Bedömning av aktivitet

Bedömning av aktivitet
Anders Planck
Inledning
Den kliniska bilden vid sarkoidos varierar mycket och ofta är symtomen ospecifika. Det finns
därför ett uttalat behov av att kunna bedöma och avgränsa den sarkoidosspecifika
sjukdomsaktiviteten. Inte minst gäller detta uppskattningen av det inflammatoriska inslaget,
dvs. den process som vi har störst möjlighet att påverka farmakologiskt. Detta behov
avspeglas också i det stora antal metoder som genom åren föreslagits för att bedöma
sjukdomsaktiviteten vid sarkoidos [1,2].
Begreppet aktivitet vid sarkoidos innebär att sjukdomsprocessen är pågående och i
praktiken innebär det att sjukdomen i något hänseende progredierar [1]. Aktivitetsbegreppet i
sig gör emellertid ingen åtskillnad mellan sjukdomens olika processer, dvs. tidig inflammation
och alveolit, granulombildning eller fibrosering. Vår kunskap om vilken av dessa processer en
enskild aktivitetsmarkör avspeglar är också bristfällig varför flera metoder bör användas för
att skapa en uppfattning om den aktuella sjukdomsaktiviteten hos en enskild patient.
I ett konsensusutlåtande från 1994 rekommenderade World Association of Sarcoidosis and
Other Granulomatous Diseases (WASOG) att aktivitetsbedömningen vid sarkoidos bör
baseras på klinisk undersökning, lungröntgenfynd samt resultatet från kliniskt fysiologiska
undersökningar [1]. Vidare föreslogs ytterligare några metoder och parametrar som i vissa fall
kan underlätta bedömningen (se Faktaruta 1).

Faktaruta 1
Metoder för aktivitetsbedömning [1]
Klinisk undersökning
Lungröntgen
Kliniskt fysiologiska undersökningar
Serum-ACE
67 Gallium scintigrafi
HRCT
Differentiering av BAL celler och CD4/CD8 kvot
Nedan följer en kort beskrivning av några metoder som kan användas för bedömning av
sjukdomsaktiviteten vid sarkoidos. Med några undantag är metoderna som beskrivs i detta
kapitel framför allt tillämpliga vid lungengagemang. Varje metod har sina för- och nackdelar
och vilka som bör användas i det enskilda fallet är avhängigt den kliniska situationen,
tillgången till metoden ifråga samt egen erfarenhet. Flera av de beskrivna metoderna har även
föreslagits för diagnostisk och prognostisk användning vilket inte närmare berörs i detta
kapitel utan för dessa användningsområden hänvisas läsaren till respektive kapitel.
Kliniska metoder
Symtom och fynd
Vissa nytillkomna och/eller accentuerade symtom kan utgöra viktiga tecken på
sarkoidosaktivitet, t.ex. nytillkommen torrhosta, ögonbesvär och ledvärk [1]. En del symtom
kan dock förbises pga. ett smygande förlopp såsom långsamt tilltagande dyspné, eller pga.
ospecifik karaktär såsom feber och trötthet. Fynd som framkommer vid den kliniska
undersökningen tydande på nytillkommet organengagemang utgör också tecken på

sjukdomsaktivitet. Eftersom ett flertal av kroppens organ kan engageras vid sarkoidos kan inte
vikten av en omsorgsfull somatisk undersökning nog understrykas. Hit hör exempelvis en
noggrann inspektion av huden och ett aktivt efterfrågande av nytillkomna hudförändringar,
t.ex. i gamla ärr. Ett fortfarande oförklarat fenomen vid aktiv sarkoidos är också en utsläckt
tuberkulin reaktion (PPD) (se kapitlet Patogenes och etiologi). En riktig värdering av detta
fynd kräver förstås att patienten kan redogöra för tidigare BCG vaccination och/eller PPD
reaktion. En positiv PPD reaktion utesluter inte heller aktiv sarkoidos.
Radiologiska metoder
En majoritet av sarkoidospatienterna uppvisar förändringar på konventionell lungröntgen [2].
Dessa avvikelser kan emellertid kvarstå oförändrade under en längre tid och det är i ibland
svårt att differentiera mellan reversibla och irreversibla förändringar. Eftersom aktivitet
betyder förändring krävs därför definitionsmässigt upprepade undersökningar, med
progredierande lungröntgenfynd, för att röntgenförändringar skall kunna tolkas som tecken på
aktivitet [1].
Datortomografi av lungorna med HRCT teknik är överlägsen konventionell lungröntgen vid
kartläggning och artbestämning av förändringar i lungparenkymet. Alveolittecken, noduli och
fibros utgör exempel på sådana förändringar. Avsaknad av alveolittecken är dock vanligt vid
sarkoidos och utesluter på intet sätt pågående inflammatorisk aktvitet. Likaså kan kvarvarande
inflammatorisk aktivitet förekomma parallellt med fibrosförändringar. En konsekvens av detta
är att aktivitetsbedömning av sarkoidos med HRCT kan kräva jämförelser mellan upprepade
undersökningar på liknande sätt som då bedömningen baseras på konventionell lungröntgen.
Med HRCT kan mindre uttalade förändringar upptäckas mellan upprepade undersökningar
jämfört med fynden vid upprepade lungröntgenundersökningar, men den kliniska betydelsen
av detta är dock osäker. Till HRCT teknikens nackdelar hör att tillgången är begränsad och att

stråldosen är betydligt högre än vid konventionell lungröntgen. För närvarande kan därför inte
rutinmässig användning av HRCT rekommenderas för aktivitetsbedömning eller uppföljning
av sarkoidos.
Kliniskt fysiologiska undersökningar
Eftersom en reducerad lungfunktion förekommer vid både aktiv inflammation och irreversibel
fibros krävs upprepade fysiologiska undersökningar för att man skall kunna uttala sig om
aktuell sjukdomsaktivitet. Motsvarande situationen vid radiologisk aktivitetsbedömning
definieras aktivitet som en försämring av fysiologiska parametrar. För lämpliga fysiologiska
metoder att följa sarkoidospatienter med hänvisas till kapitlet Kliniskt fysiologiska
undersökningar.
Nuklearmedicinska metoder
Olika radioaktiva isotoper kan utnyttjas för att påvisa inflammatoriska processer. 67 Ga tas upp
av aktiverade makrofager och epiteloidceller och är i sarkoidossammanhang den isotop som
ägnats störst intresse [1,2]. Vid flera granulomatösa sjukdomar, bl.a. vid sarkoidos, har man
också funnit att granulomceller uttrycker somatostatinreceptorer och därigenom kan påvisas
med 111 In-octreotidscintigrafi [3,4]. Fördelar med dessa metoder är att de detekterar processer
med aktiv inflammation, vilken är potentiellt behandlingsbar, och att de kan användas för att
påvisa extrathorakala processer. Till dess nackdelar hör deras bristande specificitet för
sarkoidos och strålbelastningen vilken kan vara olämplig för patienter i fertil ålder. En tredje
nuklearmedicinsk metod som undersökts vid inflammatoriska processer i lungorna är
scintigrafi med inhalerat 99m Tc-DTPA [5]. Genom att undersöka denna isotops eliminering
från lungorna uppskattas läckaget mellan alveoler och kapillärer vilket ger ett mått på alveolit-

intensiteten. Även denna metod är ospecifik då det undersökta läckaget påverkas av ett flertal
faktorer, t.ex. rökning.
Biokemiska markörer
Blod och serum
En pålitlig biokemisk markör som kan analyseras i ett enkelt blodprov ligger högt på
önskelistan över alternativ för aktivitetsbedömningen av sarkoidos. En fördel med en dylik
markör är också att den speglar sjukdomsaktiviteten i alla kroppens organ [6]. Ett flertal
molekyler som speglar aktivering av immunologiska celler, inflammatoriska processer och
fibrosomvandling har undersökts i detta sammanhang, t.ex. lysozym, β2-mikroglobulin, löslig
IL-2 receptor (IL-2R), neopterin, fibronektin m.fl. [1]. Även om flera av dem tycks vara
associerade med aktiv sarkoidos är sensitivitet och specificitet ofta otillräckligt utvärderade
och flertalet kan därför inte rekommenderas i klinisk praxis. Det kan dock påpekas att vid
akut sarkoidos och vid återfall ses först en ökning av markörer för den lymfocytära cellinjen
(β2 -mikroglobulin, IL-2R) vilka sedan avtar och normaliseras samtidigt som markörer för
monocyt-makrofag-epiteloidcellslinjen (ACE, lysozym) ökar [7,8]. I detta avsnitt berörs dock
endast de två markörer som oftast diskuteras i detta sammanhang; kalcium och angiotensin
konverterande enzym (ACE).
Kalcium
Hyperkalcemi vid sarkoidos presenterades redan på 1930-talet [6]. Orsaken anses vara att
calcitriol, dvs aktivt vitamin D, produceras av inflammatoriska celler vid sarkoidos och det
medför en ökad kalciumabsorption från födan i tarmen. Möjligen har detta hormon en
patogenetisk effekt vid sarkoidos via påverkan på immunologiska celler. Den rapporterade
frekvensen hyperkalcemi vid sarkoidos varierar. Kortisonbehandling innebär ofta en

eduktion och normalisering av tidigare hyperkalcemi vid sarkoidos. Intaget av dietärt
kalcium liksom eventuellt även solljus utgör andra faktorer som kan påverka kalciumnivåerna
vid sarkoidos [6]. Eftersom hyperkalcemi kan leda till allvarliga komplikationer bör serum
kalcium regelbundet analyseras på patienter med misstänkt eller säkerställd sarkoidos, alltså
inte bara för bedömning av sjukdomsaktivitet. Se kapitlet Njursarkoidos.
ACE
Enzymet ACE kan aktivera och inaktivera flera biologiskt viktiga peptider och förekommer i
ett antal av kroppens vävnader. Mest välstuderad är aktiviteten av ACE i lungornas
endotelceller där enzymet aktiverar angiotensin I till angiotensin II [6]. Ökningen i ACE
aktivitet som ofta påvisas vid sarkoidos beror på en ökad ACE produktion i granulomceller
och alveolarmakrofager. Dess patogenetiska betydelse vid sarkoidos är ännu okänd även om
både ACE och angiotensin II har potential att påverka immunologiska celler in vitro. Närmare
två tredjedelar av alla sarkoidospatienter tycks ha förhöjt serum ACE någon gång under sitt
sjukdomsförlopp [2]. Ett observandum är att en ökad aktivitet ibland föreligger vid en del
andra sjukdomar varav flera utgör viktiga differentialdiagnoser till sarkoidos [6] (se Faktaruta
2).
Faktaruta 2
Andel patienter med förhöjd ACE aktivitet vid olika sjukdomar [6]
Beryllios 75%
Sarkoidos 57%
Silikos 42%
Lepra 34%
Primär biliär cirros 27%
Histoplasmos 16%
Allergisk alveolit 14%
Asbestos 11%

Aktiviteten av ACE vid sarkoidos påverkas av flera faktorer. Vid Löfgrens syndrom är
serum ACE initialt ofta inom referensområdet. En möjlig förklaring är att ACE speglar
ökningen av granulom snarare än den akuta inflammationen, vilket stöds av studier som visat
en korrelation mellan ACE aktivitet och total granulombörda [9]. Serum ACE påverkas också
av kortisonbehandling vid sarkoidos till skillnad från förhållandet hos friska individer.
Ytterligare en farmakologisk felkälla utgörs av ACE-hämmare. Det lönar sig inte att
undersöka serum ACE hos individer som står på dessa läkemedel eftersom de ofta medför
mycket låga värden. Sedan tidigt 1990-tal är det känt att ACE aktiviteten hos friska individer
påverkas av en genetisk polymorfism. En konsekvens av detta är att en ökad ACE aktivitet
kan förbises då individens genuppsättning inte är känd och aktuella referensvärden inte heller
är anpassade till denna genetiska variation [10].
Ovan nämnda faktorer försvårar en jämförelse av serum ACE mellan olika individer.
Förhållandet är delvis annorlunda när upprepade analyser görs i uppföljningen av en enskild
sarkoidospatient. Stigande ACE kan tyda på en ökad sjukdomsaktivitet med en ökad
granulombildning. Fyndet måste dock vägas samman med andra tecken på sjukdomsaktivitet
innan terapeutiska beslut tas. Det kan också diskuteras hur ofta serum ACE skall analyseras
hos en känd sarkoidospatient. En lämplig strategi kan vara att ta ett prov vid insjuknandet för
att erhålla ett utgångsvärde och sedan anpassa provtagningen efter sjukdomens kliniska
förlopp. ACE behöver inte följas lika frekvent hos en sarkoidospatient med kliniskt stationär
sjukdomsbild som hos patienten med accentuerade och/eller mer svårvärderade symtom.

Bronkoalveolärt lavage
Bronkoalveolärt lavage (BAL) med analys av inflammatoriska celler kan användas för
bedömningen av pågående alveolit vid sarkoidos, men brukar inte rekommenderas för
rutinmässig uppföljning. Se kapitlet Bronkoalveolärt lavage.
Referenser
1. Consensus conference: activity of sarcoidosis. Third WASOG meeting, Los Angeles,
USA, September 8-11, 1993. Eur Respir J 1994; 7:624-627.
2. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, Baughman R, Cordier JF, duBois R, Eklund A,
Kitaichi M, Lynch J, Rizzato G, Rose C, Selroos O, Semenzato G, Sharma OP.
ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;
16:149-173.
3. Eklund A, Jacobsson H, Larsson SA, Sköld CM. Detection of extrathoracic manifestations
in sarcoidosis with somatostatin analogue scintigraphy. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung
Dis 1997; 14:146-151.
4. Dalm V, van Hagen P, Krenning E. The role of octreotide scintigraphy in rheumatoid
arthritis and sarcoidosis. Q J Nucl Med 2003; 47:270-278.
5. Brådvik I, Wollmer P, Evander E, Larusdottir H, Blom-Bülow B, Jonson B. Different
kinetics of lung clearance of 99mTc-DTPA in patients with sarcoidosis and smokers. Eur
J Nucl Med 1994; 21:1218-1222.
6. Costabel U, Teschler H. Biochemical changes in sarcoidosis. Clin Chest Med 1997;
18:827-842.
7. Selroos O. Biochemical markers in sarcoidosis. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1986; 24:185-
216.

8. Selroos O. Relation between clinical stage of sarcoidosis and serum values of angiotensin
converting enzyme and β2-microglobulin. Sarcoidosis 1986; 4:13-17.
9. Gilbert S, Steinbrech D, Landas S, Hunninghake G. Amounts of angiotensin-converting
enzyme mRNA reflect the burden of granulomas in granulomatous lung disease. Am Rev
Respir Dis 1993; 148:483-486.
10. Sharma P, Smith I, Maguire G, Stewart S, Shneerson J, Brown MJ. Clinical value of ACE
genotyping in diagnosis of sarcoidosis. Lancet 1997; 349:1602-1603.