IVF/ICSI - Sahlgrenska Universitetssjukhuset

• Att kunna ge ett behandlingsförslag ochen realistisk prognos på vadbehandlingen kan tänkas leda till• Att undvika fertilitetsfrämjandebehandling av par där kontraindikationföreligger p g a fysiska (t ex livshotandesjukdom), psykiska eller sociala skälOrsak till att inleda utredning ellerkompletterande utredning tidigare• Hög ålder > 36 år• Känd faktor hos någon av parternaPar som ej ska utredasPar som fått offentligt finansierad IVFbehandlingoch fått ett barn d v s ärsekundärinfertila, kan ibland önskaförnyad utredning och behandling medmindre effektiva metoder än IVF, för attom möjligt öka chansen något till en nygraviditet. Denna grupp har ju en gångutretts och bedömts vara bäst hjälpta medIVF och fått behandling vilket resulterat iett barn. Att då göra en ny bedömning omdet är meningsfullt att behandla på annatsätt än med IVF, kan förefalla ologiskt. Iförsta hand bör den här gruppen hänvisastill privatfinansierad, förnyad IVFbehandlingom önskan om ytterligare barnföreligger.Patient som tidigare genomgåttsteriliseringsoperation är inte ofrivilligtbarnlös. Förhållningssättet tillrefertilisering varierar inom landet ochnågon konsensus föreligger inte förnärvarande. I västra och södra sjukvårdsområdetutförs inte refertilisering ioffentlig regi beroende på fattadeprioriteringsbeslut.Infertila par• ”Gammal” utredning >5 – 6 år –selektiv utredning närmast i form avsecond opinon• Par där bara ena partnern ”ställer upp”,kan indikera problem i relationen ellersociala problem kring paret, varförkuratorskontakt kan erbjudas mennågon ytterligare utredning blir inteaktuellEnsamstående• Aktuella lagstiftningen tillåter inteinseminationsbehandling eller IVFbehandlingav ensamstående, varför detidag krävs ett infertilt par. En ensamståendeuppfyller inte kriteriet förofrivillig barnlöshet, varför någonmedicinsk utredning inte är aktuell förnärvarandeHomosexuella par• Aktuell lagstiftning tillåter inteinseminationsbehandlingar av homosexuellapar, varför det inte heller finnsrimlig orsak att utreda dessa kvinnorAlternativa åtgärderHuvuddelen av de par som söker förinfertilitet och genomgår någon form avbehandling får som resultat ett gemensamtbarn. Det finns dock en grupp som trotsbehandling inte lyckas bli gravida.Ibland väljer paret efter påbörjad utredningatt inte fullfölja utredningen eller avstårfrån vidare behandling. Alla som genomgårutredning anses inte heller lämpliga förbehandling och av det skälet kommer deinte att få ett gemensamt barn.Det är viktigt att man redan tidigt underutredningen informerar om ovan angivnaalternativ och försöker stötta paret i denuppkomna situationen. Paret bör kunnaerbjudas möjlighet till samtal med enyrkesutövare med beteendevetenskaplig6

kompetens. Tidigt i utredningen bör förasen diskussion angående att ett gemensamtbarn inte behöver vara förutsättningen förett fullvärdigt, gemensamt liv. Adoptionkan vara ett alternativ till behandling ellernär behandling inte lyckas. Paret skainformeras om att de kan få informationom adoption hos socialförvaltningen i sinkommun. Information kan också ske ompatientföreningen IRIS.DokumentationKvinnan och mannen ska ha separatajournaler. Handlingar med uppgifter ombåda parter ska undvikas.FaktarutaOfrivillig barnlöshet anses föreligga när mer än 1 års regelbundet oskyddat samliv interesulterat i en graviditet. Det är det barnlösa paret som ska utredas.Åldersgräns för kvinnor är 19 – 45 år. Mellan 42 – 45 år görs en högst begränsadutredning, i första hand informationssamtal. För mannen gäller 19 – 55 år.Viktigt är också att göra en bedömning av parets fysiska, psykiska och sociala möjlighetatt genomföra utredning och behandling, samt att fungera i föräldrarollen.7

Laparoskopisk myomenukleationDenna metod har hittills inte visat bättreresultat gentemot laparotomi men kommersannolikt att utvecklas på enstaka centramed särskild kompetens (Seracchioli et al.2000, Miller 2000).GnRH-analogbehandlingDenna metod för reduktion av myom ärdokumenterad framför allt som förberedelsetill kirurgisk behandling.Behandlingens omfattning har inte blivitstor eftersom det finns beskrivnaoperationstekniska problem efterbehandlingen (Crossignani et al. 1996,Sudik et al. 1996). Rutinmässig GnRHanalogbehandlingrekommenderas inteeftersom krympningen av myom ärtemporär och tiden med induceradanovulation i sig inte är önskvärd.Undantag: i anslutning till IVF-behandling.EmboliseringEmbolisering av myom är beskrivet somen effektiv behandlingsmetod menrekommenderas inte vid fertilitetsproblematik.Prognos – myomDär myom är beskrivet som enda avvikelsei infertilitetsutredning, är det i enomfattande översiktsartikel 1998 beskriveten kumulativ graviditetsfrekvens på drygt60% upp till fem år efter operation; efterenukleation av intramurala myom ärgraviditetsfrekvensen upp till 65% ochefter resektion av submukösa myom upptill 70% (Vercellini et al. 1998). Dessastudier är dock okontrollerade ochgraviditetsfrekvensen i ett obehandlatmaterial är inte känd och evidensgraden ärdärför låg. När andra infertilitetsfaktorertillkom sjönk graviditetsfrekvensen tillcirka hälften. Flertalet graviditeter tillkommerunder de första två åren efteroperation och återkomst av myom ärbeskrivet i upp mot 50% av fallen (Sudiket al. 1996). I samtal med paret måste förochnackdelar med operation av myombelysas, liksom den eventuella nödvändighetenav IVF, dels där man kanbefara risker med adhererenser efterkirurgi med nedsatt fertilitet och dels dären rimlig prövotid på kanske två år efteroperation förflutit utan graviditet. Val avåtgärd och expektans får givetvis ocksåvägas mot patientens ålder ochinfertilitetens duration. Det är lämpligt atttidigt i diskussionen innefatta den klinikdär IVF kan bli aktuell. Frågan omförlossningssätt bör tas med i samtalet,absoluta regler finns inte och förlossningmed sectio kommer sannolikt att föreslåsmånga gånger. En rekommendation hardock varit sectio där myomexstirpationmedfört kavitetsgenombrott med befaradsvaghet i muskelväggen.Intrakavitära förhållandenPrevalensen för intrakavitära avvikelservarierar stort i rapporter som sannoliktrepresenterar skilda bakgrundsförhållandenvad avser medicinsk situation, hälsotillståndoch infektionspanorama. Detta fårom inte annat tjäna som en påminnelse itider med etnisk mångfald. I en störrestudie från London 1998 rapporteras vidinfertilitetsutredning innefattande vaginaltultraljud kompletterat med hydrosonografioch hysteroskopi en förekomst av enbartpolyper i knappt 10% av fallen (Hamiltonet al. 1998). Innefattas även myom ärprevalensen av intrakavitära förändringarnärmare 19%. Tolkning av ultraljudsbildenkräver erfarenhet och kontroll för att uteslutatillfälliga artefakter som exempelvisrester efter menstruation.PolyperDessa utgörs vanligen av ett stjälkat hyperproliferativtendometrium, d v s östrogenstimuleratutan gestagenpåverkan, men detkan också vara funktionellt endometrium. Ien rapport från Bourn Hall-klinikenbeskrevs 1999 incidensen av polyper vidplanerad IVF-behandling till 1,4% (Lass etal. 1999). Diagnos ställdes med vaginaltultraljud. I den aktuella studien erbjödskvinnor där man fann en bild av polypantingen IVF som planerat eller frysning9

av embryon för återförande i en senarecykel efter det att behandling medhysteroskopi och abrasio utförts direktefter äggaspiration. Graviditetsfrekvensenvar densamma i de båda grupperna, ochmotsvarade den vid kliniken förekommandegraviditetsfrekvensen, men missfallsfrekvensenvar tre gånger högre igruppen obehandlade kvinnor. Slutsatsenär att patologi som framkommer vid ultraljudoch som bekräftas vid hysteroskopibör avlägsnas, om möjligt med hysteroskopiskresektion.SynekierDessa kan uppkomma efter aborter;spontana eller inducerade, operationer påuterus såsom sectio, placentalösningar,myomenukleationer, resektioner och efterinfektioner som t ex tuberkulos.EndometrietKunskapen om vilka egenskaper hosendometriet som krävs för fullgodimplantation är begränsad, liksom hurdessa bäst ska mätas. Frågor som belysts ärhur endometriekvalitet och graviditetsutfallpåverkas av cirkulationsförhållanden vidförekomst av myom och missbildningarsom septa och av hormonella förhållandensom höga östrogennivåer vid ovariellsuperstimulering (Federle et al. 1996,Cacciatore et al. 1997, Tinkanen et al.1994, Stener-Victorin et al. 1996).Odling av endometrium ger nya möjligheteratt studera frågor om implantation avembryon.MissbildningarDe vanligaste typerna av uterusmissbildningarär uterus bicornis (39%), uterusseptata (34%) och därefter i frekvenser

FaktarutaBetydelse av uterin patologi och anomali är relativ. Resultat av utredning och behandling ärtill största del baserad på empiri, de flesta studier har en låg grad av evidens ochbehandlingsrekommendationerna vilar på ett begränsat vetenskapligt underlag.Primär utredning av uterus är vaginalt ultraljud kompletterad med NaCl-instillation förundersökning av kaviteten – hydrosonografi.Myom som påvisats som enda avvikelse i infertilitetsutredning, framför allt intramuralakavitetsengagerande och submukösa myom opereras primärt. Överväg operation avintramurala myom >5 cm.Intrakavitära polyper som påvisas vid hydrosonografi och bekräftas vid hysteroskopiavlägsnas primärt.Uterina anomalier är överrepresenterade bland kvinnor i infertilitetsutredning. Septa ochuterus didelfys uppfattas inte primärt påverka fekunditeten och kirurgisk behandlingövervägs endast vid missfalls- eller prematuritetsproblematik.ReferenserBehandling av ofrivillig barnlöshet(”Guldägget”1), SFOG – arbetsgruppen förinfertilitet (Infert-ARG), rapport nr 12,1986.Borgfeldt, C., Andolf, E. Transvaginalultrasonografic findings in the uterus andendometrium: low prevalence ofleiomyoma in a random sample of womenage 25-40 years. Acta Obstet GynecolScand 2000;79:202-7.Cacciatore, B., Simberg, N., Tiitinen, A.,Ylikorkala, O. Evidence of interplaybetween plasma endothelin-1 and 17betaestradiolin regulation of uterine bloodflowand endometrial growth in infertilewomen. Fertil Steril 1997;67:883-8.Crossignani,P.G., Rubin, B.L. Optimal useof infertility diagnostic tests andtreatments. Hum Reprod 2000;15:723-32.Crossignani, P.G., Vercellini, P.,Meschia,M., Oldani, S., et al. GnRH agonists beforesurgery for uterine leiomyomas. A review.J Reprod Med 1996;41:415-21.Eldar-Geva, T., Meagher, S., Healy, D.L.,MacLachlan, V., et al. Effect of intramural,subserosal, and submucosal uterinefibroids on the outcome of assistedreproductive technology treatment. FertilSteril 1998;70:687-91.Federle, L., Bianchi, S., Marchini, M.,Franchi, D., et al. Ultrastructural aspects ofendometrium in infertile women withseptate uterus. Fertil Steril 1996;65:750-2.Hamilton, J.A., Larsson, A.J., Lower,A.M., Hasnain, S., et al. Routine use ofsaline hysterosonography in 500consecutive, unselected, infertile women.Hum Reprod 1998;13:2463-73.11

Junk science:By HOWARD RIS JR.Since last September, the HouseScience Subcommittee on Energy and theEnvironment has held several hearingscalling into question the science behindmean to imply that we believe thatcriticism of scientific orthodoxy is illegitimateor inappropriate. In fact,the Union of Concerned Scientists hasat times challenged the scientificenvironmental policies. The latest hearing,which was billed as a balanced forum onthe science of climate change, was stackedwith skeptical scientists, some of whomhave financial links to fossil fuel industriesthat fear future regulation. Generally,these skeptics take the view that climateViewpointsis a regular feature of SEJournal,offering a forum to non-journalistswho deal with environmentalissues and the mediachange cannot yet be detected, is not aserious problem, and does not warrant apolicy response.Contrast this with the announcementmainstream. Junk science does not includewell-formulated, testable hypothesesfrom honest researchers challenging themade in December by the majority viewpoint, nor peer-reviewedIntergovernmental Panel on ClimateChange (IPCC): climate change is alreadyunderway, human activity ispartly responsible, and programs mustbe put in place to reduce our dependenceon fossil fuels. The IPCC is sponsoredby the UN Environment Program(UNEP) and the World MeteorologicalAssociation and has conducted two majorassessments of climate change over thelast six years, based on the research and/orreview of 2,500 scientists from more than60 countries.Faced with the challenge of informingthe public about the state of the scienceresults that do not conform to that consensus.Indeed, these normal scientificinquiries may advance, even alter, thecurrent paradigm and, ultimately, ourunderstanding of dangers posed tothe environment.As a source to reporters, I know thegenuine difficulty journalists face whencovering issues related to environmentalscience. Many environmental journalistsare not scientists and often have very largebeats that make it difficult to develop indepthknowledge on any one subject. Itcan be very challenging to separate thewheat from the chaff.and the stakes forsociety,how is a reporter to discriminatebetween reputable and junk science?While it can take manyforms, we define Òjunk scienceÓas work presented as valid sciencethat in fact falls outside therigors of the scientific methodand the peer review process. Thisincludes the presentation of selectiveresults, politically-motivated distortionsof scientifically sound papers, and thepublishing of quasi-scientific journalsthat are intended to appear as somethingthey are not. At its worst, junkscience is opinion and speculation lentundeserved respectability by scientistsfinancially supported by self-interestedlobby groups trying to confound the realscientific debate.By attacking junk science, we do notViewpointsAt its worst, junk science is opinion andspeculation lent undeserved respectabilityby scientists financially supported by selfinterestedlobby groups trying to confoundthe real scientific debate.Most reporters have been trained toassure balanced coverage. But achievingbalance is often more difficult when coveringenvironmental science issues thanwhen reporting on, say, politics. In politics,news sources express their own opinionsor values, none of which may havemore validity than those of other individuals.With science, however, some viewsare more valid than others because theymeet certain standards widely subscribedto by the scientific community.Put it under amicroscopeYet, I can understand why scienceand environmental reporters feel obligatedto provide opposing points of view. Manyof you are sincerely struggling with thechallenge of how to accurately describe ascientific debate and give the correctweight to different scientific opinions.Also, you often face a daily deadline,which makes it very difficult to gatheradditional information or verify thevalidity of material youÕve been given.Unfortunately, you may end up anunwitting accomplice to the further proliferationof junk science.This often shows up in coverage ofclimate change, which some reportershave covered as if it were a debatebetween two equally supported groups ofscientists. In fact, climate change skepticsrepresent a tiny minority in the scientificcommunity. The results generated byseveral of the worldÕs most sophisticatedresearch centers, an extensive peerreview process, and a growing bodyof evidence which shows that the modelingresults are beginning to correlatequite well with historical data, all suggestthat the scientific community hasmoved toward consensus where climatechange is concerned.Another important factor leadingto confusion is the nature of science itselfand the ways that scientistsreach a consensus on complexissues. The accumulationof scientific understanding is aslow and deliberate process.Controlled experiments requiremany iterations and are notalways feasible; simulationmodels are sometimes theonly tools available. Some scientific findingsevolve over time, and sometimesthe new information seems to contradictthe old.This is particularly true of environmentalscience. The human race isconducting a series of experiments onthe planetÕs natural systems, andscientists are racing to understand theimplications even as we keep tinkeringwith the variables. Given this uncertain-(Continued on page 17)SEJournal, P.O.Box 27280, Philadelphia, PA 19118Summer 199613

lålösning (Woolcott et al. 1999). I enrandomiserad studie på 273 patienterbefanns 12% ha proximal ocklusion enligtlaparoskopi, medan selektiv salpingografidetekterade proximal ocklusion i 4%.Metoden kan också användas till attbehandla proximal ocklusion genomtubarkateterisering eller rekanaliseringöver ledare i genomlysning.HysteroSalpingoSonografi (HSS)I internationell litteratur förekommerframför allt beteckningen (HyCoSy)Hystero Contrast Sonography, medan vilokalt har använt beteckningen HSS.Undersökningen inkluderar, liksom HSG,både en evaluering av uteruskaviteten,samt tubarpassage, men med skillnaden atttransvaginalt ultraljud används istället förröntgen. Kaviteten evalueras efterinstillation av koksaltlösning (negativkontrast) genom en cervixkateter, medantuborna avbildas vita av en positivkontrastlösning. Det finns för närvarandebara en kommersiellt tillgänglig kontrastlösning(Echovist®), baserad på galaktos,men också luft har använts som en positivkontrast.Metoden har jämförts både med HSG ochlaparoskopi i flera studier (Campbell et al.1994, Degenhardt et al. 1996, Ayida et al.1996, Hamilton et al. 1998, Strandell et al.1999a). I en metaanalys av tre jämförbarastudier evaluerades 986 patienter avseendetubarpassage (Holz et al. 1997). Fyndenvid HyCoSy och laparoskopi överensstämdei 69% av patienter och 83% avtubor, medan HSG stämde överens medlaparoskopi i 63% av patienter och 76% avtubor. I en randomiserad studie med 100patienter, som genomgick både HSG ochHyCoSy med laparoskopi som referensstandardställdes frågan om HyCoSy kundeersätta HSG vid infertilitetsutredningen(Dijkman et al. 2000). Metodernavärderades med hjälp av beräkning avlikelihood ratios, som var helt jämförbaraför de två metoderna när man tog hänsyntill inlärningskurvan för HyCoSy. Det varinga skillnader i smärtupplevelse eller14vilken metod patienten föredrog.Slutsatsen var att inga starka argumentfinns vare sig för att ersätta HSG ellerhindra införandet av HyCoSy. En avfördelarna med HyCoSy är attundersökningen görs av gynekologen ochger ett omedelbart resultat till skillnad motHSG som oftast utförs av röntgenologenoch remitterande gynekolog får invänta ettremissvar.Luft som positiv kontrast har jämförts bådemed laparoskopi och Echovist® i någrasmå studier med goda resultat (Heikkinenet al. 1995, Spalding et al. 1997). Detkräver emellertid mycket träning ocherfarenhet för att uppnå dessa goda resultatmed enbart luft som kontrast.Vid alla passageprövningar medinstillation av vätska bör antibiotikaprofylaxövervägas. Alla patienter skaundersökas avseende lokal infektion och iförekommande fall behandlas. Vid fynd avhydrosalpinx är antibiotikaprofylax obligatoch behovet av vätskeinstillation bör noggrantvägas mot risken för en infektion.SerologiKlamydiaantikropparDet är välkänt att Klamydia trakomatis kanorsaka tyst salpingit med nedsatt tubarfunktionsom resulterar i subfertilitet. Omman hos en patient utan anamnes påtidigare genital infektion påvisar enförhöjd serumtiter av immunoglobulin G(IgG) mot Klamydia avslöjar det attpatienten haft en tidigare asymtomatiskinfektion och detta stämmer väl överensmed förekomst av tubarpatologi, vilket hardemonstrerats i flera studier (Moore et al.1982, Kelver et al. 1989, Dabekausen et al.1994, Eggert-Krause et al. 1997).En metaanalys från 1997 (Mol et al.1997b) sammanfattade 23 olika studier ivilka fyra olika metoder för att påvisaklamydiaantikroppar användes. Immunofluorescensmetoderoch ELISA var överlägsnaimmunoperoxidas. Testets förmågaatt diskriminera mellan tubarpatologi eller

ej var helt likvärdig med HSG’sdiskriminativa kapacitet, men hur väl testetfungerade varierade signifikant med hurtubarpatologi definierades.Land et al. (1998) visade också i enprospektiv kohortstudie hur betydelsefulldefinitionen av tubarpatologi är. Omdefinitionen ändrades från ospecificeradtuboperitoneal patologi till extensivaadherenser och/eller bilateral distalocklusion förbättrades testvariablernapositiv och negativ likelihood ratio (LR+och LR-) och kappa (speglar överensstämmelsemellan två metoder) signifikant.Titernivå är också av stor betydelse närman värderar klamydiaantikroppar. Engräns på 16 (d v s spädning 1/16) äroptimal statistiskt, men kliniskt är en nivåpå 32 eller 64 att föredra. En högre titernivå(t ex 1/32 eller 1/64), som gräns förpositivitet medför en förbättrad specificitetoch LR+ på bekostnad av sensitivitet ochLR-. Det ideala testet bör därför ha olikatiternivåer för positivitet beroende på hurtubarpatologi definieras och om testetssyfte är att fungera som ett screeningtesteller vara avgörande för behandling.Klamydiaantikroppar är ett enkelt, ickeinvasivt och billigt test för att screenarisken för tubarskador och det rekommenderasofta som del i infertilitetsutredningenmed avsikt att selekterapatienter till laparoskopi. De uppenbaranackdelarna med testet är att det intereagerar för andra infektioner än klamydia,samt att det inte ger någon information omtypen av tubarskada.Direkta visualiseringsmetoderLaparoskopiLaparoskopi anses vara referensstandardvid evaluering av tubarpatologi. Det är denbästa metoden för att påvisa tuboperitonealpatologi men har begränsningar avseendevärdering av proximal tubarocklusion ochtubara intraluminara adherenser. HSG ellerHSS är bättre metoder för värdering avproximala hinder medan laparoskopi äröverlägset för värdering av den distala15delen av tuban. Vid bedömning avmukosan kan bara den distala delen av denampullära tuban och dess mukosaveckinspekteras när ett traditionellt 10 mm skopanvänds. Emellertid visade Dubuisson etal. (1994) att det räckte med enbart laparoskopiskinspektion av mukosastatus. Dådetta jämfördes befanns laparoskopiskinspektion ha lika god prognostisk förmågaför intrauterin graviditet som ett merkomplicerat scoringsystem.Infertilitetsutredning av idag är merprognos- än diagnosorienterad. Enklaremetoder som HSS och/eller klamydiaserologikan användas för att selekterapatienter till en diagnostisk laparoskopi,vilken bör kunna konverteras till ettoperativt ingrepp. Om inte laparoskopiingår som en rutinundersökning i utredningenmåste behovet av laparoskopibedömas för den enskilda patienten ochotvivelaktigt kommer en del patologi attmissas bland dem som inte genomgårundersökningen. Fördelarna med attinkludera laparoskopi i utredningen är attprognosbedömningen blir säkrare och detges möjlighet till kirurgisk intervention vidingreppet. Det är emellertid en höginvasivteknik med risk för visserligen sällsynta,men mycket svåra komplikationer.Laparoskopisk fertilitetskirurgi kräver enhög kompetens, dels för bedömningen avprognos och ställningstagande till kirurgi,dels för själva operationen. För att kunnabedriva kostnadseffektiv utredning ochbehandling där laparoskopi ingår bördärför även diagnostiska laparoskopierutföras av doktorer med hög kompetensinom området. Det finns ingen indikationför laparoskopi då det föreligger en manligfaktor som med säkerhet föranlederbehandling med IVF/ICSI. Andra tillstånddå laparoskopi inte bör ingå i utredningenär vid kända svåra adherenstillstånd,specialtillstånd av detta är inflammatorisktarmsjukdom som Mb Crohn och ulceröskolit. Vid obesitas och hög ålder hoskvinnan (>36 år) bör laparoskopi inte görasrutinmässigt utan endast på tilläggsindikation.

SalpingoskopiSalpingoskopi kan användas i sambandmed laparoskopi genom att introducera ett5 mm skop genom en sidotroakar in i denampullära delen av tuban för inspektion avtubarmukosan. Metoden används för attdiskriminera mellan fall av distal tubarpatologiför att prognostisera graviditetinför eventuell rekonstruktiv tubarkirurgi(Marana et al. 1999). I klinisk praxis är detsällan som metoden kommer till praktiskanvändning.FalloposkopiFalloposkopi är en transvaginal mikroendoskopiskteknik som använder en linjär,everterande kateter för att visualisera helatubans insida (Kerin et al. 1990). Metodenkan utföras i lokalanestesi, men i enmajoritet av de fall som är publicerade harman använt generell anestesi. Metodenanvänds för närvarande inte alls inomregionen.MikrolaparoskopiDiagnostisk och operativ mikrolaparoskopihar utvecklats som ett resultat av tekniskaframsteg som har tillåtit en minskning avtroakarernas diameter. Metoden är likartadden vid vanlig abdominell laparoskopi menmed mindre instrument och lägreinsufflationstryck. Mikrolaparoskopi kanutföras i lokalanestesi kombinerad medintravenös sedering och man har därförhävdat att ingreppet kan göras polikliniskttill väsentligt lägre kostnader. Man har igenerell anestesi också gjort mindre ingreppsåsom sterilisering, tubar embryotransfersamt diatermi av endometrios.I Västra Götalandsregionen har metodenvarit under utveckling, men används inte inågon större omfattning.Transvaginal hydrolaparoskopi (TVHL).Transvaginal hydrolaparoskopi kan utföraspolikliniskt i lokalanestesi av bakre fornix(Gordts et al. 1998a). Ett specialdesignatdilateringstroakarsystem med en Verres nålanvänds för incision i bakre fornix (kuldoskopi).Koksalt instilleras i fossa Douglasioch ett stelt 2,7 mm endoskop med 30 ooptik används. Koksaltlösningen möjliggören mycket god visualisering av bäckenorganenoch adnexen, liksom peritonealaytor i fossa Douglasi. Dock är blåsperitoneumoch uterus framsida inte tillgängligaför inspektion. Tubarpassagetestas med blålösning genom en kateter iuterus.Salpingoskopi kan genomföras samtidigtoch det har hävdats att den transvaginalavägen är lättare än vid en abdominelllaparoskopi (Gordts et al. 1998b). IFrankrike används ett system som kallasfertiloskopi, vilket inkluderar transvaginalhydrolaparoskopi, blåfärgstest, salpingoskopivid behov, samt hysteroskopi. Alltdetta utförs i samma seans i lokalanestesieller neuroleptanalgesi.En transvaginal punktion kräver frittutrymme i fossa Douglasi och det är viktigtatt identifiera patienter med risk förrektumperforation, som är en oundvikligkomplikation om fossa Douglasi äroblitererad som t ex vid svår endometrios.Anamnes, gynekologisk undersökningsamt transvaginalt ultraljud är nödvändigtför att selektera patienter till denna undersökning.Inom Västra Götalandsregionen har dennametod utvecklats på SU/Sahlgrenska ochselekterade patienter erbjuds denna undersökningistället för traditionell laparoskopi.Metoden är endast diagnostisk och vidbehandlingskrävande tillstånd får ingreppetkompletteras med en traditionell laparoskopi.16

Behandling av tubarskadorHistoriskt sett har mikrokirurgi varit denallenarådande behandlingen av tubarskadorav olika slag (Swolin 1967) men dessbetydelse har successivt minskat i takt medframstegen inom IVF. Idag är det endast enminoritet av patienterna som är aktuella förkirurgi. Mikrokirurgiska ingrepp vialaparotomi har idag i de flesta fall ersattsmed laparoskopisk kirurgi. Prognosen efterbåde kirurgi och IVF är beroende av hurutbredd tubarskadan är (Canis et al. 1991,Csemiczky et al. 1996). Den värderingengörs vid en diagnostisk laparoskopi ochidealt kan ingreppet fortsätta i sammaseans med en kirurgisk intervention.Proximala hinderPatienter med proximala tubarhinder utandistal patologi kan genomgå selektivsalpingografi med retrograd katetriseringunder röntgenkontroll. Den rapporteradelyckandefrekvensen avseende förmågan attetablera passage varierar mellan 40 – 90%(Lang & Dunaway 2000, Thurmond et al.2000). Remiss skrives till HenrikLeonhardt, SU/Sahlgrenska eller RyszardSyberyjski som är chefsöverläkare påröntgenkliniken Kärnsjukhuset Skövde.Metoden lämpar sig inte när det föreliggerstrukturella förändringar i själva tubarväggen.IVF är då förstahandsalternativ.Någon kirurgisk behandling av denna typav skador görs ej längre i Sverige.Patienter som är frivilligt steriliserade ochsöker hjälp att få barn har tidigare erbjuditsIVF eller refertilisering via laparotomieller under de senaste åren i ett fåtal fallvia laparoskopi. Enligt ett nyligen fattatbeslut (januari 2002) i sektorsrådet erbjudsdessa patienter av prioriteringsskäl intelängre någon behandling i offentlig vårdutan hänvisas fortsättningsvis till privatavårdgivare.Distala hinderFöljande tillstånd kan vara aktuella förkirurgisk behandling via laparoskopi:• Tuboperitoneala adherenser grad I-III enligt Mage (1986)• Distal tubarocklusion (fimosis,hydrosalpinx med bevarad mukosa)grad I-II enligt Mage. Mukosan kanalternativt värderas efter att tubanöppnats distalt och möjliggjort eninspektion av den ampullära delen(Dubuisson et al. 1994).Utbredda adherenser (grad IV enligt Mage)bör inte opereras utan dessa patienter börremitteras direkt till IVF.Patienter med hydrosalpinx som intelämpar sig för rekonstruktiv kirurgi bör fåriktad rådgivning avseende eventuellsalpingektomi före IVF (Strandell et al.1999b, 2001). Prognosen vid IVF hospatienter med hydrosalpinx är dålig(graviditetsfrekvensen halverad jämförtmed patienter med annan typ av tubarskada),speciellt hos patienter med storavätskefyllda tubor. Efter salpingektomiåterställs graviditetschansen och resultatenär likvärdiga med andra gruppers.Informationen till patienten är av ytterstavikt och hennes medgivande till salpingektomiett absolut krav innan ingreppetgörs. Rent praktiskt används kriteriet”hydrosalpinx synlig på ultraljud” för att taupp diskussionen om salpingektomi införlaparoskopin. Symtom som vattniga flytningarär förknippade med dålig prognosoch förstärker operationsindikationen. Detbör dock poängteras att tubans tillstånd(mukosa och väggtjocklek) och chansentill spontan konception bör värderas innantuban exstirperas. Vid remittering till IVFbör det framgå av remissen om dennadiskussion har förts, om laparoskopi ärgjord och resultatet av denna. Vidställningstagande till laparoskopi måsteäven väntetider till både operation ochIVF vägas in.17

Alternativ till salpingektomi, såsomproximal ligering av tuban eventuellt ikombination med distal fenestrering äraldrig undersökt i en prospektiv randomiseradstudie men retrospektiva data talarför att ingreppet kan ha en gynnsam effektpå IVF-resultaten (Stadtmauer et al. 2000).Ingreppet rekommenderas när en salpingektomiär tekniskt svår vid laparoskopieller om man befarar att ovariets kärlförsörjningkan skadas. Transvaginalaspiration av hydrosalpinxvätska görsibland i samband med ägguttag men detfinns inga konklusiva data som visar enpositiv effekt. Det ingreppet kombinerasalltid med antibiotikabehandling och detfinns teorier om att enbart antibiotika kanha en gynnsam effekt.Patienter med unilateral hydrosalpinx böropereras (salpingektomi eller möjligensalpingostomi enligt ovanståenderesonemang) i ett tidigt skede eftersomchansen till spontan konception ökar ochIVF då inte behöver utnyttjas.18

FaktarutaFlödesschema för utredning av tubarfaktor.Steg 1AnamnesGynekologisk undersökningTransvaginalt ultraljudKlamydiaserologiSteg 2 HSG/HSS eller Transvaginal hydrolaproskopi + SalpingoskopiSteg 3LaparoskopiSelektiv salpingografi, diagnostisk och terapeutiskEn passageprövning med HSS eller HSG kan kombineras med klamydiaserologi för attbättre selektera patienter till laparoskopi, men endera av de tre metoderna kan räcka somscreening av tubarfaktorn. Om laparoskopi ingår som en rutinmässig del i utredningen ellerär indicerad från början behöver ingen av de föregående undersökningarna göras.TVHL kan ersätta all annan tubarundersökning men är fortfarande under utveckling.Vid tecken till proximal ocklusion vid laparoskopi utan någon distal patologi kan selektivsalpingografi i röntgengenomlysning övervägas.Alla metoder under steg 3 får ses som kombinerat diagnostiska och terapeutiska.Endast patienter med lindriga till måttliga tubarskador bör erbjudas kirurgisk behandling.Tubarkirurgin utförs idag nästan uteslutande laparoskopiskt och företrädesvis i samma seanssom ett diagnostiskt ingrepp.Vid svårare tubarskador bör patienten remitteras direkt till IVF.Vid ultraljudssynlig hydrosalpinx ska patienten informeras om den sämre prognosen vidIVF och en diskussion om salpingektomi ska aktivt tas upp.19

ReferenserAyida, G., Kennedy, S., Barlow, D.,Chamberlain, P. A comparison of patienttolerance of hysterosalpingo-contrastsonography (HyCoSy) with Echovist-200and X-ray hysterosalpingography foroutpatient investigation in infertile women.Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:201-4.Boer-Meisel, M., Velde,E., Habbema,J.,Kardavn,J. Predicting the pregnancyoutcome in patients treated forhydrosalpinx: a prospective study. FertilSteril 1986;45:23-9.Campbell, S., Bourne, T.H., Tan, S.L.,Collins, W.P. Hysterosalpingo-contrastsonography(HyCoSy) and its future rolewithin the investigation of infertility inEur. Ultrasound Obstet Gynecol1994;4:245-53.Canis, M., Mage, G., Pouly, J.L., Manhes,H., et al. Laparoscopic distal tuboplasty:report of 87 cases and a 4-year experience.Fertil Steril 1991, 56: 616-21.Csemiczky, G., Landgren, B.M., Fried, G.,Wramsby, H. High tubal damage grade isassociated with low pregnancy rate inwomen undergoing in –vitro fertilizationtreatment. Hum Reprod 1996;11:2438-40.Dabekausen, Y.A., Evers, J.L., Land, J.A.,Stals, F. Chlamydia trachomatis antibodytesting is more accurate thanhysterosalpingography in predicting tubalfactor infertility. Fertil Steril 1994;61:833-7.Degenhardt, F., Jibril, S., Eisenhauer, B.Hysterosalpingo-contrast-sonography(HyCoSy) for determining tubal patency.Clin Radiol 1996;51:Suppl 1:15-8.Dijkman, A.B., Mol, B.W.J., van der Veen,F., Bossuyt, P.M.M., et al. Canhysterosalpingocontrast-sonographyreplace hysterosalpingography in theassessment of tubal infertility? Eur JRadiol 2000;35:44-8.Dubuisson, J.B., Chapron, C., Morice, P.,Aubriot, F.X., et al. Laparoscopicsalpingostomy: fertility results accordingto the tubal mucosal appearance. HumReprod 1994;9:334-9.Eggert-Kruse, W., Rohr, G., Demitrakca,T., Rusu, R., et al. Chlamydial serology in1303 asymptomatic subfertile couples.Hum Reprod 1997;12:1464-75.Gordts, S., Campo, R., Rombauts, L.,Brosens, I. Endoscopic visualization of theovum pick-up process in the human. HumReprod 1998a;13:1425-8.Gordts, S., Campo, R., Rombauts, L.,Brosens, I. Transvaginal salpingoscopy: anoffice procedure for infertilityinvestigation. Fertil Steril 1998b;70:523-6.Hamilton, J.A., Larson, A.J., Lower, A.M.,Hasnain, S., et al. Evaluation of theperformance of hysterosalpingo contrastsonography in 500 consecutive, unselected,infertile women. Hum Reprod1998;13:1519-26.Heikkinen, H., Tekay, A., Volpi, E.,Martikainen, H., et al. Transvaginalsalpingsonography for the assessment oftubal patency in infertile women:methodological and clinical experiences.Fertil Steril 1995;64:293-8.Holz, K., Becker, R., Schurmann, R.Ultrasound in the investigation of tubalpatency. A meta-analysis of threecomparative studies of Echovist-200including 1007 women. Zentralbl. Gynakol1997;119:366-73.20

Kelver, M.E., Nagamani, M. Chlamydialserology in women with tubal infertility.Int J Fertil 1989;34:42-5.Kerin, J.F., Daykhovsky, L., Segalowiz,J.,Surrey, E., et al. Falloposcopy: amicroendoscopic technique for visaulexploration of the human fallopian tubefrom the uterotubal ostium to the fimbriausing a transvaginal approach. Fertil Steril1990;63:1167-71.Land, J.A., Evers, J.L.H., Goossens, V.J.How to use Chlamydia antibody testing insubfertility patients. Hum Reprod1998;13:1094-8.Lang, E.K., Dunaway, H.E. Efficacy ofsalpingography and transcervicalrecanalization in diagnosis, categorization,and treatment of fallopian tube obstruction.Cardiovasc Intervent Radiol 2000;23:417-22.Marana, R., Catalano, G.F., Muzii, M.,Caruana, P., et al. The prognostic role ofsalpingoscopy in laparoscopic tubalsurgery. Hum Reprod 1999;14:2991-5.Mage, G., Pouly, J.L., Bouquet deJolinière, J, et al. A preoperativeclassification to predict the intrauerine andectopic rates after distal tubalmicrosurgery. Fertil Steril 1986;46:807-810.Mol, B.W.J., Swart, P., Bossuyt, P.M.M.,van der Veen, F. Is hysterosalpingographyan important tool in predicting fertilityoutcome? Fertil Steril 1997a;67:663-9.Mol, B.W.J., Dijkman, B., Wertheim, P.,Lijmer, J., van der Veen, F., et al. Theaccuracy of serum chlamydial antibodiesin the diagnosis of tubal pathology: a metaanalysis.Fertil Steril 1997b;67:1031-7.Mol, B.W.J., Collins,J.A., Burrows, E.A.,van der Veen, F., et al. Comparison ofhysterosalpingography and laparoscopy inpredicting fertility outcome. Hum Reprod1999;14:1237-42.Moore, D.E., Spadoni, L.R., Foy, H.M.,Wang, S.P., et al. Increased frequency ofserum antibodies to Chalmydia trachomatisin infertility due to distal tubal disease.Lancet 1982;2:574-7.Spalding, H., Martikainen, H., Tekay, A.,Jouppila, P. A randomized studycomparing air to Echovist ® as a contrastmedium in the assessment of tubal patencyin infertile women using transvaginalsalpingosonography. Hum Reprod1997;12:2461-4.Stadtmauer, L.A., Riehl, R.M., Toma,S.K., Talbert, L.M. Cauterization ofhydrosalpinges before in vitro fertilizationis an effective surgical treatmentassociated with improved pregnancy rates.Am J Obstet Gynecol 2000;183:367-71.Strandell, A., Bourne, T., Bergh, C.,Granberg, S., et al. The assessment ofendometrial pathology and tubal patency: acomparison between the use ofultrasonography and X-rayhysterosalpingography for theinvestigation of infertility patients.Ultrasound Obstet Gynecol 1999a;14:200-4.Strandell, A., Lindhard, A., Waldenström,U., Thorburn, J., et al. Hydrosalpinx andIVF outcome: A prospective, randomizedmulticentre trial in Scandinavia onsalpingectomy prior to IVF. Hum Reprod1999b;14:2762-9.Strandell, A., Lindhard, A., Waldenström,U., Thorburn, J. Hydrosalpinx and IVFoutcome: Cumulative results aftersalpingectomy in a randomised controlledtrial. Hum Reprod 2001:16; 2403-10.21

Swart, P., Mol, B.W.J., van der Veen, F.,van Beurden, M., et al. The accuracy ofhysterosalpingography in the diagnosis oftubal pathology: a meta-analysis. FertilSteril 1995;64:486-91.Swolin, K. 50 Fertilitätsoperationen, Tiel I,II. Acta Obstet Gynecol Scand 1967;46:234.Thurmond, A.S., Machan, L.S., Maubon,A.J., Rouanet, J.P., et al. A review ofselective salpingography and fallopian tubecatheterization. Radiographics 2000;20:1759-68.Woolcott, R., Fisher, S., Thomas, J.,Kable, W. A randomized prospectivecontrolled study of laparoscopic dyestudies and selective salpingography asdiagnostic tests of fallopian tube patency.Fertil Steril 1999;72:879-84.22

Ovariella och hormonella störningar som orsak till infertilitetHuvudansvarig författareJan SognAllmäntAnovulation utgör ett absolut graviditetshinder,men även glesa ägglossningar kanorsaka betydande subfertilitet. Anovulationuppkommer vid störningar i den endogenafunktionsregleringen av ett annars friskovarium eller vid störningar primärt iovariet. Anovulation antages föreligga hoskvinnan i 15 – 20 % av barnlösa par medanfrekvensen av oligoovulation är mindrekänd. Även gulkroppsinsufficiens hardiskuterats som infertilitetsorsak, men idagsläget lutar man mera åt uppfattningenatt detta i stället är en följd av en bristfälligfollikelutveckling. Diskreta störningar avovulationsmekanismen kan förmodasföreligga hos kvinnor med PCO-ovarierutan påvisbar ovulation.Vid amenorré kan man förmoda attanovulation föreligger, likaledes är detrimligt att antaga att någon form avovulationstörning föreligger vid oregelbundnamenstruationer. Korrekt ochbevisande diagnos av anovulation (elleromvänt att visa att ovulation föreligger)kan dock vara mycket svår (The ESHRECapri Workshop Group 2000).Diagnos av anovulationoligoovulationProgesteronVid normo-/oligomenorré tagesprogesteron i förmodad lutealfas omkringförväntad första mensdag minus sju dygn(cykeldag 21 vid 28 dagars cykel), iblandbehövs flera provtagningar med någradagars intervall. Det bör dock påpekas, attett måttligt förhöjt progesteronvärde intebevisar att normal ovulation har ägt rum.Likaledes bör man inte tolka subnormalavärden som corpus luteum insufficiens, seovan.Vaginalt ultraljudMed vaginalt ultraljud i sen follikelfas kanförekomst av preovulatorisk follikelbedömas, i så fall bör progesteronkontrolleras senare i cykeln för att bekräftaen ovulation. Vidare kan endometrietsutseende (diameter, triple-layermönster) geinformation om hormonell aktivitet.LH-stickaMed detta test kan ev LH-utsöndring i urinpåvisas. Ett positivt test talar för ovulationmedan ett negativt test kan tyda påanovulation men även bero på att testperiodenhar varit felvald, detta gällernaturligtvis framför allt vid glesamenstruationer. Enstaka test kan utförasmen långtidsanvändning rekommenderasinte av kostnadsskäl.BasaltemperaturmätningAtt påvisa ovulation med denna metod ärtidskrävande för patienten, metoden ärbehäftad med många felkällor och ger liteninformation till utredaren. Basaltemperaturmätningär sålunda otidsenligoch bör utgå ur den diagnostiska arsenalen.Utredning av orsak till anovulationVaginalt ultraljudMed vaginalt ultraljud utesluts patologiskaförändringar i ovarierna såsom cystor ochendometriom. Diagnosen Poly-CystisktOvarie Syndrom (PCOS) baserar signumera huvudsakligen på ultraljudsfyndet(halsbandsmönster). Fertilitetsproblem ärdock inte obligat för PCO-patienter.23

Man bör vidare bedöma ovariernas volym(> 3 ml ) och antalet antrala folliklar sombör vara minst 5 per ovarium. Nedsatt antalfolliklar och liten ovarievolym kan tyda pånedsatt ovariell reserv som försämrarmöjligheten att lyckas med ovulationsstimuleringoch IVF (Sharara et al. 1999).Prolaktin-PRLFörhöjda nivåer av prolaktin utövar ennegativ effekt på hypotalamisk nivå ochdetta kan leda till störningar imenstruationscykeln och anovulation.Cirka 10% av kvinnor med sekundäramenorré har hyperprolaktinemi (HPRL),medan enbart hälften av kvinnor medHPRL har galaktorré. Prolaktin producerasi hypofysens framlob och utsöndringenregleras huvudsakligen via hämmandefaktorer såsom dopamin. Utsöndringen ärpulsatil och med lägre värden morgon ochkväll. Likaledes kan stress (gynekologiskundersökning!) öka utsöndringen. Provtagningenbör ske på förmiddagen ochefter vila 30 min. Vid förhöjda värden avPRL (> två gånger laboratoriets referensvärden)bör hypofysens form och storlekundersökas med magnetröntgen ellerdatortomografi för att diagnostiseraeventuella adenom. Det har dock ävenbeskrivits former av HPRL utan kliniskasymtom eller adenom i hypofysen. Dessatillstånd anses bero på förekomst avbiologiskt inaktiva, stora, antigenantikroppskomplexoch denna möjlighetbör beaktas vid diskrepans mellanprolaktinvärdet och kliniken (Conner et al.1998). Vid hyperprolaktinemi skathyroideaprover kontrolleras för attutesluta hypothyreos. Detta med anledningav att ett förhöjt TRH stimulerar prolaktininsöndringen.FSH, LHFörhöjda värden av FSH i tidig cykelfas(dag 2 – 5) tyder på prematur ovarialsvikt.Om man finner förhöjt FSH 4 – 5 dagarefter sedvanlig klomifenbehandling(Clomifen Challenge Test) föreligger detmisstanke om sviktande ovarialreserv(Csemiczky et al. 2002). CCT användsframför allt för prognosbedömning föreovulationsstimulering och IVF. Det finnsäven andra metoder för att bedöma ovarietsreserv, men det föreligger ingen enighetom vilket test som ger det säkrastprediktiva värdet (Guleki et al. 1999, Scottet al. 1995). Vid amenorré och höga FSHvärdenföreligger det med säkerhet en ickebehandlingsbar ovariell svikt, men värdetbör kontrolleras innan diagnos ställs. Ävenom FSH-värdet normaliseras har dessapatienter ofta en dålig behandlingsprognos.Ultraljud och ev CCT kan ge kompletterandeinformation. Kromosomförändringar,t ex Turner-syndrom ochFragile-X-syndrom kan vara orsaker tillovariell svikt. Tillstånden är inte behandlingsbara,men äggdonation är en möjligterapi för dessa kvinnor. Förhöjda follikelfasnivåerav LH kan man se vid PCOS ochdetta kan möjligen ha negativ effekt påfollikelutveckling och tidig graviditet.Mycket låga värden av FSH och LHindikerar en hypotalamisk/hypofysärstörning, antingen som en del av ettgenerellt hypokrint tillstånd men även somföljd av en lokaliserad skada. Orsaker tilldetta kan vara t ex anorexi, sekvele efterinfektioner eller traumata. Vid nollvärdenbör datortomografi eller magnetröntgen avsella turcica göras för att utesluta ”emptysella” eller annan synlig patologi. Naturligtvishar dessa patienter en rad andraendokrina problem som kräver behandlingutöver sin barnlöshet.Övrig endokrin utredning.Thyreoideafunktionsprover (TSH, fritttyroxin) hör till basutredningen. Lättarestörningar ger dock sällan infertilitetsproblem.Observera att spridningen för S-TSH mellan patienter är mycket stor,varför ett värde inom övre normalområdetkan vara högt för den individen, omförenat med fritt S-T4 inom lägre normalområdetkan hypothyreos föreligga. TPO(thyreoperoxidasantikroppar) börkontrolleras i dessa fall för att bedömaförekomsten av autoimmun thyroidit.Andra endokrina/metabola sjukdomar som24

diabetes mellitus bör vara under optimalkontroll innan fertilitetsbehandlingenpåbörjas.HabitusKvinnans habitus och särskilt BMI börnoteras, även viktanamnes (snabbviktökning/-minsking) kan vara avbetydelse. Vid anorexi (BMI30) ge ovulationsproblem, isynnerhet vid PCO. Hög fysisk aktivitetsnivåsom t ex elitidrott kan leda tillanovulation även om BMI ligger i normalområdet.ÅlderKvinnans fekunditet minskar gradvis efter30-årsåldern och är sannolikt klinisktrelevant nedsatt vid 40-års ålder, för att blimycket låg efter 45-års ålder. Detta gäller isynnerhet för kvinnor med infertilitetsproblem,dock föreligger det betydandeindividuella variationer (Scott et al. 1995).Behandling av anovulationSom huvudregel poängteras att eventuellaandra orsaker till infertilitet (spermafaktor,tubarfaktor) bör vara utredda innanovulationsstimulering påbörjas. Att partnerhar ”bevisad fertilitet” i ett annat förhållandeutesluter inte en nytillkommenspermiefaktor. Om ingen misstanke omtubarskada föreligger kan man dockgenomföra ett begränsat antalstimuleringsförsök med klomifen innantubarpassageundersökning har genomförts.Kliniskt relevant hyperprolaktinemi, d v sförenat med anovulation och/ellergalaktorré, behandlas på sedvanligt sättmed dopaminagonister eller liknande. Vidkraftig övervikt ges råd och hjälp medviktminskning. En viktreduktion kan i siginducera spontana ovulationer men göräven att medikamentell stimulering blirmera framgångsrik.Ovulationstimulering1. KlomifenFörstahandsbehandling vid normala FSH,PRL och östrogennivåer. Behandlingsstartefter avbrottsblödning med gestagen ellerspontan menstruation. Man startar medlägsta dos, 50 mg dagligen i 5 dagar.Behandlingskontroll skall göras i form avtransvaginalt ultraljud 4-5 dagar efteravslutad klomifenkur för att bedömafollikeltillväxt och antal och i kombinationmed påvisande av LH-topp med t ex ClearPlan eller bestämning av progesteron envecka efter förmodad ovulation.Ultraljudsbedömning är särskilt viktig i deinledande behandlingscyklerna för attbedöma om multifollikulär utvecklingsker. Observera att en ovulation kaninträffa senare i behandlingscykeln änberäknat. Paret bör även informeras omlämpligheten att ha coitus före förväntadovulation. Om ovulation, men ingengraviditet har inträffat, upprepasbehandlingen med samma dos. Hur mångabehandlingar man bör genomföra innanmetoden överges är omtvistat. Man harföreslagit tre konsekutiva cykler och efternågra obehandlade cykler åter trebehandlingar. Efter sex stimuleringscyklerbör annan behandling övervägas. Omingen ovulation har skett med 50 mg ökasdosen klomifen till högst 150 mg/dag. Omman fortfarande inte finner tecken tillovulation föreligger klomifenresistens.Biverkningar/risker: Ovarialcystor kanförekomma men försvinner oftast spontantoch enbart persisterande cystor utgör etthinder för fortsatt klomifenbehandling.Flerbörd, oftast tvillingar, utgör cirka 10%av graviditeterna.2. GonadotropinstimuleringIndikation: hypogonadotrop amenorré typWHO I och klomifenresistens vidamenorré typ WHO II (inkl PCO). Detpoängteras åter att spermaanalys ochundersökning av tubarpassage skall hautförts innan man tar ställning tillgonadotropinstimulering. Patienten kanremitteras direkt till regionkliniken förstimulering där stor kompetens finns och25

väntetiden oftast inte är särskilt lång fördenna typ av behandling. Det poängterasatt det inte finns något formellt hinder förförnyad stimulering även om paret har ettbarn tidigare. Gonadotropinstimulering kanäven genomföras lokalt men är resurskrävandeoch riskfylld i ovana händer.Denna behandling bör därför enbart ske påspecialiserad nivå och enbart utföras avläkare väl förtrogna med metoden och medmöjlighet till adekvat övervakning avpatienten. Behandlingen innebär dagligainjektioner av FSH och oftast efter nedregleringmed GnRH-analoger. Doseringoch behandlingslängd är individuella ochövervakning sker med ultraljud och ommöjligt bestämning av östradiol. Vidmaximalt två mogna folliklar inducerasovulation med injektion av hCG. Vidoönskat stort antal folliklar måste man varaberedd att avbryta stimuleringen. Konverteringtill IVF kan vara ett alternativ idessa fall men det förutsätter ett etableratoch nära samarbete med respektive IVFklinik.Lutealfasstöd med progesteron (gel,vagitorier, injektion) eller hCG får övervägasi det enskilda fallet men rekommenderasefter nedreglering och vidanovulation av typ WHO-I. Maximalt sexbehandlingscykler bör genomföras lokaltoch vid utebliven graviditet bör paretdärefter remitteras till IVF-kliniken förförnyad bedömning.Biverkningar/risker: Såväl överstimuleringsom flerbördsgraviditeterförekommer, men frekvensen ochsvårighetsgraden av komplikationer berormycket på den behandlande läkarenserfarenhet. En komplikation är överstimuleringav ovarierna, OHSS, som ilättare grader sällan är något stortbekymmer för patienten eller sjukvårdenmedan svårare grader inte borde förekommavid konventionell gonadotropinbehandling(utan IVF). Möjligheten attkonvertera en gonadotropinstimulering tillakut IVF minskar riskerna för flerbörd ochökar kostnadseffektiviteten. Riskerna förframtidig ovarialmalignitet har diskuteratsmen för närvarande finns inga belägg föratt gonadotropinstimulering i sig skulleöka risken för att utveckla ovarial cancersenare i livet.Framtid/utveckling: Med hänsyn till deaktuella krav som lagstiftningen ställer påIVF som metod för att minimera flerbörd,inklusive duplex, är det logiskt att tänkasig en ökad centralisering av gonadotropinbehandlingartill IVF-kliniker ellerbehandling i nära samarbete med IVFklinik.3. Pulsatil GnRH-stimulering med pumpDetta är för närvarande en mycket liteanvänd metod.4. Laparoskopisk ”ovarian drilling”Denna operation med laser eller diatermihar i vissa studier visat hög graviditetsfrekvensvid PCO, men metoden ärfortfarande under utvärdering.5. MetforminVid PCO, framför allt hos patienter medövervikt och insulinresistens harmetforminbehandling visat sig ge spontanamenstruationer och ovulation men detfinns än så länge inga säkra data om ävengraviditetsutsikterna kan förbättras. Likaledesär data om förbättrade IVF-resultat isamband med metforminbehandling osäkra(Costello et al. 2003).6. ÄggdonationFör kvinnor i fertil ålder med ickefungerande ovarier av genetisk, organisk(dysplasi, klimakterium precox, postinfektiösetc) orsak eller som följd avbilateral ooforektomi kan äggdonation blien framtida behandlingsmöjlighet även iSverige. Lagstiftningen tillåter äggdonationi Sverige från och med 2003-01-01 och behandling planeras starta påuniversitetsklinikerna. Organisationen avdenna nya behandlingsform inklusivefrågan kring prioritering utreds förnärvarande.26

FaktarutaFaktarutaDiagnosDiagnos•AnovulationAnovulationärärorsakorsaktilltillinfertiliteteninfertiliteten icirkacirka20%20%avavparende parsomsomutredsutreds•OvulationOvulationpåvisaspåvisasenbartenbartindirektindirekt(om(ommanmanfrånserfrånseruppnådduppnåddgraviditet!)graviditet!)ochochskerskerlämpligastlämpligastmedmedprogesteron-bestämningprogesteronbestämning iiförmodadförmodadlutealfaslutealfas•BasaltemperaturmätningarBasaltemperaturmätning ärärenosäkerosäkerochochtidskrävandetidskrävandeochmetodbörochinteböranvändasinte användasför att påvisaförevattovulationsdeficitpåvisa ev ovulationsdeficit•OmOmoligo/anovulationoligo/anovulationmisstänksmisstänksutredesutreds patientenpatientenmedmedavseendeavseendepåpåhyperprolaktinemihyperprolaktinemiochochev andraev andrahypofysärahypofysärastörningarstörningar•SmåSmåovarierovariermedmednedsattnedsattantalantalfolliklarfolliklar(vaginalt(vaginaltultraljud)ultraljud)liksomliksompositivpositivCCTCCTtydertyderpåpånedsattnedsattovarialreservovarialreservochochdärmeddärmeddåligdåligprognosprognosförförterapiterapi•FörhöjdaFörhöjdavärdenvärdenavavFSHFSH(cykeldag(cykeldag2-52 –vid5) tyderoligomenorré)på ovarialsvikttyderochpå ovarialsviktutgör kontraindikationmot allaoch utgörkontraindikation motformeralla formerav ovulationsterapi.av ovulationsterapi.BehandlingBehandling•KlomifenbehandlingKlomifenbehandlingärärförstahandsvalförstahandsvalvidvidnormalanormalaFSH-FSHochochPRL-nivåer.PRL-nivåer.AndraAndraorsakerorsakertill infertilitet som spermafaktor, tubarpassagehinder etc bör uteslutas innan behandlingpåbörjas. Man kan dock genomföra ett begränsat antal stimuleringsförsök om det inteföreligger misstanke om tubarskada• Gonadropinstimulering Gonadotropinstimulering får får endast endast utföras av av läkare läkare väl väl förtrogna med med metoden och och med medmöjlighet till adekvat övervakning av patienten• Gonadrotropinstimulering Gonadotropinstimulering med med möjlighet möjlighet till för IVF-konvertering IVF-konvertering kan kan övervägas övervägas om om ett ettetableratetableratochochnäranärasamarbetesamarbetefinnsfinnsmedmedenenIVF-klinikIVF-klinik• IVF-behandlingIVF-behandling• Äggdonation• Äggdonation27

ReferenserConner, P., Fried ,G. Hyperprolactinemia;etiology, diagnosis and treatmentalternatives. Acta Obstet Gynecol Scand1998;77:249-62.Costello, M.F., Eden, J.A. A systematicreview of the reproductive system effectsof metformin in patients with polysysticovary syndrome. Fertil Steril 2003;79:1-13.Csemiczky, G., Harlin J, Fried, G.Predictive power of clomiphene citratechallenge test for failure of in vitrofertilization treatment. Acta ObstetGynecol Scand 2002;81:954-61.Scott, R.T., Opsahl, M.S., Leonardi, M.R.,Neall, G.S., et al. Life table analysis ofpregnancy rates in a general infertilitypopulation relative to ovarian reserve andpatient age. Hum. Reprod. 1995;10/7:1706-10.Sharara, F.I., McClamrock, H.D. Theeffect of ageing on ovarian volumemeasurements in infertile women. ObstetGynecol 1999;94:57-60.The ESHRE Capri Workshop Group.Optimal use of infertility diagnostic testsand treatments. Hum Reprod 2000;15/3:723-32.Gulekli, B., Bulbul, Y., Onvural, A.,Yorukoglu, K., et al. Accuracy of ovarianreserve tests. Hum Reprod 1999;14:2822-6.28

Manlig faktorHuvudansvarig författareLars NilssonInledningFör mannen gäller i ännu högre grad änhos kvinnan, att en absolut infertilitetsällan kan sägas föreligga (Guldägget –Infert ARG. 1986, 1998). Absolut infertilitetföreligger endast vid permanentazoospermi ( frånvaro av spermier iejakulat) eller aspermi (frånvaro avejakulat), samt vid 100 procentig globozoospermi(missbildning med runda,ansvällda spermahuvud utan acrosom),samt vid klassiskt Kartagener´s syndrom(Afzelius 1985), om alla spermier ärorörliga.I andra fall rör det sig om olika grader avsubfertilitet, där de enskilda parametrarna ispermabedömningen (antal, rörlighet ochmorfologi) ej ger underlag för en godprognostisk bedömning, medan kraftigaförsämringar i samtliga (t ex OAT – senedan) bättre förutsäger en nedsattfertilitet. Om mannen är ung eller partnernhar hög fertilitet kan detta väl kompenseraett subnormalt spermaprov (spermiogram),och chansen för graviditet och barn ärbättre vid kortvarig infertilitet. Utredningbör normalt endast göras, om parrelationföreligger och efter minst ett års misslyckadeförsök att åstadkomma graviditet.Normalvärden och terminologiFelet med normalvärden är, att dessa utgårfrån en normalpopulation, där man intekänner till var nedre gränsen för acceptabelfertilitet går. Vidare är spermaparametrarnaicke normalfördeladeoch olika laboratorier kan ange olikagränser och reviderar dessutom dessaibland. Följande tabell utgår från(Waldenström, Guldägget Infert ARG1998):Parameter Normalt Avvikande (nedåt)Volym (ml) 2 – 6 under 1,5Spermiekonc (milj/ml) 20 – 250 under 10Totalantal (milj) över 80 under 20Progressivt rörliga (%) över 50 under 30Normal morfologi enl WHO (%) över 40 under 30Sannolikt innebär en avvikelse uppåt ingennedsatt fertilitet, möjligen kan en myckethög spermiekoncentration teoretisktinnebära, att spermiernas energiförråd kansina. Ejakulatvolymen speglar tillståndet ide accessoriska könskörtlarna, framför alltvesiculae seminales samt utlösningsfrekvensen.Spermiekoncentrationen är ettuttryck för spermieproduktionen (liksom, iän högre grad, totalantalet), men ocksåberoende av ejakulatvolymen ochytterligare av utlösningsfrekvensen.Allmänt anses en mycket lång abstinensmedföra högre spermiekoncentration, menlägre rörlighet och sämre morfologi. Manhar tidigare standardiserat avhållsamheten29

till mellan 2 och 5 dygn - detta användsidag i lägre utsträckning. Aspermi, hyporesphyperspermi anger avvikelser iejakulatvolym, medan azoospermi,oligozoospermi (O) resp polyzoospermisyftar på mängden spermier (konc ellerantal). Astenozoospermi (A) respektiveteratozoospermi (T) syftar på avvikelser irörlighet resp morfologi. Av detta bildassammansättningar som OAT (oligo-astenoteratozoospermi),AT, OA, OT.Vissa laboratorier, t ex vid SU, använder ejWHO-kriterier för bedömning av spermiemorfologi,utan s.k. strikta kriterier(Kruger et al. 1986). Systemet äregentligen ursprungligen framtaget för attbedöma möjligheten för fertilisering ochgraviditet vid klassisk IVF-behandling,även om vissa författare ansett det vara braför att prognosticera mannens spontanafertilitet (Ombelet et al. 1997).Tidigare har man ansett, att minst 5 - 10%normala (perfekta) spermier med striktakriterier krävs för godtagbar fertilitet. Enutvärdering av detta klassifikationssystemvid SU tycks visa, att det ej föreliggernågon säker nedsättning av fertiliteten vidså låga siffror som 0-5% perfekta spermier,om övriga spermieparametrar ligger inomnormalvärden (isolerad grav teratozoospermi).Sedan augusti 2001 användsstandard-IVF-förfarande i förstabehandlingscykeln vid IVF-enheten SU/SSvid isolerad grav teratozoospermi – hittillshar få behandlingar ej lett till återförandeav embryon.Vissa laboratorier använder s k teratozooindex;detta synes ha samma brister ochförtjänster som övriga system, främst attallvarliga morfologiska förändringar ejåsätts högre värde än mera tveksamma.Spermieantikroppar i seminalplasma börbestämmas i fall med dålig rörlighet ochuttalad agglutination (framför allt svanssvans).Agglutination ger dåligt utbyte vidpreparation enligt nedan. Antikroppar iserum korrelerar ej helt med antikroppsförekomsteni seminalplasma.Funktionella test som spermiepenetration icervixsekret, hönsäggvita eller syntetiskavehicler har hävdats ge viktig tilläggsinformationangående mannens fertilitet(Ulstein & Fjällbrant 1973). Motsvarandeinformation kan sannolikt erhållas genompreparation av spermier, t ex genom swimupeller Percoll-centrifugering – se nedan!De senare metoderna kan definitivt gevägledning inför val av terapi: AIH, IVFeller ICSI. I en framtid kan andra metodereventuellt uppvisa bättre prediktivt värde –lovande resultat har visats med bestämningav DNA-fragmentering eller ”reactiveoxygen species” i spermaprover (Irvine etal. 2000). Kemiska analyser av spermaprovetär fortfarande av tveksamt prognostisktvärde.Vid IVF-behandling tillämpas fr o mhösten 2001 vid IVF-enheten SU standard-IVF vid spermaprov, där utbytet ger minst1 miljon spermier efter s k swim-up,oavsett morfologi. Detta försök är underutvärdering. Även morfologikriteriet förAIH har slopats fr o m 2003-03-01.Utredning av mannenOm mannen presterar ett helt normaltspermaprov erfordras inget kontrollprov, ivart fall inte inom ett år. Det finns inteheller någon tvingande medicinskanledning till undersökning av mannen.Om det första spermaprovet är onormalt,bör nytt spermaprov tas, gärna efter cirka2 – 3 månader, kombinerat med kliniskundersökning. Bästa spermaprovet styrfortsatt utredning och behandling. Klarindikation för genital och medicinskundersökning av mannen föreligger vidaspermi (trolig retrograd ejakulation -operationer, diabetes, neurologisk sjukdom,missbildning, medicinering?),azoospermi (kromosomal rubbning,obstruktion i avflödesgångar, missbildningar,dessutom ökad förekomst avtestiscancer och förstadier), grav oligo-30

zoospermi (mindre än 5 milj/ml eller totalantalunder 10 milj), där framför alltkromosomala rubbningar och hormonrubbningar(hypogonadotrop hypogonadism)förekommer i ökad frekvens,samt slutligen vid impotens (allmänsjukdom, medicinering). Vid misstanke omretrograd ejakulation kan man leta efterspermier i centrifugerat urinprov som tagesefter avlämnande av nytt spermaprov(fortfarande aspermi?). Alfa-adrenergapreparat som ”perorala näsdroppar ”(exempelvis Disophrol) har beskrivitskunna medföra tillfällig antegradejakulation, men kontrollerade studiersaknas. Tillgången på urologer medger idagsläget knappast generell remittering avinfertila män med misstänkt prostatavesikulit(antibiotika må försökas), ellerallmänt nedsatt spermakvalitet. Däremotmåste urolog konsulteras vid misstanke omtestistumör; palpation och ultraljudsundersökningbör göras. Observera attförhöjd tumörrisk finns hos män med gravoligozoospermi, särskilt om anamnes påretentio testis föreligger! Medicinanamnes/droganamnes viktig, t ex cytostatika ochliknande ämnen, anabola steroider, alkoholi övermått, rökning, ev överkonsumtion avsötningsmedel. Yrkesmässig exposition förbly, radioaktivitet, höga temperaturer,östrogenliknande ämnen (flamskyddsmedel,mjukgörare inom plastindustrin,bruk av naturmedicinpreparat, extremakostvanor) bör efterfrågas.Hormonella undersökningar kan iblandvara av värde. Vid oligo/azoospermi kan etthögt FSH värde indikera tubulusskada,medan ett normalt talar för obstruktion ochett lågt – normalt i kombination med lågttestosteron och lågt LH kan tala för hypogonadotrophypogonadism, som ärbehandlingsbar. Serum-testosteron kananalyseras liberalt vid uttalad asteni,impotens och misstanke om kromosomrubbningför att spåra begynnande Leydigcellinsufficiens,som kan erfordra framtidatestosteronsubstitution – endast klartsänkta värden (under 8 nmol/L) är misstänkta.Man bör minnas, att testosteronnivånnormalt varierar kraftigt, och att denfria (icke-proteinbundna) testosteronkoncentrationenär den viktigaste.Prolaktin, fritt-T4 och TSH kan någongång vara av värde vid klinisk misstankeom hypofysär eller perifer störning liksomcortisol i urin. Hemokromatos ansespåverka testikelfunktionen negativt liksomporfyri. Det bör betonas, att endokrinarubbningar hos män i hög grad diagnostiseraspå grundval av kliniska fynd, ochatt invärtesmedicinsk endokrinolog börkonsulteras vid sådan misstanke – Centrumför endokrinologi och metabolism vid SUmottar gärna remisser och konsulteras avIVF-enhetens androloger (se andrologisktcentrum!).Vanlig kromosomanalys bör tas relativtliberalt vid primär idiopatisk oligozoospermioch alltid vid non obstruktivazoospermi. Vid remiss till IVF-enheten,SU ska kromosomanalys alltid tas vidspermakoncentration under 5 milj/ml samttotalantal under 10 milj. Klinefelterssyndrom och translokationer är intealldeles ovanliga i denna grupp. Genetiskrådgivning bör ges vid positivt fynd föreplanerad ICSI pga arvsrisken. Olika typerav y-deletioner kan diagnosticeras och ärrutinanalyser i flera länder vidoligo/azoospermi. Sannolikt kommer fleratt upptäckas under de närmaste åren,varav de flesta endast kommer att påverkafertiliteten hos eventuella söner, varförvärdet av analys i dagsläget kan diskuteras.Vid SU skickas för närvarande remiss tillKarolinska Sjukhuset, Stockholmangående y-deletionsdiagnostik endast vidsärskild efterfrågan, ev kommer metodenatt erbjudas vid lokalt laboratorium. Mänmed oligo/azoospermi bör alltid informerasom eventuella kända och ännu okändagenetiska risker före eventuell ICSIbehandling.Uppläggning av ett genetisktbibliotek med blodprover från män medmycket dåligt spermiogram för ev framtidadiagnostik har diskuterats men denna frågaär etiskt känslig.31

Män med cystisk fibros (CF) eller heterozygotiför någon av CF-generna har i cirka85% azoospermi med avsaknad av vasdeferens bilateralt (CBAVD),(Pauer et al. 1997). Palpation, ultraljud ochev urologkonsult bör ge diagnosen. Dengenetiska rubbningen bör diagnosticeras,vid positivt fynd bör partnern screenas förde vanligaste mutationerna, eftersom svårtsjuk avkomma kan uppkomma, om ävenhon bär på anlaget. ICSI är då t vkontraindicerat, så länge preimplantatoriskdiagnostik på embryon för CF-anlag ej ärentydigt tillåten i Sverige.Män med ryggmärgsskada har oftastörningar i ejakulations- och/ellererektionsförmåga. Spermier kan då oftauthämtas efter vibrationsbehandling ellerelektrisk stimulering, alternativt kan TESAutföras. I sällsynta fall är spermiekvaliteten,framför allt efter vibrationsbehandlingså god att insemination kan bliaktuell, i de flesta fall erfordras ICSI. SUär tillsammans med Huddinge sjukhusfertilitetscentrum för ryggmärgsskadade –samarbete finns med Ryggmärgsskadeenheten.Vid malign sjukdom, cytostatikabehandlingetc kan spermier frysas in vidIVF-lab för ev framtida IVF/ICSI.Observera dock, att par med tidigaregemensamma barn ej automatiskt kanerhålla samhällsfinansierad ICSIbehandlingens i dessa fall. Motsvarandeverksamhet för kvinnliga patienter är meradiskutabel – IVF-enheten konsulterasgärna beträffande profylaktisk frysning avoocyter, ovarialbiopsier eller embryon –endast embryofrys kan idag sägas ge godaresultat.Ett andrologiskt centrum har bildats vidSU, bestående av bl a invärtes-medicinskaendokrinologer, urologer och IVF-läkareför att samlat kunna handlägga manligapatienter.TerapiIVF, i allmänhet med ICSI är huvudterapiför män med infertilitet/subfertilitetberoende på spermafaktor, om paretaccepterar detta och genetisk kontraindikationej föreligger. Det medicinskahuvudalternativet är AID, om kvinnan ärfrisk, och paret kan acceptera dennabehandling. IVF med donatorspermier ärnumera tillåten i Sverige från januari 2003,och är det redan i flera andra europeiskaländer, inkluderande Finland ochDanmark. En alternativ lösning för paret ärofta adoption. Vissa läkare behandlar paretmed AIH, också vid säkerställd manligfaktor. Även om det inte kan betecknassom ett säkert konstfel, förefaller dedokumenterade resultaten mycket dåliga.Vid SU och Fertilitetscentrum,Carlanderska sjukhemmet görs AIH endastvid oförklarad infertilitet (inkl mildendometrios) eller misstänkt cervixfaktor.Isolerad teratozoospermi med godpreparation kan dock komma att räknassom oförklarad infertilitet. AIDverksamhetenvid SU-Östra sjukhuset ärnu nedlagd och SU-Sahlgrenska har byggtupp en egen verksamhet, som sedan börjanav 2002 tar emot par. Remiss kan skickas,men väntetiden är ännu något lång, fleragraviditeter har redan åstadkommits (över50% per behandling). En del kliniker iSverige, Danmark och Finland tar emotprivatbetalande par för AID med kortväntetid.Endast ett fåtal spermafaktorer ärbehandlingsbara med andra metoder, dithör hypogonadotrop hypogonadism(gonadotropiner eller GnRH), prostatit (ejalltid medförande subfertilitet), vissamissbildningar. Obstruktiv azoospermi kani utvalda fall framgångsrikt och permanentbehandlas med plastikkirurgi, antikroppsbildninggör dock prognosen svårbedömd.Den fortsatta operativa verksamhetendiskuteras för närvarande med urologernapå SU. Utan bevisad effekt på fertilitetenär behandling med klomifen, tamoxifen,gonadotropiner (om ej hypogonadotrop32

hypogonadism), testosteron (oligozoospermikan bli värre), antibiotika (om ejinfektion), vitaminer (ev undantag för E-vitamin, se t ex Kessopoulou et al. 1995!),och troligen även operation av varicocele(Evers et al. 2001).IVF-behandling med ICSI (intracytoplasmatiskspermieinjektion av en spermieper oocyt) är enda accepterade behandlingenvid infertilitet beroende påoligozoospermi (inkl OAT, OT), därutbytet efter swim up-preparation understiger1 milj spermier. I princip gällerdetsamma vid asteno- eller teratozoospermieller spermieantikroppar, omutbytet är så lågt. Endast i dessa fall ansessäkerställd manlig faktor föreligga. Utbyte1 – 3 milj utgör en gränszon med suspektmanlig faktor, där vanlig IVF kan försökas.Tidigare har vi vid utbyte över 1 milj utförts k 50/50 i fall med teratozoospermi understigande5% perfekta spermier. Eftersomett stort antal sådana prover befruktatutmärkt vid vanlig IVF, har vi börjat göravanlig IVF i ökad omfattning i sådana fall.50/50 bör dock utföras liberalt, om ingenkvinnlig faktor kan misstänkas. Resultatenvid IVF och ICSI har under senare år varitlikvärdiga med minst 25 – 30 % födslar perfullbordad behandling (take home babyrate per transfer).I fall med azoospermi erbjuder SUmottagande vid den särskilda andrologiskamottagningen med kort väntetid. Vidbehov kan även fall av grav oligozoospermioch aspermi/retrograd ejakulationmottagas. Målsättningen i Västra Götalandär, att vid infertilitet alla testisbiopsierskall kunna tagas med minimalinvsivteknik vid denna mottagning eller privatvid Carlanderska sjukhemmet. Önskvärt äratt kromosomanalys, FSH-värde och gärnaserum-testosteron skall ha tagits föreremiss i azoospermifall. Om inga kontraindikationerfinnes (vissa allmänsjukdomar,hög genetisk risk för avkommanetc) utföres polikliniskt perkutanepididymal spermieaspiration (PESA)och/eller testikulär spermieaspiration(TESA) i lokalanestesi vid mottagningen.Vid bristande utbyte går vi (SU) oftastvidare med kirurgisk testisbiopsi (TESE),tidigare i generell anestesi, numera oftast ilokalanestesi. Utbytet blir vägledande förfortsatt behandling (PESA/TESA ellerTESE plus ICSI i gynnsamma fall). VidTESE och ibland vid TESA erhålles ävenmaterial för PAD. De fall, som ej medgerterapi får information om alternativastrategier (AID, adoption), och i vissa fallremitteras mannen vidare för fortsattuppföljning och ev testosteronsubstitution(t ex fall med Klinefelter, testistumörer,hypofystumörer etc). Enstaka Klinefelterparhar efter genetisk utredning hittillsframgångsrikt behandlats med ICSI (oftast+TESA) vid SU. Resultaten vid ICSI,kombinerad med någon form avepididymis- eller testisbiopsi är minst likabra som vid ICSI med ejakuleradespermier, speciellt bra vid obstruktivazoospermi (Westlander et al. 2001).33

FaktarutaSpermaprovet är ett grovt mått på mannens fertilitet, anamnes viktig.Normalt spermaprov behöver i regel ej kontrollerasKromosomanalys bör tas liberalt vid grav oligozoospermi (mindre än 5 milj/ml och mindreän 10 milj i totalantal).Preparation av spermaprovet ger sannolikt bättre prognosticering och styr terapi – ommindre än 1 milj spermier efter swim up-preparation görs ICSI primärt.Män utan spermier eller utan ejakulat kan skickas till andrologmottagningen KK SU-SS, ifall utan ejakulat konsulteras urologisk expertis.Testikelbiopsi bör ej tas före besök på andrologmottagningen, utom vid tumörmisstanke.ICSI vid oligo-azoospermi kombinerat med kirurgisk uthämtning av spermier harrevolutionerat behandlingen av manlig infertilitet – alternativa lösningar är som tidigareAID (nu tillgänglig vid KK SU/SS) och adoption.Ett andrologiskt centrum med företrädare för urologi,/andrologi, invärtesmedicinskendokrinologi och IVF är under bildning inom SUs ram.34

ReferenserAfzelius, B.A. The immotile-ciliasyndrome: a microtubule-associated defect.CRC Crit Rev Biochem 1985;19:63-87.Behandling av ofrivillig barnlöshet(”Guldägget”1), SFOG – arbetsgruppen förinfertilitet (Infert-ARG), rapport nr 12,1986.Evers, J.L., Collins, J.A.,Vanderckhove, P.Surgery or embolisation for varicocele insubfertile men. Cochrane Database SystRev 2001(1);000479.Irvine, D.S., Twigg, J.P., Gordon, E.L.,Fulton, N., et al. DNA integrity in humanspermatozoa: relationships with semenquality. J Androl 2000;21:33-44.Kessopoulou, E., Powers, H.J., Sharma,K.K., Pearson, M.J., et al. A double-blindrandomized placebo cross-over controlledtrial using the antioxidant vitamin E totreat reactive oxygen species associatedmale infertility. Fertil Steril.1995;64:825-31.Kruger, T.F., Menkveld, R., Stander,F.S.H., Lombard, C.J., et al. Spermmorphologic features as a prognostic factorin in vitro fertilization. Fertil Steril1986;46:1118.Ofrivillig barnlöshet (”Guldägget”2),SFOG – arbetsgruppen för (in)fertilitet(Fert-ARG), rapport nr 37, 1998.Ombelet, W., Bosmans, E., Janssen, M.,Cox, A. et al. Semen parameters in a fertileversus subfertile population: a need forchange in the interpretation of sementesting. Hum Reprod 1997;12:987-93.Pauer, H.U., Hinney, B., Michelmann,H.W., Krasemann, E.W., et al.Relevance of genetic counselling incouples prior to intracytoplasmic sperminjection. Hum Reprod 1997;12:1909-12.Ulstein, M., Fjällbrant, B. Interrelation ofdifferent parameters at cervical mucuspenetration of spermatozoa. Acta ObstetGynecol Scand 1973;52:295-8.Westlander, G., Rosenlund, B., Soderlund,B., Wood, M., et al. Sperm retrieval,fertilization, and pregnancy outcome inrepeated testicular sperm aspiration.J Assist Reprod Genet 2001;18:171-7.35

Oförklarad infertilitetHuvudansvarig författareAnnika StrandellDefinitionInfertilitet – eller hellre subfertilitet –definieras som utebliven graviditet efter ettårs oskyddat samliv. Diagnosen oförklaradinfertilitet kan sägas gälla om kombinationenutebliven graviditet efter ett årsoskyddat samliv samt frånvaro avsymptom och onormala undersökningsresultatföreligger.UtredningDiagnosen ”oförklarad infertilitet” kansättas först efter en fullständig utredning.Den inkluderar dokumentation avovulation, ett normalt spermiogram hospartnern, påvisande av en normal kavitetoch bilateral tubarpassage med HSS ellerHSG samt en normal laparoskopi för uteslutandeav adherenser och endometrios.Förekomst av ytlig peritoneal mikroendometrioshar dock inkluderats idiagnosgruppen oförklarad infertilitet, mendata idag kan tala för att minimal endometrioshar en större betydelse förinfertilitet än vad man tidigare trott. Detråder idag osäkerhet kring betydelsen avminimal endometrios och konsensussaknas (se kapitlet om endometrios). I ettselekterat material där utredning varitnormal fram till laparoskopi fann manpatologiska fynd i 50% (Dechaud et al.2001). Nyligen utvecklade metoder medtransvaginal hydrolaparoskopi (TVHL)och samtidig salpingoskopi med direktinspektion av tubarmukosan möjliggör attpatologi identifieras i ännu högre utsträckning(Campo et al. 1999). Andra författaremenar att tubarpatologi av betydelse endastföreligger hos en minoritet och att laparoskopidärför kan undvaras (Fatum et al.2002). Strikt vetenskapligt borde laparoskopirekommenderas till samtliga innanbeslut om aktiv behandling ellerexspektans tas. I klinisk praxis har vi dockavstått från laparoskopi hos kvinnor medhelt negativ anamnes och negativklamydiaserologi i tillägg till den initialautredningen enligt ovan, när infertilitetenvarit så långvarig att det finns anledningtill snar behandling. Enligt internationellastudier kan förekomsten av oförklaradinfertilitet i primärvården skattas till 30%av den infertila populationen (Snick et al.1997), medan den endast skattas till 13%av dem som remitterats till tertiär vård(Collins et al. 1995).PrognosTidsaspekten är viktig vid oförklaradinfertilitet. Chansen till en spontangraviditet är stor, en majoritet (80%) blirgravida inom en treårsperiod (Hull 1994).Postcoitaltest (PCT) behöver inte rutinmässigtingå i utredningen, men kananvändas som ett prognostiskt instrument.Bland par med mindre än 3 års oförklaradinfertilitet och en normal PCT, blev 68%gravida inom 2 år, jämfört med 17% blanddem med en avvikande PCT (Glazener etal. 2000). För en yngre kvinna är detmöjligt att rekommendera exspektansunder sammanlagt 3 år om prognosen ärgod, med löfte om behandling medassisterad befruktning om spontangraviditet ej uppnås.För en kvinna i högre reproduktiv ålder ≥36 år är detta inte en praktiskt möjligrekommendation med tanke på denfallande fekunditeten utan hon börerbjudas behandling snabbare. Vid mer äntre års infertilitet, oavsett ålder och PCTresultat, är prognosen dålig och aktivbehandling bör rekommenderas.36

BehandlingDen aktiva behandlingen är ospecifikeftersom det inte finns en känd orsak attbehandla. Den har syftet att förbättrafertiliteten genom att föra fler gameternärmare varandra och därmed öka chansenför en spermie att befrukta ett ägg.Teoretiskt kan detta ske genom attunderlätta spermietransporten, öka antaletspermier och oocyter och förbättrafertiliserings- och implantationsmiljön.Praktiskt kan det uppnås genominsemination, ovariell stimulering och IVF.I en systematisk översikt av behandling avoförklarad infertilitet, beräknades följandegraviditetsfrekvenser per cykel: expektans3%, intrauterin insemination (IUI) 4%,klomifen 6%, klomifen + IUI 8%,gonadotropiner 8%, gonadotropiner + IUI17% och IVF 21% (Guzick et al. 1998). Jumer avancerad behandling som ges, destobättre graviditetsresultat erhålls, det ärdock en parallell ökning av risken förmultipel börd, med undantag för IVF därantal återförda embryon kan styras.Ytterligare en systematisk översikt harvisat att behandling med klomifen ger enmodest ökning av graviditetschansen(expektans 3% vs klomifen 6%) (Hugheset al. 2000).Behandling kan ske stegvis där patientensålder och infertilitetens längd får styrahuruvida samtliga steg ska utnyttjas.Som förstahandsbehandling vid oförklaradinfertilitet kan klomifen övervägas.Hänsyn får dock tas till den relativt lågagraviditetschansen (6%) och är därför ingetalternativ vid hög ålder och långvariginfertilitet. Väntetiden till mer avanceradbehandling kan dock utnyttjas tillklomifenbehandling. Tre cykler kanrekommenderas, upp till sex cykler om detinte förlänger väntetiden till mer avanceradbehandling. Standarddosering är 50 – 100mg cykeldag 5 – 9. Ultraljudsmonitoreringbör ske av första och sedan av enstakacykler för kontroll av multipel ovulation.Andra steget är kontrollerad ovariell FSHstimulering(Follikel StimulerandeHormon) i kombination med intrauterininsemination (IUI) med makens spermier(artificial insemination husband = AIH). IGöteborg har den behandlingen bedrivitsenligt s k Trondheims modell (Kahn et al.1992).Kriterier för remittering till AIH lokalt iGöteborg (kvinnokliniken SU ochFertilitetscentrum - FC) har nyligen (2003-03-01) ändrats och morfologikriteriet(>5%) har helt slopats. Följande kravgäller:• 2 – 3 års oförklarad infertilitet (medvissa undantag för ålder enligt ovan).• Spermieanalys med gradientcentrifugering:Utbyte av spermier > 3 milj.Individuell bedömning sker avseendeförekomsten av mikroendometrios. Dessanya regler kommer att värderas efter enperiod.Det finns inga fastställda begränsningaravseende kvinnans ålder eller gemensamtbarn. Av resursskäl behandlas dockkvinnor över 40 år endast på särskildindikation i offentlig vård.Stimulering är likartad den som ges införIVF, dock med lägre dos gonadotropinerdå man idealt eftersträvar en monofollikulärutveckling i vardera ovariet. Vidför kraftigt ovariellt svar och risk för flerbördfinns möjlighet till konversion tillIVF. Ett annat möjligt alternativ är punktionav enstaka övertaliga folliklar. Ompraktiska möjligheter saknas får iställetstimuleringen brytas.37

Maximalt 3 behandlingar erbjuds. Hos pardär någon gemensam konception aldrigförelegat rekommenderas endast tvåbehandlingar, eftersom utebliven fertiliseringkan vara en förklaring och den kanendast diagnosticeras vid IVF. Pareterbjuds då istället att fortsätta med IVF ochfår tillgodoräkna sig tiden från remitteringtill AIH som väntetid till IVF.Resultaten vid AIH är grundade på cirka40 cykler per år. En relativt stor andel(cirka 1/3) av cyklerna konverteras tillIVF. Hos dem som fullföljde AIH under1997 – 2002, var graviditetsfrekvensen23% per cykel och födselfrekvensen var19%. Av 35 födslar var 9 multipelbörd.Vid en nationell jämförelse står sig dessaresultat mycket bra (19% graviditetsfrekvensefter hMG-stimulering)(Karlström et al. 1993).AIH rekommenderas också vid s kcervixfaktor, d v s nedsatt sekretkvalitémen diagnostiken är här mycket osäker.Det finns inga publicerade studier omöstrogenbehandling som stöder hypotesenatt östrogenbehandling skulle påverkacervixsekretet gynnsamt.IVFInom Västra Götalandsregionen har vienats om att upp till tre AIH cykler kanerbjudas i väntan på IVF behandling. InomSahlgrenska har patienter först remitteratstill AIH, men vid utebliven graviditet fåtttillgodoräkna sig väntetiden till IVF. Inomövriga delar av regionen har patienter istörre utsträckning remitterats till IVFdirekt. Patienterna kan remitteras för ARToch beslut fattas då på Reproduktionsmedicinhuruvida behandlingen ska inledasmed AIH eller IVF. Om remitterandeklinik har resurser och kompetens attgenomföra AIH behandling kan dennabedrivas på hemorten i väntan på IVF.Sammanfattningsvis, när det gällerbehandling av oförklarad infertilitet är detviktigt att göra en individuell anpassningav behandlingen så att rätt nivå väljs vidrätt tillfälle. Behandlingsspektrat är brettoch innefattar exspektans, klomifenstimulering,AIH samt IVF. Exspektanslämpar sig endast för unga kvinnor medkortvarig infertilitet och där paret är berettatt avvakta, medan IVF direkt kan rekommenderastill kvinnor i högre ålder hosvilka det är viktigt att inte förlora tid påmindre effektiva behandlingar.Faktaruta• Oförklarad infertilitet definieras som utebliven graviditet efter ett års oskyddat samlivsamt frånvaro av symptom och onormala undersökningsresultat.• Rekommenderad behandling är starkt avhängig patientfaktorer som kvinnans ålder ochinfertilitetens längd.• Aktiva behandlingsstrategier är AIH efter ovariell stimulering eller IVF• Klomifenbehandling kan ges under väntetiden till mer avancerad behandling38

ReferenserCampo, R., Gordts, S., Rombauts, L.,Brosens, I. Diagnostic accuracy oftransvaginal hydrolaparoscopy ininfertility. Fertil Steril 1999;71:1157-60.Collins, J.A., Burrows, E.A., Wilan, A.R.The prognosis for live birth amonguntreated infertile couples. Fertil Steril1995;641:22-8.Dechaud, H., Ali Ahmed, S.A., Aligier, N.,Vergnes, C., et al. Does transvaginalhydrolaparoscopy render standarddiagnostic laparoscopy obsolete forunexplained infertility investigation? Eur JObstet Gynecol 2001;94:97-102.Fatum, M., Laufer, N., Simon, A.Investigation of the infertile couple:Should diagnostic laparoscopy beperformed after normalhysterosalpingography in treatinginfertility suspected to be of unknownorigin? Hum Reprod 2002;17:1-3.Glazener, G.M.A., Ford, W.C.L., Hull.M.G.R. The prognostic power of the postcoitaltest for natural conception dependson duration of infertility. Hum Reprod2000;15:1953-7.Guzick, D.S., Sullivan, M.W., Adamson,G.D., Cedars, M.I., et al. Efficacy oftreatment for unexplained infertility.Fertil Steril 1998;70:207-13.Hull, M.G. Effectiveness of infertilitytreatments: choice and comparativeanalysis. Int J Gynaecol Obstet1994;47:99-108.Hughes, E., Collins, J., Vandekerckhov,E. P. Clomiphene citrate for unexplainedsubfertility in women. Cochrane DatabaseSyst Rev 2000;(3):CD000057. Review.Kahn, J.A., von During, V., Sunde, A.,Sordal, T., et al. Fallopian tube spermperfusion: first clinical experience. HumReprod 1992;7:19-24.Karlström, P.O., Bergh, T., Lundkvist, O.A prospective randomized trial of artificialinsemination versus intercourse in cyclesstimulated with human menopausalgonadotropin or clomiphene citrate. FertilSteril 1993;59:554-9.Snick, H.K., Snick, T.S., Evers, J.L.,Collins, J.A. The spontaneous pregnancyprognosis in untreated subfertile couples:the Walcheren primary care study. HumReprod 1997;12:1582-8.39

EndometriosHuvudansvarig författareOlle JohanssonBehandling av endometrios vidinfertilitetBakgrundGenesen till endometrios är fortfarandeokänd, men det föreligger indicier på enpolygen nedärvning (Moen 1994). Denuppträder i olika former och upptäcksibland endast genom px och PAD.Frekvensangivelserna blir därförvarierande, men den påvisas oftare hosinfertila kvinnor. Hos dessa varierarfrekvensen mellan 25% och 50%. Det ärlätt att tänka sig orsaken till nedsattfertilitet vid måttlig eller uttalad endometrios,där förändringarna hindrarspermien från att nå ägget. I övriga fall avendometrios, minimal – mild – måttlig, ärdet oklart, om fertiliteten påverkas eller ej.Om den påverkas, råder det oklarhetangående den bakomliggande orsaken(Burns et al. 1999). Ev ger infertilitet enökning av endometriosfrekvensen snarareän tvärtom.KlassificeringUnder årens lopp har många olikaklassificeringar av endometriosutbredninggjorts. Man har försökt knyta utbredningentill kliniken, infertilitet – smärtor. Denmest använda klassificeringen idag är ”TheAmerican Fertility Society RevisedClassification of Endometriosis” (R-AFS)från 1985 (American Fertility Society1985). I denna beskrivs endometriosensutbredning på bukhinna och äggstockar varför sig, liksom att man skiljer på ytliga ochdjupa förändringar. Summan av förändringarnapå bukhinna och äggstockar gesolika poäng. På likartat sätt beskrivsadherenser kring äggstockar och äggledare.Även dessa tilldelas poäng. Summan avalla poäng ligger till grund för följandeindelning.Stadium I (minimal) 1 – 5Stadium II (mild) 6 – 15Stadium III (måttlig) 16 – 40Stadium IV (uttalad) > 40Medicinsk behandling av minimalmildendometriosMedicinisk behandling av minimal ellermild endometrios leder inte oftare tillgraviditet än expektans enligt en metaanalysfrån 1993 (Hughes et al. 1993), enslutsats som fortfarande är aktuell. Författarnaansåg däremot, att ytterligarekontrollerade, prospektiva, randomiseradestudier borde göras med laparoskopiskbehandling. En ny meta-analys, som tillstora delar byggde på den förra, publicerades1994 (Adamson et al. 1994).Slutsatserna i denna stämde väl överensmed den första meta-analysen.Kirurgisk behandling av minimalmildendometriosFrån Kanada publicerades 1997 resultatenav en prospektiv, randomiserad multicenterstudieöver minimal - mild endometriosoch infertilitet. Alla de infertilaparen var utredda på likartat sätt förelaparoskopi. I samband med dennabedömdes förekomsten av endometriosenligt R-AFS. Endast blå eller svartaförändringar räknades. Om adherenserhindrade adekvat bedömning av äggledareeller äggstock eller om äggledarpassagesaknades, uteslöts patienten. Under laparoskopienrandomiserades patienterna tillbehandling med elektrokoagulation/laserbehandling av endometrioslesionernasamt adherenslösning eller till ingen åtgärdalls. Alla graviditeter under de efterföljande36 veckorna registrerades och40

följdes till 20:e graviditetsveckan underdenna period – undersökningens slutpunkt.Den kumulativa graviditetssannolikheten iden behandlade gruppen var 31% och i denobehandlade 18%. Fekunditeten per 100personmånader var 4,7 respektive 2,4(Marcoux et al. 1997). Den månatligafekunditeten var dock klart lägre i denbehandlade gruppen (6%) än denförväntade hos fertila kvinnor (20%).Den kanadensiska studien är den endaprospektiva, randomiserade undersökning,som visar, att laparoskopisk behandling avminimal eller mild endometrios ökarfertiliteten. Resultaten stöds av en mindre,japansk studie från 2000 (Maruyama et al.2000). En randomiserad, mindre, italienskstudie från 1999 hade för låg styrka för attpåvisa någon skillnad mellan denbehandlade gruppen och kontrollgruppen(Gruppo Italiano per lo Studiodell´Endometriosi 1999). En meta-analysav den kanadensiska och den italienskastudien påvisade en högre graviditetsfrekvensi den opererade gruppen, OR 1,7(95% konfidensintervall 1,1 – 2,5) (Oliveet al. 2002). 1998 publicerades ytterligareresultat från den kanadensiska studien.Jämförelse gjordes mellan patienter medobehandlad minimal-mild endometrios ochoförklarat infertila par på samma sätt somovan. Fekunditeten var densamma i bådagrupperna (Bérubé et al. 1998). Olikakirurgiska metoder att avlägsna endometrioslesionernastuderades i en litenretrospektiv studie (Tulandi et al. 1998).Laparoskopisk excision och elektrokoagulationgav samma resultat avseendeden efterföljande graviditetsfrekvensen.Behandling med ”Assistedreproductive technology” (ART)En genomgång av litteraturen överendometrios, infertilitet och ARTpublicerades 1999 (Dokras et al. 1999).Författarna innefattade i begreppet ARTföljande: in vitro fertilization (IVF),intracytoplasmic sperm injection (ICSI),gamete intrafallopian transfer (GIFT),zygote intrafallopian transfer (ZIFT) ochcontrolled ovarian hyperstimulation (COH)+ intrauterine insemination (IUI). Generelltförelåg det svårigheter att bedöma värdetav de olika metoderna av flera skäl. Deprospektiva, kontrollerade, randomiseradestudierna var få och ofta små. Protokollenför de enskilda metoderna varierade och deomfattande inte alltid alla endometriosstadierna.Medicinsk och/eller kirurgiskbehandling hade i många fall använts föreART. Slutsatsen blev, att ART förefallerha en gynnsam effekt på fekunditeten vidalla stadier av endometrios.Vid en meta-analys över endometrios,infertilitet och ART 2002 saknadesfortfarande stora prospektiva,randomiserade studier (Olive et al. 2002).Det fanns fortfarande ingen studie somjämförde utfallet vid kirurgisk behandlingmed utfallet vid ART. IVF föreföll gebättre resultat än upprepad kirurgiskbehandling. Medicinsk eller kirurgiskbehandling före ART gav sannolikt bättreresultat än enbart ART.I en retrospektiv studie från 2002jämfördes COH-IUI med IVF-ET påpatienter som tidigare opererats för endometrios(Dmowski et al. 2002). Antaletgraviditeter blev högre efter IVF-ET (47%)än efter OCH-IUI (11%). Även denkumulativa fekunditeten var högre förIVF-ET (73% 3 cykler) än för COH-IUI(41 % 6 cykler).Behandling av endometriomDet finns tre olika teorier om hurendometriom bildas;1. Endometriotiskt material från retrogradmenstruation fastnar på äggstockensyta och invagineras2. Endometriosimplantat i funktionelläggstockscysta3. Metaplasi av coelomepitelet (Vignali etal. 2002).Det saknas kontrollerade, prospektiva,randomiserade studier över behandlingen41

av endometriom vid infertilitet. Behandlingengrundas ofta på klinisk praxis.Mindre endometriom, 3 cm kan behandlas på likartatsätt eller genom excision (Canis et al.1999, Nisolle et al. 1995). Medicinskbehandling har ofta givits före eller efteroperationen i dessa studier. I en översiktsartikelangavs graviditetsfrekvensen efteroperation av endometriom ligga på cirka50% i selekterade, okontrollerade material(Kim et al. 1999). Recidivfrekvensenvarierade mellan 5% och 22% (Canis et al.1992, 1995, 1999). Risken för adherensbildningefter ingreppet var påtaglig (Caniset al. 1992). Vid kirurgisk behandling föreliggeräven risk för att normal äggstocksvävnadskadas.Punktion av endometriom från vaginarekommenderas ej på grund av risken förinfektion. Ev undantag i anslutning tillIVF-behandling – punktion under GnRHbehandling+ antibiotikaskydd. Angåendeendometrioms effekt på resultaten av IVFföreligger det divergerande uppfattningar.Det saknas kontrollerade, prospektiva,randomiserade undersökningar (Dokras etal. 1999, Olive et al. 2002, Tinkanen et al.2000). Vid Sahlgrenska sjukhuset fårpatienter, som genomgått laparoskopi föruttalad endometrios med eller utanoperation av endometriom och därprognosen för spontan konception ärpessima, oftast postoperativ GnRHbehandlingoch remitteras med förtur tillIVF.FaktarutaEnbart medicinsk behandling av endometrios vid infertilitet rekommenderas ej.Minimal – mild endometrios har inkluderats i gruppen oförklarad infertilitet. Distinkta lesioner,som diagnosticeras vid laparoskopi bör destrueras. Vid utebliven graviditet rekommenderasCOH-IUI eller IVF.Måttlig – uttalad endometrios behandlas med kirurgi och/eller IVFSynliga endometriom behandlas oftast via laparoskopisk kirurgi. Inför IVF opereras patientermed endometriom >3 cm, dock undviks upprepad kirurgi. Dessa fall bör diskuteras individuellt.Förtur till behandling med IVF bör givas vid många recidiv eller snabbt recidiverandeendometrios, samt vid svår endometrios och reducerad ovarialvävnad vid endometrios.Behandlingsrekommendationer vid minimal - mild endometrios är grundade på prospektiva,randomiserade studier, medan rekommendationerna vid uttalad endometrios och videndometriom är grundade på retrospektiva studier.42

ReferenserAdamson, G.D., Pasta, D.J. Surgicaltreatment of endometriosis-associatedinfertility: Meta-analysis compared withsurvival analysis. Am J Obstet Gynecol1994;171:1488-1505.American Fertility Society. RevisedAmerican Fertility Society classification:1985. Fertil Steril 1985;43:351.Bérubé, S., Marcoux, S., Langevin, M.,Maheux, R. Fecundity of infertile womenwith minimal or mild endometriosis andwomen with unexplained infertility. FertilSteril 1998;69:1034-41.Burns, W.N., Schenken, R.S.Pathophysiology of endometriosassociatedinfertility. Clin Obstet Gynecol1999;42:586-610.Canis, M., Botchorishvili, R., Schindler,L., Durruty, G., et al. Recurrent ovarianendometrioma. Understanding andManaging Endometriosis. Advances inResearch and Practice. ParthenonPublishing 1999;37:245-50.Canis, M., Mage, G., Wattiez, A.,Chapron, C., et al. Second–looklaparoscopy after laparoscopic cystectomyof large ovarian endometriomas. FertilSteril 1992;58:617-9.Canis, M.J., Boughizane, S., Loh, F.H.,Pouly, J.L., et al. Techniques for ablationand excision of endometriosis.Endometriosis. Current Understanding andManagement. Blackwell Science.1995;248-63.Dmowski, W.P., Pry, M., Ding, J., Rana,N. Cycle-specific and cumulativefecundity in patients with endometriosiswho are undergoing controlled ovarianhyperstimulation-intrauterine inseminationor in vitro fertilization-embryo transfer.Fertil Steril 2002;78(4):750-6.Dokras, A., Olive, D.L. Endometriosis andassisted reproductive technologies. ClinObstet Gynecol 1999;42:687-98.Gruppo Italiano per lo Studiodell´Endometriosi. Ablation of lesions orno treatment in minimal-mildendometriosis in infertile women: arandomized trial. Hum Reprod1999;5:1332-4.Hughes, E.G., Fedorkow, D.M., Collins,J.A. A quantitative overview of controlledtrials i endometriosis-associated infertility.Fertil Steril 1993;50:963-70.Kim, A.H., Adamson, G.D. Surgicaltreatment options for endometriosis.Clinical Obstet Gynecol 1999;42(3):633-44.Marcoux, S., Maheux, R., Bérubé, S.Laparoscopic surgery in infertile womenwith minimal or mild endometriosis. NEngl J Med 1997;337:217-22.Maruyama, M., Osuga, Y., Momoeda, M.,Yano, T., et al. Pregnancy rates afterlaparoscopic treatment. Differences relatedto tubal status and presence ofendometriosis. J Reprod Med 2000;45:89-93.Moen, M.H. Endometriosis inmonozygotic twins. Acta Obstet GynecolScand 1994;73:59-62.43

Nisolle, M., Donnez, J. Conservativelaparoscopic treatment of ovarianendometriosis. Endometriosis. CurrentUnderstanding and Management.Blackwell Science. 1995;1213:237-47.Olive, D.L., Pritts, E.A. The treatment ofendometriosis. A review of the evidence.Annals of the New York Academy ofScienes 2002;955:360-72.Tinkanen, H., Kujansuu, E. In vitrofertilization in patients with ovarianendometriomas. Acta Obstet GynecolScand 2000;79:119-22.Tulandi, T., Al-Took, S. Reproductiveoutcome after treatment of mildendometriosis with laparoscopic excisionand electrocoagulation. Fertil Steril1998;69:229-31.Vignali, M., Infantino, M., Matrone, R.,Chiodo, I., et al. Endometriosis: noveletiopathogenetic concepts and clinicalperspectives. Fertil Steril 2002;78:665-78.44

Habituell abortHuvudansvarig författareLars HogströmInledningOrsakerna till habituell abort är inte heltklarlagda och de flesta behandlingsmetodernaär inte evidensbaserade. Detfinns ingen konsensus när utredning skastartas och vilka undersökningar som börutföras. Denna redovisning baseras huvudsakligenpå data från ESHRE CampusWorkshop 2002 och ETEP – protokolletenligt Berry et al. 1995.DefinitionHabituell abort definieras som tre eller flerkonsekutiva primära eller sekundära missfallinom samma par. Uppfylls dennadefinition föreligger indikation för utredningoch ställningstagande till behandling.WHOs kriterier för missfall är abortav ett embryo eller blighted ovum ellerfoster vägande högst 500 gram. Av störreklinisk relevans är indelningen i tidigabort, sen abort och prematur förlossning.IncidensRisken för missfall vid en klinisk graviditetdiagnostiserad med graviditetstest är cirka15%. Vid konstaterad hjärtaktivitet medultraljudsundersökning är risken för missfallcirka 7%. Habituell abort drabbar 1 –2 % av kvinnor i reproduktiv ålder.PrognosDe viktigaste prediktiva faktorerna förspontan abort är tidigare spontan abort ochålder. Efter tre konsekutiva spontanaaborter är chanserna att föda ett levandebarn i en kommande graviditet cirka 55%att jämföras med 85% för förstgravida.Detta kan tala för specifika orsaker tillhabituell abort. Utifrån kliniska studiersom är korrigerade för åldersfaktorn kansannolikheten för ett levande fött barn vid2, 3, 6, 8 konsekutiva aborter i samma parskattas till 60%, 55%, 25% och 15% resp.Sannolikheten för spontan abort för enpatient med 0, 1, 2, 3 tidigare levandefödda barn kan skattas till 12%, 12%, 13%,13% resp. Sannolikheten för spontan aborthos en patient som tidigare haft 0, 1, 2, 3tidigare spontana aborter kan skattas till12%, 27%, 36%, 55% resp.KlinikBlighted ovum vilket innebär frånvaro avfosterstruktur vid ultraljudsundersökningoch frånvaro av embryonal vävnad vidhistologisk undersökning, ses i cirka 75%vid habituell abort. Denna incidens är förhöjdjämfört med 50 – 60% vid en förstaspontan abort. Senabort, ofta orsakad avuterina eller placentära faktorer snarare änkonceptionsdefekter eller kongenitalamissbildningar, är mindre frekventa vidhabituell abort. Patienter med habituellabort har en ökad risk för obstetriskakomplikationer som vaginal blödning (30 –50 %), placenta previa (3%), prematurförlossning (14 – 21%), tillväxthämning(14 – 28%) och perinatal mortalitet (4 –12 %).Etiologi, diagnostik och terapiHos kvinnor med habituell abort gäller attförekomsten av en etiologisk faktor intesäkert diagnostiserar orsaken till habituellabort hos den enskilda kvinnan. Dettainnebär att diagnostik vid habituell abort ären utvärdering av riskfaktorer. Den terapisom är möjlig baseras på antagandet attborttagande av riskfaktorer kommer attförbättra prognosen. Hittills har orsaken till45

habituell abort varit oförklarad hos 50% avparen. Se Faktarutan – modifierat ”TheEuro-Team Early Pregnancy (ETEP)” –utredning och behandling av habituellabort. Den basutredning som kan rekommenderasmarkeras i texten.AnamnesfaktorerModerns ålder och fertilitetSambandet mellan ökad ålder för kvinnanoch risk för spontan abort beror huvudsakligenpå en ökad incidens av kromosomalaanomalier. Erfarenheter från äggdonationtalar för en korrelation mellanäggdonatorns ålder och risken för spontanabort. Den åldersrelaterade minskningen iendometriets mottaglighet är av mindrebetydelse.Subfertilitet är inte ovanlig hos patientermed habituell abort. Kvinnor som harutretts eller behandlats för infertilitet haren ökad risk för spontan abort.Obstetrisk anamnesMorfologisk bedömning i form avultraljudsdata och PAD kan vara till hjälpför att förstå mekanismen bakom habituellabort hos vissa kvinnor. Blighted ovumtyder på kromosomala faktorer hos oocyteroch/eller spermier eller konceptionsdefektmedan förekomst av embryo eller fostermer tyder på immunologiska-, uterinaelleromgivningsfaktorer. Mikroskopiskundersökning av chorionvilli kan erbjudatilläggsinformation för att differentieramellan kromosomala anomalier ochimmunologiska faktorer.Cytogenetiska faktorerKromosomala anomalierFör ett enskilt spontant missfall anses gällaatt förekommande kromosomala anomalieri 95% bildas de novo under gametogeneseneller den tidiga embryonala utvecklingen.Vid spontan abort där paret har normalkaryotyp fördelas de kromosomalaanomalierna på autosomala trisomier 62%,triploidi 13%, monosomi X 11%,tetraploidi 9% och övriga 5%. Blandtrisomierna drabbas huvudsakligenkromosom 16, 22, 21, 13 och 18.Hos par med habituell abort och normalegen karyotyp är panoramat av kromosomalaanomalier något förändrat medautosomala trisomier 67%, polyploidi19%, monosomi X 9%, translokationer 4%och övrigt 1%. Bland de autosomalatrisomierna drabbas huvudsakligenkromosom 15, 16, 22, 13, 21, 14 och 18.Incidensen av kromosomala anomalier ipreimplantatoriska embryon är 70% hospatienter med habituell abort jämfört med45% hos kontrollpatienter. Hos kontrollpatienterunder 37 år ligger denna incidenspå 33%. Många av dessa embryon medkromosomala anomalier utvecklas tillblastocyster. 25% av par med habituellabort har 100% embryon med kromosomalaanomalier.Om man vid utredning av habituell abortfinner normal karyotyp hos paret och nästagraviditet åter slutar som spontan abort kancytogenetisk undersökning av abortmaterialetvara ett sätt att få ytterligareprognostisk information. Om man finneren trisomi föreligger en ökad risk förtrisomi i kommande graviditet ochgenetisk rådgivning är lämplig.Ovanstående förhållanden kan tala för attPGD (pre-implantatorisk genetiskdiagnostik) kan ha en plats i dendiagnostiska och terapeutiska arsenalen vidhabituell abort (Wilton 2002).Parets karyotypVid habituell abort med tre missfall ärminst en av föräldrarna bärare av enstrukturell kromosomförändring i 5% avparen. Påvisade translokationer ochinversioner är förenade med en hög risk förmissfall i kommande graviditet. Vid kunskapom dessa kromosomförändringar börparet rekommenderas genetisk rådgivning.46

Endokrina faktorerThyroideaThyroideafunktionsstörningar är sällsyntasom orsak till habituell abort (Nyström etal. 2003).ProlaktinHyperprolaktinemi är inte associerat tilleller orsak till habituell abort.Corpus luteuminsufficiensDet föreligger ingen konsensus angåendeförekomsten av corpus luteuminsufficiensoch inte heller vad avser diagnostiskametoder eller behandling. Låga koncentrationerav hCG efter implantation kanvara ett resultat av abort och inte i sig enorsak. Hormonprofiler i den preimplantatoriskaperioden av graviditeter som slutarsom tidig abort skiljer sig inte frånhormonprofiler vid utveckling av ennormal graviditet hos samma patient.Sänkta S-progesteronvärden och försenadutveckling av endometriet i menstruationscyklersom inte leder till konception ärtroligen ett resultat av dålig follikelutveckling.PCO – polycystiskt ovariesyndromPatienter med PCO har en ökad frekvensav habituell abort jämfört med en normalkontrollgrupp. Risken för spontan abort fören graviditet hos en PCO-patient ärberäknad till 25 – 40%. Det finns enkorrelation mellan höga S-LH koncentrationeri tidig follikelfas och en ökad riskför spontan abort där en föreslagenmekanism skulle vara försämrad oocytkvalitetoch/eller negativ inverkan påendometriet men någon kausalitetangående detta har inte visats (Li et al.2000). Vid IVF-behandling av PCOpatientervid KK, SU har abortfrekvensenvarit obetydligt förhöjd. Detta kan vara eneffekt av utförd nedreglering.Behandling med metformin för att minskainsulinresistensen har använts i en ökandeutsträckning för PCO-patienter medmetabolt syndrom och/eller infertilitet.Framtida studier får avgöra om dennabehandlingsform är lämplig för patientermed PCO och habituell abort.UterusfaktorerUterusfaktorer bedöms i första hand ledatill andra trimesterns spontana aborter ochom dessa faktorer föreligger kan de varaett bifynd. Uterusfaktorer behandlashuvudsakligen kirurgiskt men oftast finnsinga kontrollerade randomiserade studiervarför behandlingsresultaten ärsvårbedömda.Kongenitala uterusmissbildningarDen vanligaste och behandlingsbarauterusmissbildningen är uterusseptum.Prevalensen hos kvinnor med habituellabort är 3%. Risken för spontan abort viduterussepetum är beräknad till 45 – 60%.Diagnostiken sker med ultraljud, hysteroskopioch laparoskopi och differentialdiagnosenmot uterus bicornis är viktiginför ev behandling. När behandling övervägsrekommenderas hysteroskopiskkirurgi med delning av septat (Homer et al.2000).CervixinsufficiensFör detta tillstånd föreligger inte någonkonsensus angående diagnoskriterier ochav denna anledning är incidensen svårbedömd.Vid habituell abort orsakad avkliniskt misstänkt cervixinsufficiens harföreslagits att dessa patienter följs serielltmed transvaginal ultraljudsbedömning avcervix och inre modermunnen och ävenseriell diagnostik och ev behandling avbakteriell vaginos. Dessa metoder kräverdock fortsatt utvärdering. Effektiviteten avcervixcerclage som behandlingsmetod ärfortfarande osäker.MyomSåväl submukösa, intramurala som subserösamyom ger en ökad frekvens avspontan abort vid kontrollerade studier.Tidigare har myom med en minsta diameterom 5 – 10 cm ansetts vara indikationför behandling liksom även mindresubmukösa myom. En tendens finns att47

etrakta intramurala och subserösa myommed diameter ner mot 2 cm sombehandlingsindikation. Vid behandlinggäller för submukösa myom i första handhysteroskopisk kirurgi medan intramuralaoch subserösa myom opererashuvudsakligen via laparotomi även omlaparoskopisk kirurgi har försökts.Aschermans syndromIntrauterina synekier kan uppkomma efteraborter såväl spontana som inducerade, viduteruskirurgi i form av exeres, sectio,placentalösning, myomenukleation ochresektioner. Även kroniska infektioner somt ex tuberkulos kan ge intrauterinasynekier. Det är oklart i vilken grad intrauterinasynekier bidrar till risken förhabituell abort. För att minska risken förutveckling av intrauterina synekier är detviktigt med profylax i form av medvetenhetoch försiktighet vid exeres ochannan uteruskirurgi som engagerarkaviteten.I noggrant selekterade fall med uterusfaktoreri form av submukösa myom,intrauterina adherenser, polyper ochuterusseptum kan hysteroskopisk kirurgivara av värde liksom cervixcerclage vidcervixinsufficiens.InfektionerGenerella maternella infektioner harbedömts vara en osannolik orsak tillhabituell abort.Immunologiska faktorerVid habituell abort har 30 – 50% av fallenvarit oförklarade efter endokrinologisk,anatomisk och kromosomal utredning. Ettofta förekommande fynd vid habituellabort är fibrinoid nekros, intervillösatromboser och endotelskador i placenta. Ettflertal tillstånd kan ge denna reaktion ellerpåverkan i placenta exempelvis förekomstav anti-fosfolipidantikroppar, trombofilier,viss HLA-tillhörighet och abnormtcytokinsvar (Clark et al. 2001).AntifosfolipidantikropparAntifosfolipid-antikroppar i form avantikardiolipinantikroppar och lupusantikoagulansåterfinns hos cirka 15% avpatienter med diagnosen habituell abort.Patienter med dessa antikroppar kan ha enmissfallsrisk upp mot 70%. Antinukleäraantikroppar och trombocytopeni kan föreliggaoch även kliniska symtom på autoimmunsjukdom. Förekomst av antifosfolipidantikropparpredisponerar förmaternella placentatromboser och infarkter.Den exakta mekanismen bakom placentatromboshos patienter med habituell abortoch antifosfolipidantikroppar är inte heltklarlagd. De mekanismer som har föreslagitsinkluderar minskad prostacyklinproduktionfrån endotelceller, ökadtromboxanproduktion från trombocytersamt minskad protein C-aktivering (Kuttehet al. 1999a).TrombofiliEtt flertal tillstånd med trombofili harrapporterats ge en ökad risk för trombosoch även en ökad risk för spontan abort.Detta gäller patienter med faktor V-Leiden,protein C, protein S och antitrombin IIIbrist.Flera av dessa tillstånd kan förekommai heterozygot och homozygot formdär den senare ger mer markerad riskökning.Hyperhomocysteinemi och enspecifik mutation i faktor II, ger ökad riskför trombos men någon ökad risk förspontan abort har inte kunnat klarläggas.Hos enskilda patienter kan flera av dessatillstånd förekomma samtidigt och ger dåen kraftig riskökning. Tillstånd medtrombofili orsakar huvudsakligen andratrimester-aborter och intrauterin fosterdöd(Brenner et al. 1999, Kutteh et al. 1999b).Det vanligaste tillståndet med trombofili ärfaktor V-Leiden mutation som förekommerhos cirka 5% i befolkningen och som ledertill aktiverad protein C-resistens (APC-R).(Dizon-Townson et al. 1997, Wramsby etal. 2000, Rai et al. 2002)48

Synpunkter på utredning vidimmunologisk faktorDet föreligger idag en konflikt mellan denalltmer expektativa handläggningen avspontanaborter utan tillgång till exeresmaterialoch möjligheterna att möta ettökat behov av kunskap för patienter medimmunologisk orsak till habituell abort.Det skulle snarast behövas en utökaddiagnostik av exeresmaterial med histologioch även cytogenetisk undersökning.Kostnadseffektiviteten för ett allmänthandläggande enligt denna metod måsteifrågasättas och dessutom har föreslagnabehandlingsåtgärder låg evidensgrad ominte patienten har förekomst av antifosfolipidantikroppar.Retrospektivt kandet vara av värde att bedöma utfall avtidigare ultraljudsundersökningar för attavgöra om det varit fråga om viablagraviditeter eller blighted ovum. Om denkliniska rutinen vid missfall är exeres medPAD-bedömning finns en möjlighet att iefterhand bedöma dessa data. Om denkliniska rutinen är ett expektativt handläggandevid missfall är det viktigt att varaobservant på att få exeresmaterial tillhistologisk och ev cytogenetisk bedömningnär antalet missfall för den enskildapatienten ökar. Ett alternativ till exeresskulle kunna vara provtagning medendometriebiopsi-instrument. Om grundutredningeninklusive kardiolipinantikropparär negativ och man har ultraljudsdataoch PAD-data från patienten talandeför icke kromosomal orsak skulle man i detenskilda fallet kunna tänka sig trombofiliutredningmen detta får ske efter individuellbedömning.Synpunkter på terapi vid immunologiskfaktorVid habituell abort och förekomst avantifosfolipidantikroppar har visats ettförbättrat graviditetsutfall vid behandlingmed Heparin + lågdos acetylsalicylsyra.För dessa patienter får också övervägaslivslång profylax med lågdos acetylsalicylsyraoch information om livsstilsfaktorer(Empson et al. 2002).Patienter med habituell abort och diagnostiseradtrombofili kan behandlas medHeparin + lågdos acetylsalicylsyra. Fördenna patientgrupp föreligger dock ingenkonsensus angående denna behandlingsform.För såväl lågdos acetylsalicylsyrasom Heparin ska möjligheten till bieffekterbeaktas.För patienter med oförklarad habituellabort gäller enligt metaanalys frånCochrane library (Scott 2003) att behandling medpaternella leukocyter, polade donatorleukocytereller intravenösimmunglobulin-behandling (IVIG) inte gernågot förbättrat behandlingsresultat överplacebo för att hindra framtida missfall.Det är möjligt att vissa subgrupper avpatienter kan ha nytta av behandling medallogena leukocyter eller IVIG men detåterstår att utvärdera såväl positiva somnegativa effekter av denna terapi ochnågon behandling utanför studier ska inteförekomma.Metabola och toxiska faktorerDiabetes mellitusVid insulinberoende diabetes mellitus harvisats att dålig blodsockerkontroll i tidiggraviditet är förenat med en ökad risk förspontan abort huvudsakligen beroende påembryotoxisk effekt av hyperglykemi.Under de senaste åren har betydelsen avdenna faktor ifrågasatts och sannoliktbidrar den till ett relativt lågt antal spontanaborter och/eller habituell abort.Wilsons sjukdomDenna mycket ovanliga sjukdom leder tillen förhöjd abortfrekvens beroende på endirekt effekt av höga kopparnivåer.HyperhomocysteinemiKlassisk homocysteinuri är en autosomalrecessivt ärftlig metabol sjukdom förenadmed hög frekvens spontan abort. Var godse underrubriken ”Trombofili”.49

Rökning och alkoholRökning och alkoholkonsumtion fårbedömas vara av mindre betydelse i helagruppen av patienter med habituell abort.Enbart vid ett kraftigt missbruk kan ses enlätt ökad risk för spontan abort.En allmän rekommendation kan vara attpatienter under organogenesen har enfullvärdig kost inklusive folsyra och attman undviker kaffe, tobak, alkohol ochdroger.Radioaktiv strålningRadioaktiv strålning ökar risken förspontan abort.FaktarutaUtredning och behandling vid habituell abort – basutredningen är markeradRiskfaktor Diagnos Terapi/ProfylaxAnamnestiska faktorer 0ålderanamnesinfertilitetobstetrisk anamnesanamnesantal tidigare graviditeter,duration av tidigare graviditeter,ultraljudsdataPAD-dataCytogenetiska faktorerbärarstatus/föräldrar karyotyp/föräldrar cytogenetisk råd-givning,prenatal diagnostik, evPGDkromosomdefekter fosterkaryotyp av abortmaterial ellerprenatal diagnostik i nästa graviditetditoEndokrina faktorerthyreoideafunktionsrubbning thyreoideastatus/lab kausalPCO vaginalt ultraljud viktreduktionmetformin?nedregl + ovulationsstim?Uterina faktorerkongenital missbildningmyomultraljud inkl hydrosonografihysterosalpingografi,hysteroskopi,laparoskopihysteroskopiskrekonstruktiv kir iselekterade fallcervixinsufficiens anamnes antenatal kontroll ochcervixcerclage iselekterade fallImmunologiska faktorerAntifosfolipidantikroppartrombofiliMetabola och toxiska faktorerinsulinberoendediabetes mellitusWilsons sjukdomhyperhomocysteinemitobak, alkohol,droger,näringsbristradiologisk strålningkardiolipin-antikropparlupusantikoagulansantinucleära antikropparantitrombin IIIprotein Cprotein Saktiverar protein C-resistens (APC-R)HbA1cKayser Fleisher RingMethionine-testanamnes50Heparin + lågdos ASAev Heparin + lågdosASAkausal

ReferenserBerry, C.W., Brambati, B., Eskes, T.K.,Exalto, N., et al. The Euro-Team EarlyPregnancy (ETEP) protocol for recurrentmiscarriage. Hum Reprod 1995;10:1516-20.Brenner, B., Sarig, G., Weiner, Z.,Younis,J., et al. Thromophilic Polymorphism AreCommon in Women with Fetal losswithout Apparent Cause. Thromb Hemost1999:82:6-9.Clark, D.A., Coulam, C.B., Daya, S.,Chaouat, C. Unexplained sporadic andrecurrent miscarriage in the newmillennium: a critical analysis of immunemechanisms and treatments. Hum ReprodUpdate, 2001;7:501-11.Dizon-Townson, D.S., Lewis, M., Nelson,L.M., Varner, M., et al. Fetal carriers ofthe factor V Leiden mutation are prone tomiscarriage and placental infarction. Am JObstet Gynecol 1997;177:402-5.Empson, M., Lassere, M., Craig, J.C.,Scott, J.R. Recurrent pregnancy loss withantiphospholipid antibody: a systematicreview of therapeutic trials. ObstetGynecol 2002; 99:135-44. Review.Eshre Campus Workshop. Evidence-basedinvestigations and treatments of recurrentpregnancy loss. Elsinore, Copenhagen,Denmark, 26 th to 28 th of August 2002.Homer, H.A., Li, T-C., Cooke, I.D. Theseptate uterus: A review of managementand reproductive outcome. Fertil Steril2000;73:1-14.Kutteh, W.H., Park, V.M., Deitcher, S.R.Hypercoagulable state mutation analysis inwhite patients with early first-trimesterrecurrent pregnancy loss. Fertil Steril1999b;71:1048-53.Li, T-C., Spuijbroek, M.D.E.H.,Tuckerman, E., Anstie, B., et al.Endocrinological and endometrial factorsin recurrent miscarriage. Br J ObstetGynaecol 2000;107:1471-9.Nyström, E., Hallengren, B., Lindstedt, G.,Winsa, B. Vanligt, kvinnligt ochlättbehandlat. Om primär hypotyreos – enokänd folksjukdom. Läkartidningen2003;100:610-7.Rai, R., Shlebak, A., Cohen, H., Backos,M., et al. Factor V Leiden and acquiredactivated protein C resistance among 1 000women with recurrent miscarriage. HumReprod 2001;16:961-5.Scott, J.R. Immunotherapy for recurrentmiscarriage (Cochrane Review) TheCochrane Library, Issuel, 2003.Wilton, L. Preimplantation geneticdiagnosis for aneuploidy screening in earlyhuman embryos: a review. Prenatal Diagn2002;22:512-8.Wramsby, M.L., Sten-Linder, M.,Bremme, K. Primary habitual abortions areassociated with high frequency of Factor VLeiden mutation. Fertil Steril 2000;74:987-91.Kutteh, W.H., Rote, N.S., Silver, R.Antiphospholipid antibodies andreproduction: the antiphospholipidantibody syndrome. Am J ReprodImmunol 1999a;41:153-8.51

Provrörsbefruktning (IVF)Huvudansvarig författareTorbjörn HillensjöMetoden utvecklades under 1970-talet förbehandling av infertilitet orsakad av tubarfaktor(Steptoe & Edwards 1978). Från attha utgjort en exklusiv metod med smågraviditetschanser för kvinnor med tubarfaktorhar IVF utvecklats till att vara enlättillgänglig och förhållandevis effektivmetod för behandling av i stort sett allaformer av primär och sekundär infertilitet.Årligen görs i Sverige omkring 7500behandlingscykler vilket resulterar i merän 2000 födda barn. Förlossningsutfall perstartad cykel har i Sverige de senaste årenvarit omkring 25 %.Medicinska indikationer för IVF ärkvinnlig infertilitet (tubarfaktor, endometrios,hormonella rubbningar såsomPCOS), oförklarad infertilitet och lättareformer av manlig infertilitet. Vid svårareformer av manlig infertilitet görs IVF medmikroinjektion (ICSI). Medicinsk kontraindikationför IVF är HIV-positivitet ochsviktande ovarialfunktion, oftast manifesteratsom förhöjd FSH-nivå i tidigfollikelfas, liksom total avsaknad avspermier, fastställt genom testisbiopsi.Vissa psykosociala kontraindikationer kanföreligga (se remitteringsregler).Även om IVF i naturlig cykel kan övervägasi enstaka fall, råder idag enighet omatt kontrollerad hormonell stimuleringoftast är en förutsättning för framgångsrikIVF. Hormonstimuleringen har förändratsmycket genom åren och blivit alltmerstandardiserad och förenklad. I Sverigeanvänds idag framför allt nedreglering ikombination med FSH.Nedreglering, stimulering ochägguttagStimulering av follikelutvecklingen skermed FSH (rec FSH, hMG) som ges idagliga injektioner av patienten själv. Detindividuella svaret på FSH är mycketvarierande och därför krävs betydandeerfarenhet för att välja rätt startdos förvarje patient. Ett individuellt anpassatschema görs där man tar hänsyn tillkvinnans ålder, äggstocksfunktion, tidigarehormonsvar mm. Målsättningen är atterhålla 10 – 15 ägg och att undvika att alltförmånga (>20) folliklar utvecklas.Monitorering görs med ultraljud ochkompletteras med analys av serumöstradiolvid behov. På grund av FSHslånga halveringstid (30 – 36 timmar) är detinte meningsfullt med alltför täta kontrolleroch dosjusteringar. Vid en dosförändringdröjer det 4 – 5 dagar innan FSH nivån nåttett nytt steady-state.För att undvika prematur LH-insöndringunder FSH-stimuleringen bör hypofysendämpas, antingen genom nedreglering medGnRH-agonist eller genom administrationav GnRH-antagonist. Nedreglering åstadkomsoftast genom nafarelin eller buserelinintranasalt under en period av 2 – 3 veckormed början i mittlutealfas (vanligen cd 21).Om nedregleringen fungerar kommerpatienten att få en menstruationsblödningefter 1 – 2 veckors sprayning. Ultraljudskontrollvisar därefter ett tunt endometriumoch inaktiva ovarier där endast små antralafolliklar kan ses. Rutinerna för hur längepatienten ska spraya innan stimuleringenstartar är något varierande (2 – 4 veckor)mellan olika kliniker och kan också beropå infertilitetsorsak (PCOS och endometriosnedregleras ofta längre). Hoskvinnor med anovulation och långa cyklerstartas nedregleringen på cykeldag 1, i52

dessa fall kommer normalt ingen blödningsom ett tecken på nedreglering ochpatienten måste därför kontrolleras medultraljud och/eller estradiol i serum.Start av FSH-injektioner planeras utefterförväntad behandlingsduration så atthelgaspirationer så långt möjligt undviks.Patienten får lära sig tekniken att injiceraFSH i dagliga injektioner. Kontroll avbehandlingssvar görs dels tidigt(stimuleringsdag 5 – 6) för eventuelldosjustering och dels senare (dag 9 – 10)för planering av hCG-injektion och äggaspiration.Lämplig startdos för FSHvarierar mellan patienter, oftast torde enstartdos vid första behandlingen vara 150 –225 enheter.Då GnRH-antagonist (ganirelix, cetrorelix)används startar patienten med FSHinjektionerpå cd 2 – 3 och i samband medförsta ultraljudskontrollen dag 6 görs enbedömning om när dagliga injektioner medantagonist ska påbörjas (vanligen dag 6 –7). Denna typ av stimulering är svårare attplanera tidsmässigt och graviditetsresultatenhar möjligen varit något sämreän med agonist (Al-Inani & Abolughar2002).Kvinnor med LH-brist (lågt endogent LHoch FSH, WHO grupp I) behöver tilläggmed LH eller preparat med LH-aktivitet,eljest erhålls suboptimal östrogenproduktion.Denna grupp av patienterbehöver vare sig nedreglering eller GnRHantagonist.Tidpunkt för äggaspiration bestäms genomultraljudsundersökning, eventuellt i kombinationmed serum östradiol, och baseras påstorlek och antal folliklar och i förekommandefall serum östradiol. Ägguttagsker i majoriteten fall på dag 12 – 15 avstimuleringen. Inför ägguttag ges eninjektion med hCG (5 – 10 000 IE sc) somframkallar äggmognad och stimulerarproduktionen av progesteron. Kriterier förhCG-administration varierar något mellanolika kliniker, oftast krävs att detföreligger ledande folliklar med endiameter av minst 18 mm. Det finnshärvidlag en viss flexibilitet som möjliggöratt ägguttag kan uppskjutas 1 – 2 dygn utannackdel, exempelvis för att undvikaaspiration på helger. Ägguttag görs 36 – 37timmar efter hCG, genom transvaginalultraljudsledd follikelaspiration. Patientenerhåller smärtlindring med läkemedel,akupunktur eller i vissa fall narkos.Patienten kvarstannar sedan förobservation under 1 – 2 timmar.Befruktning och odlingInom några timmar efter ägguttaget tillsättspreparerade spermier till äggen (standardIVF) eller avlägsnas cumuluscellerna runtägget och mikroinjektion sker (ICSI). Efter16 – 18 timmar bedöms äggen i mikroskopför att avgöra om normal fertilisering skett.Närvaron av två kärnor (pronuclei) tyderpå att normal fertilisering skett. Debefruktade äggen odlas därefter i odlingsmediumoch bedömning av celldelning kangöras dag 2 eller 3.Morfologiska kriterier används för attselektera embryon med god prognos förfortsatt utveckling inför transfer och införfrysförvaring. Då embryotransfer görs dag2 har embryot optimalt 4 (2 – 6) celler ochpå dag 3 optimalt 8 (6 – 10) celler. Ettembryo av god morfologisk kvalitet harjämnstora celler (blastomerer), ingen ellerringa grad av fragmentering, normala cellkärnor,och zona pellucida är tunn ochnågot varierande i tjocklek. Mångaembryon stannar i utvecklingen efter någracelldelningar, risken är större vid nedsattmorfologi och delningshastighet. Embryonmed nedsatt morfologi är ofta aneuploida(Hardarson et al. 2001). Man anser attaktivering av embryots genom sker på 4 –8 cellstadiet. I vissa fall kan odling tillblastocyststadiet, dag 5 – 6, vara aktuellmen detta fordrar speciella medier(sekventiella medier), och används framförallt om tidigare försök visat tveksamembryokvalitet.53

Frysning av embryon kan göras dag 2 eller3, och i undantagsfall på dag 5 – 6. Frysningoch upptining av embryon sker medspeciella tekniker som förhindrar attiskristallbildning spränger cellerna. Endastembryon med god morfologisk kvalitet ochjämnt cellantal kan förväntas vara intaktaefter frysning/tining. Rutiner för frysningav embryon varierar något mellan olikakliniker, mellan 20 – 50 procent avstimulerade cykler kan förväntas leda tillatt överblivna embryon frysförvaras.Lagen tillåter att frysta embryon förvaras ihögst 5 år, därefter måste de tinas ochkastas.Embryo transferÅterförande av embryon sker transcervikaltmed hjälp av en transferkateterdär en mediedroppe med embryot förs in iuteruskaviteten. Ingreppet är oftast heltsmärtfritt och premedicinering behövs ej.Typ av transferkateter och erfarenhetenhos doktor respektive embryolog tycksspela stor roll för graviditetsutfallet. Efteratt de svenska IVF-klinikerna under enföljd av år i stort sett rutinmässigt återförttvå embryon, har elektiv ett-embryotransferblivit allt vanligare. Skälet ärgivetvis att undvika tvillinggraviditet sominnebär ökade risker (Bergh et al. 1999).En gemensam policy, baserad på Fert-ARGs (SFOG) rekommendation angåendeantal embryon till transfer (ett eller två)finns numera vid de båda klinikerna iVästra Götaland (SahlgrenskaUniversitetssjukhuset ochFertilitetscentrum, Carlanderska). ISocialstyrelens råd och anvisningarangående assisterad befruktning betonas attsom regel endast ett embryo bör återföras, iundantagsfall två.För att stötta lutealfasen efter embryotransferges vanligen progesteron vaginaltoch/eller instramuskulärt. Patienten kansluta med progesteron i samband medgraviditetstesten. Låga och upprepadedoser av hCG är ett alternativ att stöttalutealfasen, men detta ökar risken föröverstimuleringUppföljning av graviditet ochförlossningOmkring två veckor efter embryo transfertar patienten en graviditetstest. Vid positivtest räknas patienten som gravid ochplaneras in för ett första vaginalt ultraljud igraviditetsvecka 6 – 7. Vissa kvinnor fårtidiga blödningar (v 4 – 6) och enbart biokemiskgraviditet kan misstänkas. Uppföljningmed vaginalt ultraljud ocheventuellt hCG bör dock alltid övervägasför att utesluta extrauterin graviditet. Omultraljud visar viabel intrauterin graviditetkan patienten remitteras till MVC för fortsattuppföljning. Om speciella riskfaktorerföreligger kan patienten remitteras tillspecialmödravård (t ex tvillinggraviditeter,särskilt vid suspekt monochoriotiskatvillingar). IVF-kliniken är skyldig attsamla in och redovisa uppgifter om varjegraviditet och förlossning för den årligastatistiken till Socialstyrelsen.Komplikationer vid IVFDen vanligaste medicinska komplikationeni samband med IVF/ICSI är överstimuleringssyndrom(OHSS) av olikasvårighetsgrad. Moderat eller svår OHSS,som kräver medicinsk intervention tordenumera förekomma i en frekvens av 1 –2 %, och är vanligast hos yngre patienteroch speciellt i samband med PCObenägenhet(PCO-ovarier, långa/ oregelbundnacykler). Skillnaden mellan optimalstimulering och OHSS är ofta liten och storerfarenhet krävs för att i förväg identifierapatienter med ökad risk för OHSS. Handläggningav OHSS beskrivs i separatkapitel. Kirurgiska komplikationer i sambandmed ägguttag och transfer har ansettsmycket ovanliga – 0,3% , men störrematerial saknas (Bergh & Lundkvist 1992).Missfallsfrekvens efter IVF/ICSI är avsamma storleksordning som efter naturligkonception och varierar med ålder.Vanligast torde vara tidiga (grav vecka 4 –6) prekliniska spontanaborter (”biokemiska54

graviditeter”). Risken för utomkvedshavandeskaphar minskat något genomåren och kan idag beräknas till 1 – 2 %.Riskfaktor för extrauterin graviditet ärtubarskada. Långsiktiga risker med IVF förkvinnan har studerats och bedömts varasmå. Speciellt har risken för cancerstuderats, och man har inte kunnat se någotsäkert samband (Dor et al. 2002).DistansstimuleringDen mest kritiska delen av en IVFbehandlingfår anses vara laboratoriearbetetsom kräver stor erfarenhet avhögkvalificerade embryologer och högklassigutrustning. Denna del av behandlingenbör därför koncentreras till enhetermed dessa förutsättningar medan andradelar av behandlingen kan skötas merdecentraliserat. Sedan introduktionen avnedreglering i kombination med FSH harstimuleringen inför IVF kunnat förenklasoch standardiserats betydligt ochplaneringen av cyklerna kunnat förbättras.Detta har möjliggjort ett samarbete mellanintresserade kollegor utanför IVFenheternasom ”på distans” kan skötainformation, stimulering och monitoreringinför IVF-försöken. Fördelarna med dettaarrangemang är flera: paret kan gå kvarhos den läkare som gjort utredningen ochsom de känner, resor kan sparas in ochuppföljning efter behandlingen kanskötas smidigt. En förutsättning för attdetta arrangemang ska fungera är intresseoch god utbildning av dendistansstimulerande kollegan samt en godorganisation som möjliggör brakommunikation mellan enheterna.Dessutom ska ansvarsfördelningen varaklar vid komplicerande, medicinska,sociala och psykologiska faktorer.ReferenserAl-Inani, H., Aboulghar, M. GnRHantagonist in assisted reproduction: aCochrane review. Hum Reprod 2002;17:874-85.Bergh, T., Ericson, A., Hillensjö, T.,Nygren, K-G., et al. Deliveries andchildren born after in-vitro fertilisation inSweden 1982-95: a retrospective cohortstudy. Lancet 1999;354:1575-85.Bergh, T., Lundkvist, O. Clinicalcomplications during in-vitro fertilisationtreatment. Hum Reprod 1992;7:625-6.Dor, J., Lerner-Geva, L., Rabinovici, J.,Chetrit, A., et al. Cancer incidence i acohort of infertile women who underwentin vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77:324-7.Hardarson, T., Hansson, C., Sjögren, A.,Lundin, K. Human embryos with unevenlysized blastomeres have lower pregnancyand implantation rates: indications foraneuploidy and multinucleation. HumReprod 2001;16:313-8.Steptoe, P.C., Edwards, R. Birth after there-implantaion of a human embryo. Lancet1978; 2:366.55

Regler och krav för IVF-behandlingHuvudansvarig författare:Lars NilssonLagar och förordningarLegalt föreligger i Sverige relativt få kravför IVF-behandling idag, men en ökadprecisering förväntas i en kommande lag,som beräknas träda i kraft under våren2003 (se addendum). I lagen från 1995krävs endast, att IVF-behandling skall gestill ”stabila par”, gifta eller sammanboende,sannolikt underförstått heterosexuella.Enligt tidigare lagstiftning (1989)skall mannen underteckna en försäkran, atthan medgivit att spermier från honom fåranvändas för IVF (liksom för makeinsemination)– men om paret ej är gifta,måste mannen dessutom påtaga sigfaderskapet. Senare lagstiftning tillerkänneräven barn, som tillkommit genombefruktning utanför kroppen liksom efterinsemination med den manliga partenseller donators spermier, en social och legalfar och mor. Detta har ytterligare befästs iden nyligen antagna lag som gäller fr o m2003-01-01 och som även förklarar enkvinna som moder, om hon framföderbarnet, oavsett vem som är äggcellensursprung.Samma lag ställer fler krav på de par, somfår barn efter alla former av assisteradbefruktning, t ex att den behandlandeläkaren skall förvissa sig om att deras barnkan förmodas få en god uppväxt.Socialstyrelsens råd och anvisningar samtprofessionens åsikter kommer att spela storroll för hur lagen kommer att tolkas. Det ärtroligt, att man kommer att finna pågåendeeller nyligen timat missbruk hos någon avföräldrarna liksom vissa former avkriminalitet som kontraindikation förbehandling. Man kommer sannolikt ocksåav familjesociala skäl att ha synpunkter påden maximala åldern för man resp kvinna– en god gissning är troligen cirka 45 år förkvinnan och cirka 55 år för mannen, vilketär en redan tillämpad praxis. Tills vidarekommer enbart heterosexuella par att fågenomgå behandling. Dessutomrekommenderar man, att endast ettbefruktat ägg, undantagsvis två (och aldrigfler), i normalfallet återföres till kvinnan.Donation av ägg eller spermier blev isamma lag tillåten vid IVF-behandling iSverige, men ej donation av embryon,samtidig donation av ägg och spermiereller s k surrogatmödraskap. Se i övrigtAddendum 1.RemitteringsreglerFör remiss till IVF-enheten vid KK, SU/SSkrävs redan idag, att paret ej har någragemensamma biologiska barn (VästraGötaland utesluter inte par med adopteradebarn – ej heller att båda har ett eller flerabarn i andra förhållanden), eftersom dettautesluter offentligt bekostad IVFbehandling,att de är sammanboende sedanminst 2 år vid behandlingen (SUs tolkningav stabilt par) och har en infertilitet somskall vara behandlingsbar med IVF. Omparet ej är sammanboende skall en tillfredsställandeförklaring lämnas (t exarbetsmässiga skäl). En sjukdom med dåligprognos hos endera parten utgör en relativkontraindikation mot behandling (Guldäggetaddendum 1999), d v s båda föräldrarnaskall kunna förväntas leva, tills barnet uppnåttmogen ålder (18 år). I princip behandlas ejkvinnor över 40 års ålder vid offentligtfinansierad IVF-enhet, ej heller män övercirka 55. Tills vidare finns en administrativregel i Västra Götaland, som säger att paretskall remitteras innan kvinnan fyllt 37 år.Vid privata enheter kan man tillåta sig attbehandla kvinnor upp till cirka 42 – 43-årsålder, om paret informeras om den sämregraviditetsprognosen vid behandling medegna äggceller. Vidare bör kvinnan ej hanågon sjukdom som i sig utgör ett hinder56

för hormonstimulering, vaginal punktioneller för graviditet/förlossning i sig. Itveksamma fall bör behandlande specialistoch/eller obstetriker/barnläkarekonsulteras, alternativt en konsultationsremisstill IVF-teamet skrivas för dettaändamål. I vissa fall kan graviditet tillåtasmen multipelgraviditet avrådas –försiktighet med flera ägg vid återförande!Notera att extrem fetma liksom anorexianervosa i princip faller inom dessasjukdomstillstånd.Idag finns ett krav på att parets socialasituation penetreras – lämpligen efterfrågasyrke, sysselsättningsgrad, eventuellt brukav stimulantia, droger och mediciner, evkriminalitet, psykisk sjukdom etc. Omnågon i paret har barn i tidigareförhållande efterhörs kontakten med dessa.Kontakt med kurator/psykolog bör iförekommande fall erbjudas liberalt. Ensituation som med hög sannolikhet ledertill att eventuella barn omhändertages ärinte bra för någon, ej heller för paretsjälva! I princip bör samma regler gälla förall hjälp till konception, även om vissakrav kan mildras – såt ex kan behandling medmakeinsemination vid KK, SU/SS ägarum, även om paret har gemensamma barnoch/eller kvinnan är cirka 40 år.Beträffande tidigare frivillig steriliseringhos någondera parten gäller numera avprioriteringsskäl i Västra Götaland ochHalland, att fertiliserande behandling(refertilisering av kvinna/man resp IVF) ejkan bekostas med allmänna medel.Addendum 1 – donationsförfarandeFr o m 2003-01-01 är IVF med doneradeäggceller eller spermier (men ej bådasamtidigt) tillåten i Sverige. Remiss kanskickas till IVF-enheten KK, SU/SS, somstartar verksamhet under 2003. Ännu råderoklarhet angående prioriteringar, ochpatienterna uppföres tills vidare på enintresselista. Vid begränsad tillgång pådonatorer prioriteras de patienter högst,som ej fått offentligt bekostad IVFtidigare, är under 40 år och har en tveklösorsak till äggdonation, t ex frånvaro avovarier (dysgenesi, kirurgi, strålterapi,cytostatika) eller genetisk indikation (svårärftlig sjukdom). Tillgång till egendonator kan möjligen vara en tillgång ochär tillåtet.ProvtagningFärska prover avseende HIV och hepatitbör vara negativa hos båda parter föreförsta IVF-behandling, tills vidare är HIVpositivitetkontraindikation mot behandling,medan hepatitpositivitet kontraindicerarfrysning av embryon. Båda föranledergivetvis fortsatt utredning och iförekommande fall behandling. Immunitetmot Rubella bör kontrolleras hos denkvinnliga parten och eventuell vaccinationerbjudas före IVF. Vid tidigare atypiskcervixcytologi bör denna vara underkontroll före IVF-behandling. Kromosomodling– se avsnitt om manlig faktor – böräven utföras liberalt på båda kontrahentervid anamnes på flera missfall eller släktanamnes.FSH i serum (i regel på cykeldag2 – 3) bör tas liberalt hos kvinnor över 35år, vid oligo-amenorré (ej krav cykeldag),påfallande få synliga folliklar i ovarierna(färre än 5 per sida) vid ultraljudsundersökningeller anamnes på tidig menopaushos förstagradssläktingar. Ett högtvärde (över 15 – 20 IU/l, beroende av detlokala laboratoriets referensvärden) utgörkontraindikation mot gonadotropinstimuleringoch därför även IVFbehandling– det lönar sig inte attkontrollera om det! Koagulationsutredningbör övervägas liberalt vid suspekt anamneseller släktanamnes, eftersom hormonstimulering,särskilt vid risk för OHSS,liksom graviditet (speciellt multipelgraviditet)bör föranleda särskildaförsiktighetsmått. Slutligen bör betonaslämpligheten i att använda väntetidenkonstruktivt t ex till viktreduktion (iblandviktökning), rökstopp, cytologikontroll etc.57

Addendum 2 – krav enligt lag per 1jan 2003Lagstiftningen och Socialstyrelsenstillämpningsföreskrifter betonar som väntattransfer av ett embryo som norm –återförande av två embryon kan tillåtas omvetenskap och beprövad erfarenhetindikerar låg risk för tvillinggraviditet(detta gäller i än högre grad vid äggdonation,där implantationen erfarenhetsmässigtär hög och risken förkomplikationer högre). Arbetsgruppen förfertilitet (Fert-ARG) inom SFOG kommeratt formulera nya rekommendationer. Enytterligare nyhet är att psykosociala kravtydligt formuleras – den behandlandeläkaren bör försäkra sig om, att paret haråtminstone normalgoda förutsättningar attbåda fungera som föräldrar under hela detpresumtiva barnets/barnens uppväxt. Dettaskärper kravet på inremitterande läkare,eventuell distansstimulerare och även påIVF-grupperna att utesluta missförhållandenföre behandling. Vid remiss böreventuella misstankar om missbruk,kriminalitet, svår sjukdom etc alltså angesför att IVF-kliniken skall kunna ta ställningtill behandling. En skärpning av provtagningeninför IVF har tillkommit, förutomHIV och Hepatit B och C krävsnegativa prover avseende syfilis (WR)samt HTLV-I och HTLV-II. Dessutom fårpar med minst en hepatitpositiv kontrahentinte utan vidare genomgå IVF-behandling,om inte smittorisken bedöms som låg.Vidare diskussioner med smittskyddsläkarekommer att föras för attprecisera detta – tills vidare måste alltsåalla dessa prover tas och, om möjligt, varanegativa före remiss till IVF-enhet. Sammakrav ställs på donatorer av ägg ochspermier, dessutom två negativa provseriermed minst ett halvt års mellanrum. Dettaharmonierar med kraven på blodgivare –flera blodcentraler erbjuder billighetspaketför alla de nämnda testerna, varförprovtagningen inte behöver bli dyrare.58

FaktarutaNy lag om IVF i Sverige per 1 januari 2003 preciserar krav för IVF, betonar 1-äggstransferoch tillåter IVF med antingen ägg- eller spermadonation.Kvinnan bör ej vara över 42 år vid IVF, ej över cirka 45 vid äggdonation, i VästraGötaland tills vidare fortsatt ej fyllda 37 vid remiss för vanlig IVF/ICSI, mannen ej över53 – 54 år.Kontraindikation mot graviditet utgör kontraindikation mot IVF, sociala faktorer beaktas.Vid komplicerande medicinsk eller social anamnes bör annan expertis rådfrågas.Frivillig sterilisering utesluter offentligt finansierad fertilitetsbehandling liksom tidigaregemensamma barn.Provtagning avseende HIV, Hepatit (B+C), syfilisserologi, samt HTLV I+II måste utförasföre remiss till IVF.HIV-positivitet och högt S-FSH utesluter IVF-behandling.Vid positivt utfall av andra tester måste smittorisken utredas i samarbete medsmittskyddsläkare/infektionsklinik – helst före remiss.Väntetiden för IVF bör utnyttjas för information och korrektion av medicinska tillstånd,inställning av eventuell medikation samt om möjligt korrektion av negativa livsstilsfaktorer:påtaglig över- eller undervikt, rökning, ”liberalt” alkoholintag etc. Historik förcervixcytologi bör kontrolleras.59

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)Huvudansvarig författareLars NilssonIncidensStor variation föreligger i rapporteradincidens, mellan 1 och 10% vid allaovulationsstimuleringar, huvudsakligenmed gonadotropiner, men även vidklomifen + hCG. BehandlingskrävandeOHSS har tidigare uppskattats till 1 – 3%.Sannolikt har tillkomsten av IVF medförten ökning av OHSS-fallen, särskilt debehandlingskrävande. Idag föreliggersannolikt en viss underrapportering iNorden, bättre inrapportering tillbehandlande kliniker efterfrågas. OHSSanses företrädesvis drabba kvinnor medPCOD eller ultraljudsdiagnosticeradePCO-ovarier, och då fram för allt yngrekvinnor med lägre kroppsvikt. Mycket fåstudier avseende OHSS har högt vetenskapligtvärde, randomiserade studier ärsällsynta.Etiologi/PatogenesEtiologin är ej till alla delar klarlagd – densammanhänger med de normalamekanismer som aktiveras vid ovulation/follikelruptur/gulekroppsbildning. Detpatogenetiska förloppet kan ses som enkraftig ökning av dessa normala, inflammationsrelateradeprocesser. I ett pågåendeforskningsprojekt i Göteborg studeras omförloppet är relaterad till en assynkronfollikeltillväxt med follikelkohorter somväxer långt in i lutealfas och t o m igraviditet. Diverse kärlaktiva substanser ärsannolikt av betydelse för utvecklingen, tex cytokiner, renin-angiotensin och VEGF(Golan et al. 1989, Navot et al. 1992,Enskog 2000). Administration av hCGeller endogent hCG vid graviditet ärnärmast obligat för OHSS, även omenstaka fall beskrivits efter spontan LHinsöndring.Klinisk bildEnligt vissa källor föreligger två huvudtyper:den vanligaste som orsakas av denovulatoriska hCG-dosen, och den någotovanligare, försenade typen med debutefter 2 – 3 veckor, som orsakas av intraellerextrauterin graviditet och särskiltmultipelgraviditet (Dahl Lyons et al.1994). Enligt erfarenheten i Göteborg förekommerdock den sena typen oftast iförening med en tidig fas, med eller utanfritt intervall mellan faserna.Syndromet karakteriseras av förstoradeovarier med cystiska strukturer, ökadkapillär permeabilitet med förlust avvätska, natrium och proteiner (albumin)från intra-vasala till extravasala rummet,främst i form av ascites och pleuraexsudat,ofta högersidigt, men mera sällansubcutant ödem eller pericardexsudat.Hypovolemi, hemokoncentration, lågtserum-Na, lågt blodtryck, lågt centraltventryck, hyper-koagulabilitet, nedsattrenal perfusion är karakteristiska, senareföljer nedsatt njurfunktion medhyperkalemisk alkalos. Trombosriskenökar och DIC-syndrom med generellmultipel organsvikt kan i allvarliga fallleda till döden.60

Gradering enligt WHOGrad 1:Ovarialförstoring upp till 7 cm diameter avendera/båda ovarier. Abdominella besvär.Obetydlig vätska i buken.Grad 2:Ovarialförstoring upp till 10 cm, ofta meden eller flera större cystor. Abdominellasmärtor. Påtaglig ascites. Illamående,kräkningar, diarré.Grad 3:Meig´s syndrom (pleuraexsudat – oftasthögersidigt + spänd ascites). Svårabuksmärtor. DIC. Multipel organsvikt.Ibland adult respiratory distress (RDS).Grad 1Förekomst:Symptom:Fynd:Prover:Nästan alla IVF-patienter. Uppskattningsvis 10% av alla ovulationsstimuleringar– särskilt PCO-patienter.Viktökning (mer än cirka 250 g per dygn), obehag i buken, uppsvälldhetskänsla,ökad törst (ej obligat), lätt illamående, ortostatiska besvär.Lätt uppsvälld buk, ökad mängd vätska i Fossa Douglasi vid vaginaltultraljud. Förstorade ovarier (5 – 7 cm uni-/bilat) med eller utan mindrecystor vid vaginalt ultraljud. Hb, EVF, elektrolyter inom normalgränser.Ytterligare provtagning erfordras ej.Behandling: Expektans med viktmätning varje morgon före frukost samt klinisk kontrollefter 4 – 5 dygn. Byte av lutealfasstöd från hCG till progesteron i förekommandefall. Uppmuntra ökat vätskeintag (gärna sportdryck). I regelspontant tillfrisknande. Vid viktuppgång över 0,5 kg per dygn och/ellertilltagande symptom misstänk progress till grad 2!61

Grad 2Förekomst:Symptom:Fynd:Prover:3 – 6% av alla IVF-patienter (ev mera). Mindre än 5% av ovulationsstimuleringar.Illamående, nedsatt aptit, ev kräkningar och/eller diarré, påtagligtuppsvälld buk, buksmärtor, lätta andfåddhetsbesvär, sjukdomskänsla,trötthet. Viktökning mer än 0,5 kg per dygn. Låga urinmängder.Ortostatism.Påtagligt uppsvälld buk. Ömma förstorade ovarier palpabla (försiktigt!).Med vaginalt ultraljud cystiska ovarier med diameter 7 – 10 cm. Ascitesvätskaomgivande uterus och fyllande fossa Douglasi.Hb, EVF, elstatus. Fynd: i regel antydd hyponatremi, lågaplasmaproteiner (framför allt albumin),beskedlig leukocytos, måttlighemokoncentration (EVF upp till 45%).Behandling: Inläggning – ev daglig poliklinisk kontroll. Vätskelista, kontrollelektrolyt- och leverstatus vartannat dygn. Kontroll vikt och bukomfångdagligen. Vila – sjukskrivning. Adekvat vätskeintag. Vid hyponatremi gei v kristalloid-tillförsel. Vid mera uttalade besvär överväg laparocentes +i v kolloid (albumin). Om dåliga urinmängder trots detta giv Furosemid20 – 40 mg. Uppmuntra vätskeintag + ökat proteinintag – fasta enbartvid misstanke om annan komplikation eller svårt illamående. Vidförsämring misstänk progress till grad 3!Grad 3Förekomst:Symptom:Fynd:Prover:0,5 – 2% av alla IVF. Extremt sällsynt vid ovulationsstimulering idag.Alla symptom under 2 blir mera uttalade. Oro, ångest, starksjukdomskänsla. Hjärtklappning. Ovarialtorsion eller cystruptur kan geakut ökade bukbesvär. Stark uttröttbarhet, smärtor i buken, andfåddhet.Snabb puls, lågt blodtryck. Uttalad, spänd ascites. Kraftigt förstorade,ömmande, cystiska ovarier, ofta palpabla till navelplanet. Ev andra ödem(hypoalbuminemi). Pleuraexsudat, ev pericardexsudat. Hypovolemi,oliguri, hemokoncentration (EVF över 45%). Markerad leukocytos,subfebrilitet/ febrilitet kan förekomma, förhöjd SR, ev måttligt förhöjdCRP. Hyponatremi, ev hyperkalemi med metabolisk alkalos, uttaladhypoalbuminemi. Påverkat koagulationsstatus (TPK mm),tromboembolirisk, ev DIC. Leverpåverkan, njursvikt. Multipelorgansvikt. Ev adult respiratory disstress syndrome (RDS).Blod- och elektrolytstatus, njur- , lever- och koagulationsstatus. SerumhCGför att diagnosticera tidig graviditet. Pulmrtg, ev ultraljud avhjärta/pericard.Behandling: Symptomatisk. Kristalloida lösn i v (t ex Na-acetat), i svårare fallkolloida lösn, albumin, ev dextran (få kontrollerade studier finns).Samverkan med IVA, ev CVK. Laparocentes under ultraljudskontrollkan få tillståndet att dramatiskt förbättras vid spänd ascites – mångaförfattare rekommenderar tidig laparocentes, som då oftast måsteupprepas. Se i övrigt nedan!62

ÖvrigabehandlingsrekommendationerIntensivvårdÄr ofta nödvändig i svåra fall – lokalaregler skall finnas! Vid RDS ofta syrgas,ev assisterad ventilation.TrombosprofylaxBör ges liberalt, i första hand Fragmin ilågdos.SmärtlindringÄr ofta effektivt med cyclooxygenashämmare,t ex diclofenac. Observerarisken för nedsatt njurperfusion och enhypotetisk risk för missfall. Testa i förstahand paracetamol om ej påverkatleverstatus.DiuretikaBör ges om ej tillfredsställande urinmängderefter korrektion av natriumbristoch volymexpansion med kolloider – t exFurosemid 20 – 40 mg, i första handparenteralt.FastaÄr endast nödvändigt om misstanke annankirurgikrävande sjukdom/komplikationeller svårt illamående (ventrikelretention).LaparocentesSe ovan! I första hand vaginalt underultraljudskontroll. Försiktighet vid intraperitonealblödning eller hypotension.BukkirurgiÄr indicerat vid livshotande blödning ellerstark misstanke om ovarialtorsion. Riskenför ovarialtorsion är förhöjd och diagnosensvår. Undvik att skära i ovarierna – kan geostillbara blödningar. Finnålspunktion avovarialcystor är sannolikt mindre riskabel– kontrollerade studier saknas.PleuratappningDetta kan ibland vara nödvändigt, mindreexsudat försvinner i regel i samband medlaparocentes.DialysVid njursvikt – sällan aktuellt.Vid allvarlig progress kan en graviditetbehöva avbrytas – vitalindikation!IVF-enheten vid KK SU/SS ellerbehandlande IVF-klinik konsulterasgärna beträffande svåra fall!ReferenserDahl Lyons, C.A., Wheeler, C.A.,Frishman, G.N., Hackett, R.J., et al. Earlyand late presentation of ovarianhyperstimulation syndrome: two distinctentities with different risk factors. HumReprod 1994; 9:792-9.Enskog, A. 2000 Ovarian hyperstimulationsyndrome (OHSS). Aspects on immuneand endocrine mechanisms. Akademiskavhandling ISBN 91-628-4281-1.Golan, A., Ron-El, R., Herman, A., Soffer,Y., et al. Ovarian hyperstimulationsyndrome: an update review. ObstetGynecol Surv 1989;44:430-40.Navot, D., Bergh, P.A., Laufer, N. Ovarianhyperstimulation syndrome in novelreproductive technologies: prevention andtreatment. Fertil Steril 1992;58:249-61.63

Infertilitet och assisterad befruktning: framtida utveckling ochbehovHuvudansvarig författareLars NilssonUtvecklingInfertilitet betraktas internationellt som ensjukdom och orsakas i övervägande antaletfall av kända sjukdomstillstånd. Assisteradbefruktning – IVF/ICSI, AIH (inseminationmed makens spermier), AID(insemination med donatorspermier) samtvissa tekniker som ej längre används iNorden (GIFT med flera) – har blivit dendominerande metoden att behandlainfertilitet, oavsett orsak, även omhormonstimulering och kirurgiskbehandling kan vara kostnadseffektivametoder i vissa fall.Av teknikerna för assisterad befruktning ärIVF (+ICSI) den kvantitativt och resultatmässigtklart dominerande. Från att förstendast ha använts på indikationeninfertilitet orsakad av tubarskada (därkirurgi var otänkbar eller misslyckats) kandenna teknik nu användas i stort sett vidalla former av infertilitet, frånsett där enabsolut orsak ligger i livmodern ellerlivmodern saknas, samt då ägg ellerspermier ej produceras i könskörtlarna(äggstockar resp testiklar) eller dessasaknas. Om spermier bildas i testiklarnamen ej kommer ut i ejakulatet, kanspermier uthämtas från testiklar ellerbitestiklar och användas för ICSI. UtanförSverige har man dessutom i flera länder,inklusive bl a Finland och Danmark,relativt länge kunnat använda donatoräggeller donatorspermier för IVF, i fall dådessa könsceller helt saknas hos enderakontrahenten i paret. Denna möjlighet ärtillåten i vårt land fr o m 2003-01-01.Däremot kommer ej samtidig användningav donerade spermier och doneradeäggceller, donation av redan existerandebefruktade ägg (”embryon”) eller surrogatmödraskap(t ex då livmodern saknas) attbli tillåtna i Sverige, men finns tillgängligai en del andra länder (t ex Finland).Genetisk diagnostikGenetisk diagnostik på befruktade ägg harrelativt länge tillämpats i fall av ärftligallvarlig sjukdom, ehuru hittills ibegränsad omfattning i Norden, huvudsakligeni Sverige (Huddinge sjukhus ABoch Sahlgrenska Universitetssjukhuset iGöteborg). Metoden förutsätter IVF, ävenom paret ej har fertilitetsproblem, och harhittills betecknats som PGD (PreimplantatoriskGenetisk Diagnos). I mångaländer, särskilt USA och Italien, har envariant av PGD (Pre-implantatoriskGenetisk Screening för Aneuploidi ellerPGD-AS) tillämpats i avsikt att förbättraselektionen av befruktade ägg, så attmöjligheten att få barn efter IVF utan attåterföra alltför många embryon kanförbättras, framför allt hos kvinnor medökad risk för kromosomala störningar, t exp g a ålder över 40 år. Syftet med PGD-ASär alltså inte primärt att välja bort vissatyper av barn, utan att förbättra behandlingsresultatenoch även att undvika missfall.Den legala situationen för PGD ochPGD-AS i Sverige är oklar, men någotdefinitivt förbud finns ej, och metodernaförväntas bli godkända med viss lagligreglering.Förlängd odlingFörlängd odling av embryon före återförandehar framför allt i USA rapporteratsge förbättrade resultat och bättre selektionav embryon i samband med IVF – detta hardock betvivlats i Europa, och svenska64

grupper har allmänt inte funnit någrafördelar av denna teknik med nuvarandeodlingsbetingelser.StamcellsteknologiDenna teknologi utnyttjande embryonalastamceller för framtida terapigenombrottinom många medicinska områden förutsätterIVF med donation av embryon efterförlängd odling. Inledande försök pågår iSverige vid Huddinge sjukhus ochSahlgrenska. Tills vidare är denna teknologien biprodukt av IVF och inte enterapimöjlighet för infertila par. Teoretisktskulle stamceller kunna användas för attåterupprätta spermie- och äggproduktion, ifall där dessa saknas, och göra donation avkönsceller onödig.KloningEn sådan tillämpning skulle dock antingenkräva reproduktiv kloning eller vara etisktnärbesläktad med denna, varför det ärosäkert om den kommer att bli tillåten, ivart fall inom en nära framtid. Däremotförväntas s k terapeutisk kloning bli tillåtenunder särskilt definierade omständigheter,där allvarlig sjukdom föreligger, dock ejinfertilitet.In vitro-maturation (IVM)Så kallad in vitro-maturation (IVM) avmänskliga äggceller uppvisar vissa lovanderesultat, då man endast låter den allra sistadelen av mognaden ske utanför kroppen,medan mognad från väldigt omognaäggceller ännu befinner sig på experimentstadiet.Innan utvecklingen gått vidare ochde eventuella riskerna klarlagts är det svårtatt sia om metodens framtid. Nordiskaforskare ligger långt framme i dennautveckling. Sammanhängande med detta äräven tekniker för frysning av befruktadeägg, obefruktade äggceller, ovarialbiopsieroch spermier/testisbiopsier. Endast frysningav spermier och befruktade ägg/embryon uppvisar idag lyckade resultat.De övriga förutsätter antingen framgångmed återtransplantation av fryst/tinadvävnad eller lyckad IVM.Embryoreduktion (fosterreduktion)Nordiska kliniker har varit föregångare,när det gäller att begränsa antalet återfördabefruktade ägg/embryon i samband medIVF-behandling, så att man har kunnatreducera de komplicerade månglinggraviditeterna,hittills utan att behandlingsresultatenförsämrats.Man har också till skillnad från bl a USAoch Frankrike sluppit att i högre gradutnyttja s k embryoreduktion (fosterreduktion),där alla implanterade embryonutom ett eller två avlägsnas – ett etisktmycket känsligt ingrepp. En hårdare lagstiftningsom vill framtvinga återförandeav endast ett embryo i majoriteten av allaIVF-behandlingar har börjat gälla i Sverigefr o m 2003-01-01 och kommer att ställaökade krav på selektion av det ”rätta”embryot. Troligen kommer IVF-resultaten,åtminstone under den närmaste tiden efterlagens införande att försämras relativtdrastiskt, särskilt för lågfertila par (t ex därkvinnan är mer än 40 år). En logiskkonsekvens av en hårdare lagstiftning föratt undvika månglinggraviditet (äventvillingar) kan också komma att bli, attandra metoder för infertilitetsbehandlingsom hormonstimulering eller övrigametoder för assisterad befruktning, som iregel kräver hormonstimulering, kommeratt ersättas av IVF – den enda metod därantalet embryon som kan implanteras kankontrolleras.Det är ännu oklart, om donatorinseminationoch IVF-behandling avensamstående kvinnor och lesbiska parkommer att bli tillåtna i Sverige, liksom deär i Finland. Detsamma gäller om våraåldersperspektiv kommer att förskjutas, såatt man i en framtid kommer att tillåta IVFmed donerade könsceller till äldre par (t exkvinnor över 50 år). I båda dessa fall kanman eventuellt hävda, att ålder, sexuellpreferens eller ensamstående knappast kananses som sjukdomar. Assisterad befruktningskulle i så fall användas på annan65

indikation än sjukdom eller förmodadsådan.Framtida behovSom framgår av ovanstående är det svårtatt absolut förutsäga de framtida behovenav assisterad befruktning nationellt ochregionalt, t o m på relativt kort sikt. Frånsettde legala synpunkterna och dentekniska utvecklingen spelar demografiskaförhållanden och sexualhygieniskaperspektiv stor roll.Eftersom nativiteten i den industrialiseradedelen av världen ser ut att fortsätta sjunka,bl a som följd av ålderspyramidensutseende, beror behandlingsbehovetregionalt starkt av andelen inflyttade ipresumtivt fertil ålder, liksom av omtrenden att bilda familj vid allt högre ålderfortsätter. Sannolikt ger båda dessafaktorer ett ökat behov av fertilitetsutredningoch behandling och därvidalldeles särskilt assisterad befruktning,speciellt IVF. Infertilitet beroende påtubarskada har visat sjunkande prevalenssiffrorsedan IVFs början, sannolikt p g aen ökad försiktighet vid sexuell kontaktsom följd av rädslan för HIV. Dessvärreverkar klamydiasmitta vara stadd i ökning,vilket torde återspegla en ökad risk försexuellt överförd smitta. Detta borde, omtrenden ej brytes innebära ett ökat behovav framför allt IVF p g a tubarskada menäven ICSI p g a komplikationer hos män,om än i mindre omfattning. Kraftfullapreventiva åtgärder kan dock göra mycketför att vända trenden. I någon mån gällersamma sak angående aborter. Om abortfrekvensenfortsätter att öka, särskilt ikombination med en ökning av sexuelltöverförd smitta, kommer fler infektiösakomplikationer att inträffa och därmedäven öka incidensen av tubarskada, alltsåbehovet av IVF. Preventiva åtgärder och/eller en drastisk förändring av sexualmoralenbör ha dubbelt inflytande på dettaorsakssamband.Inom framför allt det manliga fertilitetsområdethar vissa forskare varnat för enminskande fertilitet, som skulle kunna beropå omgivningsfaktorer. Om dessa teorierär riktiga borde behovet av ICSI och äventekniker för spermieuthämtning sakta mensäkert öka. Ett forskningsgenombrott förmetoder att förbättra en störd spermakvalitet,så att ICSI ej behövs, ser inte utatt ligga nära i framtiden men skulle verkai motsatt riktning. Införandet av ägg- ochspermiedonation i samband med IVF förväntasrelativt marginellt öka IVF/ICSIbehovet,men detta beror starkt av tillämpningarna/indikationernaliksom av tillgångenpå donatorer. Om tillgången pådonatorer blir god kommer sannolikt enstörre grupp av kvinnor med relativa ”äggfaktorer”att inkluderas i behandlingliksom fler kvinnor i 45 (- 50?) –årsåldern.Ett eventuellt sådant tillskott blir på sikticke obetydligt – å andra sidan kan mankanske snabbare tillämpa donatorteknikvid en god tillgång på donatorer, i ställetför att göra många IVF- eller andrabehandlingar med dåliga resultat, varvidökningen motverkas. Liknande effekter böräven ökande adoptionstillgänglighet ha.Båda faktorerna är beroende av hur viktenav det genetiska föräldraskapet betonas idebatten och uppleves av individerna.Inflyttningen av individer och par medsärskilda etniska och kulturella synpunkterpå sexualmoral och barnalstring kan starktpåverka behovet av terapi. Inom vissagrupper sker familjebildning tidigt ochman önskar sig också många barn – mankommer också att misstänka infertilitetganska tidigt och ställa krav på utredningoch behandling, även för att få ett ellert o m många syskon. Allt detta borde ökabehovet, medan en kultur där sexuellotrohet inkluderande föräktenskapliga förbindelseri princip är förbjuden verkar åtmotsatt håll.Vissa data talar för att fertiliteten sjunkersnabbare med åldern hos kvinnor från vissadelar av världen, t ex nordöstra Afrika och66

Sydostasien – hur mycket av detta somberor på miljöfaktorer respektive genetiskafaktorer är idag ej känt. En ökad inflyttningi regionen av första generationensinvandrare från sådana områden kan i såfall öka terapibehovet, särskilt om manfortsätter efterfråga många barn, och dettauppleves legitimt av samhället. Mycket fågrupper upplever av etiska eller religiösaskäl infertilitetsbehandling som otillåtenoch kunskapen om IVF verkar mycketspridd.Efterfrågan av PGD-AS sammanhängermycket med andelen kvinnor över 38 – 40år som efterfrågar hjälp till barnalstringoch hur samhället ser på legitimiteten avsådana krav. Behovet av denna teknik ellerandra sätt att välja rätt embryo kommersannolikt att öka vid en drastisk betoningav ett-äggsåterförande som det endasanktionerade. Under en sannolikt relativtlång övergångsperiod kommer IVFresultatenatt försämras i en sådansituation, medförande behov av flerabehandlingar per par, särskilt hos vissaundergrupper som t ex de något äldre.Detta motverkas dock av en ovilja att göramånga IVF-behandlingar. Man kan emotseökade köer och krav på drastiskt ökadebehandlingsresurser. Ett eventuellt godkännandeav fertilitetsbehandling förensamstående och lesbiska kvinnor tordeha en relativt marginell effekt på resursbehovetframför allt avseende donatorinsemination.Betydligt större behov kanuppstå, om andelen reproduktivt åldradepar med familjebildningsönskemål ökar –detta gäller även donatorförfaranden vidIVF – under förutsättning att samhällsattitydenförändras.Slutligen skall i denna inventering nämnas,vilken drastisk effekt politiska ochekonomiska beslut kan ha. Trots allaosäkerheter i prognosen talar samverkanmellan ovan uppräknade faktorer för enfortsatt ökning av framför allt IVFbehovet.Man betonar nu både internationelltoch nationellt, ja t o m regionalt,den förödande åldersstrukturen med enåldrande befolkning och få individer iförsörjarålder, vilket accentueras av att detföds få barn. Ökad invandring, ökat barnafödande,fler adoptioner och terapeutiskhjälp till ofrivilligt barnlösa torde bli bådelogiska och nödvändiga. Upplysning ompreventivmedel liksom om veneriska sjukdomaroch deras följder borde intensifieras.Ännu större effekt borde samhälletkunna förvänta, om man promoverarbarnafödande i allmänhet och vid lägreålder i synnerhet genom upplysning ochekonomiska åtgärder. Dels skulle behovetav utredning liksom av IVF och andraassisterade befruktningsmetoder minska,men dessutom skulle resultatet av varjebehandling bli bättre och behovet av attåterföra mer än ett befruktat ägg för att fåacceptabla resultat bli litet. Frekvensen avspontana tvillingar skulle dessutom blibetydligt lägre om färre kvinnor skaffadebarn vid högre ålder (över cirka 35år) –denna faktor står i Sverige idag förbetydligt större del av tvillingfödslarna änalla assisterade befruktningsmetoder tillsammans.67