Cursul 19-Profilaxia bolilor genetice

1
Profilaxia bolilor genetice
Profilaxia primara = evitarea aparitiei unor boli
Profilaxia secundara = depistarea precoce a bolii si/sau
evitarea complicatiilor
Prin:
PP cunoasterea si evitarea cauzelor bolilor genetice
PP depistarea persoanelor si familiilor cu risc genetic crescut
PS diagnosticul precoce

2
Bolile genetice - epidemiologie
Bolile genetice (5000-8000 NIH, Eurordis – BOLI RARE)
in Europa - 6-8% din populatie – IMPREUNA – BOLI COMUNE
in SUA - 10%
5000 pacienti consultati – Cleveland*
I. B. cauza genetica certa
II. Anomalii congenitale fara cauza genetica
III. B. dobandite cu predispozitie genetica
IV. B. dobandite fara predispozitie genetica
V. B. cert negenetice
2/3 componenta genetica
80% din costuri
*)McCandless et al (2004) Am J Hum Genet 74:121-127.

3
Bolile genetice - epidemiologie
Inceputul sec XX
- SUA – mortalitatea infantila ~150/1000 nn
3% - factori genetici (5:1000)
Inceputul sec XXI
SUA – mortalitatea infantila 7/1000 nn
(reducere >90% - boli infectioase, nutritie
adecvata)
33% - factori genetici (3:1000)

Profilaxia primara
- Prevenirea aparitiei mutatiilor
- cunoasterea si evitarea agentilor mutageni din mediu
- reducerea varstei reproductive
- Prevenirea transmiterii mutatiilor, prin:
- dg. presimptomatic ← boli dominante, mutatii dinamice
- screening heterozigoti
- evitarea casatoriilor consanguine
- acordarea sfatului genetic
- Prevenirea aparitiei bolii la persoanele cu predispozitie genetica:
- cunoasterea combinatiei alelice de risc→predispozitia la o boala
- identificarea rudelor sanatoase care mostenesc genele de
predispozitie
- evitarea factorilor ambientali adversi
4

5
Profilaxia secundara
- PRENATAL - Prevenirea nasterii unui copil cu genotip anormal
in cuplurile cu risc genetic crescut:
- contraceptia si/sau fecundarea in vitro
- screening si diagnostic prenatal
- POSTNATAL - Prevenirea manifestarilor bolilor genetice sau ale
complicatiilor lor la un copil nascut cu o boala genetica:
- screening neonatal - fenilcetonurie, hipotiroidism congenital
- screening familial - diagnostic presimptomatic in bolile aD
pleiotrope si mutatii dinamice

Genetica Comunitara
6
Include
Screening
Interventie
Tratament
Politici
B. monogenice
B. multifactoriale
Genetica Comunitara
Epidemiologie genetica
Aplicare Cercetare
Epidemiologia Genetica
include cercetarile stiintifice efectuate cu scopul de a identifica rolul
genelor in bolile multifactoriale

Genetica Comunitara
Screening-ul pentru bolile mendeliene creaza oportunitatea pentru
preventie/interventie
notiuni stiintifice exista in mare parte pentru bolile mendeliene
dar o aplicare adecvata este inca necesara
Screening-ul pentru bolile multifactoriale – inca imposibil
necesita mai multe notiuni stiintifice date de epidemiologia genetica pentru
a identifica riscurile date de anumite alele
atunci cand sunt disponibile estimari valide ale riscului, va fi necesara o
aplicare adecvata a acestor teste
7

8
Screening-ul bolilor genetice
Scop:
identificarea precoce intr-o populatie definita
a persoanelor cu o anumita boala genetica tratabila, in stadiu presimptomatic
pentru prevenirea proceselor patogenetice sau
pentru a putea lua o decizie reproductiva informata
-medicina predictiva -> predictia personalizata a riscului de a dezvolta o boala comuna
Screening vs. Testare
Testele de screening nu sunt teste diagnostice
Screening-ul necesita testare genetica pentru confirmare
Stabilirea diagnosticului in 2 etape

Criteriile de screening - OMS (1968)
Boala este o problema importanta de sanatate publica
Boala este detectabila intr-un stadiu precoce, presimptomatic
Evolutia bolii este cunoscuta
Exista un tratament eficace preventiv sau curativ
Dispunem de un test de detectare cu acuratete mare: sensibilitate, specificitate, VPP
Testul este acceptabil pentru populatia testata - oferit unui nr. cat mai mare de pers.
Disponibilitatea sfatului genetic
Participarea la screening trebuie sa fie voluntara – consimtamant informat
Programul de screening trebuie sa fie durabil
Raport cost-beneficii pozitiv
what to screen for & who to screen
9

Acuratetea unui test screening
Test screening Bolnavi Sanatosi
Rezultate pozitive (+) a (adevarati pozitivi) b (fals pozitivi)
Rezultate negative (-) c (fals negativi) d (adevarat negativi)
10
Sensibilitate = a/a+c Specificitate = d/b+d
Valoarea predictiva pozitiva = a/a+b

11
Screenig-ul unei boli genetice
un test nu poate fi efectuat decat daca a fost aprobat de
autoritatea competenta in domeniu
- factori politici
- factori financiari
- factori medicali
- factori etici

Serviciile de screening genetic
Servicii integrate, de inalta calitate
Managementul serviciului - asigurat de
medic consultant cu experienta in screening
ajutat de un coordonator de screening: colectarea
probelor, infrastructura de laborator si profesionalismul echipei
Monitorizarea programului = evaluare periodica
metodele de laborator
performantele testelor
Informare si decizie
Pregatirea continua a personalului
12
12

Aprecierea eficientei unui program de
screening
1 3
Analiza decizionala
Evaluarea prognosticului medical (exp. durata de viata) rezultat din
diferite strategii
Alege strategia cea mai buna
Analiza economica
Analiza cost beneficiu (eficacitate)

14
Tipurile de screening genetic populational
Screening prenatal -> identificarea gravidelor cu risc
markeri biochimici
markeri biometrici fetali = ecografie fetala
Screening neonatal -> boli monogenice frecvente:
fenilcetonurie
hipotiroidism
Screening –ul heterozigotilor
identifica familiile cu risc genetic crescut pentru boli frecvente la niv
populatiei respective:
siclemia
talasemia
fibroza chistica

1. Screening-ul prenatal
• Determinarea concentratiei unor markeri biochimici fetali
in serul materni
• Markeri biometrici - ecografie

1
ca si
16

Screening-ul prenatal in DTN deschise
– alfa-fetoproteina la 16s= 1-2% din femeile gravide;
– VPP =6%
– Sensibilitate:
• 80% in spina bifida;
• 90% in anencefalie;
• + ecografie=95%
– nu are specificitate de 100%:
• supraestimarea varstei gestationale
• sarcini gemelare
• fat mort
• iminente de avort tratate
• alte anomalii fetale
17

Impactul screening-ului prenatal asupra DTN
• DTN semnificativ ↓
– Incidenta spina bifida ↓
de la 11.1:10,000 la
5.6:10,000 nn, anual
– Datorita
• suplimentarii cu acid
folic si
• screening-ului prenatal
– America de Sud –
avortul ilegal
Tara Anencefalia Spina Bifida
Canada 0.9 4.0
Alberta, CA 1.0 3.4
Atlanta, USA 1.5 0.6
CE France 0.0 0.7
England 0.4 1.0
Finland 0.2 2.2
Hungary 0.1 1.6
Norway 2.5 4.2
So America 7.6 11.7
United Arab 7.7 6.4

Screening-ul prenatal in sdr. Down
• 25-30% se nasc din mame de peste 35 ani
• dublu test: 11s- PAPP-A; HGC
• triplul test: 16s asociat cu: AFP; HGC
uE3
• quadruplu test: AFP; HGC uE3 inhibina A
• ecografia

Alegerea testului in functie de rata de
detectie (sensibilitatea)
Trimester Screening Test Detection Rate
1 st NT measurement 64-70%
NT + PAPP-A, bhCG 82-87%
2 nd Triple test 69%
Quadruple test 81%
1 st & 2 nd NT, PAPP-A, Quad test 94-96%
PAPP-A quad test 85-88%
Stepwise sequential
(If 1 st test +, offer 2 nd ; & if 1 st test -, offer
2 nd anyway)
Contingent sequential
(If 1 st test +, offer 2 nd ; if 1 st test –, stop)
95%
88-94%

Recomandarile Am College of Ob/Gyn pentru screening-ul
prenatal al trisomiilor *
• Screening trim I folosind ecografia si markeri biochimici la
toate femeile gravide
• Femeilor cu test pozitiv li se va oferi sfat genetic si
diagnostic prenatal
• Screening-ul integrat din trimestrul1 si 2 are o sensibilitate
mai crescuta cu mai putine rezultate fals pozitive
• Orice anomalie ecografica observata in trimestrul 2 conduce
la sfat genetic si testare ulterioara
* OBSTET GYNECOL 109:217-227, 2007

Impactul screening-ului prenatal la pacientii cu
sindrom Down
– Efectul screening-ului
prenatal => intreruperea
sarcinii si reducerea nr.
nn cu sdr Down
– Cresterea varstei
materne
Tara Nr pac cu sdr
Down la
10000NN
Canada 14.4
Alberta, Canada 11.5
Atlanta, USA 12.0
Central East France 4.9
England and Wales 6.5
Finland 10.0
Hungary 8.1
Norway 13.7
South America 17.5
United Arab Emirates 18.0

2. Screening-ul neonatal
depistare presimptomatica si preventie-> boli monogenice
Criterii pentru screening la nn
1. Incidenta: cel putin 1 caz la 100.000 nn
2. Nu pot fi diagnosticate clinic la nastere
3. Boli cu consecinte severe
4. Morbiditatea & mortalitatea: beneficiul dg unui caz depaseste
orice consecinte ale efectelor adverse
5. Tratament
1. Sa reduca severitatea bolii adm in stadiu presimptomatic
2. Sa reduca costurile ingrijirii pacientului
6. Cost: comparabil cu al testelor existente
7. Fezabilitate: implementare in masa

Screening-ul nn
• nn sunt testati pentru boli genetice de
metabolism (1960)
• Screening-ul a devenit rapid obligatoriu
– Indiferent de consimtamantul parental
– Clauza “opt out” disponibila

Screening-ul nn pentru
• Fenilcetonurie (SUA, Robert Guthrie, 1960),
hipotiroidism
! Balanta cost & beneficiu pentru a justifica
adaugarea altor boli
• Drepanocitoza
• Fibroza chistica
• Hiperplazia congenitala de suprarenala

Screening-ul neonatal in PKU
• Incidenta: 1/10000-1/13000nn
• Deficit de PAH
• AR
• Netratata-> 95% retard mental sever
• Test Guthrie- varsta de 2-3 zile=picaturi de
sange pe hartie de filtru speciala+ Bacillus
subtillis
• Dozarea fenilalaninei (>20mg/dl) si a tirozinei
din plasma;
• sensibilitate:95%; specificitate:100%.
32

Screening-ul neonatal pentru
hipotiroidismul congenital (CH)
• Incidenta:1/4000 nn
• AR
• Agenezie tiroidiana nongenetica

Screening-ul neonatal in
• 1/2600
mucoviscidoza
• >1300 de mutatii (heterogenitate alelica)
• 70% din cazuri 508 delF
• 508del F+30 cele mai frecv mutatii

Mucoviscidoza
– Variabilitate fenotipica marcata
– Fibroza chistica severa era de obicei letala in copilarie
– Azi fibroza chistica este letala la varsta de adult
• Sub monitorizare medicala performanta de-a lungul vietii
– Screening-ul nn implementat in unele state dar nu in
toate
• Continua dezbaterile aprinse referitoare la eficacitatea
screening-ului
• Atat pentru aspectele nutritionale & pulmonare ale fibrozei
chistice

Screening-ul fibrozei chistice in
Wisconsin*
• Trial randomizat pentru a evalua copiii
diagnosticati prin screening vs ceilalti sugari
• Nu s-au observat rezultate diferite pe functia
pulmonara, doar pe linie nutritionala
*Farrel et al (2000; pp 405-429 in Khoury et al, Genetics & Public Health in 21 st century; Oxford Univ Press)

3. Screening-ul populational al heterozigotilor
• Testarea populatiilor tinta -> identificarea vectorilor-> risc pt descendentii
cu boli AR
• Criterii:
– Frecventa mare a vectorilor in populatiile tinta
– Ieftin si precis
– Cuplurile de heterozigoti identificate - sfat genetic si diagnostic prenatal
– Participare voluntara, consimtamant informat
– Confidentialitate-> integrare socio-profesionala; asigurare medicala
• Succese in: 90% reducere a numarului de nn cu bolile:
• Boala Tay-Sachs – evrei Ashkenazi
• ß-talasemia - Cipru
• Mucoviscidoza – istoric familial pozitiv, sarcina
! Observarea unei amenintari eugenice in cazul diagnosticului prenatal &
posibilul avort al unui urmas afectat

4. Screening-ul familial
Familii cu o boala genetica sau predispozitie genetica-> risc de a
mosteni si transmite
• Boli aD pleiotrope, expresivitate variabila, penetranta redusa, debut tardiv
• Diagnostic presimptomatic
• Ar si Xr-> testarea genetica a partenerului de cuplu si/sau a produsului de
conceptie
• Boli prin mutatii dinamice-> identificarea purtatorilor de premutatie
• Bolile comunepredispozitia genetica
- Purtatori de remanieri cromosomiale
echilibrate

Diagnosticul presimptomatic
Boli monogenice cu debut tardiv sau penetranta incompleta
• Evaluare imagistica
• Investigatii de specialitate
• Investigatii biochimice
• Analiza ADN-ului
• Decizie informata si voluntara, de preferat dupa 18 ani
• Beneficii:
– rezultate negative - evitarea traumelor psihice
– rezultate pozitive - decizie reproductiva informata

Diagnosticul prenatal
Indicatiile diagnosticului prenatal
1. Varsta reproductiva avansata: materna de conceptie >35 ani;
paterna>45 ani
2. Semne de apel ecografic
(edem nuchal, absenta osului nazal, femur si humerus scurte,
megavezica, artera ombilicala unica)
3. Screening seric matern pozitiv
4. Istoric familial pozitiv
- anomalii cromosomiale parentale
- anomalii cromosomiale la un copil nascut anterior
- istoric familial de boala monogenica
5. Istoric obstetrical pozitiv
6. Agresiuni teratogene in cursul sarcinii
7. La cerere
40

Clasificarea şi utilitatea tehnicilor de diagnostic prenatal
Tehnici de DPN
TEHNICI STANDARD
a) Ecografia fetală
b) Tehnici invazive
-BVC
-Amniocenteza
-Cordocenteza
- lichid
- celule
TEHNICI SPECIALE
-Amniocenteza precoce
-Analiza celulelor fetale
din sângele matern
-Dg. de preimplantare
-Fetoscopia
Aplicabile
(săptămâna) Utilitate diagnostică
10-18
10-12
15-18
20-40
12-14
>20
2
17-20
-Anomalii congenitale
-Displazii scheletice
-Anomalii cromosomice
-DTN (determinarea AFP)
-Anomalii cromosomice
-Boli metabolice (prin analize enzimatice)
-Boli moleculare (prin analiza ADN)
-Anomalii cromosomice
-Boli hematologice sau imunologice
-Boli moleculare
-Anomalii cromosomice
-Defecte de tub neural
-Anomalii cromosomice
-Boli moleculare (prin analiza ADN)
-Trisomiile frecvente
-Boli moleculare (analiza PCR)
-Genodermatoze

Tehnici invazive
-amniocenteza –sapt 15-16; sapt 12-14;
-biopsia de vilozitate coriala-sapt 10 (9)-12
-fetoscopia – 20 sapt
Tehnici neinvazive
-ecografia
-radiografia
-screening seric

Fig. 6.10

Amniocenteza si biopsia de
vilozitate coriala

EDEM NUCAL

Diagnosticul de preimplantare

Avantajele diagnosticului prenatal
A. Beneficiile majore ale diagnosticului prenatal
1. Beneficiul familial = eliminarea stresului gravidei si al familiei
- cazurile cu rezultate negative ale testului genetic
- circa 95% din cazuri
- constituie avantajul cel mai important al procedurii
2. Beneficiul social = profilaxia anomaliilor cromosomiale
- reducerea incidentei bolilor genetice severe
- cazurile cu rezultate pozitive la testarea genetica
- acordarea sfatului genetic
- efectuarea avortului selectiv
52

Avantajele diagnosticului prenatal
B. Alte beneficii importante ale diagnosticului
prenatal
-1. Stabileste finalitatea sarcinii
-2. Este util cuplului pentru a decide daca pastreaza sarcina sau nu
-3. Indica unele complicatii ce pot apare la nastere
-4. Permite stabilirea conduitei pe toata durata sarcinii → nastere
-5. Pregateste psihic cuplul pentru nasterea unui copil afectat
-6. Imbunatatirea sanselor sarcinii de a fi dusa la termen prin
intermediul tratamentului fetal (deficitul de 21 hidroxilaza)
53