticorpi, va<br />
fi distrusă printr-unul sau mai multe mecanisme;<br />
În majoritate cazurilor porţiunea FC a anticorpilor va fi<br />
recunoscută de receptorul FC al macrofagelor, ceea ce va<br />
declanşa eritrofagocitoză distrugerea hematiilor va avea<br />
loc oriunde sunt abundente macrofagele: splină, ficat,<br />
măduva osoasă. Din cauza anatomiei sale speciale, splina<br />
este foarte eficientă în captarea hematiilor învelite de<br />
anticorpi adesea splina este locul unde se distrug<br />
preponderent hematiile;<br />
Deşi în cazurile severe chiar monocitele circulante pot<br />
lua parte la acest proces, cea mai mare parte a distrugerii<br />
hematiilor mediate de fagocitoză are loc în splină şi în ficat<br />
de aceea este numită hemoliză extravasculară.<br />
În unele cazuri anticorpii sunt de aşa natură (de obicei<br />
anticorpi IgM) încât complexul antigen-anticorp de pe<br />
suprafaţa hematiilor este capabil să activeze complementul<br />
se va forma o mare cantitate de complex de atac<br />
membranar hematiile poate pot fi distruse direct, ceea<br />
ce se numeşte hemoliză intravasculară.<br />
Trăsături clinice<br />
Instalarea AHAI este foarte adesea abruptă şi poate fi<br />
<strong>dr</strong>amatică: ● nivelul hemoglobinei poate scădea, în interval<br />
de câteva zile, până la 4 g/dL anemie; ● metabolizarea<br />
Hgb din hematiile distruse produce icter; ● adesea apare<br />
splenomegalie. Triada anemie, icter, splenomegalie ridică o<br />
suspeciune puternică de AHAI.<br />
Când hemoliză este (parţial) intravasculară, semnul<br />
revelator este hemoglobinuria, pe care pacientul o poate<br />
relata sau care trebuie căutată prin teste paraclinice;<br />
Testul diagnostic pentru AHAI este testul la<br />
antiglobulină – testul Coombs: detectează direct<br />
mediatorul patogenic al bolii, adică prezenţa anticorpilor<br />
pe hematii: ● când testul este pozitiv, stabileşte<br />
diagnosticul; ● când este negativ, diagnosticul este<br />
improbabil termenul de AHAI Coombs-negativă trebuie<br />
folosit doar în ultimă instanţă. Sensibilitatea testului<br />
Coombs variază în funcţie de tehnologia folosită în<br />
cazurile îndoielnice se recomandă repetarea într-un<br />
laborator specializat.;<br />
În unele cazuri autoanticorpul are o identitate definită:<br />
poate fi specific pentru un antigen al sistemului Rhesus<br />
(adesea anti-e). În multe cazuri este considerat "nespecific"<br />
deoarece reacţionează cu practic toate tipurile de hematii;<br />
Ca şi în bolile autoimune în general, cauza reală a AHAI<br />
rămâne neclară.<br />
AHAI poate să apară ● izolată, sau ca ● parte a unei<br />
boli autoimune mai generale, în special lupus eritematos<br />
sistemic (LES), în care poate fi uneori prima manifestare <br />
când se diagnostichează o AHAI, sunt obligatorii teste de<br />
depistare complete pentru boli autoimune;<br />
ANEMII HEMOLITICE DOBÂNDITE 13<br />
În unele cazuri, AHAI poate fi asociată, la prima<br />
prezentare sau ulterior, cu trombocitopenie autoimună<br />
(sin<strong>dr</strong>om Evans).<br />
Hemoglobinuria paroxistică la rece (HPR)<br />
HPR este o formă relativ rară de AHAI (în general<br />
autolimitată), care apare mai ales la copii, de obicei<br />
declanşată de o infecţie virală, care induce formarea unui<br />
tip specific de anticorpi, care se leagă de hematii doar la<br />
temperatură scăzută (când sângele trece prin extremităţile<br />
expuse la frig), pentru ca apoi, la temperatura corpului<br />
(37°C), să inducă activarea complementului hemoliză<br />
intravasculară hemoglobinurie.<br />
Boala aglutininelor la rece (BAR)<br />
Este o formă de AHAI cronică. De obicei afectează<br />
vârstnicii. Este produsă de autoanticorpi (în general de tip<br />
IgM) care reacţionează cu hematiile slab sau deloc la<br />
37°C, dar puternic la temperaturi mai joase hemoliza<br />
este cu atât mai accentuată cu cât corpul este mai expus la<br />
rece. Anticorpii sunt produşi de o clonă expansionată de<br />
limfocite B şi uneori concentraţia lor în plasmă este<br />
suficient de mare pentru a apărea <strong>dr</strong>ept un vârf la<br />
electroforeza proteinelor plasmatice este vorba de o<br />
gamopatie monoclonală. Întrucât anticorpi sunt IgM, BAR<br />
este legată de macroglobulinemia Waldenström (MGW)<br />
deşi în majoritatea cazurilor celelalte trăsături clinice ale<br />
acestei boli nu sunt prezente BAR trebuie considerată o<br />
formă de MGW, adică, un limfom de grad scăzut cu<br />
celule B matură care se manifestă într-un stadiu mai<br />
timpuriu din cauza că proprietăţii biologice ale IgM pe care<br />
le produce determină tabloul clinic al AH cronice;<br />
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN)<br />
HPN este o AH cronică dobândită caracterizată de<br />
hemoliză intravasculară persistentă, cu exacerbări<br />
recurente. Pe lângă hemoliză, există adesea pancitopenie<br />
şi risc de tromboză venoasă această triadă este<br />
aproape patognomonică pentru HPN; când nu sunt toate<br />
aceste trei trăsături manifeste la prezentare, diagnosticul<br />
este adesea întârziat, dar poate fi întotdeauna pus prin<br />
investigaţii paraclinice adecvate.<br />
Trăsături clinice<br />
Pacientul se poate prezenta pentru hematurie<br />
macroscopică matinală – aceasta este prezentarea clasică;<br />
mai adesea însă acest simptom nu este remarcat sau este<br />
neglijat. Adesea pacientul se prezintă pur şi simplu cu<br />
anemie, simptomatică sau descoperită incidental. Uneori<br />
anemia este asociată de la debut cu neutropenie şi/sau<br />
trombocitopenie. Unii pacienţi se pot prezenta cu crize<br />
repetate de durere abdominală severă, cărora nu li se<br />
poate găsi cauza, pentru ca în cele din urmă să se<br />
descopere că sunt provocate de tromboza unor vene<br />
intraabdominale. Când tromboza afectează venele<br />
hepatice, poate produce hepatomegalie acută şi ascită,<br />
adică, sin<strong>dr</strong>om Budd-Chiari, care, în absenţa unei<br />
hepatopatii, ar trebui să ridice suspiciunea de HPN. este<br />
una dintre cele mai!!imediat ameninţătoare de viaţă<br />
complicaţii ale HPN,<br />
Istoria naturală a HPN se poate extinde pe mai multe<br />
decenii. Fără tratament, supravieţuirea medie este de ~8-<br />
10 ani; în trecut cea mai frecventă cauză de moarte a fost<br />
● tromboză venoasă urmată de ● infecţie ca urmare a<br />
neutropeniei severe şi ● hemoragie ca urmare a<br />
trombocitopeniei severe. HPN poate evolua în anemie<br />
aplastică (AA), şi HPN se poate manifesta la pacienţii care<br />
au avut anterior AA. Rareori (estimat 1-2% din toate
14<br />
cazurile), HPN se poate termina cu o leucemie mieloidă<br />
acută. pe de altă parte, în HPN se poate produce vindecare<br />
completă spontană, deşi rareori.<br />
Investigaţii paraclinice şi diagnostic<br />
Cea mai în constantă modificare în sânge este anemia,<br />
care poate fi de la uşoară sau moderată până la foarte<br />
severă. Anemia este de obicei normo-macrocitară, cu<br />
morfologie eritrocitară irelevantă. Dacă VEM este crescut,<br />
aceasta se explică de obicei în mare măsură prin<br />
reticulocitoză, care poate fi foarte marcată (≤20%, or<br />
≤400,000/ µL). Anemia poate deveni microcitară dacă<br />
pacientul devine sideropenic ca urmare a pierderii urinare<br />
cronice de fier prin hemoglobinurie. Neutropenia şi/sau<br />
trombocitopenia pot să fie prezente sau nu de la debut sau<br />
pot să apară ulterior. Bilirubina neconjugată este uşor sau<br />
moderat crescută, în mod tipic LDH este mult crescut<br />
(valori de ordinul miilor sunt frecvente), iar haptoglobina<br />
este de obicei nedecelabilă. Toate aceste modificări<br />
pledează puternic pentru diagnosticul de AH.<br />
Hemoglobinuria poate fi evidentă într-un eşantion de urină<br />
prelavat aleatoriu; dacă nu este, poate fi utilă obţinerea<br />
unor eşantioane succesive de urină, întrucât<br />
hemoglobinuria poate varia mult de la o zi la alta şi chiar de<br />
la o oră la alta (probabil patognomonic pentru această<br />
afecţiune). Măduva osoasă este de obicei celulară cu<br />
hiperplazie eritroidă marcată sau masivă, adesea cu<br />
trăsături diseritropoetice uşoare sau moderate (nu este<br />
justificată însă confundarea HPN cu sin<strong>dr</strong>oamele<br />
mielodisplazice). Într-o anumită etapă a bolii măduva poate<br />
deveni hipocelulară sau chiar franc aplastică.<br />
Diagnosticul definitiv de HPN trebuie să se bazeze pe<br />
demonstrarea că o proporţie substanţială din hematiile<br />
pacientului au o susceptibilitate crescută la complement<br />
(C), din cauza deficitului de pe suprafaţa lor a unor proteine<br />
(mai ales CD59 şi CD55) care în mod normal protejează<br />
hematiile de C activat. Investigaţia etalon la ora actuală<br />
este flux-citometria.<br />
Fiziopatologie<br />
Hemoliza în HPN este provocată de o anomalie<br />
intrinsecă a hematiilor care le face hipersensibile la C<br />
activat: deficitul câtorva proteine membranare protectoare,<br />
dintre care CD59 este cea mai importantă deoarece<br />
împiedică inserarea polimerilor de C9 în membrană.<br />
Tromboză ar putea fi produsă de activarea neadecvată a<br />
trombocitelor din cauza deficitului de CD59 de pe<br />
trombocite. Se pare că în majoritatea cazurilor de HPN<br />
(posibil în toate) există un element de insuficienţa<br />
medulară (IMed). Mai mult chiar, este posibil ca HPN să<br />
fie o formă de AA în care IMed este mascată de<br />
expansiunea masivă a clonelor HPN care populează<br />
măduva osoasă a pacientului.<br />
Anemia prin sângerare acută<br />
Sângerarea provoacă anemie prin două mecanisme<br />
principale: ● prin pierderea directă de hematii; ● dacă<br />
pierderea de sânge este prelungită, depozitele de fier se<br />
epuizează progresiv deficit de fier anemie<br />
sideropenică;<br />
Anemia post-hemoragică – este produsă de sângerarea<br />
acută, care poate fi externă (după un traumatism,<br />
hemoragie postpartum etc.) sau internă (de exemplu,<br />
sângerare în tractul gastrointestinal, ruptură de splină,<br />
ruptură de sarcină ectopică etc.). După pierderea bruscă a<br />
unei cantităţi mari de sânge, sunt parcurse trei stadii<br />
clinice/ fiziopatologice:<br />
ANEMIILE – DR. DORIN DRAGOŞ<br />
La început, trăsătura dominantă este hipovolemia, care<br />
pune în pericol în special organele care în mod normal<br />
sunt bine irigate, cum sunt creierul şi rinichii se poate<br />
produce pierderea stării de conştienţă / sincopă şi<br />
insuficienţă renală acută. În acest stadiu o HLG obişnuită<br />
nu evidenţiază anemie, întrucât concentraţia<br />
hemoglobinei nu este afectată.<br />
Ca un răspuns de urgenţă, baroreceptori şi voloreceptor<br />
determină eliberarea vasopresinei şi a altor peptide, iar<br />
fluidul se va deplasa din compartimentul extravascular în<br />
cel intravascular, producând hemodiluţie. Astfel<br />
hipovolemia se converteşte treptat în anemie. Gradul<br />
anemiei va reflecta cantitatea de sânge pierdut. Dacă<br />
după 3 zile hemoglobina este, de exemplu, 7 g/dL,<br />
înseamnă că s-a pierdut aproximativ jumătate din întregul<br />
volum de sânge.<br />
Dacă sângerarea nu continuă, răspunsul măduvei<br />
osoase va ameliora treptat anemia dacă producţia de<br />
eritropoetină, precursorii eritroizi şi aportul de fier sunt<br />
normale. La 2-3 zile după hemoragie acută, reticulocitele<br />
cresc şi ating un maxim la 7-10 zile după oprirea<br />
hemoragiei. Reticulocitele pot ajunge până la 20%.<br />
Diagnosticul anemiei acute post-hemoragice (AAPH)<br />
este de obicei simplu, deşi uneori episoadele de sângerare<br />
internă – după un traumatism sau de alte cauze – pot să nu<br />
fie imediat evidente, chiar atunci când pierderea de sânge<br />
este mare. Ori de câte ori a avut loc o scădere abruptă a<br />
hemoglobinei, indiferent care ar fi istoricul oferit de pacient,<br />
trebuie suspectată AAPH. Vor trebui obţinute date<br />
suplimentare de istoric punând întrebările adecvate şi<br />
poate fi necesară efectuarea unor investigaţii adecvate (de<br />
exemplu, ecografie sau endoscopie). Sângerarea internă<br />
poate determina o creştere a bilirubinei neconjugate şi<br />
scăderea haptoglobinei serice.