Detta är en tramsig sammanfattning av ... - sideblow.com
13.09.2013 • Views
Share Embed Flag

Detta är en tramsig sammanfattning av ... - sideblow.com

Detta är en tramsig sammanfattning av ... - sideblow.com

Detta är en tramsig sammanfattning av ... - sideblow.com

SHOW MORE
SHOW LESS
ePAPER READ
DOWNLOAD ePAPER
sideblow.com

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

START NOW

toxikologi<br />

Toxikologiska grundbegrepp 2<br />

© <strong>sideblow</strong><br />

<strong>Detta</strong> <strong>är</strong> <strong>en</strong> <strong>tramsig</strong> <strong>sammanfattning</strong> <strong>av</strong> farmakologisk toxikologi till stor<br />

del inspirerad <strong>av</strong> d<strong>en</strong> fantastiska bok<strong>en</strong> Pharmacological Toxicology. Som<br />

blivande farmacevt BÖR DU köpa d<strong>en</strong> bok<strong>en</strong>. D<strong>en</strong>na <strong>sammanfattning</strong><br />

skrevs runt 2007 och innehåller fortfarande <strong>en</strong> del felaktigheter- har du<br />

uppdateringar? Maila <strong>sideblow</strong>@hotmail.<strong>com</strong>. Tack!<br />

Begrepp<strong>en</strong> dos och dosering 2<br />

Toxicitet kan ta sig olika utryck 3<br />

Dos-effekt & dos-respons 3<br />

Lite mer om dos-responskurvor 4<br />

De beryktade fyra steg<strong>en</strong> 4<br />

ADME 5<br />

Mekanismer bakom celldöd 5<br />

Processer som leder till celldöd 6<br />

Toxicitet i luftvägarne 7<br />

En massa skumma fosterskador 8<br />

Fostersskadande läkemedel 9<br />

Enzymomania d<strong>en</strong> goda sjukdomm<strong>en</strong> 10<br />

G<strong>en</strong>otoxicitet 11<br />

Njurtoxicitet 12<br />

Många olika sorters mutationer 12<br />

Levern 13<br />

Kemisk carcinog<strong>en</strong>es 14<br />

Olika sätt att katigorisera carcinog<strong>en</strong>er 14<br />

Bioaktivering 15<br />

Cyklofosfamid n shizz 15<br />

Finishing touches on bioaktivering 16<br />

De akuta förgiftningarna 16<br />

Behandlingsgång<strong>en</strong> vid akut-tox 16<br />

Några verkningsmekanismer 17<br />

Äntlig<strong>en</strong> regulatorisk toxikologi 18<br />

Indragna läkemedel 19<br />

Akut toxiska ämn<strong>en</strong> och antidoter 19<br />

Läkemedelsmetabolism 20<br />

Några olika sköna <strong>en</strong>zymer 20-21<br />

D<strong>en</strong> okristliga evolution<strong>en</strong> 21<br />

Några <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>t aktiva CYP’ar 22

TOXIKOLOGISKA<br />

grundbegrepp<br />

De tre gyll<strong>en</strong>e lådor af toxicologia<br />

Mekatistisk toxikologi id<strong>en</strong>tifierar och<br />

beskriver hur och varför toxikologiska<br />

effekter uppkommer.<br />

Utförs <strong>av</strong>: INDUSTRIN & ACADEMIA<br />

Beskrivande toxikologi id<strong>en</strong>tifierar<br />

och beskriver kemikaliers innebo<strong>en</strong>de<br />

toxikologiska eg<strong>en</strong>skaper = toxikologisk<br />

profil.<br />

Utförs <strong>av</strong>: INDUSTRIN<br />

Tillämpad toxikologi kallas äv<strong>en</strong> analytisk<br />

toxikologi. Använder samlad kunskap om<br />

kemikalier för att göra riskbedömningar,<br />

säkerhetsv<strong>är</strong>deringar och dylikt.<br />

Utförs <strong>av</strong>: MYNDIGHETER<br />

- 2 -<br />

BEGREPPEN<br />

dos och dosering<br />

DOS (<strong>en</strong>g. dose) <strong>är</strong> ett c<strong>en</strong>tralt m<strong>en</strong><br />

multifacetterat begrepp. Kan uttryckas<br />

[mg/kg kroppsvikt] eller [mmol/kg<br />

kroppsvikt]<br />

DOSERING (<strong>en</strong>g. dosage) kan uttryckas i<br />

exempelvis [mg/kg kroppsvikt/dag]. Alltså<br />

dos per tids<strong>en</strong>het.<br />

Exponeringsnivå Halt <strong>av</strong> ett ämne i luft, dricksvatt<strong>en</strong>, föda, läkemedel, jord etc.<br />

Intag<strong>en</strong> mängd Dos eller dosering<br />

Absorberad mängd Systemdos, intern dos eller halt i blod<br />

Vävnadsdos Halt i CNS, lever, njure, fettvävnad eller liknande.<br />

Måldos Biologiskt effektiv dos. Farmakologisk måldos <strong>är</strong> d<strong>en</strong> dos som<br />

ger farmakoligisk effekt. Konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong> vid <strong>en</strong> specifik<br />

receptor. Måldos<strong>en</strong> <strong>av</strong>görs <strong>av</strong> biotillgänglighet, ADME,<br />

individuella skillnader mm.<br />

Calle 7 år, Falun<br />

Bor i ett område d<strong>är</strong> jord<strong>en</strong> som innehåller<br />

1000 mg Pb/kg (exponeringsdos)<br />

Äter omkring 50 g jord/dag, som innehåller<br />

x mg Pb (intag<strong>en</strong> mängd)<br />

Dock påträffas inga förhöjda blyv<strong>är</strong>d<strong>en</strong> i<br />

Calles blod (absorberad mängd)

TOXICITET<br />

kan ta sig olika utryck<br />

Toxicitet <strong>är</strong> ett mycket svårdefinierat begrepp. Att <strong>en</strong>s försöka definiera det skulle vara att spela rysk roulett<br />

med sin akademiska karri<strong>är</strong><br />

Reversibel - Irreversibel<br />

Vissa toxiska effekter <strong>är</strong> per defi nition<br />

irreversibla, som död, cancer, mutag<strong>en</strong>es och<br />

miss-bildning.<br />

Skador i organ med hög förmåga till<br />

komp<strong>en</strong>satorisk cellproliferation <strong>är</strong> oftare<br />

reversibla (typ njure och lever). Medan de<br />

som inte har lika bra cellnybildningsförmåga<br />

ofta får irreversibla skador (typ CNS).<br />

Lokal - Systemisk<br />

Exempel på organ som drabbas <strong>av</strong> lokal<br />

toxicitet (bero<strong>en</strong>de på administrationsform)<br />

<strong>är</strong> ögon, hud och mag-tarm-kanal<strong>en</strong>.<br />

Organ som drabbas <strong>av</strong> systemisk toxicitet <strong>är</strong><br />

CNS, lever, njurar och blodbildande organ,<br />

mfl. En kombination <strong>av</strong> både lokal och<br />

systemisk effekt kan uppkomma n<strong>är</strong> hud<strong>en</strong><br />

utsätts för stark syra. Frätskada (lokal) och<br />

elektrolytbalans<strong>en</strong> rubbas (systemisk), vilket<br />

kan leda till njurskada. Ormbett <strong>är</strong> ett annat<br />

exempel.<br />

Omedelbar - Fördröjd<br />

Akuta effekter oftast direkt i samband med<br />

<strong>en</strong>staka exponering. S<strong>en</strong>t uppträdande, ofta<br />

upprepade exponeringar under lång tid.<br />

Exempel: radon → 20-30 år → lungcancer .<br />

Idiosynkrasi<br />

Ärftligt betingad <strong>av</strong>vikande känslighet.<br />

antal människor<br />

En minoritet <strong>av</strong> befolkning<strong>en</strong> (siffrorna <strong>är</strong> påhittade)<br />

<strong>är</strong> extremt känsliga eller okänsliga p.g.a idiosynkrasi.<br />

Toleransutveckling<br />

Kan uppkomma om..<br />

1) mindre substans når kritisk receptor<br />

2) vävnad<strong>en</strong> får ökad motståndskraft,<br />

exempelvis då metalltionin bildas för att<br />

komplexbinda Cd 2+<br />

Interaktioner mellan kemikalier<br />

Samtidig administrering <strong>av</strong> två kemikalier kan<br />

leda till..<br />

1) att kemikalierna interagerar direkt med<br />

varandra, vilket kan påverka kinetik eller<br />

metabolism.<br />

2) att organism<strong>en</strong>s respons påverkas om<br />

ämn<strong>en</strong>a binder samma receptor. Kan ge <strong>en</strong><br />

additiv, synergistisk, eller antagonistisk effekt.<br />

- 3 -<br />

NÅGRA KURVOR SOM BESKRIVER<br />

dos-effekt & dos-respons<br />

effekt<br />

respons<br />

TD 50<br />

log dos [mg/kg]<br />

log dos [mg/kg]<br />

Tröskeldos finns. Gäller de<br />

flesta gifter<br />

Dos - Effekt<br />

Hur stor effekt individ<strong>en</strong> (djuret) uppvisar vid olika doser.<br />

Effekt<strong>en</strong> kan exempelvis vara halt<strong>en</strong> <strong>av</strong> något lever<strong>en</strong>zym.<br />

Skalan blir då exempelvis <strong>en</strong> konc<strong>en</strong>tration eller proc<strong>en</strong>t <strong>av</strong><br />

maximal effekt.<br />

X-axeln <strong>är</strong> ofta logaritmerad för att kunna inbegripa ett<br />

större dos-omfång.<br />

Dos - Respons<br />

Alltid dikotom skala - 1 eller 0, respons eller ing<strong>en</strong> respons.<br />

N<strong>är</strong> dessa allt-eller-inget-data läggs ihop för <strong>en</strong> hel<br />

population framträder <strong>en</strong> sigmoid kurva (om ämnet har<br />

tröskelv<strong>är</strong>de). Respons<strong>en</strong> kan anting<strong>en</strong> vara naturligt<br />

dikotom - t.ex. leverförändringar eller inga förändringar.<br />

M<strong>en</strong> äv<strong>en</strong> kontinuerliga skalor kan omvandlas till dikotoma<br />

skalor g<strong>en</strong>om att man sätter upp ett tröskelv<strong>är</strong>de.<br />

Exempelvis: n<strong>är</strong> ALAT <strong>är</strong> > 1,0 = positiv respons, alla<br />

andra v<strong>är</strong>d<strong>en</strong> = negativ respons.<br />

Tröskeldos saknas, ex. vissa<br />

g<strong>en</strong>otoxiska carcinog<strong>en</strong>er<br />

T.ex. syre, vatt<strong>en</strong>

LITE MER OM<br />

dos-responskurvor<br />

Från djurexperim<strong>en</strong>tella (eller invitro) tox-tester kan man utläsa väldigt många v<strong>är</strong>d<strong>en</strong>.<br />

TD 50 Toxic Dose 50%. D<strong>en</strong> dos då halva population<strong>en</strong> drabbas <strong>av</strong> <strong>en</strong> speciell toxicitet.<br />

ED 50 Effective Dose 50%. Önskv<strong>är</strong>d farmakologisk effekt (finns ej för miljögifter o. dyl)<br />

TD 50 för olika skador samt ungef<strong>är</strong>liga tröskeldoser för olika toxiska effekter.<br />

LD 50 Lethal Dose 50%. D<strong>en</strong> dos då halva population<strong>en</strong> dör.<br />

TI Terapeutiskt Index som kan defi nieras som LD 50 /ED 50<br />

NOAEL No Observed Adverse Effect Level, alltså d<strong>en</strong> högsta dos<strong>en</strong> i experim<strong>en</strong>tet<br />

som inte g<strong>av</strong> observerbar tox. effekt jmf. kontrollgrupp<strong>en</strong><br />

LOAEL Lowest Observed Adverse Effect Level, alltså lägsta dos<strong>en</strong> som g<strong>av</strong> upphov<br />

till observerbar tox. effekt jmf. kontrollgrupp<strong>en</strong>.<br />

MOS - Margin Of Safety, kan definieras som LD 1 /ED 99 (vanligt inom LM-toxikologi)<br />

eller NOAEL/faktisk exponeringsnivå.<br />

- 4 -<br />

DE BERYKTADE<br />

fyra steg<strong>en</strong><br />

vid utv<strong>är</strong>dering <strong>av</strong> toxikologiska verkningsmekanismer<br />

1 delivery<br />

ADME. Involverar det toxiska ämnets toxikokinetik och<br />

metabolism. Molekyl<strong>en</strong>s biotillgänglighet har stor betydelse.<br />

2 interaktion med målmolekyl<br />

Koval<strong>en</strong>t bindning, reversibel receptorbindning eller inkorprering i<br />

<strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a molekyler exempelvis. D<strong>en</strong> koval<strong>en</strong>ta bidning<strong>en</strong> <strong>är</strong> viktigast för<br />

kemikalieinduserad toxicitet.<br />

3 förändrad cellfunktion<br />

Resultatet <strong>av</strong> <strong>en</strong> förändrad cellfunktion beror på vilk<strong>en</strong> sorts förändring det<br />

handlar om. Det kan hända att cell<strong>en</strong> själv inte tar skada <strong>av</strong> förändring<strong>en</strong> utan<br />

exempelvis bara producerar mindre mängder <strong>av</strong> ett visst protein - m<strong>en</strong> att d<strong>en</strong>na<br />

minskning ändå <strong>är</strong> ödesdiger för organism<strong>en</strong>. Detsamma gäller om cell-cellsignalering<strong>en</strong><br />

förändras, exempelvis mella neuron. Dessa båda exempel kan vara<br />

svåra att upptäcka i in vitro-studier.<br />

4 reparationsmekanismer<br />

Cellerna kan försvara sig mot angrepp på olika nivåer.<br />

Vävnadsnivå: apoptos eller ökad cellproliferation<br />

Cellul<strong>är</strong> nivå: reg<strong>en</strong>erering <strong>av</strong> axoner vid t.ex. botulinumtox.<br />

Molekyl<strong>är</strong> nivå: olika DNA-reparationsmekanismer

HUR TOXIKOLOGIN PÅVERKAS AV<br />

ADME<br />

Administration Distribution Metabolism Elimination<br />

+ Kemiskfysikaliska eg<strong>en</strong>skaper<br />

(små, oladdade, fettlösliga)<br />

+ Konc<strong>en</strong>tration vid kontaktstället<br />

+ Kontaktställets yta och<br />

g<strong>en</strong>omblödning<br />

+ Distribution till målorgan<br />

+ Aktiv intransport till målcell<br />

+ Lipofilicitet<br />

+ Bioaktivering till reaktiva<br />

metaboliter och ev. biprodukter<br />

+ Återabsorption<br />

+ Depåer i t.ex. fettvävnad<br />

+ Elimination i bröstmjölk<br />

A<br />

D<br />

M<br />

E<br />

- Förstahandsmetabolism =<br />

elimination från det systemiska<br />

kretsloppet<br />

- Kemiskfysikaliska eg<strong>en</strong>skaper<br />

(stora, laddade och/eller lipofoba)<br />

- Distribution till övriga vävnader<br />

- Bindning till plasmaproteiner<br />

- Barri<strong>är</strong>er (blod-hj<strong>är</strong>n-)<br />

- Detoxifiering<br />

- Ökad hydrofilicitet<br />

- Eliminering via njurar,<br />

lever, lungor<br />

- 5 -<br />

MEKANISMER BAKOM<br />

celldöd<br />

Trots att mycket <strong>är</strong> olika mellan nekrotisk och apoptotisk celldöd, finns gem<strong>en</strong>samma drag<br />

som nedsatt mitokondriefunktion p.g.a ökad permeabilitet i mitokondri<strong>en</strong>s innermembran<br />

förkortas MPT (membrane permeability transition). Flertalet kemikalier som dödar celler<br />

g<strong>en</strong>om nekrotisk celldöd kan också framkalla apoptotisk celldöd.<br />

Nekrotisk celldöd Apoptotisk celldöd<br />

Äfv<strong>en</strong> känd som toxisk celldöd eller<br />

okontrollerad celldöd. Nekros<strong>en</strong> <strong>är</strong> vanlig<br />

vid infektioner o.dyl. Prim<strong>är</strong>a metaboliska<br />

rubbningar leder till att underhållet i cell<strong>en</strong><br />

försvagas och <strong>en</strong> ’bio<strong>en</strong>ergetisk katastrof ’ i<br />

cell<strong>en</strong> leder till själva nekros<strong>en</strong>.<br />

• Passiv process<br />

• Spricker (cellinnehåll frisätts i vävnad<strong>en</strong>)<br />

• Immunförsvaret aktiveras<br />

Olika celltypers möjlighet att proliferera<br />

Eller programerad/kontrollerad celldöd.<br />

Apoptos <strong>är</strong> ett naturligtf<strong>en</strong>om<strong>en</strong> som <strong>är</strong> ett<br />

viktigt inslag i:<br />

1) fosterutveckling<strong>en</strong><br />

2) immunförsvar<br />

3) tumörutvecklings-skydd<br />

• Aktiv process<br />

• Cell<strong>en</strong> delas upp i små apoptoskroppar<br />

(cellinnehåll frisätts inte i vävnad<strong>en</strong>)<br />

• Immunförsvaret aktiveras inte<br />

Om ett organ eller <strong>en</strong> vävnad lider stor skada vid celldöd, så <strong>är</strong> dess förmåga att återhämta sig<br />

bero<strong>en</strong>ede <strong>av</strong> hur bra celltyp<strong>en</strong> <strong>är</strong> på att proliferera.<br />

Ständig proliferation Som lätt kan börja dela sig Som ej delarpå sig<br />

Hud<strong>en</strong><br />

Hepatocyter<br />

(kan ej ersättas)<br />

Slemhinnor (luftvägar, mage- Par<strong>en</strong>kymala celler i njur<strong>en</strong> Neuroner (CNS)<br />

tarmkanal)<br />

Hj<strong>är</strong>tmuskelceller<br />

B<strong>en</strong>m<strong>är</strong>g<br />

Äggceller<br />

N<strong>är</strong> dör du?<br />

http://www.death-clock.org

TRE OLIKA PROCESSER SOM<br />

leder till celldöd<br />

ATP krävs för ett stort antal <strong>en</strong>ergikrävande<br />

funktioner i alla celler (exempelvis uttransport<br />

<strong>av</strong> Ca2+ joner).<br />

Mitokondriegifter <strong>är</strong> ämn<strong>en</strong> som stör ATPsyntes<strong>en</strong>.<br />

De finns några olika typer <strong>av</strong><br />

mitokondriegifter:<br />

• De som stör H + tillförseln till Leffes grill1 • De som stör transport<strong>en</strong> <strong>av</strong> elektroner i<br />

Leffes grill1 Brist på ATP<br />

• De som hämmar tillförsel <strong>av</strong> syre till<br />

cytokromoxidas<br />

• De som hämmar fosforylering<strong>en</strong> <strong>av</strong><br />

ADP<br />

• De som skadar mitokondriernas DNA<br />

Mer om dessa fem punkter finns att läsa<br />

i det gudomligt välgjorda komp<strong>en</strong>diet.<br />

Alla dessa fem leder till ökade nivåer <strong>av</strong> AMP,<br />

ADP och metaboliter, sam minskade nivåer<br />

ATP.<br />

O2<br />

Citroncyracykelns <strong>en</strong>zymer inhiberas.<br />

Leffes grill 1 inhiberas<br />

Syrebrist (hypoxi)<br />

Mitokondrierna skadas eller inhiberas<br />

ATP-syntaset inhiberas<br />

Olika orsaker till ATP-brist<br />

1) Leffes grill kallas ibland äv<strong>en</strong><br />

elektrontransportkedjan.<br />

ATP celldöd<br />

1 Brist på ATP<br />

2 Förhöjd i.c. Ca 2+ konc under lång tid<br />

3 Överproduktion reaktivt syre eller kväve (ROS; RNS)<br />

Förhöjd intracellul<strong>är</strong><br />

Ca 2+ konc<strong>en</strong>tration under lång tid<br />

Kalciumkonc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong> i blod <strong>är</strong> låg m<strong>en</strong><br />

i cellerna <strong>är</strong> d<strong>en</strong> sjuuuukt låg. Att d<strong>en</strong> behålls<br />

sjuuuuukt låg <strong>är</strong> viktigt då många proteiner och<br />

proteinfunktioner styrs <strong>av</strong> tillgång<strong>en</strong> på Ca 2+ .<br />

Eftersom [Ca 2+ ] ic <strong>är</strong> så viktig finns <strong>en</strong> kontrollaparatur<br />

i cell<strong>en</strong> som håller konc<strong>en</strong>tration<strong>en</strong><br />

under uppsyn. M<strong>en</strong> toxiska ämn<strong>en</strong> kan störa<br />

detta kontrollsystem g<strong>en</strong>om att öka Ca 2+ flödet in<br />

i cytoplasman eller g<strong>en</strong>om att hämma utflödet,<br />

vilket medför att kalciumkonc<strong>en</strong>tation<strong>en</strong> skjuter<br />

i höjd<strong>en</strong>. Konsekv<strong>en</strong>ser: membranskador,<br />

celldöd, istid.<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca<br />

Ca2+<br />

2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

Ca 2+<br />

2+<br />

Ca Ca2+<br />

Transporter för<br />

att hålla stabil<br />

kalciumkonc<strong>en</strong>tration<br />

i.c.<br />

Ca 2+<br />

- 6 -<br />

Kemikalieinduceard ökning <strong>av</strong> ROS & RNS<br />

NADPH + H +<br />

NAD +<br />

cytokrom 450reduktas<br />

doxorubicin<br />

doxorubicinradikal<br />

Vad <strong>av</strong>gör om det blir apoptos eller<br />

nekros?<br />

MPT<br />

ATP-produktion<br />

glykolys<br />

nedbrytande processer <br />

Om det finns ATP kan cell<strong>en</strong> ”välja” att begå<br />

apoptos.<br />

Alla mitokondrier<br />

Har f<strong>en</strong>om<strong>en</strong>et MPT nekrotisk celldöd<br />

Inte alla mitokondrier<br />

omfattas <strong>av</strong> MPT apoptotisk celldöd<br />

Fåtal mitokondrier<br />

omfattas <strong>av</strong> MPT livet går vidare<br />

O 2<br />

O 2<br />

aktiv molekyl som<br />

utövar toxisk effekt<br />

aktiv molekyl som<br />

utövar toxisk effekt<br />

Överproduktion <strong>av</strong> ROS / RNS<br />

Äv<strong>en</strong> i normalfallet bildas ROS (reaktiva syre<br />

metaboliter/”fria radikaler”) m<strong>en</strong> cellerna har<br />

ett väl fungerande system för att oskadliggöra<br />

ROS (SuperOxidDismutas, GSH, katalas mfl.)<br />

N<strong>är</strong> försvarssystemet hindras eller uppkomst<strong>en</strong><br />

<strong>av</strong> ROS <strong>är</strong> för stor för att kunna hanteras,<br />

oxideras fettsyror, proteiner och DNA.<br />

Eftersom organellers och cellers membran<br />

bestpår <strong>av</strong> lipider leder lipidperoxidation - om<br />

d<strong>en</strong> får på gå länge - till att dessa delar eller hela<br />

celler kolapsar.

TOXICITET I<br />

luftvägarne<br />

Försvarsmekanismer<br />

krökt luftväg<br />

cilier<br />

makrofager<br />

slem, hostreflex<br />

(viss metabolism)<br />

fosfolipidos KOL<br />

2 4<br />

bakterier<br />

svampsporer<br />

(tobaks)rök NH 3 , SO 2 , Cl 2 och andra gaser<br />

slemlager<br />

hosta<br />

28<br />

(damm)partiklar<br />

läkemedel gaser<br />

olösliga ämn<strong>en</strong><br />

flimmerhår<br />

GI-trakt<strong>en</strong><br />

lättlösliga ämn<strong>en</strong><br />

blodet<br />

the system<br />

pulmonell fibros<br />

69<br />

ARDS / ALI<br />

135<br />

Antal läkemedel som <strong>är</strong> kända för att orsaka olika luftvägstoxicitet.<br />

mangan<br />

större partiklar (>10μm)<br />

direkt till målorgan<br />

ing<strong>en</strong> förstapassagemetabolism<br />

små partiklar, ner till nano<br />

- 7 -<br />

Astma 168<br />

Luftpassage hindras reversibelt g<strong>en</strong>om att bronkmuskulatur<strong>en</strong><br />

kontraheras, bronkslemhinnan svulnar och ett segt slem produceras.<br />

Friska alveoler<br />

Emfysem<br />

Gradvis förstörelse <strong>av</strong> alveolvägg<strong>en</strong> + Minskat antal elastiska fibrer =<br />

förstorade alveoler.<br />

I <strong>en</strong> frisk lunga omges alveoler och luftvägar <strong>av</strong> ett nätverk <strong>av</strong> elastiska<br />

fibrer som hjälper till att bibehålla alveolernas form och elasticitet,<br />

samt gör det lättare för person<strong>en</strong> att andas in och ut. Vid KOL frigörs<br />

Emfysem-alveoler<br />

proteiner som bryter ner dessa elastiska fibrer vilket dels resulterar i att<br />

alveolerna kolapsar ihop till större alveolhåligheter och dels att andning<strong>en</strong> försvåras på grund<br />

<strong>av</strong> ’stelhet’ i lungan.<br />

Cancer-alveoler<br />

Lungcancer<br />

Lungcancer <strong>är</strong> d<strong>en</strong> vanligaste cancerrelaterade dödsorsak<strong>en</strong> i västv<strong>är</strong>ld<strong>en</strong>.<br />

I Sverige registreras årlig<strong>en</strong> knappt 3 000 nya fall <strong>av</strong> lungcancer, <strong>av</strong> vilka<br />

90 proc<strong>en</strong>t <strong>av</strong>lider inom 5 år. Bäst prognos har pati<strong>en</strong>ter som opereras,<br />

m<strong>en</strong> dessa utgör

EN MASSA SKUMMA<br />

fosterskador<br />

Missbildningar leder till<br />

spontanaborter<br />

Missbildningar förekommer i mer än hälft<strong>en</strong> <strong>av</strong><br />

alla konceptioner. De flesta leder till spontana<br />

aborter väldigt tidigt i fosterstadiet kvinnan<br />

<strong>är</strong> inte <strong>en</strong>s medvet<strong>en</strong> om gr<strong>av</strong>iditet<strong>en</strong>.<br />

Vad ger missbildning?<br />

G<strong>en</strong>etiska anlag<br />

Kromosomrubbningar i ägg-/spermiecell<strong>en</strong><br />

Infektioner<br />

Bristsjukdom<br />

Läkemedel<br />

Vad ska vi kunna?<br />

Varför känslighet<strong>en</strong> g<strong>en</strong>temot embryotoxiska<br />

teratog<strong>en</strong>a ämn<strong>en</strong> varierar under<br />

gr<strong>av</strong>itet<strong>en</strong>.<br />

Prekliniska säkerhetsv<strong>är</strong>deringar (se FASS)<br />

Mekanismer vävnadsnivå och cellul<strong>är</strong> nivå<br />

som kan ge upphov till fosterskador.<br />

Några kända fosterskadade ämn<strong>en</strong> (alkohol,<br />

tobaksrökning, antiepileptika, retinoider mm.)<br />

FASS gruppering <strong>av</strong> läkemedel<br />

A – inga missbildningar under lång tids<br />

prövning<br />

B – ger fosterskador på djur<br />

C – har reversibel farmakologisk effekt på<br />

foster (andningsdepression mm.)<br />

D – ger fosterskador (15-tal läkemedel)<br />

Målorgan o målceller hos kvinna/man rörande<br />

reproduktionstoxicitet (kursivt)<br />

Reproduktionstoxicitet<br />

Män och kvinnor<br />

Utvecklings tox (developem<strong>en</strong>tal tox)<br />

Bild 31.1 från hand out<br />

Skadade könsceller under fosterstadiet (bildas<br />

utanför fostret vandrar sedan in i fostret).<br />

Mutationer i dessa får konsekv<strong>en</strong>ser på<br />

gametbildning<strong>en</strong> i d<strong>en</strong> blivande individ<strong>en</strong>.<br />

Endpoints<br />

slutresultat <strong>av</strong> fl era händelser<br />

• Spermakvalitet, i västv<strong>är</strong>ld<strong>en</strong> minskar<br />

sädkvalitén pga. okänd anledning<br />

• Fertilitet, time to fi rst pregnancy används<br />

som mått vid tox.studier för olika<br />

substanser.<br />

• Spontanaborter, ex. arbetsmiljöexponeringar<br />

• Missbildningar, missbildningsregister<br />

• Låg födelsevikt, koppling t fosterskador<br />

• Prematuritet,<br />

• Perinatal dödlighet, plötslig spädbarnsdöd<br />

(infant death), minskat pga. barn<br />

sover på rygg mer och mer. Rökning ökar<br />

risk<strong>en</strong> för p.d.<br />

• Transplac<strong>en</strong>t<strong>är</strong> cancer<br />

• Reproduktiv kapacitet hos <strong>av</strong>komma,<br />

- 8 -<br />

Viktiga skäl att studera<br />

fosterskador<br />

• Betydelse <strong>av</strong> bristtillstånd ( folsyra, zink,<br />

jod – struma, hj<strong>är</strong>nskador)<br />

• Kemisk exponering större problem för fostret<br />

än vad vi tror? Alkohol, rökning… bokst<strong>av</strong>ssjukdommar.<br />

• Kliniska problem: sjuk kvinna som blir gr<strong>av</strong>id<br />

(diabetiker, epilepsi etc.), gr<strong>av</strong>id kvinna som<br />

blir sjuk (ex. infektion)<br />

Av DAMP-kids i Götet hade 36% rökande<br />

morsor, medan 16% i kontrollgrupp (ickerök.)<br />

hade DAMP.<br />

Fostereffekter <strong>av</strong> rökning<br />

• Halverad chans till befruktning (pga. att<br />

blastocyst<strong>en</strong> utsätts för toxiska äm<strong>en</strong>?)<br />

• Risk för utomkvedsh<strong>av</strong>andeskap =<br />

blastocyst<strong>en</strong> implanteras i äggledar<strong>en</strong><br />

• För tidig födsel<br />

• Låg födelsevikt<br />

• Låååååång lista.<br />

En rökande kvinna förlorar fl er ägg än <strong>en</strong> ickerökande,<br />

pga apoptos <strong>av</strong> äggcellerna tidigare<br />

klimakterie.<br />

Fosterutveckling<br />

Under d<strong>en</strong> allra första del<strong>en</strong> <strong>av</strong><br />

fosterutveckling<strong>en</strong> delas cellerna upp sig i tre<br />

cellskikt:<br />

Ektoderm<br />

CNS<br />

Hud<br />

Mesoderm<br />

B<strong>en</strong><br />

Brosk<br />

Bindväv<br />

Buskler<br />

Edoderm<br />

Epitel i andningsvägar, tarmepitel<br />

Neuralrörets vikning kan liknas vid ett papper<br />

som viks och bildar ett rör. Efter 4 veckor fi<br />

nns fortfarande <strong>en</strong> öppning framtill och baktill<br />

neuroröret = främre och bakre neuropor<strong>en</strong>.<br />

Om dessa inte sluts kan man få <strong>en</strong> <strong>av</strong>saknad <strong>av</strong><br />

hj<strong>är</strong>na.<br />

Om d<strong>en</strong> bakre neuropor<strong>en</strong> inte sluts <br />

ryggm<strong>är</strong>gsbrock<br />

Äggcell<strong>en</strong> har RNA med sig från modern,<br />

som snabbt degraderas. Olika sorters<br />

mRNA bildas <strong>av</strong> olika celler i fostret olika<br />

cellfunktioner. Under embryonalutvecklig<strong>en</strong> <strong>är</strong><br />

samstämmighet/kordination mellan olika celler<br />

väldigt viktig. Rubbningar i d<strong>en</strong>na SYMFONI<br />

leder till ov<strong>är</strong>diga människor (typ CarlPhilip).

MÅNGA FINA<br />

fostersskadande läkemedel<br />

Retinoider<br />

Vitamin A-liknande<br />

Anti-acneläkemedel.<br />

Kvinnan måste sluta med lm.<br />

2 år innan hon skaffar barn.<br />

Symtom<br />

Platt ansikte, lit<strong>en</strong> haka,<br />

underutvecklat öra<br />

(<strong>av</strong>saknat i extremfall), gr<strong>av</strong>a<br />

hj<strong>är</strong>nskador, assymetri i<br />

ansikte.<br />

Orsak<br />

Nervlistceller finns<br />

i fosterutvecklig<strong>en</strong> .<br />

Bildar delar <strong>av</strong> ansiktet i<br />

normalfallet. Första gälbåg<strong>en</strong><br />

bildar under och överkäke.<br />

Örat bildas mellan första<br />

och andra gälbåg<strong>en</strong>. För lite<br />

celler i detta område leder till<br />

att ytterörat inte kan bildas <br />

<strong>av</strong>saknad <strong>av</strong> öra.<br />

Tymus bildas <strong>av</strong><br />

nervlistceller.<br />

Bakhj<strong>är</strong>nan består <strong>av</strong> 7-8<br />

olika segm<strong>en</strong>t som skickar<br />

ut innerverande nervanor<br />

till ansiktet (röstapparat,<br />

spottkörtlar, ansiktsmuskler<br />

mm) – kranialnerver.<br />

Vitamin A från kött/mjölk,<br />

omvandlas till all-transvitaminA-syra<br />

(vitamin<br />

A-syra), via olika aldehyder.<br />

Brist eller för stor förekomst<br />

<strong>av</strong> vitamin A. Mödrar som<br />

får vitamin A ombildas<br />

till vitamin A-syra fostret<br />

får för höga doser vitamin<br />

A-syra missbildningar.<br />

Embryto bildar vitamin<br />

A-syra i bakre del<strong>en</strong> <strong>av</strong><br />

hj<strong>är</strong>nan, och bryter ner d<strong>en</strong> i<br />

framhj<strong>är</strong>nan.<br />

<strong>Detta</strong> leder till <strong>en</strong> gradi<strong>en</strong>t<br />

i bakhj<strong>är</strong>nan. Halt<strong>en</strong><br />

vitamin A-syra bestämmer<br />

cellsegm<strong>en</strong>t<strong>en</strong>s öde /<br />

funktion.<br />

Homeoboxg<strong>en</strong>erg<strong>en</strong>er<br />

(hox-g<strong>en</strong>er)<br />

Har vitamin-A-syrareceptorer<br />

på sig. Styr<br />

bildning <strong>av</strong> olika organ/<br />

nerver.<br />

För höga tillförda doser<br />

vitamin A-syra <br />

missbildningar/felaktig<br />

tillväxt<br />

Alkohol<br />

1. tillväxthämning<br />

2. utvecklingshämning<br />

3. ansiktsmissbildningar<br />

Symtom<br />

Minskad hj<strong>är</strong>na, kort näsa,<br />

mycket tunnöverläpp, epikan<br />

tusveck (ögon<strong>en</strong>), platt<br />

mellanansikte<br />

På det gyll<strong>en</strong>e 1970-talet<br />

upptäcktes detta. Under<br />

d<strong>en</strong>na tid gick folk i<br />

allmänhet över till vettigare<br />

droger.<br />

Hydatoin<br />

Symtom<br />

Läpp-gomspalt, korta<br />

fingrar, snedöghet, minskad<br />

hj<strong>är</strong>nvolym=mikrocefali,<br />

epikantusveck<br />

Orsak<br />

Teori 1: epoxidbildning<br />

epoxiderna <strong>är</strong> vävnadsskadande<br />

pga sin reaktivitet<br />

Epoxidhydraktas gör att<br />

epoxid<strong>en</strong> återbildas till<br />

hydroxidgrupp<br />

O<br />

reaktiv epoxid<br />

Trimetadion<br />

Symtom<br />

Kort nacke, V-formade<br />

ögonbryn, kort haka, mm.<br />

Valproinsyra<br />

Symtom<br />

Ryggm<strong>är</strong>gsbrock,<br />

ansiktsmissbildningar<br />

Orsak<br />

V. hämmar slutning <strong>av</strong><br />

nervröret under d<strong>en</strong> 4:e<br />

veckan.<br />

V. hämmar <strong>en</strong>zymet<br />

histonacetylas (HDAC) som<br />

deacetylerar histoner.<br />

N<strong>är</strong> histonerna förblir<br />

acetylerade <strong>är</strong> DNAkedjan<br />

”mer öpp<strong>en</strong>” och<br />

transkriptionsfaktorer kan<br />

binda in lättare. <strong>Detta</strong> gör<br />

att transkriptionsaktivitet<strong>en</strong> i<br />

cell<strong>en</strong> störs/förändras.<br />

Warafarin<br />

Orsak<br />

Svåra blödningar kan drabba<br />

fostret, vilket kan resultera i<br />

hj<strong>är</strong>nskador. Kondrodcytropi<br />

kan äv<strong>en</strong> inträffa.<br />

- 9 -<br />

Talodimid<br />

Talidomid användes mot<br />

gr<strong>av</strong>iditetsillamå<strong>en</strong>de<br />

på1960-talet. Nu får det<br />

<strong>en</strong>dast skrivas ut mot<br />

myelom hos personer >65år.<br />

Symtom<br />

Korta armar/b<strong>en</strong>.<br />

Orsak<br />

Fiberoblast Groth Factor<br />

påverkas?<br />

Integriner?<br />

Ett 40-tal teorier finns.<br />

Talidomid finns äv<strong>en</strong> i<br />

R-form, som teoretiskt<br />

inte skulle ge dessa skador<br />

MEN racemat kommer<br />

bildas i blodet, äv<strong>en</strong> om bara<br />

R-form<strong>en</strong> tillförs.<br />

ACE-hämmare<br />

ACE-hämmare kan gå över<br />

plac<strong>en</strong>tan och sänker bt<br />

hos fostret. <strong>Detta</strong> inneb<strong>är</strong><br />

att njurar underutvecklas,<br />

liksom lungorna.<br />

Symtom<br />

Anuri, hj<strong>är</strong>nan har inget<br />

skyddande brosk eller<br />

hudlager.<br />

Misoprostol<br />

En prostaglandinagonist som<br />

används för att inducera<br />

abort (i superkristna länder).<br />

Fostr<strong>en</strong> kan ’överleva’<br />

abortförsöket m<strong>en</strong> får då<br />

ofta missbildade leder.<br />

Östrog<strong>en</strong>er<br />

Vid stora mängder östradiol,<br />

kan fostret få ökad risk<br />

för vaginalcancer. Dessa<br />

barn föds äv<strong>en</strong> för tidigt<br />

pga. annorlunda form på<br />

livmodern. Pojkfoster kan få<br />

cystor i bitestiklarna.<br />

Hormonstörande ämn<strong>en</strong><br />

DDT, PCB har <strong>en</strong> östrog<strong>en</strong><br />

effekt, m<strong>en</strong> svag sådan<br />

Testikelcancer <strong>är</strong> 5 ggr<br />

vanligare idag än för 100<br />

år sedan, vilket inte kan<br />

förklaras.<br />

Förmodlig<strong>en</strong> multifaktoriell<br />

förklaring.<br />

Ftalat som används som<br />

mjukgörare i plast, kan<br />

vara hormonstörande <strong>en</strong>l.<br />

amerikanska studier.

ENZYMOMANIA<br />

d<strong>en</strong> goda sjukdomm<strong>en</strong><br />

Fl<strong>av</strong>in-bero<strong>en</strong>de MonoOxyg<strong>en</strong>aser<br />

(FMO)<br />

Cirka fem olika iso<strong>en</strong>zymer.<br />

Har ing<strong>en</strong> hemgrupp, m<strong>en</strong> <strong>en</strong> fl <strong>av</strong>ingrupp<br />

(FAD). Sätter in syre i substratet.<br />

FMO1: njure, hud<br />

FMO2: lunga<br />

FMO3: lever<br />

FMO4:<br />

FMO5: lever<br />

I fosterstadiet, uttrycks de olika varianterna <strong>av</strong><br />

FMO i andra organ. Polymorfism finns, vissa<br />

saknar FMOerna.<br />

Alkoholdehydrog<strong>en</strong>as<br />

Alkohol Aldehyd<br />

Alkoholdehydrog<strong>en</strong>as använder NAD + som<br />

kofaktor.<br />

Zn-innehållande <strong>en</strong>zym. 20 olika iso<strong>en</strong>zymer fi<br />

nns uttryckta. Vissa fi nns i magsäck och ögats<br />

kornea. Levern uttrycker alla. Enzymerna finns<br />

i cytosol<strong>en</strong>.<br />

Klass I metaboliserar etanol<br />

Klass II oxiderar andra alkoholer<br />

Klass III -”-<br />

Klass IV fi nns i magsäck<strong>en</strong>. etanol<br />

Klass V nylig<strong>en</strong> upptäckt<br />

Flera lm har alkoholgrupper på sig och <strong>är</strong><br />

d<strong>är</strong>med substrat för dessa fem.<br />

Aldehyd<strong>en</strong> <strong>är</strong> giftig/toxisk. D<strong>är</strong>för fi nns<br />

aldehydehydrog<strong>en</strong>as.<br />

Aldehyd Karboxylsyra<br />

Aldehyd <strong>av</strong> etanol ger baksmälla.<br />

Aldehyddehydrog<strong>en</strong>aser<br />

Cytosol & mitokondrier<br />

NAD+ (NADP+) <strong>är</strong> kofaktor<br />

Klass I<br />

Klass II Finns i mitokondrier<br />

Disulfiram hämmar aldehyddehydrog<strong>en</strong>aset.<br />

Aldehyddehydrog<strong>en</strong>aser<br />

Cytosol & mitokondrier<br />

NAD+ (NADP+) <strong>är</strong> kofaktor<br />

Klass I<br />

Klass II Finns i mitokondrier<br />

Disulfiram hämmar aldehyddehydrog<strong>en</strong>aset.<br />

Oxidaser<br />

Ska ej förväxlas med CYP450-<strong>en</strong>zymerna som<br />

<strong>är</strong> monooxyg<strong>en</strong>aser. H<strong>är</strong> används syre för att ta<br />

emot elektroner under oxidation<strong>en</strong>.<br />

Överför elektroner från substrat O som 2<br />

- bildar =O2 Oxiderar fettaldehyder till karboxylsyror<br />

Xantinoxidas<br />

Oxiderar xantin till urinsyra (m<strong>en</strong> ox. inte<br />

läkemedel)<br />

MonoAminoOxidas (MAO)<br />

1) Viktig för att inaktivera neurotransmittorer<br />

2) Viktig för deaminering <strong>av</strong> aminer<br />

- 10 -<br />

CYP450-<strong>en</strong>zymerne<br />

En mycket stor och viktig <strong>en</strong>zymgrupp för<br />

både läkemedel och andra gifter. Bidrar både till<br />

metabolisering, detoxifiering och bioaktivering<br />

<strong>av</strong> ämn<strong>en</strong>.<br />

CYP-ar inblandade i<br />

..exog<strong>en</strong> omvandling visar bred substratspecifi<br />

tet. Svält, diabetes och andra fysiologiska<br />

tillstånd påverkar inte CYP450-<strong>en</strong>zymerna<br />

så mycket.<br />

..<strong>en</strong>dog<strong>en</strong> omvandling har <strong>en</strong> absolut (1 subs.)<br />

eller smal (fåtal substrat) specificitet.<br />

I levern <strong>är</strong> 77% exog<strong>en</strong>t omvandlande och 23%<br />

<strong>en</strong>dog<strong>en</strong>t omvandlande.<br />

CYP450’s <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a roller<br />

Könsdiffr<strong>en</strong>tiering (könshormoner & steroider)<br />

Ca 2+ konc<strong>en</strong>tration i serum – kontrolleras<br />

<strong>av</strong> hormonet/vitamin<strong>en</strong> vitamin D, som <strong>är</strong> helt<br />

bero<strong>en</strong>de <strong>av</strong> P450. Vid urkalkning <strong>av</strong> skelettet<br />

<strong>är</strong> P450 inblandat.<br />

Hemmar och gynnar blodkoagulation<strong>en</strong>.<br />

Glukoneog<strong>en</strong>es<br />

P450 måste ha syre n<strong>är</strong>varande.<br />

CYP 1-3: främst exog<strong>en</strong>a ämn<strong>en</strong> (läkemedel,<br />

gifter mm)<br />

CYP 4-5, 8: främst fetter som substrat<br />

CYP 7,9-51: främst steroider (kolesterolderivat)<br />

CYP 51: gör kolesterol som utgör ett så pass<br />

viktigt förstadie till steroiderna att dess blotta<br />

n<strong>är</strong>varo borde slå vilk<strong>en</strong> farmacie studerande<br />

som helst med HÄPNAD. Väl konserverad<br />

g<strong>en</strong>etiskt.<br />

I d<strong>en</strong> sexkantiga levercell<strong>en</strong><br />

Ett sätt att för cell<strong>en</strong> att göra sig <strong>av</strong> med<br />

kolesterol g<strong>en</strong>om att göra om dem till gallsyra,<br />

g<strong>en</strong>om flera CYP 450-<strong>en</strong>zymstyrda reaktioner.<br />

Reaktion<strong>en</strong> går från organell till organell<br />

Vitamin D<br />

V. D syntes<strong>en</strong> går g<strong>en</strong>om olika organeller<br />

En aktivering sker i levern (CYP 27A), och<br />

<strong>en</strong> sker i njurarna (CYP 27B).<br />

Uppreglerar Ca 2+ nivåerna i blodet (från<br />

skelettet eller ökat upptag från födan). Vid<br />

rätt mängd Ca 2+ i blodet måste Vit D syntes<strong>en</strong><br />

stoppa CYP 24 inaktiverar VD 3 .<br />

CYP 27B och 24 kan aldrig vara samtidigt<br />

aktiverade.<br />

Fler <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>t aktiva CYP’ar<br />

P450 grupp 8 deltar i omvandling <strong>av</strong> fetter<br />

CYP5A1 deltar i blodkoagulation<strong>en</strong> g<strong>en</strong>om att<br />

syntetisera tromboxaner.<br />

CYP8A1 sitter i k<strong>är</strong>lväggarna och <strong>är</strong> involverad i<br />

prostaglandinsyntes.<br />

CYP11A <strong>är</strong> nödvändig för progestersonbildning<br />

( för vidareutveckling estradiol,<br />

kortisol, testosteron)<br />

CYP4A stimuleras (lixom 2E) <strong>av</strong> svält och<br />

diabetes. Gynnar d<strong>är</strong>med snabbare nedbrytning<br />

<strong>av</strong> fettsyror.<br />

CYP2E har förmåga att omvandla ketonkroppar<br />

till glukos i extrema situationer.

DEN EFVIGA TRENDEN<br />

g<strong>en</strong>otoxicitet<br />

Varför i helvete <strong>är</strong> g<strong>en</strong>tox så<br />

jävla viktigt?<br />

1. Viktig toxikologisk <strong>en</strong>d-point i sig<br />

(<strong>en</strong>d-point ≈ effekt )<br />

Cancer<br />

Ärftliga sjd<br />

Fosterskador o missbildningar<br />

2. G<strong>en</strong>otoxiska ämn<strong>en</strong> kan sakna<br />

tröskeldos och alltså vara farliga vid vilk<strong>en</strong><br />

dos som helst.<br />

3. G<strong>en</strong>etiska förändringar används allt<br />

oftare som biomarkörer i epidemiologiska<br />

studier. Som tidiga sjukdomsmarkörer eller<br />

som biologiska exponeringsmarkörer.<br />

En <strong>av</strong> de tidigaste toxiska effekter som<br />

undersöks i preklinisk lm-prövning <strong>är</strong><br />

g<strong>en</strong>-tox. Snabbt, <strong>en</strong>kelt och billigt samt<br />

kräver lit<strong>en</strong> mängd substans.<br />

D<strong>är</strong>för finns >200 korttidstester för att<br />

påvisa g<strong>en</strong>tox hos ett ämne. (På d<strong>en</strong>na<br />

kurs <strong>är</strong> 2 upptagna: Ames & HPC-<br />

DNArepairtest)<br />

från G<strong>en</strong>otoxicitet 16/5-07<br />

HPC/DNA-reparationstest<br />

En standardmetod för att mäta hur aktivt<br />

cell<strong>en</strong>s reparationsmekanism blir n<strong>är</strong> <strong>en</strong><br />

viss kemikalie introduceras.<br />

HPC = hepatocyt-prim<strong>är</strong> cultur<br />

Negativ kontroll = vehikel<br />

Positiv kontroll = ex. cyklofosfoamid<br />

Tymin (unikt för DNA) m<strong>är</strong>ks med 3 H.<br />

Cellerna får inte g<strong>en</strong>omgå proliferation då<br />

uppstår risk<strong>en</strong> att man mäter replikation<br />

istället för DNA-reparation. <strong>Detta</strong> åstadkoms<br />

(trolig<strong>en</strong>) med kemikalier<br />

End-points<br />

Direktinteraktion med DNA<br />

alkylering <strong>av</strong> DNA, DNA-addukter<br />

Prim<strong>är</strong> DNA-skada<br />

AP-siter, korsbindningar DNA eller protein,<br />

dimerer mfl.<br />

G<strong>en</strong>mutationer<br />

basparssubstitution, ramskifte<br />

Strukturella kromosomförändringar<br />

chromatoid/chromosome breakage, translokation<br />

- 11 -<br />

g<strong>en</strong>otoxiskt ämne<br />

direkt effekt<br />

eller<br />

bioaktivering<br />

Ames test 3 personer<br />

1 Lever från inducerad råtta el likn.<br />

1 negativkontroll<br />

2 positiva kontroller (<strong>en</strong> direktverkande<br />

mutag<strong>en</strong> och <strong>en</strong> mutag<strong>en</strong> och <strong>en</strong> bioaktiverad)<br />

1 handfull salmonellabakterier (finns på ICA<br />

Väst)<br />

1 testsubstans i tre konc<strong>en</strong>trationer<br />

Resultatet visar om testsubstans<strong>en</strong> <strong>är</strong> mutag<strong>en</strong><br />

i n<strong>är</strong>varo/frånvaro <strong>av</strong> bioaktiverande CYP<strong>en</strong>zymer.<br />

Metod<strong>en</strong> <strong>är</strong> vanlig, m<strong>en</strong> man måste<br />

ta ställning till dess relevans för människa<br />

inget händer<br />

fungerar<br />

DNA-förändring DNA-reparation<br />

fungerar<br />

int<br />

bestå<strong>en</strong>de<br />

effekt

ETT OCH ANNAT OM<br />

njurtoxicitet<br />

Hur uppstår njurtox?<br />

Membran. ROS (reparationsmekanismer) antioxidanter membran-integretet<br />

och permeabilitet. Membranceller dör eller skadas vilket medför att gräns<strong>en</strong> mellan blod- och<br />

urinsidan suddas ut och prim<strong>är</strong>urin blandas med blodet njursvikt.<br />

Celler som dör i proximala tubuli extraheras g<strong>en</strong>om urin<strong>en</strong> och blockerar då g<strong>en</strong>omflödet. N<strong>är</strong><br />

detta händer samtidigt i många nefron sjunker GFR.<br />

Var uppstår njurtox?<br />

Framförallt i proximala tubuli.<br />

Både membran i njur<strong>en</strong> och mitokondrier kan påverkas. N<strong>är</strong> mitokondrier förstörs eller hindras<br />

från att producera ATP får cellerna snabbt brist på d<strong>en</strong>na <strong>en</strong>ergiråvara som <strong>är</strong> extra viktig för<br />

cellerna i proximala tubuli som utför många <strong>en</strong>ergikrävande processer. Konsekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong> blir celldöd.<br />

Vilka läkemedel orsakar njurtoxicitet?<br />

Över 300 kända njurtoxiska sibstanser.<br />

Metotrexat, cisplatin, paracetamol, NSAID, omeprazol och ciklosporin <strong>är</strong> bara några - listan kan<br />

göras lång. Cisplatin som <strong>är</strong> ett cytostatikum <strong>är</strong> njurtoxiskt på flera olika sätt samtidigt (g<strong>en</strong>otoxisk<br />

stress och oxidativ stress). NSAID<br />

S 1<br />

S 2<br />

S 3<br />

Proximala tubuli<br />

- 12 -<br />

DE MÅNGA LJUVLIGA<br />

olika sorters mutationer<br />

Fyra viktiga sätt som mutationer<br />

kan uppkomma på<br />

1<br />

2<br />

3<br />

4<br />

Prim<strong>är</strong> DNA-skada, oreparerad vid<br />

celldelning.<br />

Felaktig DNA-replikation. DNApolymeraset<br />

attackeras<br />

Obalans i prekursorpool<strong>en</strong>.<br />

Felaktig celldelningsprocedur<br />

Prim<strong>är</strong> DNA-skada<br />

Kan både ha tröskeldos (paracetamol<br />

mfl ) eller sakna (alfastrålning). Synonymt<br />

med premutag<strong>en</strong>a förändringar, inaktiveradnde<br />

DNA-förändringar<br />

a) strukturella DNA-basförändringar<br />

• Alkylering<br />

• Koval<strong>en</strong>t bindning mellan elektrofil<br />

och DNA-bas (nukleofilt site)<br />

• Dimerbildning<br />

• Basbortfall<br />

b) intekalering<br />

ex. doxorubicin = adriamyci<br />

c) crosslinking<br />

DNA-DNA (ex. cyklofosfoamid) eller<br />

protein-DNA (ex. formaldehyd)<br />

d) DNA-strängbrott<br />

Single strand break<br />

Uppkommer äv naturligt (vid DNAreplikation<br />

et. al)<br />

Double strand break<br />

Typ lite allvarligare. Ex. joniserande strålning,<br />

H 2 O 2<br />

DNA-addukter<br />

Reaktionsprodukt mellan DNA-bas och<br />

reaktivt ämne.<br />

Lågmolekyl<strong>är</strong>a addukter - metylerat DNA<br />

Högmolekyl<strong>är</strong>a (bulky) T.ex. B(a)diolepoxid-<br />

DNA<br />

Naturligt förekommande (<strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a) eller<br />

exog<strong>en</strong>a t.ex. b<strong>en</strong>s(a)pyr<strong>en</strong><br />

Mutationer på molekylnivå<br />

punktmut. g<strong>en</strong>mut. blockmut.<br />

små stora bitar

THE HOME OF THE CYP’S<br />

levern<br />

Levertoxikologi <strong>är</strong> viktigt att hålla<br />

koll på eftersom * levern <strong>är</strong> ett<br />

otroligt viktigt organ * levertox<br />

har varit d<strong>en</strong> vanligaste orsak<strong>en</strong> till att godkända<br />

läkemedel dragits tillbaka de s<strong>en</strong>aste 50 år<strong>en</strong> *<br />

levertox ofta går att upptäcka med labv<strong>är</strong>d<strong>en</strong><br />

Funktion<br />

Leverns funktioner innefattar: metabolism,<br />

metabolism, metabolism, detoxifiering<br />

(=metabolism), immunologi, lagring,<br />

koagulering, gallysreproduktion, glukoskontroll,<br />

viss proteinsyntes. Levern har <strong>en</strong><br />

ohelig förmåga att återhämta sig.<br />

Indelning <strong>av</strong> leverlobuli<br />

c<strong>en</strong>tralv<strong>en</strong><br />

3<br />

2<br />

C<strong>en</strong>trilobul<strong>är</strong>a region<strong>en</strong> - zon 3 (O 2 )<br />

Midzonala - zon 2<br />

Periportala del<strong>en</strong> - zon 1 (CYP)<br />

1<br />

portaområde<br />

port<strong>av</strong><strong>en</strong><br />

galla<br />

leverart<strong>är</strong><br />

Viktiga cellstrukturer<br />

Hepatocyter (tight junctions)<br />

Sinusoider – kapil<strong>är</strong>er med hög g<strong>en</strong>omsläpplighet<br />

(albumin kan ta sig ig<strong>en</strong>om)<br />

Kupferceller - fagatocyterande makrofager<br />

Detektion <strong>av</strong> leverskador<br />

ASAT/ALAT <br />

ALP och GGT <br />

S<strong>en</strong>are visas förhöj bilirubinnivå<br />

vilket visas som gulsot<br />

Kemikalieinducerade leverskador<br />

Celldöd (akut)<br />

Nekros - celläckage. Kan t.ex. vara<br />

cetrolobul<strong>är</strong> dvs drabbar området kring<br />

c<strong>en</strong>tralv<strong>en</strong><strong>en</strong><br />

Apoptos - kan äv<strong>en</strong> sluta i nekros.<br />

Proteaser (kaspaser) sönderdelar cell<strong>en</strong>.<br />

Leverförfettning/steatos (kronisk)<br />

Triglycerider lagras i vesiklar och kan inte<br />

transporteras ut ur levercell<strong>en</strong>. Ofta reversibelt.<br />

Hepatit (kronisk)<br />

Inflammatorisk. Kan bero på<br />

1) nekros <strong>av</strong> hepatocyter som leder till inflöde<br />

<strong>av</strong> inflammerade celler eller<br />

2) <strong>en</strong> attack från T-celler.<br />

Fibros cirros (kronisk)<br />

Skadade hepatocyter ersätts med bindväv. En<br />

cirros (skrumplever) <strong>är</strong> <strong>en</strong> större fi bros. Cirros<br />

kan ge upphov till andra komplikationer.<br />

Gallstas / kolestas (akut eller kronisk)<br />

Försämrad produktion <strong>av</strong> galla eller gallflöde.<br />

Leversvikt<br />

Omkring 25% <strong>av</strong> l.sviktfall<strong>en</strong> orsakas <strong>av</strong> lm.<br />

80-90% <strong>av</strong> leverns funktion <strong>är</strong> förstörd. Leder<br />

till gulsot, amoniak, koagulationsfaktorer <br />

- 13 -<br />

Cancer (kronisk)<br />

Ganska ovanligt. Tumörerna kan växa i<br />

hepatocyterna, sinusiderna eller i gallgång<strong>en</strong><br />

Förutsägbarhet<br />

Vissa levertoxiska ämn<strong>en</strong> <strong>är</strong> levertoxiska för<br />

alla människor (och vanligtvis äv<strong>en</strong> försöksdjur)<br />

s.k. intrinsic toxicity. Dessa <strong>är</strong> dosbero<strong>en</strong>de och<br />

skadan sker oftast inom 24-48 timmar efter<br />

exponering. Vanligtvis upptäcks och stoppas<br />

dessa redan i prekliniska eller kliniska studier.<br />

M<strong>en</strong> det finns äv<strong>en</strong> <strong>en</strong> grupp som <strong>är</strong><br />

oförutsägbara, som orsakar olika toxicitet<br />

hos olika individer baserat på g<strong>en</strong>etik,<br />

överkänslighet och andra faktorer. De <strong>är</strong> inte<br />

dosbero<strong>en</strong>de, går sällan att reproducera i<br />

djurförsök och inträffar med så låg incid<strong>en</strong>s att<br />

de riskerar att inte upptäckas i kliniska studier.<br />

Flera läkedmedel som dragits tillbaka pga.<br />

levertox har haft biverkningsfrekv<strong>en</strong>s på 30.000 för att hittas.<br />

Alla drabbas<br />

Paracetamol, furosemid, kloroform,<br />

koltetraklorid, mfl.<br />

Dosbero<strong>en</strong>de, ses äv<strong>en</strong> försöksdjur, hög<br />

incid<strong>en</strong>s. Jämför med typ A-biverkningar.<br />

Idiosynkratiskt<br />

Sulfonamider, isoniazid, cinkof<strong>en</strong>, statiner, mfl<br />

Ej dosbero<strong>en</strong>de, ses ej i djurstudier, låg<br />

incid<strong>en</strong>s. Jämför med typ B-biverkningar.<br />

Detox och bioaktivering<br />

Leverns metabolism <strong>av</strong> alla möjliga ämn<strong>en</strong> kan<br />

båda leda till detoxifiering och bioaktivering<br />

som i dessa exempel.<br />

detox<br />

Alfa-thujone<br />

nervtoxisk<br />

HN<br />

OH<br />

CH 3<br />

O<br />

O<br />

O<br />

OH<br />

7-OH-alfa-thujone<br />

mindre toxisk<br />

..alfa-thujone som <strong>är</strong> d<strong>en</strong> kompon<strong>en</strong>t i absint<br />

som förmodas bidra både till dryck<strong>en</strong>s<br />

halucinog<strong>en</strong>a farmakologi samt toxicitet. I<br />

försök med mus har CYP-<strong>en</strong>zymer som hittas i<br />

muslever, visats metabolisera [detoxifiera] ämnet<br />

till <strong>en</strong> mindre toxisk metabolit.<br />

bioaktivering<br />

CYP<br />

CYP<br />

N<br />

OH<br />

CH 3<br />

paracetamol NAPQI<br />

levertoxiskt<br />

Vid normala doser konjugeras med hjälp<br />

<strong>av</strong> transferaser, m<strong>en</strong> vid högre (över-)doser<br />

mättas de <strong>en</strong>zymsystemet och CYP-<strong>en</strong>symer<br />

metaboliserar [bioaktiverar] till d<strong>en</strong> reaktiva<br />

dipol<strong>en</strong> NAPQI.<br />

O

KEMISK<br />

carcinog<strong>en</strong>es<br />

Cancer definieras inom tox. substans som<br />

ökar antalet svulster/tumörer. Ex. leukemi<br />

(b<strong>en</strong>s<strong>en</strong> ger ökad risk att insjukna i leukemi).<br />

Flerstegsprocess =<br />

frisk cell manifest cancer<br />

Åldersrelaterade (OBS! Risk<strong>en</strong> <strong>är</strong> inte<br />

alltid som störst för äldre – barnleukemi,<br />

testiscancer)<br />

Toxikologer kan slarvig säga<br />

”cancerframkallande” äv<strong>en</strong> om ämn<strong>en</strong> som<br />

framkallar b<strong>en</strong>igna melanom.<br />

Vad leder till cancer?<br />

Individrelaterade faktorer<br />

Arv/g<strong>en</strong>etisk profil (bröstcancer)<br />

Metabolism (bioaktivering /<br />

detoxifiering)<br />

Ålder / kön<br />

Hormonbalans<br />

Immunologiska faktorer<br />

Livstils- och kulturella faktorer<br />

Kost, rökning, stress, alkoholintag (otippat) och<br />

sex med flera.<br />

Miljöfaktorer<br />

Kemiskalier (toxikolog<strong>en</strong>s jaktmark)<br />

Fysikaliska miljöfaktorer<br />

UV-strålning<br />

Joniserande strålning: α, β, γ<br />

Biologiska faktorer<br />

Virus (papilloma, hepatit mfl )<br />

Tumöromvandling En flerstegsprocess<br />

Normal cell tumörsuppressorg<strong>en</strong> muteras<br />

(exempelvis P53 sin påslag<strong>en</strong> i vanliga fall)<br />

i exemplet stängs g<strong>en</strong><strong>en</strong> <strong>av</strong> någon effekt typ<br />

att apoptosfunktion<strong>en</strong> stängs <strong>av</strong><br />

normal cell protoonkog<strong>en</strong> muteras till<br />

onkog<strong>en</strong><br />

myc, ras <strong>är</strong> exempel på protoonkog<strong>en</strong>er<br />

Toxikolog<strong>en</strong>s view<br />

Normal cell initiering, promotion,<br />

progression malign tumör<br />

Steg 1 Frisk cell initieras.<br />

Första kritiska mutation<strong>en</strong>. Kan exempelvis<br />

drabba <strong>en</strong> tumörsuppressor-g<strong>en</strong>. Irreversibelt<br />

steg. Kan förv<strong>är</strong>vas eller ned<strong>är</strong>vas. D<strong>en</strong><br />

förv<strong>är</strong>vade mutation<strong>en</strong> kan ske spontant eller<br />

inducerat g<strong>en</strong>om någon exponering.<br />

Steg 2 Promotion<br />

Ofta viktigt steg, m<strong>en</strong> inte alltid<br />

nödvändigt. En klon <strong>av</strong> d<strong>en</strong> initierade<br />

cell<strong>en</strong>. Äv<strong>en</strong> h<strong>är</strong> <strong>är</strong> pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> kliniskt frisk.<br />

REVERSIBELT steg. Gäller rökning mm. Har<br />

inget med mutationer att göra. Exempelvis ökat<br />

eller minskat g<strong>en</strong>uttryck.<br />

Steg 3 Progression<br />

Pati<strong>en</strong>t<strong>en</strong> får diagnos<strong>en</strong> cancer. D<strong>en</strong>na<br />

process <strong>är</strong> irreversibel. Komplicerade g<strong>en</strong>etiska<br />

förändringar (mutationer).<br />

Instabil karyotyp: Tillväxtkontroll helt förlorad<br />

- 14 -<br />

OLIKA SÄTT ATT<br />

katigorisera carcinog<strong>en</strong>er<br />

Första sättet att kategorisera<br />

carsinog<strong>en</strong>er<br />

1) Kompletta carcinog<strong>en</strong>er<br />

Påverkar samtliga steg<br />

Låga doser: initiering<br />

Höga doser: Promotion & progression<br />

Ex. b<strong>en</strong>s(a)pyr<strong>en</strong>, cyklofosfamid<br />

2) Initiator<br />

Finns inte i verklighet<strong>en</strong><br />

3) Promotor<br />

De fl esta icke-g<strong>en</strong>otoxiska<br />

carcinog<strong>en</strong>er. Har tröskeldos<br />

Ex. dietylstilbestrol (DES) = ett syntetiskt<br />

östrog<strong>en</strong> som gjorde att barn vars mammor<br />

fått subst. fi ck vaginalcancer i pubertet<strong>en</strong><br />

4) Progressor<br />

Påverkar bara tredje steget<br />

Ex. Vassa fi brer & mineraler<br />

Blå krokidolit (blå asbest)<br />

Alternativ indelning <strong>av</strong><br />

carcinog<strong>en</strong>er<br />

1) G<strong>en</strong>otoxiska<br />

Anses sakna tröskeldos<br />

2) Icke g<strong>en</strong>otoxika = epig<strong>en</strong>etiska<br />

Anses ha tröskeldos<br />

De icke g<strong>en</strong>otoxiska carcinog<strong>en</strong>a promotorerna<br />

ger inflamationer, selektiv celltillväxt och<br />

påverkar biotransformation<strong>en</strong>.<br />

Cytotoxiska ämn<strong>en</strong> framkallar <strong>en</strong><br />

komp<strong>en</strong>satorisk celldelning efter skadan i<br />

vissa organ Ökad <strong>en</strong>donukleasaktivitet <br />

DNA-fragm<strong>en</strong>tering.<br />

Tillväxtfaktorer = Immunosuppressiva ämn.<br />

Ett tredje sätt att klassificera<br />

carcinog<strong>en</strong>er utifrån metabolism<strong>en</strong>s betydelse<br />

1) Direkt verkande modersubstans<br />

ultimate carcinog<strong>en</strong><br />

2) Indirekt (via metabolit) kräver metabolisk<br />

bioaktivering<br />

Procarcinog<strong>en</strong>er, pre carcinog<strong>en</strong><br />

Ett fj<strong>är</strong>de sätt att klassificera<br />

carcinog<strong>en</strong>er utifrån yrkesmedicin<strong>en</strong><br />

1) Bevisade humancarcinog<strong>en</strong>er<br />

2) Cancerframkallande i djurförsök<br />

Har betydelse för regulatoriska institutioner<br />

mm. Exempelvis <strong>är</strong> omeprazol <strong>är</strong> carcinog<strong>en</strong>t<br />

hos råtta m<strong>en</strong> inte hos människa. D<strong>en</strong> breda<br />

definition<strong>en</strong> <strong>av</strong> begreppet kemisk carcinog<strong>en</strong><br />

tar inte hänsyn till <strong>en</strong> rad faktorer som<br />

övervägs i säkerhetsv<strong>är</strong>dering/riskbedömning.<br />

Verkningsmekanism<br />

Begnign/malign neoplasm<br />

Species människa / råtta / apa<br />

Pot<strong>en</strong>s Dos – (respons, TD50,<br />

NOAEL & LOAEL )<br />

Lat<strong>en</strong>stid & exponeringstid<br />

Hur undersöks om ett ämne <strong>är</strong> carcinog<strong>en</strong>t<br />

I) Epidemiologiska studier<br />

II) Djurexp.

BRITTEBO SPITS the TRUTH ABOUT<br />

bioaktivering<br />

C<strong>en</strong>traldogm<br />

x<strong>en</strong>obiotika reaktiv metabolit addukt<br />

Hur ser d<strong>en</strong> reaktiva metabolit<strong>en</strong> ut?<br />

Elektronunderskott - dessa kan binda<br />

koval<strong>en</strong>t till SH-, N- eller O-grupper i<br />

<strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a ämn<strong>en</strong>. Addukt<strong>en</strong> kan sitta på mer<br />

eller mindre kritiska ställ<strong>en</strong> på d<strong>en</strong> <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>a<br />

makromolekyl<strong>en</strong>. Addukter kan bildas på<br />

proteiner, DNA eller lipider.<br />

Proteinaddukter<br />

Proteinaddukter (cys, lys eller his framförallt)<br />

kan leda till celldöd, antig<strong>en</strong>formation,<br />

irreversibel CYP-inaktivering.<br />

Tripeptid<strong>en</strong> glutation <strong>är</strong> vanlig i adduktsammanhang.<br />

D<strong>en</strong> fungera som <strong>en</strong> uppfångare<br />

<strong>av</strong> reaktiva metaboliter in vivo. Höga nivåer<br />

glutation finns i levern.<br />

Det skydd mot reaktiva metaboliter som<br />

glutation ger har man försökt använda<br />

terapeutiskt. N-Acetylcystine används som<br />

trapping ag<strong>en</strong>t för paracetamol.<br />

DNA-addukter<br />

Det finns kritiska DNA-adduktställ<strong>en</strong>, samt<br />

mindre kritiska. Skydd mot DNAaddukter:<br />

BER och NER.<br />

Vilka bioaktiveras?<br />

Så gott som alla kemiska substanser som<br />

<strong>är</strong> carcinog<strong>en</strong>a bioaktiveras till reaktiva<br />

metaboliter som binds till DNA.<br />

Några exempel<br />

Polyaromatiska kolvät<strong>en</strong> diolepoxider<br />

Nitrosaminer karbokatjoner<br />

Heterocykliska aminer N-hydroxi<br />

metaboliter<br />

Aromatiska aminer N-hydroxi metaboliter<br />

Några läkemedel med reaktiva metaboliter <strong>är</strong><br />

paracetamol, cyklofosfamid, halotan, klozapin,<br />

furosemid, isoniazid, tamoxif<strong>en</strong> med fler<br />

Paracetamol<br />

Vid normaldos<br />

P. konjungera m. sulfat eller glukonorylsyra.<br />

Två transferaser står för konjugering<strong>en</strong>.<br />

Vid högre doser<br />

mättas dessa <strong>en</strong>zymsystem och CYP tar vid.<br />

Flera CYP-<strong>en</strong>zymer <strong>är</strong> inblandade m<strong>en</strong> CYP<br />

2E1 anses ha d<strong>en</strong> viktigaste levertoxiska<br />

effekt<strong>en</strong>.<br />

Metabolit<strong>en</strong> NAPQI <strong>är</strong> elektrofil som g<strong>är</strong>na<br />

bildar addukter<br />

på leverproteiner.<br />

- 15 -<br />

BRITTEBO SPITS the TRUTH ABOUT<br />

cyklofosfamid n shizz<br />

Glutation fungerar som första skyddsmekanism.<br />

N<strong>är</strong> det systemet <strong>är</strong> mättat<br />

angriper NAPQI leverns proteiner. Exakt<br />

vilka proteiner som <strong>är</strong> målproteiner <strong>är</strong><br />

oklart. Konsekv<strong>en</strong>s<strong>en</strong> <strong>är</strong> att vid höga halter<br />

paracetamol sjunker halet<strong>en</strong> glutation i takt<br />

med att antalet proteinadukter till leverprotein<br />

ökar likt inget annat.<br />

Glutation p<strong>en</strong>dlar mellan att vara red. och ox.<br />

Normalt <strong>är</strong> cytosol<strong>en</strong> i ett ”reducerat läge” tack<br />

vare att glutation föreligger i mer i reducerad<br />

form.<br />

Paracetamolöverdoser slår hårdast mot de<br />

c<strong>en</strong>trolobul<strong>är</strong>a delarna <strong>av</strong> levern. Det finns<br />

ett samband mellan proteinaddukternas<br />

lokalisation och d<strong>en</strong> initiala celldöd<strong>en</strong>.<br />

Cyklofosfamid<br />

Kan beskrivas som <strong>en</strong> prodrug för bröstcancer<br />

och lymfom.<br />

CYP 3A4, CYP 2C9 och CYP 2B6 anses<br />

viktigast för bioaktivering<strong>en</strong> <strong>av</strong> substans<strong>en</strong>.<br />

Cyklofosfoamid metaboliseras i flera steg till <strong>en</strong><br />

väldigt reaktiv aziridiummetabolit.<br />

Proteinaddukter<br />

...verkar kunna leda till..<br />

Cellstress och celldöd<br />

Immunoreaktioner<br />

Inaktiverat CYP (självmordsinaktivering)<br />

ER<br />

prokaspas 12<br />

kaspas 12<br />

oxidativ stress<br />

TNF-alfa & FASL<br />

dödsreceptorer<br />

prokaspas 8<br />

kaspas 8<br />

prokaspas 3<br />

kaspas 3<br />

protein-/DNAdegradering<br />

mitokondrier<br />

cyt C<br />

prokaspas 9<br />

kaspas 9<br />

apoptos<br />

Oxidativ stress kan påverka cell<strong>en</strong> på olika sätt som<br />

leder till apoptos.<br />

Oxidativ stress<br />

Vid oxidativ stress bildas disulfidbryggor<br />

mellan proteiners tiolgrupper vilket kan<br />

ändra deras form ( funktion) kan glutation<br />

rycka ut och tillrättaställa ordning<strong>en</strong> i <strong>en</strong><br />

tvåstegsreaktion. D<strong>en</strong>na skyddsmekanism<br />

fungerar finurligt nog inte om glutationnivåerna<br />

<strong>är</strong> låg.<br />

Parallella vägar till celldöd<br />

1) Reaktiva metaboliter ger upphov till<br />

proteinadukter (?)<br />

2) Glutationnivå-sänkning kan ge upphov till<br />

ox.stress.<br />

Både 1 och 2 kan orsaka felveckade proteiner<br />

som då gör att ett skyddssystem <strong>av</strong> chaperoner<br />

sätts igång.<br />

Om chaperon-systemet överbelastas sätts <strong>en</strong><br />

cellsignalering igång som leder till celldöd.

FINNISHING TOUCHES ON<br />

bioaktivering<br />

CYP-addukter<br />

Reaktiva intermedi<strong>är</strong>er kan äv<strong>en</strong> bindas<br />

koval<strong>en</strong>t till CYP-<strong>en</strong>zymet som bioaktiverat<br />

ämnet.<br />

Reaktiva intermedi<strong>är</strong><strong>en</strong> kan sätta sig på själva<br />

CYP-proteinet, eller på hemgrupp<strong>en</strong>. I det<br />

s<strong>en</strong>are fallet får man <strong>en</strong> störning i hemsyntes<strong>en</strong><br />

(hemporfyri). H<strong>är</strong>under beskrivs bara n<strong>är</strong><br />

RI sätter sig på själva proteinet. RI. kan sätta<br />

sig på aktivt site självmordsinaktivering<br />

(mekanismbaserad hämning). Bindning<strong>en</strong> <strong>är</strong><br />

koval<strong>en</strong>t = nysyntes <strong>av</strong> proteinet <strong>är</strong> nödvändigt.<br />

Exempel på självmordsinaktiverare <strong>av</strong><br />

CYP3A4 <strong>är</strong>o erythromycin, isoniazid,<br />

antiretroviralika: riton<strong>av</strong>ir, or<strong>en</strong> frukt:<br />

grapefrukt.<br />

Immunoreaktioner<br />

P450 addukt<strong>en</strong> kan äv<strong>en</strong> ge upphov till <strong>en</strong><br />

immunreaktion. Vid första exponering<strong>en</strong> ser<br />

man oftast lit<strong>en</strong>/ing<strong>en</strong> leverskada, m<strong>en</strong> vid<br />

upprepad exp. visas leverskador hos vissa.<br />

Pati<strong>en</strong>terna bildar antikroppar mot olika CYPar.<br />

Antikroppar kan bildas både mot CYPaddukt<br />

och mot <strong>en</strong>dog<strong>en</strong>t CYP.<br />

Ex. Halotan, som <strong>är</strong> <strong>en</strong> kort kolkedja med<br />

många halog<strong>en</strong>er, metaboliseras <strong>av</strong> CYP<br />

2E1. Metabolit<strong>en</strong> kallas bland ungdomar<br />

TFA (TriFloursyrA) och kan anting<strong>en</strong> bli<br />

fluorättikssyra eller bilda <strong>en</strong> TFA-addukt i<br />

vävnad<strong>en</strong>.<br />

Protein- DNA-addukter på ej kritiska ställ<strong>en</strong><br />

kan användas som biomarkörer. Exemepelvis<br />

hemoglobinaddukter.<br />

Millisiewert - akrylamid<strong>en</strong>s poster boy.<br />

Exemplet Akrylamid<br />

Finns i tobaksrök, upphättad mat och Rocagil<br />

(användes som tätningsmassa under bygget <strong>av</strong><br />

tunneln under Hallandsås<strong>en</strong>).<br />

Akrylamid metaboliseras <strong>av</strong> CYP2E1 till<br />

<strong>en</strong> epoxid som i sin tur kan bilda DNA-,<br />

hemoglobin- och proteinaddukter. Akrylamid<br />

ger g<strong>en</strong>otoxiska, neurotoxiska, carsinog<strong>en</strong>a<br />

skador samt äv<strong>en</strong> skador på könsorgan hos<br />

försöksdjur.<br />

Akrylamid metaboliseras relativt snabbt vilket<br />

gör det svårt att mäta t.ex. hos tunnelarbetarna<br />

i Hallandsås<strong>en</strong>, m<strong>en</strong> då kan man använda<br />

hemoglobinaddukterna som finns kvar längre<br />

tid.<br />

- 16 -<br />

DE BÄSTA FÖRGIFTNINGAR ÄR<br />

de akuta förgiftningarna<br />

900 dödsfall/år/Sverige. Många pga självmord.<br />

Barn <strong>är</strong> <strong>en</strong> stor riskgrupp. Positiv tr<strong>en</strong>d: f<strong>är</strong>re<br />

och f<strong>är</strong>re riktigt svåra förgiftningar. Orsakerna<br />

till det <strong>är</strong>:<br />

1) substitutionsprincip<strong>en</strong> ”slår ig<strong>en</strong>om”<br />

Exempel: Barbiturater byts mot Bz eller SSRI<br />

2) Allt fler barnsäkra förpackningar<br />

Bättre prognos för förgiftade:<br />

1) Bättre symtomatisk int<strong>en</strong>sivvårdsbehandling<br />

2) Mer specifika o icketoxiska antidoter<br />

Tonåringar - jävla pack<br />

Missbruk af de ädla preparat<strong>en</strong>:<br />

C<strong>en</strong>tralstimulerande ämn<strong>en</strong> inkl. extacy, GHB,<br />

hallucinog<strong>en</strong>a svampar, etanol samt sniffning<br />

<strong>av</strong> organiska lösningsmedel (lim) och butangas<br />

(tändargas) på landsbyggd<strong>en</strong>. En massa olika<br />

toxiska substanser finns i handout<strong>en</strong> ”Akuta<br />

förgiftningar”.<br />

Aktivt kol<br />

Aktivt kol eller medicinskt<br />

kol, <strong>är</strong> mkt små kolpartiklar<br />

äv<strong>en</strong> ner till nanopartiklar som ger <strong>en</strong> abnormt<br />

meganautiskt stor yta som kan binda ett<br />

stort antal toxiner/gifter (dock inte alla).<br />

Kolbehandling <strong>är</strong> <strong>en</strong> vanlig första åtg<strong>är</strong>d på<br />

olycksplats<strong>en</strong>. Ge 10 ggr mer kol än gift 50-100<br />

gram kol/behandling.<br />

OBS! binder äv<strong>en</strong> antidoter (om de ges peroralt)<br />

samt inneb<strong>är</strong> <strong>en</strong> ökad risk för kräkning.<br />

Ska ej ges vid (<strong>en</strong>bart) frätande medel eller r<strong>en</strong>a<br />

petroleumprodukter.<br />

D<strong>en</strong> <strong>en</strong>ligt Kung<strong>en</strong> mest lämpliga<br />

Behandlingsgång<strong>en</strong> vid akut-tox<br />

1 Stabilisera allmäntillståndet<br />

Upprätta homeostas<br />

• elektrolytbalans<br />

• glukosbalans<br />

• vätskebalans<br />

• syra/basbalans<br />

Alla åtg<strong>är</strong>der som krävs för att hålla person<strong>en</strong><br />

vid liv och vid medvetande.<br />

2 Klinis us. och diagnos<br />

• Studera förgiftningssymtom klassiska känneteck<strong>en</strong><br />

vid flera vanliga förgiftningar.<br />

• Anamnes - Skapa <strong>en</strong> helhetsbild <strong>av</strong> förloppet<br />

• Kemisk analys (as se<strong>en</strong> in sjukhus-TV-serier)<br />

<strong>av</strong> ämn<strong>en</strong> i blod/kroppsvätskor i vävnade.<br />

3 Förhindra fortsatt apsoroption<br />

och öka eliminering <strong>av</strong> giftet<br />

• Aktivt kol<br />

• Kräkmedel / v<strong>en</strong>trikeltömning<br />

• Laxerande medel/diuretika / (dialys)<br />

4 Ge antidot<br />

Bra läge för utpressning<br />

5 Lämplig vård<br />

Symtomlindrande, int<strong>en</strong>sivvård, uppföljande<br />

vård.<br />

delvis reviderad 2012

NÅGRA AV DE MEST ÄLSKADE GIFTERNAS<br />

verkningsmekanismer<br />

Botulinumtoxin BTX<br />

Olika varianter som produceras <strong>av</strong> Clostridium<br />

botulinum. Exotoxin. Mest akuttoxiska ämnet<br />

som vi känner till. Används i Botox.<br />

Intakt disulfidbrygga krävs för att BTX ska<br />

kunna absorberas. För att tox ska utövas måste<br />

d<strong>en</strong> bryggan spjälkas.<br />

D<strong>en</strong> lätta kedjan (med Zn) <strong>är</strong> ultimate toxicant.<br />

Plutonium 239 Pu<br />

fyrv<strong>är</strong>t: svårlösliga Pu-salter (sitter kvar<br />

länge i lungorna) 100 tals dygn leder alltid till<br />

lungancer<br />

sexv<strong>är</strong>t: lättlösliga Pu-salter lungor <br />

relativt snabb omfördelning till andra organ<br />

ackumeleras i lever, skelett och b<strong>en</strong>m<strong>är</strong>g.<br />

Levercancer, leukemi mm.<br />

Vätecyanid HCN<br />

finns i äckliga saker som bittermandel och<br />

gaskamrar.<br />

Mycket lättflyktigt vilket man bör beakta om<br />

man vill mouth-to-moutha <strong>en</strong> cyanid-addict.<br />

Verkningsmekanism<br />

Botulinumtoxin (neurotoxin) binder<br />

irreversibelt till presynaptiska kolinerga<br />

nervändar<br />

Lätta kedjan kommer att fungera som ett<br />

<strong>en</strong>doproteas, som bryter ner <strong>en</strong>zymer som <strong>är</strong><br />

nödvändiga för frisättning<strong>en</strong> <strong>av</strong> ACh.<br />

Exotoxiner funkar i allmänhet så h<strong>är</strong>.<br />

Verkningsmekanism<br />

Alfastrålning <strong>är</strong> ultimate toxicant.<br />

Verkningsmekanism<br />

Hämmar ATP-syntes<strong>en</strong> g<strong>en</strong>om att interferera<br />

med komplex IV i mitokondriernas inre<br />

membran<br />

- 17 -<br />

Ars<strong>en</strong>ik - zö king of poisons<br />

Ars<strong>en</strong>ik existerar i många olika former<br />

• As – grundämne<br />

• Trev<strong>är</strong>da oorganiska för<strong>en</strong>ingar<br />

(As 2 O 3 = zö king, AsCl 3 , AsH 3 )<br />

• Femv<strong>är</strong>da jävlar (As 2 O 3 ) ex ars<strong>en</strong>iksyra<br />

• Organiska för<strong>en</strong>ingar som bland annat finns<br />

i skaldjur och <strong>är</strong> tämlig<strong>en</strong> harmlösa.<br />

Stryknin<br />

Tidiga symtom kan vara ängslan, rastlöshet och<br />

oro. Dessa behandlas g<strong>är</strong>na med diazepam och<br />

göteborgsvitsar. Stryknin har äv<strong>en</strong> föreslagits<br />

som ett analeptikum dvs. motverka överdoser<br />

<strong>av</strong> typ b<strong>en</strong>sodiazepiner.<br />

TCDD<br />

TCDD finns listad som grupp 1 – bevisad<br />

humancarcinog<strong>en</strong>, hos IARC trots att de<br />

<strong>av</strong>görande bevis<strong>en</strong> saknas. Som skäl till IARC<br />

att..<br />

(i) TCDD is a multi-site carcinog<strong>en</strong> in<br />

experim<strong>en</strong>tal animals that has be<strong>en</strong> shown<br />

by several lines of evid<strong>en</strong>ce to act through a<br />

mechanism involving the Ah receptor;<br />

(ii) this receptor is highly conserved in an<br />

evolutionary s<strong>en</strong>se and functions the same way<br />

in humans as in experim<strong>en</strong>tal animals;<br />

(iii) tissue conc<strong>en</strong>trations are similar both<br />

Verkningsmekanism<br />

Binder sig till sulfhydrylgrupper (–SH) i<br />

proteiner.<br />

Som antidot kan chelerande ämn<strong>en</strong> gifvas,<br />

exempelvis DMSA. Dessa <strong>är</strong> rika på –SH<br />

grupper och tämlig<strong>en</strong> Används mot Akut<br />

promyelocytleukemi.<br />

Verkningsmekanism<br />

Stryknin <strong>är</strong> ett krampframkallande ämne<br />

som binder reversibelt till glycinreceptorer i<br />

motorneuron.<br />

in he<strong>av</strong>ily exposed human populations in<br />

which an increased overall cancer risk<br />

was observed and in rats exposed to<br />

carcinog<strong>en</strong>ic dosage regim<strong>en</strong>s in bioassays.<br />

Verkningsmekanism<br />

Flera mekanismer föreslagna<br />

• Ah-receptorbindning CYP <br />

• Påverkar tillväxtreglering / cellproliferation<br />

• Interagerar med vitamin A

ÄNTLIGEN LÅDA 3<br />

regulatorisk toxikologi<br />

Begrepp<br />

läkemedelstox “alla andra kemikalier”<br />

starkt fokus på nytta (ED50) starkt fokus på risk (TD50)<br />

kontrollerad exponering<br />

(känd dosering)<br />

svårkontrollerad exponering<br />

(okänd dosering)<br />

frivilligt - semifrivilligt ofrivilligt - kvasifrivilligt<br />

systemdos för både<br />

pati<strong>en</strong>ter & försöksdjur <strong>är</strong><br />

väl känd<br />

Risk kan defi nieras som sannolikhet för att <strong>en</strong><br />

negativ hälsoeffekt ska uppkomma. Säkerhet<br />

defi nieras som sannolikhet<strong>en</strong> att <strong>en</strong> negativ<br />

hälsoeffekt inte uppkommer.<br />

Säker exponering = exponeringa som <strong>är</strong><br />

förknippad med <strong>en</strong> acceptabel risknivå.<br />

toxikologiska data bygger på<br />

giv<strong>en</strong> dos från luft, jord, föda<br />

eller liknande<br />

Riskbedömning Risk assassm<strong>en</strong>t<br />

Syfte: 1) Att kartlägga vilka tox. effekter<br />

(=möjliga hälsorisker) som <strong>är</strong> förknippade med<br />

kemikali<strong>en</strong>.<br />

2) Hur stor <strong>är</strong> risk<strong>en</strong> att drabbas <strong>av</strong> dessa<br />

effekter vid <strong>en</strong> viss giv<strong>en</strong> exponering<br />

(dos)?<br />

- 18 -<br />

Riskv<strong>är</strong>dering Risk evalutation<br />

Syfte: Att besvara frågan om uppskattade<br />

risk<strong>en</strong> <strong>är</strong> acceptabel eller icke?<br />

Kräver funderande kring frågorna<br />

För vem? Varför / varför inte?<br />

Samt övervägande <strong>av</strong> risk-b<strong>en</strong>efit-analysislysiskarakt<strong>är</strong>.<br />

Negativa aspekter som va aspekter<br />

som hälsorisk, miljöpåverkan och försämrad<br />

livskvalitet måste ställas mot positiva dito som<br />

farmakologiskt eftersträvad effekt,<br />

ekonomisk vinst eller fler arbetstillfäll<strong>en</strong>.<br />

Riskhantering Risk managem<strong>en</strong>t<br />

Syfte: Eliminera eller reducera oacceptabelt<br />

höga hälsorisker.<br />

Metoder<br />

• Förbud <strong>av</strong> användning (bly i b<strong>en</strong>sin)<br />

<strong>av</strong>registrering (dextropropoxif<strong>en</strong>)<br />

• Recept / lic<strong>en</strong>s<br />

• Hanteringsföreskrifter<br />

(Cytostatikahantering, talidomid mm.)<br />

• M<strong>är</strong>kning. Symboler, riskfraser etc.<br />

(Andreaskors)<br />

• Gränsv<strong>är</strong>de: Högsta tillåtna halt<strong>en</strong> i t.ex<br />

luft. Får inte överskridas. Överträdelse<br />

kan leda till åtal. Hygi<strong>en</strong>iska gränsv<strong>är</strong>d<strong>en</strong><br />

i arbetsmiljön nivågränsv<strong>är</strong>d<strong>en</strong>.<br />

• Riktv<strong>är</strong>d<strong>en</strong>: Bör inte överskridas.<br />

Tuffare satta än gränsv<strong>är</strong>d<strong>en</strong>a.<br />

Allmänbefolkning ska skyddas. Exempel:<br />

acceptabla dagliga intag <strong>av</strong> främmande<br />

ämn<strong>en</strong> i kost<strong>en</strong> ADI (Acceptable Daily<br />

Intake)<br />

Riskupplevelse/<br />

Riskkommunikation<br />

Risk <strong>com</strong>munication<br />

Syfte: : Att översätta toxikologin till the <strong>av</strong>arage<br />

Joe, dvs att översätta rådata till information.<br />

Metoder<br />

• Översätta sannolikheter till greppbara mått<br />

som proc<strong>en</strong>t, individrisker risk att drabbas <strong>av</strong><br />

cancer per 10.000, mfl.<br />

• Jämföra risk vs. risk snarare än risk vs. nytta.<br />

• Använda både relativ och absoluta risktal<br />

• Undvika komplexa fackuttryck som Numbers<br />

Needed to Treat.<br />

Riskkommunikation<br />

Riskhantering<br />

Riskbedömning<br />

Riskv<strong>är</strong>dering

NÅGRA KLASSISKA<br />

indragna läkemedel<br />

Talidomid<br />

Under 1950-talet användes talidomid<br />

(Neurosedyn) livligt vid gr<strong>av</strong>iditetsillamå<strong>en</strong>de<br />

och annat. N<strong>är</strong> det framgick att talidomid<br />

kunde leda till svåra fostermissbildningar<br />

(fokomeli) drogs talidomid in. Inte förrän 2008<br />

återkom talidomid på d<strong>en</strong> sv<strong>en</strong>ska marknad<strong>en</strong><br />

och får idag bara förskrivas <strong>av</strong> specialister.<br />

Dextropropoxif<strong>en</strong><br />

Tidigare receptbelagt analgetikum, klassat<br />

som assat som narkotikum (tidigare <strong>en</strong><br />

försäljningssuccé). Relativt snävt terapeutiskt<br />

index.<br />

Pati<strong>en</strong>terna började dö <strong>av</strong> andningsdepression,<br />

ev lunödem.<br />

Coxiberna - COX2-hämmarna<br />

COX2-hämmarna (celecoxib, rofecoxib,<br />

parecoxib mfl) introducerades med<br />

förhoppningar om att kunna minska<br />

gastrointestinala biverkningar för pati<strong>en</strong>ter<br />

som använder NSAID. Vioxx (rofecoxib)<br />

blev flaggskeppet n<strong>är</strong> det introducerades 1999.<br />

Fem år s<strong>en</strong>are var tillverkar<strong>en</strong> tvung<strong>en</strong> att dra<br />

tillbaka Vioxx från marknad<strong>en</strong>. Orsak<strong>en</strong> var<br />

att <strong>en</strong> ökad risk för hj<strong>är</strong>tinfarkt och stroke<br />

kunde observeras vid långtidsbehandling. Nu<br />

har COX2-hämmarna återintroducerats med<br />

varningar om försiktig förskrivning.<br />

- 19 -<br />

Cerivastatin<br />

Cerivastatin (Lipobay) drogs in 2002 efter<br />

att allvarliga muskelbiverkningar (myopati<br />

och rhabdomyolys)observerats. S<strong>är</strong>skilt<br />

uppm<strong>är</strong>ksammades risk<strong>en</strong> för d<strong>en</strong>na biverkning<br />

n<strong>är</strong> cerivastatin användes tillsammans med<br />

fibrat<strong>en</strong> gemfibrozil (Lopid). Risk<strong>en</strong> för<br />

muskelbiverkningar finns äv<strong>en</strong> för andra<br />

statiner, m<strong>en</strong> de har stannat kvar och används<br />

idag <strong>av</strong> 9 <strong>av</strong> 10 sv<strong>en</strong>skar.<br />

Ximelagatran<br />

Under osalighet<strong>en</strong>s år 2006, drog Astra<br />

in sitt relativt tokf<strong>är</strong>ska trombinhämmare<br />

ximelagatran (Exanta) på grund <strong>av</strong><br />

leverpåverkan. Tillbakadragandet gjordes på<br />

grundval <strong>av</strong> <strong>en</strong>staka biverkningsrapporter m<strong>en</strong><br />

äv<strong>en</strong> stora studier hade påvisat leverpåverkan<br />

ALAT <br />

Ketoprof<strong>en</strong>geler<br />

De geler som innehåller ketoprof<strong>en</strong> (Orudis,<br />

Siduro, Zon) var tidigare receptfria m<strong>en</strong> blev<br />

2011 receptbelagda då fotos<strong>en</strong>sibilisering vid<br />

exponering i solljus.<br />

Diklof<strong>en</strong>ak nästa?<br />

Diklof<strong>en</strong>ak (Voltar<strong>en</strong> mfl) utreds från och<br />

med höst<strong>en</strong> 2012. Ökad risk för hj<strong>är</strong>t- och<br />

k<strong>är</strong>lbiverkningar har setts i flera studier. Fn. kan<br />

Voltar<strong>en</strong> köpas på varje kvällsöpp<strong>en</strong> korvmoj.<br />

NÅGRA HELMYSIGA<br />

akut toxiska ämn<strong>en</strong><br />

Fosfor gul/vit<br />

Används främst i stridsföring och fyrverkeri.<br />

Antidot Kalium (kaliumpermanganat)<br />

Etyl<strong>en</strong>glykol<br />

Ett halvt glas inneb<strong>är</strong> dödlig dos. Ger skador på<br />

njurar, hj<strong>är</strong>na och CNS.<br />

Antidot (någon <strong>av</strong> de tre) etanol, 4-metylpyrasol,<br />

pyridoxin.<br />

Metanol<br />

Metanol bryts ner <strong>av</strong> alkoholdehydrog<strong>en</strong>as<br />

och aldehyddehydrog<strong>en</strong>as. Dessa två<br />

<strong>en</strong>zymsystem kan mättas med etanol<br />

- vilket gör det möjligt för kropp<strong>en</strong> att<br />

utsöndra metanolet som i sig inte <strong>är</strong> tox.<br />

Antidot (någon <strong>av</strong> de tre)<br />

etanol, 4-metylpyrasol, folinsyra.<br />

Huggormsgift<br />

Komplicerad blandning <strong>av</strong> nedbrytande<br />

<strong>en</strong>zymer. Viktigt med <strong>en</strong> lugn m<strong>en</strong> snabb<br />

transport till sjukvård.<br />

Vanligast (alla drabbas) lokal vävnads-reaktion<br />

(sm<strong>är</strong>ta, vävnadsnedbrytning).<br />

Ovanligare m<strong>en</strong> allvarligare ”<br />

blodförgiftning” allmänpåverkan: CNS, BTfall,<br />

njurfunktion, GI <br />

Enstaka fall <strong>av</strong> livshotande anafylaktisk chock<br />

Antidot diverse olika antiserum/antikroppar<br />

Paracetamol<br />

Se sid 24, (12, 22) (OBS.. kan var o.o.d.)<br />

Självmord; tar lång tid och <strong>är</strong> extremt<br />

plågsamt.<br />

Tydliga teck<strong>en</strong> på leverskada (ASATALAT)<br />

efter någon dag.<br />

Leversvikt o leverkoma<br />

Pot<strong>en</strong>tiering<br />

Behandling med lm som stimulerar CYP.<br />

Högt kroniskt alkoholintag.<br />

Svält.<br />

Antidot Acetylcystein<br />

Vit & lömsk flugsvamp<br />

oxinerna heter amatoxiner, och <strong>är</strong> tämlig<strong>en</strong><br />

pot<strong>en</strong>t. Amatoxiner har ett <strong>en</strong>terohepatiskt<br />

kretslopp d<strong>är</strong>för tillför man kol kontinuerligt i<br />

stor mängd ( för att hela<br />

tid<strong>en</strong> kunna binda upp lite mer toxin n<strong>är</strong><br />

det passerar tarm<strong>en</strong>)<br />

Behandling jetemycket kol, diuretika, glukos.<br />

Fluorvätesyra HF<br />

Används i flytande eller gasform som<br />

synteskemikalie och vid glasetsning. Kan tränga<br />

ig<strong>en</strong>om hud<strong>en</strong> utan att lämna synliga skador.<br />

Antidot Kalcium

LÄKEMEDELSmetabolism<br />

Hur läkemedel och x<strong>en</strong>obiotika förvandlas i<br />

celler. Vad <strong>är</strong> syftet med metabolism<strong>en</strong>? Vilka<br />

blir konsekv<strong>en</strong>serna <strong>av</strong> metabolism?<br />

Kunna till d<strong>en</strong>na kurs: större del<strong>en</strong> <strong>av</strong> häftet.<br />

Introduktion<br />

• Vad <strong>är</strong> läkemedelsmetabolism?<br />

Inte bara kliniska lm utan alla främmande<br />

substanser, i praktik<strong>en</strong> främst fettlösliga.<br />

• Varför behöver levande organismer<br />

läkemedelsmetabolism? Utan metabolism<strong>en</strong><br />

skulle alla främmande substanser lagras upp<br />

till toxiska nivåer. <strong>Detta</strong> motarbetas med<br />

läkemedelsmetabolism.<br />

Typer <strong>av</strong> reaktioner<br />

Fas I<br />

Fas II<br />

Syftet <strong>är</strong> att öka vatt<strong>en</strong>löslighet<strong>en</strong> hos<br />

främmande ämn<strong>en</strong><br />

OH-grupp <strong>är</strong> ett bra ”hantag” d<strong>är</strong> fas IIreaktioner<br />

kan ske.<br />

Fas II: vanligtvis <strong>en</strong> glukonylsyra d<strong>är</strong> OHgrupp<strong>en</strong><br />

sitter.<br />

Betydelse <strong>av</strong> syre: ökar polarisering<strong>en</strong> och<br />

d<strong>är</strong>med vatt<strong>en</strong>löslighet<strong>en</strong>.<br />

från 8/5-07<br />

OH<br />

Levern har hög nivå <strong>av</strong> läkemedelsmetaboliserande<br />

<strong>en</strong>zym. Leverns kapacitet<br />

<strong>är</strong> <strong>en</strong>orm tack vare sin storlek, höga<br />

<strong>en</strong>zymkonc<strong>en</strong>tration och många <strong>en</strong>zymer.<br />

Metabolism sker äv<strong>en</strong> i tunntarm, lungor<br />

och i hud<strong>en</strong>. Omkring 90% <strong>av</strong> alla<br />

främmande ämn<strong>en</strong> når oss via födan. D<strong>en</strong><br />

vis<strong>en</strong>tliga skillnad<strong>en</strong> mellan levern o andra<br />

metaboliserande organ <strong>är</strong> att tunntarm/lungor<br />

bara har ett fåtal celler på organets yta, m<strong>en</strong><br />

totalt sett <strong>är</strong> kapacitet<strong>en</strong> betydligt mindre.<br />

Exemepel: metaboliskt aktiverat toxin, kan<br />

få lokal effekt i tunntarm<strong>en</strong> eller i lungorna.<br />

<strong>Detta</strong> gör att vissa toxiska ämn<strong>en</strong> kan vara<br />

carcinog<strong>en</strong>a i lungor m<strong>en</strong> ing<strong>en</strong> annanstans.<br />

MDR Multi Drug Resistance <strong>com</strong>plex, pumpar<br />

ut de metaboliter som cellerna bildat (eftersom<br />

de inte själva kan tar sig g<strong>en</strong>om cellmembranet<br />

ig<strong>en</strong>).<br />

- 20 -<br />

NÅGRA OLIKA<br />

sköna <strong>en</strong>zymer<br />

Fas II <strong>en</strong>symerna tillsätter <strong>en</strong> <strong>en</strong>dog<strong>en</strong><br />

vatt<strong>en</strong>löslig molekyl på substratet för att<br />

substratet ska bli ord<strong>en</strong>tligt vatt<strong>en</strong>lösligt.<br />

Esteras och epoxidhydrolas (EH) räknas till fas<br />

II-<strong>en</strong>zymer, eller som hydrolas<strong>en</strong>zymer. Vatt<strong>en</strong><br />

används i reaktion<strong>en</strong>.<br />

Esteras<br />

Bryter ner <strong>en</strong> ester på substratet.<br />

s 26, första bild<strong>en</strong>.<br />

Ester karboxylsyra + alkohååål mha H 2 O<br />

Esteras känner ig<strong>en</strong> estrar, aminoestrar och<br />

sulfatestrar och metaboliserar dessa till två<br />

kompon<strong>en</strong>ter. <strong>Detta</strong> <strong>är</strong> exempel på <strong>en</strong> snäv<br />

specificitet.<br />

Av d<strong>en</strong>na anledning <strong>är</strong> estrar i lm väldigt<br />

kortlivade.<br />

I nervceller spelar esteras d<strong>en</strong> viktiga roll<strong>en</strong> att<br />

d<strong>en</strong> bryter ner ACh i synaps<strong>en</strong>.<br />

Kolinesteras som utför d<strong>en</strong>na nedbrytning kan<br />

hämmas med toxiner som nervgaser och vissa<br />

ormgift.<br />

* vanlig<strong>en</strong> ett CYP 450-<strong>en</strong>zym<br />

Epoxidhydrolaser s27<br />

10-tal olika former <strong>av</strong> e.hydrolas finns.<br />

De har delvis överlappande specificitet.<br />

Uttrycks i olika vävnader.<br />

Epoxid + H2O dihydroxid<br />

Vanlig kronologi:<br />

Substrat (alifat eller ring) fas I * skapar <strong>en</strong><br />

epoxid fas II<br />

B<strong>en</strong>spyr<strong>en</strong> fi nns i rökiga saker (cigarettrök,<br />

rökt korv, rökt kött, <strong>av</strong>gaser, förmodlig<strong>en</strong><br />

i crackrök mm). Det <strong>är</strong> ett polycykliskat<br />

aromatiskt kolväte och ett miljögift.<br />

G<strong>en</strong>otoxisk metabolit. Ger cancer i lungor,<br />

lever och andra organ.<br />

Epoxidhydrolas <strong>är</strong> ett skyddssystem mot<br />

toxiska epoxider, som annars vill attakera<br />

nukleofi la strukturer i cellerna.<br />

Epoxiderna <strong>är</strong> alltid elektrofi la, vissa mer<br />

aggressiva än andra. För låg aktivitet <strong>av</strong><br />

epoxidhydrolas (kan uppkomma pga. <strong>är</strong>ftliga<br />

faktorer) ger <strong>en</strong> högre cancerrisk.

NÅGRA OLIKA<br />

sköna <strong>en</strong>zymer<br />

UDP-glukonorylsyra<br />

Grupper som UDP-glukonorylsyra kan binda<br />

till<br />

• hydroxylgrupp,<br />

• karboxylgrupp eller<br />

• aminogrupp<br />

Acetylco<strong>en</strong>zym A går d<strong>en</strong>na metabolismväg.<br />

Viktigaste fas II-<strong>en</strong>zymsystemet:<br />

glukonorydering. Nästa <strong>av</strong> lika stor betydelse<br />

som CYP-arna har i fas I.<br />

Transferas<br />

På ER finns ett kluster <strong>av</strong> viktiga <strong>en</strong>zymer<br />

(glukonoryltransferas, CYP’ar).<br />

Sulfatisering<br />

OH<br />

N<br />

COOH<br />

Exempel på oxideringsställ<strong>en</strong><br />

Allt som kan sulfateras kan äv<strong>en</strong> glukonoryderas.<br />

Allt som kan glukonoryderas kan äv<strong>en</strong> sulfateras.<br />

(hydroxigrupper, karboxylgrupper, aminer.)<br />

Förmodlig<strong>en</strong> finns de två system<strong>en</strong> för att<br />

komplettera varann. Glukonoryltransferas<br />

sitter på ER, m<strong>en</strong> sulftransferas finns i<br />

cytosol<strong>en</strong>. För <strong>en</strong> viss molekyl går förmodlig<strong>en</strong><br />

reaktion<strong>en</strong> olika snabbt med de två olika<br />

system<strong>en</strong>.<br />

Metyltransferaser<br />

Aminer, hydroxigrupper och sulfatgrupper.<br />

Eftersom syftet för LM <strong>är</strong> att göra ämnet mer<br />

vatt<strong>en</strong>lösligt, framstår inte metylering som<br />

någon bra väg.<br />

R<strong>en</strong>t allmänt biokemiskt, <strong>är</strong> metylering viktigt.<br />

Proteiner, DNA mm ska metyleras för att<br />

bibehålla cell<strong>en</strong>s funktion.<br />

Metylering sker, och <strong>är</strong> viktigt farmakologiskt/<br />

toxikologiskt, m<strong>en</strong> <strong>är</strong> inte nödvändigtvis <strong>en</strong> ’<strong>av</strong><br />

cell<strong>en</strong> önskad effekt’.<br />

Acetyltransferaserna<br />

Acetyltransferas I = NAT-1<br />

Acetyltransferas II = NAT-2<br />

Acetylering ökar inte vatt<strong>en</strong>mlöslighet<strong>en</strong><br />

s<strong>är</strong>skilt mycket. D<strong>är</strong>emot kan metaboliterna bli<br />

toxiska. Vilk<strong>en</strong> toxicitet som uppnås beror på<br />

molekylstruktur<strong>en</strong> (döh!).<br />

Biologiskt <strong>är</strong> acetylering viktigt, så förmodlig<strong>en</strong><br />

<strong>är</strong> det <strong>en</strong> ’slump’ att lm molekyler.<br />

Glutationkonjungering s31<br />

En nukleofil tripeptid som binder till elktrofila<br />

grupper (halog<strong>en</strong>er, epoxider, nitrogrupper,<br />

mfl ). Glutation finns i extremt höga konc.<br />

intracellul<strong>är</strong>t. Kaffe på det..?<br />

- 21 -<br />

DEN OKRISTLIGA<br />

evolution<strong>en</strong><br />

Utgångspunkt<br />

G<strong>en</strong>etiska varianter (bytype g<strong>en</strong>es) och<br />

muterade former blir tillsammans <strong>en</strong>orma<br />

siffror. Krafter i natur<strong>en</strong> måste drivit d<strong>en</strong>na<br />

utveckling från ett fåtal g<strong>en</strong>er.<br />

Tre processer som <strong>är</strong> <strong>av</strong>görande i molekyl<strong>är</strong><br />

evolution<br />

1 Slumpmässiga mutationer sker med viss<br />

hastighet som kan beräknas<br />

2 G<strong>en</strong>etisk rekombination<br />

Transposomer. En spontan/slumpmässig<br />

process, m<strong>en</strong> det finns äv<strong>en</strong> <strong>en</strong> <strong>en</strong>zymatisk<br />

variant.<br />

3 Deletering<br />

CYP450 och några andra g<strong>en</strong>er har<br />

muterats med ’nästan våldsam’ hastighet.<br />

Raka motsats<strong>en</strong> till väl konserverade g<strong>en</strong>er<br />

(konservativa pga att dess substrat el. liknande<br />

<strong>är</strong> desamma g<strong>en</strong>om histori<strong>en</strong>).<br />

Varför finns så stor individuell skillnad? Vi<br />

lever i ungef<strong>är</strong> omgivning! NEJ! Människorna<br />

har utsatts för väldigt olika toxiner pga<br />

geografisk utspridning, förändrade kostvanor<br />

mm. Vegetarisk mat <strong>är</strong> farlig.<br />

Upptakt<strong>en</strong> till konflikt<strong>en</strong><br />

Växterna började med att producera gifter.<br />

”Istället för att använda strålning blev vissa djur<br />

växtätare”<br />

M Lang<br />

Kamp<strong>en</strong> fortsätter<br />

Djur<strong>en</strong> utvecklade <strong>en</strong>zym som gör att de kan<br />

handskas med toxiska alkaloider. Växterna<br />

syntetiserar nya alkaloider för att skrämma bort<br />

djur<strong>en</strong>.<br />

I Lappland <strong>är</strong> natur<strong>en</strong> <strong>en</strong>klare än i <strong>en</strong> djungel.<br />

Det inneb<strong>är</strong> bland annat att djur kan var<br />

bero<strong>en</strong>de <strong>av</strong> <strong>en</strong> <strong>en</strong>da växt - exempelvis<br />

brysselkål.<br />

Trolig utveckling<br />

Vi har <strong>en</strong> situation i Lappland d<strong>är</strong> det bara<br />

finns <strong>en</strong> <strong>en</strong>da växt. Några individer <strong>av</strong><br />

något slumpvis valt växtätande djur har rätt<br />

mutationer, vilket gör att de överlever och alla<br />

deras kompisar dör.<br />

Asiater, kaukasier och afrikaner har stora<br />

skillnader i CYP-g<strong>en</strong>otyp<strong>en</strong>. Analys visar att<br />

subpopulationer finns och slutlig<strong>en</strong> <strong>är</strong> alla<br />

individer har olika g<strong>en</strong>otyp.<br />

Hur snabbt kan <strong>en</strong> evolutionsprocess<br />

gå? s 34<br />

Försök med möss har visat över 10-50<br />

g<strong>en</strong>erationer kan g<strong>en</strong>otyp<strong>en</strong> för någon kritisk<br />

g<strong>en</strong> ändras.

NÅGRA RESVANA och<br />

<strong>en</strong>dog<strong>en</strong>t aktiva CYP’ar<br />

CYP 3A<br />

Metaboliserar 50% <strong>av</strong> alla läkemedel.<br />

Tre olika former 4, 5, 7.<br />

CYP 3A4 <strong>är</strong> viktigast under d<strong>en</strong>na kurs<br />

(se äv Brittebos del).<br />

3A4 finns hos alla, m<strong>en</strong> aktivitet<strong>en</strong> kan variera<br />

mycket<br />

3A5 finns hos 20% <strong>av</strong> befolkning<strong>en</strong><br />

3A7 hepatiskt <strong>en</strong>zym hos foster. försvinner<br />

efter födseln.<br />

CYP 2D6<br />

viktig och problemskapande<br />

Polymorfism. Går ej att inducera. Metaboliserar<br />

30% <strong>av</strong> de lm som CYP’arna kan metabolisera.<br />

N<strong>är</strong> ett lm företag ser att <strong>en</strong> candidate drug<br />

metaboliseras <strong>av</strong> 2D6 utv<strong>är</strong>derar man noggrant<br />

om man ska gå vidare med substans<strong>en</strong>. Etiskt<br />

dilemma; 1 <strong>av</strong> 1.000.000 dör eller 1 <strong>av</strong> 10.000<br />

kan behandlas.<br />

CYP 1A2<br />

Vissa carcinog<strong>en</strong>a substanser i kost<strong>en</strong><br />

metaboliseras (aktiveras) <strong>av</strong> detta <strong>en</strong>zym.<br />

- 22 -<br />

CYP 2A6<br />

Viktig toxikologiskt <strong>en</strong>zym.<br />

Äv<strong>en</strong> känd som nikotinhydroxylas. Kan styra<br />

rökvanor. Rökare med högaktivt CYP 2A6<br />

kommer sannolikt att röka mer än rökar<strong>en</strong> med<br />

mindre aktivt CYP 2A6.<br />

CYP 2E1<br />

B<strong>en</strong>ysyl. Kallas äv<strong>en</strong> NOS.<br />

Kan komplettera alkoholdehydrog<strong>en</strong>as n<strong>är</strong> det<br />

gäller att metabolisera etanol.<br />

Kliniska tester<br />

CYP 2C, 3A, 2D6 <strong>är</strong> ett ”kliniskt paket” som man<br />

alltid testar mot i fas 1-studier CYP 2C9 och<br />

2C19.

logo

products

Resources

Company

Terms of service
Privacy policy
Cookie policy
Cookie settings
Imprint
Change language
Made with love in Switzerland
© 2024 Yumpu.com all rights reserved

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!