İÇİNDEKİLER

İÇİNDEKİLER 

GİRİŞ VE AMAÇ...................................................................................................................1 

GENEL BİLGİLER ...............................................................................................................3 

OVERİEL ANATOMİ VE HİSTOLOJİ ...................................................................3 

NORMAL OVER SİKLUSU VE NÖROENDOKRİN REGÜLASYONU..................6 

GnRH AGONİSTLERİ ...........................................................................................10 

GnRH ANTAGONİSTLERİ....................................................................................12 

KEMOTERAPİ.......................................................................................................14 

KEMOTERAPÖTİK AJANLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI ..........................15 

KEMOTERAPİNİN OVERLERE ETKİLERİ........................................................18 

KEMOTERAPİ NEDENLİ İNFERTİLİTEDEN KORUNMA YÖNTEMLERİ......19 

GEREÇ VE YÖNTEMLER ................................................................................................22 

BULGULAR..........................................................................................................................25 

TARTIŞMA...........................................................................................................................34 

SONUÇLAR..........................................................................................................................44 

ÖZET .....................................................................................................................................46 

İNGİLİZCE ÖZET...............................................................................................................48 

KAYNAKLAR ......................................................................................................................50 

EKLER

GİRİŞ VE AMAÇ 

Günümüzde kanser tedavisindeki gelişmeler sayesinde üreme çağındaki birçok kadın 

hastanın yaşam süresi uzamış ya da tamamen hastalıktan kurtulmaya başlamıştır. Ancak 

tedavi sırasında gerek kemoterapi (KT) gerekse radyoterapiye (RT) bağlı olarak akut ve 

kronik yan etkiler gelişmektedir. Kanser tedavisine bağlı akut toksisite kemik iliği, cilt ve 

gastrointestinal sistem epiteli gibi kendi kendine hızla yenilenebilen hücrelerde meydana 

gelerek, pansitopeni, alopesi, bulantı, kusma ve ishale neden olur. Bu akut toksik etkiler 

tedavinin kesilmesi sonrası düzelir. Ancak, overdeki foliküller gibi, kendini yenileyemeyen 

hücrelerde meydana gelen hasar geri dönüşümsüz olup kanser tedavisinin kronik yan 

etkilerinden biri olarak karşımıza çıkar. Kanser tedavisine bağlı olarak overlerde meydana 

gelen hasar amenore, prematür menapoz, overiel yetmezlik ve infertilite olarak ortaya 

çıkmaktadır (1,2). 

KT ve RT’ye bağlı olarak gelişen overiel yan etkileri önlemek amacı ile oral 

kontraseptifler, progesteron, gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) agonistleri 

(GnRH-a) gibi medikal tedaviler denenmiş ve primordial folikül (PMF) rezervi üzerine 

olumlu etkileri gösterilmiştir. Bunların yanında oositlerin dondurulması veya dondurularak 

saklanmış overiel dokunun transplantasyonu gibi cerrahi girişim ve yüksek teknoloji 

gerektiren, maliyeti yüksek yöntemler de denenmiştir (2,3). 

GnRH-a’ların, KT öncesi ve sırasında kullanımının, KT’ye bağlı overiel yan etkileri 

azalttığını gösteren klinik ve deneysel birçok çalışma mevcuttur. Ancak GnRH 

antogonistlerinin (GnRH-an) böyle bir etkinliğinin olup olmadığı bugüne kadar yeterince 

araştırılmamıştır. GnRH-an’lar, tüp bebek tedavisinde ve çeşitli jinekolojik hastalıkların 

1

tedavisinde (örneğin uterus myomları) (4) GnRH-a’lara alternatif olarak kullanıma girmiştir. 

Antagonistler, GnRH reseptörlerine kompetetif olarak bağlanarak, GnRH-a’lar gibi öncelikli 

alevlenmeye “flare-up effect” neden olmadan, gonadotropin salınımının düşmesine “down 

regülasyon”a neden olurlar. 

Meme kanserli farelerde yapılan çalışmalarda GnRH-an’ların over ağırlığında 

belirgin azalmaya yol açtığının gösterilmiş olması (5), bu ilacın hem sistemik hem overiyel 

seviyede etkilerinin olduğunu göstermektedir. Ayrıca sıçanlarda yapılan farklı çalışmalarda 

ovulasyonu 2-5 gün baskıladığı (6), gonadotropinler- estradiol- progesteronu süprese ettiği, 

over ağırlığında azalmaya yol açtığı (7) gösterilmiştir. 

Bütün bunlardan yola çıkarak siklofosfamid KT’sine bağlı overiel yan etkileri 

önlemede GnRH-an’ların etkili olup olmayacağını araştırmak ve GnRH-an’ların PMF 

rezervine etkilerini, GnRH-a’ların etkileri ile karşılaştırmak amacı ile mevcut çalışmayı 

uyguladık. 

2

GENEL BİLGİLER 

OVERİEL ANATOMİ VE HİSTOLOJİ 

Overler pelviste yerleşmiştir. 3 cm uzunluğunda, 1,5-2 cm genişliğinde ve 1 cm 

kalınlığındadır. Overler, uterusun broad ligamenti içine mezoovaryum denilen bağla 

asılmıştır. Mezoovaryum peritonun overe kan damarı götüren çıkıntısıdır. Her bir over 

korteks ve medulla denen iki kısımdan oluşur. Korteks ile medulla bölgeleri arasında kesin 

bir sınır görülmez. Korteks hücresel olarak zengin iken medulla kanlanması fazla olan bağ 

dokusundan ibarettir. Overin etrafını saran yüzey epiteli modifiye periton olup, germinal 

epitel olarak adlandırılır. Bu epitelin hemen altı tunika albugineadır. Tunika albuginea, over 

yüzeyine paralel kollajen lifleri olan, zayıf olarak damarlanmış, yoğun, düzensiz bir bağ 

doku kapsülüdür (8,9). 

Overiel Korteks 

Over korteksi stroma, gelişimin farklı evrelerindeki overien foliküller ve fibroblast 

benzeri stromal hücrelerden oluşur. Oogonya denen primordiyal germ hücreleri gestasyonun 

1. ayından kısa bir süre sonra yolk kesesinde oluşur. Mitoz bölünmelere uğrar ve gelişen 

overlerin korteksini oluşturmak üzere germinal kutba göç ederler. Burada fetal hayatın 5. ayı 

sonuna kadar mitoz bölünmeye devam ederler. Bu dönemde her bir over büyük çoğunluğu 

atreziye giden 3 milyon civarında oogonya içerir. Atreziye uğramayan oogonyalar son mitoz 

bölünmelerine girerek primer oositi oluşturur. Bu hücreler 1. mayoz bölünmenin profaz 

safhasına girerler ve mayoz bölünme bu aşamada durur. Primer oositler ovulasyona kadar bu 

fazda kalırlar. Menarşta bir genç bayanda yaklaşık 400.000 folikül mevcuttur ve genellikle 

3

gelecek 30-40 yılda, her 28 günde bir oosit yumurtlama olayına maruz kalırken ovule olacak 

oosit ile beraber gelişim sürecine girmiş olan diğer foliküller dejenere olur ve aynı periodda 

ölürler (8,10). 

Overien foliküller: Overien foliküller korteksin stroması içinde yer alır. Bir folikül, 

bir ya da daha fazla tabaka oluşturmuş folikül hücreleriyle çevrili bir oositten meydana gelir 

(11). Foliküler gelişmenin, folikülün büyümesi ve oositin gelişimine dayalı 4 tanımlanabilir 

evresi vardır. (Şekil 1) 

Şekil 1: Overiel foliküllerin şematik çizimi (11) 

4

a- Primordial foliküller: PMF’ler ön primitif foliküller olup doğum öncesi gebeliğin 

20. haftası civarında yaklaşık 6-7 milyon iken, doğumla birlikte sayıları azalan foliküllerdir. 

PMF tek sıra yassı foliküler hücre ile çevrelenmiş primer oositten oluşur. PMF’deki oosit 25 

µm çapında küre şeklinde bir hücredir. Tek nükleolus içeren büyük asentrik bir nükleusu 

vardır. Kromozomlar çoğunlukla açılmış haldedir ve koyu boyanmazlar. Sitoplazmadaki 

organeller nükleusa yakın bir küme oluşturma eğilimi gösterirler. Sitoplazmada çok sayıda 

mitokondri, birkaç golgi kompleksi ve endoplazmik retikulum sisternası bulunur (8,9,11). 

b- Primer foliküller: PMF’ler primer oosit, foliküler hücreler ve çevreleyen stromal 

dokudaki değişiklikler sonucunda primer foliküllere dönüşür. Primer oositin çapı artarak 

100-150 µm’ye çıkar. Nükleus büyür. Bazı golgi kompleksleri hücreden dışarı çıkar, 

endoplazmik retikulum ribozomdan zengin hale gelir, mitokondri sayısında artış olur. 

Foliküler hücreler kübik hale gelir. Oositi tek tabaka folikül hücresi çevrelediğinden foliküle 

tek katlı primer folikül denir. Foliküler hücreler çoğalıp primer oosit etrafında birkaç tabaka 

oluşturunca folikül çok katlı primer folikül adını alır ve foliküler hücreler granulosa hücreleri 

olarak adlandırılır. Bu evre sırasında zona pellusida denen amorf madde oluşur ve oositi onu 

çevreleyen foliküler hücrelerden ayırır. Stromal hücreler çok katlı primer folikül etrafında 

organize olarak damardan zengin bir hücresel tabaka olan teka interna ve bağ dokusundan 

zengin teka eksternayı oluşturur (8,9,11). 

c- Sekonder (Antral) folikül: Çok katlı primer folikül büyümeye devam ederek çapı 

200 µm’nin üzerine çıkar. Folikül büyümesi esas olarak granüloza hücrelerinin 

büyüklüklerinin ve çaplarının artmasıyla olur. Granüloza hücrelerinin bu proliferasyonu 

folikül stimüle edici hormona (FSH) bağımlıdır. Primer oositin etrafında granuloza hücre 

katmanlarının oluşmasıyla büyük küresel bir folikül oluşur. Granuloza hücreleri arasında 

folikül sıvısı denen sıvı toplanmaya başlar. Bu sıvı plazmanın eksüdası olup 

glikozaminoglikanlar ve granulosa hücrelerince üretilen steroid hormon bağlayıcı proteinler 

dışında progesteron, estradiol, inhibin, aktivin, folistatin gibi luteinize edici hormon (LH) ve 

FSH salınımını regüle eden hormonlarıda içerir. Çok katlı primer folikül, folikül sıvısı 

görülmesi ile sekonder folikül adını alır. Daha fazla sıvı üretildikçe, sıvı içeren boşluklar 

birleşerek antrum denen tek bir boşluk oluşturur (8,9,11). 

d- Olgun (Graaf) folikül: Granuloza hücrelerinin proliferasyona ve folikül sıvısının 

oluşumunun devam etmesi çapı ovulasyon zamanı 2,5 cm’e ulaşan olgun folikülün 

oluşmasına neden olur. Granuloza hücreleri tekrar düzenlenerek folikül duvarı üzerinde belli 

bir yerde daha fazla yoğunlaşır. Bu bölgede granuloza hücreleri, duvardan antruma doğru 

5

uzanan ve primer oositide içeren, kumulus ooforus denen çıkıntıyı oluşturular. Primer oositi 

çevreleyen bu granuloza hücre tabakasına corona radiata denir. Olgun folikül overin 

yüzeyinde, neredeyse overin kendisi büyüklüğünde, transparan bölge gibi görülebilir. Folikül 

duvarının foliküler hücrelerine membrana granuloza denir. Folikül sıvısının oluşumuna 

devam etmesi, primer oosit, korona radiata ve beraberindeki folikül hücrelerini içeren, 

kumulus ooforusun tabanından ayrılmasına ve folikül sıvısında serbest hale gelmesine neden 

olur (8,11). 

e- Atretik Foliküller: Overler gelişimin birçok safhasında folikülleri içerir. 

Foliküllerin çoğu olgun evreye gelmeden dejenere olurlar. Fakat her adet siklusunda bir 

olgun folikül gelişir. Olgun folikül yırtılıp içindeki sekonder oosit ve bağlantılı hücreleri 

bıraktığında, olgunlaşmakta olan foliküller atreziye gider ve atretik foliküller makrofajlar 

tarafından fagosite edilir. Foliküler atrezi folikülün gelişmesinin herhangi bir safhasında 

olabilir. Bu süre granuloza hücrelerinde mitozun durması, granuloza hücrelerinin bazal 

laminadan ayrılması ve oositin ölümü ile karakterizedir. Foliküler atrezi doğum öncesinden, 

menapozun birkaç yıl sonrasına dek görülmesine karşın özellikle şiddetlendiği bazı dönemler 

vardır. Maternal hormonların etkisinin ortadan kalktığı doğumdan hemen sonraki dönem ile, 

kalitatif ve kantitatif hormonal değişikliklerin görüldüğü puberta ve gebelik sırasında 

oldukça belirginleşir. Atrezi sırasında bazı granulosa hücreleri dejenere olmayarak menapoza 

kadar küçük miktarlarda androjen salgılayan interstisyel bezlere dönüşürler (8,11). 

Overiel Medulla 

Medulla overin merkez bölgesi olup, elastik lifler içeren, kollajenden zengin bir ağ 

içine gevşek olarak yerleşmiş, fibroblastlardan oluşur. Büyük kan ve lenf damarları ile sinir 

lifleri içerir. Menstruasyon öncesi insan overinin medullası, östrojen salgılayan birkaç takım 

epiteloid intertisyel hücrelere sahiptir. Over medullasındaki bir başka epiteloid hücre grubu 

hilus hücreleridir. Bu hücreler organellerinin şekli ve sitoplazmalarının içerikleri açısından 

testisteki leydig hücrelerine benzer. Kanıtlar bu hücrelerin androjen salgıladıklarını 

göstermektedir (8). 

NORMAL OVER SİKLUSU VE NÖROENDOKRİN REGÜLASYONU 

Overler tarafından gamet üretimi, overin kendi endokrin aktivitesi ile koordine edilir. 

Overler, devam eden bir periodda anormal sayıda gamet üreten testisten farklı olarak, birkaç 

oosit üretirler ve bunların salınımı ovulasyonda yada 4 haftada bir olur. Overlerden yumurta 

6

serbestlenmesi fiziksel, nöronal ve hepsinin dışında hipotalamus, hipofiz ve over hormonları 

arasındaki bağlantıları içeren endokrin mekanizmalarca kontrol edilir (12). Şekil 2’de 

nöroendokrin aks özetlenmiştir. 

Overiyel foliküllerin maturasyonu ve ovulasyon FSH ve LH tarafından regüle 

edilmektedir. Bu gonadotropik hormonların sekresyonu hipotalamusta, arkuat nükleustaki 

nöronlar tarafından üretilen ve bir dekapeptid olan GnRH tarafından kontrol edilir (8,13). 

GnRH kromozom 8p21’deki bir gen tarafından kodlanır ve 92 aminoasitli prekürsörünün 

proteolitik yıkımı sonrası matur GnRH üretilir. GnRH’nın hipotalamustan salınımını 

mediobazal hipotalamustaki sinirsel uyarı merkezi kontrol eder (14). GnRH aynı anda iki 

hormonun (FSH ve LH) sekresyonunu düzenleyen tek serbestleştirici hormondur. GnRH, 

hızlı proteolitik yıkım nedeni ile çok kısa bir yarılanma ömrüne (2-4 dakika) sahip 

olduğundan sürekli olarak pulsatil şekilde salgılanması gereklidir. İnsanlarda GnRH pulsları 

arasındaki süre yaklaşık 90 dakikadır. Bu pulsatil sekresyonun frekans ve amplitüdü 

menstrüel siklus süresince farklılık göstermektedir. Erken foliküler fazda amplitüdler sık ve 

küçük iken, geç foliküler fazda pulsların frekans ve amplitüdleri artar. Luteal fazda ise 

frekans ve amplitüd azalmaktadır (13,15). 

GnRH’nın hipofiz ön lobtaki reseptörlerine bağlanması fosfolipaz aktivitesini stimüle 

eder ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu arttırarak, FSH ve LH’ nın sentez ve salınımını 

stimüle eder (14). GnRH salınımının pulsatil biçimde olması, FSH ve LH salınımınında 

pulsatil olmasına neden olur. FSH ve LH glikoprotein yapısında ve büyük moleküllü 

hormonlardır. Her bir molekül alfa (α) ve beta (β) alt birimlerinden oluşur. FSH ve LH’nın 

biyolojik etkilerinden β alt birimleri sorumludur. FSH ve LH’ nın overlerdeki spesifik 

reseptörlerine bağlanması overde folikül büyümesi ve olgunlaşmasını, hipofiz ve 

hiptalamusa feedback regülasyon gösteren östrojen ve progesteronun üretilmesini sağlar 

(13,15,16). 

Primordial ve primer folikül gelişimini stimüle eden impuls kesin olarak 

bilinmemekle birlikte, primer folikülden sonraki gelişim FSH bağımlıdır. Salınan FSH’nın 

çok katlı primer foliküldeki granuloza hücrelerine bağlanması bu foliküllerin sekonder 

foliküle dönüşümünü stimüle eder. FSH etkisi ile granulosa hücreleri çoğalır ve FSH 

reseptör sayıları artar. LH’ da granuloza hücrelerince FSH reseptörlerinin ekspresyonunu 

indükleyerek FSH etkisinde rol oynamaktadır. FSH etkisi ile granuloza hücrelerinde 17 β 

estradiol üretimini sağlayan aromataz aktivitesi artar. Ancak granuloza hücrelerinde steroid 

sentezinin daha önceki aşamalarında gerekli enzimlerin tümü olmadığından bu hücrelerin 

7

aromatizasyonda substrat olarak androjenlere ihtiyacı vardır. Bu androjenler ise LH 

uyarısına cevap olarak LH reseptörlerinin bulunduğu teka interna hücreleri tarafından 

üretilir. LH’nın teka interna hücrelerindeki reseptörlerine bağlanması, teka hücrelerinin 

oksidazlar ve 3 β-hidroksisteroid dehidrogenaz ile kolesterolü, androjenlere (androstenedion 

ve testosterona) çevirmesini arttırmakta ve sentez edilen androjenler granuloza hücrelerine 

transfer edilerek östrojene aromatize edilmektedir. Bu olay “iki hücre-iki gonadotropin 

teorisi” olarak adlandırılmaktadır. Sekonder folikülün granuloza hücreleri, FSH salınımının 

regülasyonunda rol alan inhibin, aktivin, folistatin gibi diğer bazı hormanlarıda üretir. 

Östrojen gibi inhibin salgısını da FSH uyarmakta ve salgılanan inhibin, LH salınımına etki 

etmeden, FSH sekresyonu üzerinde negatif feed back etki yapmaktadır. Aktivin ise 

hipofizden FSH salgısını uyarmakta ve FSH’ nın overdeki etkisini arttırmaktadır. Hem FSH 

hem de östrojen granuloza hücrelerinin çoğalmasını, FSH reseptör sentezini ve östrojen 

üretimini daha da arttırıcı etki yaparlar (8,10,13,17). 

Periferik kandaki östrojen düzeyi yükseldikçe hipotalamus ve hipofiz üzerine negatif 

feed back etki yaparak FSH ve LH’nın sentez ve salınımını düşürür. Ayrıca overde inhibin 

üretiminin artması FSH üretimini daha da azaltır. Foliküller içerisinde en fazla FSH 

reseptörüne sahip olan ve östrojen içeriği en fazla olan folikül, FSH azalmasından 

etkilenmeksizin, büyümeye devam ederek olgun folikül halini alırken diğer foliküller 

atreziye gider (13,16). 

Androjenlerin foliküler gelişmede iki farklı düzenleyici rolü mevcuttur. Düşük 

konsantrasyonlarda aromataz aktivitesini uyarırken yüksek konsantrasyonlarda 5 alfa 

redüktaz (Androjenleri aromatize edilmesi mümkün olmayan formlara çevirir.) aktivitesini 

uyarır. Foliküler fazın ilerleyen safhalarında 5 alfa redüktaz aktivitesinin artması ile 

androjenler artmakta bu da granuloza hücrelerinde FSH reseptör ekspresyonunu inhibe 

ederek aromataz aktivitesini engellemekte ve folikülü atrezi yoluna sokmaktadır (13). 

Siklus ortasında, östrojen düzeyinin 36 saatten fazla süreyle 200-250 pg/ml üzerine 

yükselmesi, gonadotropin salınımı üzerine pozitif feedback etki yaparak, ovulasyon öncesi 

LH ve FSH dalgasına neden olur. LH’daki ani yükselme FSH’ya göre çok daha fazladır. Bu 

ani LH sekresyonu primer oositin I. mayoz bölünmeyi tamamlasını ve II. mayoz bölünmeye 

geçerek metafazda duraklayan sekonder oosite dönüşmesini stimüle eder. Bu olaylarla eş 

zamanlı olarak dominant foliküldeki lokal östrojen-FSH etkileşimleri granuloza hücrelerinde 

LH reseptörlerini uyarmaktadır. Böylece yüksek düzeyde LH’ya maruz kalan dominant 

folikülde granuloza hücreleri luteinize olmakta, progesteron üretimi başlamakta ve 

8

ovulasyonun tetiği çekilmektedir. Siklus ortasındaki ani LH artışı folikül duvarındaki 

prostoglandin ve proteolitik enzim konsantrasyonunda artışa neden olarak sekonder oositin 

folikül duvarında açılan bir delikten atılmasına neden olur (8,13,16,17). 

Şekil 2. Nöroendokrin aks 

( - ) ( - ) 

( + ) 

HİPOTALAMUS 

GnRH 

( - ) ( - ) 

( + ) 

( - ) 

( + ) 

HİPOFİZ 

FSH LH 

OVER 

östrojen progesteron 

inhibin 

aktivin 

Ovulasyondan sonra yırtılan foliküldeki granuloza ve teka interna hücreleri LH etkisi 

altında sırasıyla granuloza lutein ve teka lutein hücrelerine dönüşerek korpus luteumu 

oluşturur. Korpus luteumun başlıca salgısı progesteron olup, esas olarak granulosa lutein 

hücrelerince sentezlenir. Progesteron dışında inhibin, aktivin ve folistatin gibi FSH salınımı 

regülasyonunda rol oynayan hormonlarda korpus luteum tarafından üretilmeye devam edilir. 

Korpus luteumdan salgılanan progesteron ve östrojen, merkezi negatif feed back etkiyle FSH 

9

ve LH sekresyununu azaltır. Ayrıca salgılanan inhibinde FSH’daki azalmayı arttırır. Over 

içerisinde üretilen progesteron ve azalmış FSH başka folikül seçilmesini ve gelişmesini 

inhibe etmektedir. Fertilizasyon ve implantasyon gerçekleşmez ise korpus luteumun 

sekretuar aktivitesi yaklaşık 14 gün devam eder. Bu yapıya menstrüasyon korpus luteumu 

denir. Korpus luteumdaki lutein hücreler otolize uğrar. Bu gerileme sonunda korpus albikans 

denen hyalin skar oluşur. Progesteron ve östrojenin kandaki düzeylerinin azalmasıyla 

merkezi negatif feed back ortadan kalkmakta, FSH yeniden yükselerek başka bir grup 

folikülün gelişmeye başlamasını sağlamaktadır. Fertilizasyon ve implantasyon gerçekleşirse 

korpus luteum büyüyerek gebelik korpus luteumu adını alır. Bu yapı gebeliğin 9-10. 

haftalarına kadar progesteron ve östrojen salgılayarak gebeliğin devamını sağlar (8,13,17). 

GNRH AGONİSTLERİ 

GnRH Agonistlerinin Gelişimi ve Etki Mekanizması 

1971 yılında GnRH’nın amino asit dizisinin keşfi, birçok GnRH agonist ve GnRH-an 

geliştirilmesine öncü olmuştur. Bir ya da iki amino asidin değiştirilmesi ile, klinik olarak 

güvenli GnRH-a’ların geliştirilmesi nispeten daha basittir. Günümüzde klinik olarak 

kullanılan GnRH-a’lar ve GnRH-an’lar ile amino asid dizileri tablo 1’de gösterilmiştir (18). 

Tablo 1. GnRH ve GnRH agonist ve antagonistlerinin yapısal formülleri (18) 

Amino asit dizisi 

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 

pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly-NH 2 

Doğal GnRH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 

GnRH agonist 

Leuprorelin 1 2 3 4 5 d-Leu 7 8 9- N-Et-NH2 

Buserelin 1 2 3 4 5 d-Ser(Bu t ) 7 8 9- N-Et-NH2 

Goserelin 1 2 3 4 5 d-Ser(Bu t ) 7 8 9- AzaGly-NH2 

Histrelin 1 2 3 4 5 d-His(lmbzl) 7 8 9- N-Et-NH2 

Deslorelin 1 2 3 4 5 d-Trp 7 8 9- N-Et-NH2 

Nafarelin 1 2 3 4 5 (d-Nal)2 7 8 9 Gly-NH 2 

Triptorelin 1 2 3 4 5 d-Trp 7 8 9 Gly-NH 2 

GnRH antagonist 

Cetrorelix D-Nal D-Phe D-Pal 4 5 D-Cit 7 8 9 D-Ala 

Ganirelix D-Nal D-Phe D-Pal 4 5 D-hArg 7 HArg 9 D-Ala 

Glu: Glutamic acid, His: Histidine, Trp: Tryptophan, Ser: Serine Tyr: Tyrosine, Gly: 

Glycine, Leu: Leucine, Arg: Arginine, Pro: Proline, D-cit: D-citrulline, Ala: Alanine, 

Phe: Phenylalanine, D-Pal: Pyridylalanine, N-Et-NH2: N-ethylamide, Bu t : t butyl, 

AzaGly-NH2: Azaglycylamide, Gly-NH2: Glycylamide, (d-Nal)2: 3-(2-naphthyl)-Dalanyl, 

Imbzl: İmidobenzyl 

10

GnRH-a’lar, GnRH reseptörlerine bağlandıktan sonra gonadotropin sekresyonunda 

doğal GnRH’ya benzer etkiye sahiptirler. Aralarındaki fark, agonistlerin yarı ömrü 2-4 

dakika olan GnRH’ya göre daha geniş etki ve daha uzun aktivite göstermeleridir. Bu fark, 

doğal GnRH’nın 6. pozisyonundaki değişimlerin GnRH-a’ları proteolize karşı koruması ve 

C terminalindeki değişimlerin reseptöre bağlanma afinitesini arttırmasindan kaynaklanır. Bu 

ilaçların sürekli kullanımları, öncelikle LH ve FSH’da “flare-up effect”e neden olurlar. 

GnRH-a uygulaması devam ettiğinde gonadotropin ve seks steroidlerinin üretimini inhibe 

ederler. Bu etki, hipofizde gonadotrop hücrelerin hormona karşı desensitizasyonu ve GnRH 

reseptörlerinin down regülasyonuna bağlıdır. Bu medikal hipofizektomi ve dolayısıyla 

ooferektomi çeşitli durumlarda tedavi amacı ile kullanılabilir (14,15,18). 

GnRH Agonist Tipleri 

Geliştirilmiş ve klinik olarak kullanılan 7 GnRH-a mevcuttur: Leuprelin, buserelin, 

goserelin, histrelin, deslorelin, nafarelin ve triptorelin. Bu agonistler intranazal, ve parenteral 

(subcutan veya intramusküler) kullanılabilir. İntranazal kullanım, efektif ilaç 

konsantrasyonunu sağlayabilmek için, günlük 2 ila 4 uygulama gerektirir. İntranazal 

kullanımda, proteoliz ve yutma sonucu ilacın dozunda oluşan kayıp desensitizasyon 

seviyesinde dalgalanmalara yol açar. GnRH-a’ların parenteral uygulamaya özgü üç şekli 

vardır; kısa etkili enjeksiyonluk solüsyon, matriksi vücutta yavaş hidrolizlenen ve 

kullanılacağı zaman süspansiyon haline getirilen depo preparatları, ciltaltına uygulanan 

implant şekli. Kısa etkili preparatlar günlük 250 µg olarak kullanılırken, depo preparatlar ve 

implantlar ayda bir ya da üç ayda bir uygulanır (14,15,18). 

GnRH Agonistlerinin Yan Etkileri 

Bu ilaçların yan etkileri, overde steroid üretiminin inhibisyonuna bağlı sıcak basması, 

vajinal atrofi ve kuruluk, kemik dansitesinde azalmadır. Seyrek olarak bulantı, kabızlık, 

periferik ödem ve döküntü, saç dökülmesi ve ciltte gevşeme yapabilirler. Erkeklerde, prostat 

kanseri tedavisinin başlarında anti-androjenler ile kullanılmazlarsa kanserin ve metastazların 

geçici büyümesine yol açabilirler (14,15). 

GnRH Agonistlerinin Kullanım Yerleri 

- Gonadotropin bağımlı erken pubertenin tedavisi 

11

- Polikistik over sendromunda (PCOS), kısmen LH salgısındaki artmaya ve onun 

yaptığı folikül gelişmesindeki ve ovulasyondaki bozukluğa bağlı olan infertiliteyi olguların 

bir kısmında düzelttikleri bulunmuştur. Bu endikasyonda saflaştırılmış FSH preparatı veya 

insan menapozal gonadotropin preparatı ile birlikte kullanılırlar. 

- Endometriozis, uterus leiomyomları ve akut intermittant porfiri gibi steroid bağımlı 

durumlarda kullanılırlar. Endometriozis tedavisinde danazol kadar etkilidirler ve yan etkileri 

bakımından danazolden daha elverişlidirler. Uterus leimyomlarında 4-6 ay süre GnRH-a 

tedavisi myomda küçülmeye neden olur. Ancak östrojen eksikliğine bağlı kemik 

dansitesininin azalmasını engellemek için östrojen ile destek tedavisi verilmiyor ise tedavi 6 

ay ile sınırlandırılmalıdır. 

- Hipogonadotropik hipogonadizmde hasarın hipotalamustan mı yoksa hipofizden mi 

kaynaklı olduğunu saptamada kullanılırlar. 

- Tüp bebek uygulamalarında, ovulasyon indüksiyonunun zamanlanması için 

kullanılırlar. Ovulasyon indüksiyonu protokollerinde GnRH-a’lar, hipofiz desensitizasyonu 

yaparak, ovulasyon öncesi endojen LH dalgasını baskılamak ve erken foliküler 

luteinizasyonundan korunmak için kullanılırlar (14,15). Bu ilaçların siklusun hangi 

zamanında kullanılacağı tedavi protokolüne göre değişiklik gösterir. Örneğin uzun yada 

desensitizasyon protokolü uygulanacaksa agonist uygulamasına bir önceki siklusun luteal 

fazında başlanmalıdır (18). 

- Steroid hormon bağımlı tümörlerin ve metastazların (erkekerde prostat kanseri ve 

kadınlarda meme kanseri gibi) tedavisinde kullanılırlar. Prostat kanseri tedavisinde, 

başlangıçta testosteron salgılanmasında yaptıkları geçici artmaya bağlı tümör alevlenmesini 

önlemek için kısa bir süre siproteran asetatla birlikte verilirler (14,15). 

GNRH ANTAGONİSTLERİ 

GnRH Antagonistlerinin Gelişimi ve Etki Mekanizması 

Prostat kanseri tedavisinde, medikal hipofizektomi ve medikal kastrasyon amacı ile, 

kullanılan GnRH-a’lar hipofiz-gonad sisteminde öncelikle “flare-up effect” e neden olarak 

tedavinin başlarında hastalıkta alevlenmeye neden olmaktadırlar. Bu sebebten dolayı, bu 

etkileri olmayan GnRH-an’lar geliştirilmiştir. GnRH-an’larda, GnRH-a’lar gibi doğal 

GnRH’nın amino asit dizisinde yapılan değişikler ile elde edilmişlerdir. Antagonistlerin daha 

önceki jenerasyonları (I-II), histamin salınımına bağlı anaflaksi ve ödem gibi yan 

12

etkilerinden dolayı, klinik kullanıma uygun değillerdi. Amino asit dizisinin 1., 2., 3., 6. ve 

10. aminoasitlerindeki modifikasyonlarla bu yan etkileri olmayan III. jenerasyonun 

üretilmesi sonucu GnRH-an’larda klinik kullanıma girmiştir (14,19,20). 

GnRH-an’lar, GnRH reseptörlerine kompetetif olarak bağlanarak reseptörleri bloke 

ederler ve GnRH-a’lar gibi gonadotropin salınımda “flare-up effect”e neden olmaksızın 

gonadotropin salınımını 8 saat gibi bir süre içinde inhibe ederler. Ayrıca GnRH-a’lar gibi 

reseptör down regülasyonu yapmadıklarından, tedavi kesildikten kısa bir süre sonra gonad 

fonksiyonları düzelir (14,20,21). 

GnRH Antagonist Tipleri 

Günümüzde klinik olarak kullanılan iki tip GnRH-an mevcuttur; ganirelix ve 

cetrorelix. Ganirelix, cetrorelixten amino asid diziliminin 6. pozisyonunda D-homoarjinin, 8. 

pozisyonunda homoarjinin içermesiyle farklıdır. Cetrorelixte bu pozisyonlarda sırasıyla Dsitrulin 

ve arjinin bulunur. Her iki ilaçta subcutan olarak 250 µg dozunda kullanılır (14,18). 

GnRH Antagonistlerinin Kullanım Yerleri 

- Günümüzde GnRH-an’lar in vitro fertilizasyon (IVF) sikluslarında kontrollü overiel 

hiperstimülasyon sağlamak amacı ile kullanılmaktadır. GnRH-a’lara göre avantajları tedavi 

siklusunda foliküler fazın geç dönemlerinde uygulanabilmesidir (14,18). Her ne kadar, 

LH’nın neredeyse hemen süpresyonu teorik olarak IVF siklusu süresinde kısalma ve overiel 

uyarının daha iyi kontrolünü sağlayacak tedavi gibi görünsede, bu bileşiklerin IVF’de 

rollerini saptamak için daha fazla klinik çalışma gerekmektedir (14). 

- Tüp bebek uygulanacak PCOS’lu hastalarda GnRH-an kullanımı en azından iki 

nedenle daha avantajlı görünmektedir: 1) Ovulasyon indüksiyonunda kullanılan 

gonadotropin dozunda azalma 2) Folikül maturasyonunun tamamlanmasında hCG yerine bir 

GnRH-a’ nın kullanılabilmesi. Bu iki özellik overiel hiperstimülasyon sendrom riskini 

azaltmaktadır (21). Ayrıca GnRH-an ile tedavide GnRH-a’ ara göre enjeksiyon sayısının 

daha az olması tedaviye hasta uyumunu arttırmaktadır (22). 

- Uterin leimyomların ve endometriozisin tedavisinde GnRH-an’ların başarılı 

olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Ancak bu çalışmaların klinik kullanım için 

desteklenmesi gerekmektedir (4,23-25). 

- GnRH-an’ların uzun süreli etkileri henüz tam olarak saptanmamış olsada, prostat 

kanserinin yönetiminde testosteron seviyesini baskılamak ve PSA’yı düşürmek için efektif 

13

ir imkan olarak görünmektedir. GnRH-an’ların, GnRH-a’lara göre avantajları başlangıçtaki 

“flare-u effect” in yokluğu, hızlı etkileri, tedavide antiandrojenlerle kombinasyona ihtiyaç 

olmaması ve bu sayede tedavinin daha basitleştirilmesidir. (26). 

KEMOTERAPİ 

Bakteri ve protozoon infeksiyonlarında ilaç tedavisinin başarılı sonuçlar vermesi, 

memeli hücrelerinin kontrolsüz, aşırı ve istilacı bir şekilde patolojik proliferasyonuna bağlı 

olan malign neoplazmalarında kimyasal etkenler tarafından iyi edilebileceği olasılığını 

düşündürmüştür. Bu noktadan hareketle antineoplastik ilaçlar konusunda geniş araştırmalar 

yapılmış ve birçok sentetik veya doğal kaynaklı ilaç tedaviye sokulmuştur (27). 

Kanser KT’sinde amaçlanan kullanılan ilaçlarla tümörün büyümesini engelleyecek 

letal bir sitotoksik etki sağlamaktır. İdeal olarak bu ilaçların sadece malign hücreleri 

etkilemesi esastır. Ancak kullanımda olan ilaçlar kanser hücrelerine spesifik etki 

göstermemekte ve prolifere olan tüm normal ve anormal hücreleri etkilemektedir (28). 

Malign tümör hücrelerinde hücre bölünmesi, proliferasyondaki normal hücrelere göre 

çok daha fazla olduğundan antikanser ilaçların selektif sitotoksik etkileri malign hücrelerde 

daha fazladır. Ancak antikanser ilaçların selektivitesi genellikle fazla olmadığından kanser 

hücrelerini yok ettikleri gibi çoğalmakta olan normal hücreleride (barsak ve mukoza epiteli, 

kemik iliğinin hemopoetik hücreleri vb.) yok edebilirler (27,29). 

Hücre siklusu ve kemoterapi 

Antikanser ilaçların önemli bir ortak özelliği, hemen hemen hepsinin hücre 

bölünmesini ve dolayısıyla çoğalmasını inhibe etmeleridir. Bu yüzden onların etki 

mekanizmalarının ve kullanılışları ile ilgili ana kavramların iyi anlaşılabilmesi için hücre 

siklusunun dönemlerinin ve ilacın etkinliğinin bu dönemlerle ilişkisinin iyi bilinmesi gerekir. 

Hücre siklusunda S, G1, G2 ve M fazları olarak 4 faz ayırtedilir (27,30). 

1- G1 fazı (İnterfaz): Mitoz sonucunda oluşan ikiz hücrelerde, daha sonraki 

bölünmeye hazırlık olmak üzere, yeni deoksiribonükleik asit (DNA) zincirinin sentezi için 

gerekli yapıtaşlarının üretimi ve diğer işlemler ile ilgili enzimlerin, nükleotidlerin ve 

histonların sentezinin yapıldığı dönemdir. Süresi en uzun olan ve en fazla değişkenlik 

gösteren dönemdir. Yavaş çoğalan tümörlerde bu dönem daha uzundur; bu durumda onların 

çoğalmak üzere istirahat döneminde oldukları kabul edilir ve G1 yerine G0 dönemi deyimi 

kullanılır. G1 fazına spesifik ilaçlar: L- asparaginaz 

14

2- S fazı (DNA sentezi): Çift zincir DNA sarmalı açılarak her bir zincirin oluşturduğu 

kalıba göre yeni birer DNA zinciri sentez edilir. S fazına spesifik ilaçlar: Prokarbazin, 

antimetabolitler, hidroksiüreler, kamptotekinler 

3- G2 fazı (Mitoza hazırlık): DNA sentezi biter, protein ve ribonükleik asit (RNA) 

sentezi devam eder ve mitoz iğciğinin mikrotübüler öncüleri üretilir. G2 fazına spesifik 

ilaçlar: Bleomisin, vinka alkaloidleri, taksanlar 

4- M fazı (Mitoz): S döneminde ikişer tane DNA çift zinciri içerir hale gelen 

hücrelerin mitoz ile iki kardeş hücreye bölünmesi dönemidir. Mitozun tamamlanmasından 

sonra oluşan yeni hücreler G0 yada G1 fazına girer. M fazı spesifik ilaçlar: Vinka 

alkaloidleri, taksanlar 

Sitotoksik ajanlar hücre siklusuna etkilerine göre faza spesifik ve faza spesifik 

olmayan ajanlar olarak sınıflandırılabilir (30). 

A- Faza Spesifik Ajanlar: Hücre siklusunun belli bir döneminde olan kanser 

hücresine etki eden ajanlardır. Belirli bir dozdan sonra dozun arttırılması daha fazla hücrenin 

ölümüne neden olmaz. Ancak ilaç konsantrasyonu belirli süre sağlanırsa daha fazla hücre 

siklusun spesifik letal fazına girer ve bu sayede daha fazla hücrenin ölümü sağlanır. 

B- Faza Spesifik Olmayan Ajanlar: Bu ajanlar bölünen hücreleri hücre siklusunun 

herhangi bir noktasında (alkilleyici ajanlar, platin bileşikleri, hücre sinyal inhibitörleri) ya da 

bölünmeyen hücreleri (siklusa spesifik olmayan ajanlar: steroid hormonlar, bleomisin 

dışındaki antitümör antibiyotikler) öldürebilirler. Faza spesifik olmayan ajanların dozları 

arttıkça öldürülen hücre sayısı artar. 

KEMOTERAPÖTİK AJANLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI 

Alkilleyici Ajanlar 

Alkilleyici ajanlar, sitotoksik etkilerini hücre yapısında bulunan fosfat, amino, 

sülfidril, hidroksil, karboksil ve imidazol gibi nükleofilik gruplara kovalan bağlanarak 

gösterirler. Bağlandıkları yer genellikle guaninin yedinci nitrojen atomudur (N7). Bu yerin 

alkillenmesi sonucu üç önemli değişiklikten biri oluşur; i) Guaninin sitozin yerine timin ile 

baz eşleşmesi yapmasına neden olur. Anormal baz çiftinin oluşması genetik kodun yanlış 

okunmasına neden olarak DNA zincirinde ve messenger RNA (mRNA) moleküllerinde 

önemli bozukluklara yol açar. ii) Guaninin imidazol halkası açılır ve guanin parçalanır. DNA 

zinciri bu noktadan kırılmış olur. iii) İlacın reaktif metaboliti iki ayrı zincirdeki guanin 

15

arasında köprü yapar ve bu durumda DNA’nın replikasyonu ve transkripsiyonu olmaz. 

Alkilleyici ajanlar hücre siklusundaki hücreleri faza spesifik olmadıklarından herhangi bir 

fazda etkileyebilir. Bu ilaçların etkileri artan dozlarla artar. Sitotoksitiye ek olarak mutajenik 

ve karsinojeniktirler. Lösemi gibi sekonder kanserlere yol açabilirler (27,30-32). 

Siklofosfamid (cyc): Alkilleyici ilaçlardan en fazla kullanılanı bu ilaçtır. Akut 

lenfositik lösemi ve akut myelositik lösemi, kronik lenfositik lösemi, kronik myelositik 

lösemi, over kanseri ve meme kanserini içeren birçok durumda kullanılan bir ilaçtır. 

Bunların dışında immünolojik böbrek hastalıkları, bazı granülomatöz hastalıklar veya 

vaskülit tipleri ve klasik tedaviye dirençli romatoid artrit siklofosfamid ile etkin biçimde 

tedavi edilmektedir. Doğal ajan inaktif olup plazma ve periferal dokularda akrolein ve 

alkilleyici metaboliti olan fosforamid hardalına dönüşen bir aldehid oluşturmak için 

karaciğer mikrozomal oksidaz sistemi ile aktive edilmesi gerekir. Metabolitleri yine 

karaciğer tarafından inaktif bileşiklere metabolize edilir. Karaciğer hastalıkları toksisitesini 

azaltırken, mikrozomal enzimleri indükleyen barbitürat, antikonvülzanlar gibi ilaçlar 

toksisiteyi artırır. Doğal ilaç proteinlere bağlanmazken, aktif ürünleri % 50 proteine bağlanır. 

İlacın aktif ve inaktif metabolitleri idrarla atılır (27,30,31). 

İlacın sık görülen yan etkileri bulantı, kusma, alopesi, stomatit, aspermi, amenore ve 

çabuk başlayıp kısa süre baş ağrısıdır. Daha az olarak deri ve tırnaklarda hiperpigmentasyon, 

enjeksiyon sırasında metalik tat, alerji, halsizlik, karaciğer enzimlerinde yükselme görülür. 

Yüksek dozlarda verildiğinde nadirde olsa hipotiroidi, katarakt, sarılık, kardiak nekroz ve 

çok masif dozlarda akut myoperikardite neden olabilir. Akut lösemi ve mesane kanseride 

nadir yan etkilerindendir. İlacın en önemli ve doz sınırlaması gerektiren yan etkileri kemik 

iliği süpresyonu (Özellikle lökopeni) ve mesanede fibrozise neden olabilen hemorajik 

sistitdir. Hemorajik sistit, kemik iliği naklindeki gibi, masif dozlar kullanıldığında daha sık 

ve ciddidir. Sistit atakları olmadan mesane fibrozisi meydana gelebilir. Mesane kanseri 

gelişebilir. Hemorajik sistitden idrarla atılan ve siklofosfamidin aktif metaboliti olan akrolein 

sorumludur. Hastanın yeterli derecede hidrasyonu ve intravenöz olarak, toksik bileşikleri 

inaktive eden MESNA’nın (sodyum 2-merkaptoetan sulfonat) uygulanması hemorajik sistit 

riskini en aza indirir (27,30,32). 

Antimetabolitler 

Neoplazmların tedavisinde kullanılan antimetabolitler DNA, RNA, proteinler ve 

diğer temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya 

16

koenzim olarak rol oynayan doğal metabolitlerin analoglarıdır. Genellikle pürin ve pirimidin 

nükleotid prekürsörlerinin sentezini engelleyerek ya da DNA ve RNA sentezinde bunların 

yerini alarak etkili olurlar. En güçlü sitotoksik etkilerini S fazında gösterirler (27,28). 

Doğal Ürünler 

Bu grupta çeşitli bitki ve mikroorganizmalardan elde edilen ve etkilerini farklı 

mekanizmalarca gösteren antineoplastik ilaçlar bulunur (27,32). 

Vinka alkoloidleri: Tübüline spesifik olarak bağlanarak proteinlerden mikrotübüllerin 

sentezini bloke eder. Hücre bölünmesini metafaz safhasında durdururlar. M fazına spesifik 

ilaçlardır. 

Taksanlar: Bu ilaçlar tübülin sentezini aktive ederek hücrede mikrotübül yapımını ve 

dayanıklılığını artırırlar. Daha önceden oluşmuş olan normal mikrotübüllere bağlanarak 

onları stabilize ederler. Sonuçta oluşan çok sağlam mikrotübüller normal fonksiyon 

gösteremezler. Bu da hücre ölümüne neden olur. 

Epipodofilotoksinler: Özellikle topoizomeraz II enzimi üzerine etkilidirler. İlacın 

DNA-topoizomeraz II kompleksine bağlanması, DNA çift sarmalında meydana gelen kırığın 

topoizomeraz II tarafından tamirini engeller. Hücre siklusunu S-G2 interfazında durdururlar. 

Kamptotekin Analogları: Bu ilaçlar Topoizomeraz I enzimini inhibe ederek DNA tek 

zincirinde meydana gelen kırıkların tamirine engel olurlar. Hücre siklusunu G2 fazında 

durdururlar. 

Antibiotikler: Her ilacın farklı etki mekanizması mevcuttur. Her iki DNA zincirine 

bağlanarak interkalasyon yapan, DNA ve RNA polimerazların fonksiyonlarını engelleyerek 

DNA replikasyonunu ve mRNA transkripsiyonunu bozan ve ayrıca topoizomeraz II 

inhibisyonu ve serbest radikallerin oluşmasına yol açarak etkilidirler. 

Enzimler: L-Asparaginaz, asparginin aspartik asit ve amonyuma hidrolizini katalize 

ederek, bazı tümör hücrelerinde protein sentezi için gerekli olan bu yapı taşını ortadan 

kaldırır ve hücre ölümüne neden olur (27,32). 

Hormonlar ve Benzeri Ajanlar 

Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki ilaçlar sitotoksik etki değil, sitostatik 

etki yaparlar. Ancak kortikosteroidler (örneğin; prednizon) lenfomada sitotoksik etki 

gösterebilir. Hormon uyarısının, hormona bağımlı tümörlerin tedavisi amacıyla ortadan 

kaldırılması cerrahi olarak sağlanabilir; örneğin geç dönem prostat kanserinde uygulanan 

17

orşiektomi. Aynı etki, antiöstrojen etkili tamoksifenin meme kanserinin tedavisinde 

kullanılmasında olduğu gibi, ilaçlar yoluylada sağlanabilir. Bu hormonlar etkilerini, duyarlı 

hücrelerde bulunan spesifik sitoplazmik reseptörlerine bağlanarak gösterirler (27,30). 

Diğer Kemoterapötik İlaçlar 

Platin koordinasyon kompleksleri: DNA’nın N7 guaninine bağlanarak her bir DNA 

zinciri içinde veya çift sarmalı oluşturan zincirler arasında çapraz bağlar oluşturlar. Oluşan 

sitotoksik lezyon DNA ve RNA sentezini inhibe eder. 

Hidroksiüre: Ribonüklezid difosfat redüktazı inhibe ederek, DNA sentezinde önemli 

bir basamak olan ribonükleotidlerin deoksiribonükleotidlerini dönüşümünü durdurur. 

Prokarbazin: DNA’ yı metilleyerek etki eder (27,28,32). 

KEMOTERAPİNİN OVERLERE ETKİLERİ 

Over folikülleri iyonize radyasyon ve kemoterapotik ajanlar gibi DNA hasarına 

neden olan ajanlara belirgin olarak duyarlıdır. KT’ye bağlı olarak overlerde öncelikli olarak 

görülen histolojik lezyon sıklıkla atrofi ve azalmış folikül deposudur. Birçok vakada 

histolojik kesitler postmenapozal dönemdeki over histolojisine benzemektedir (1,33). 

Familiari ve ark. (34) KT uygulaması sonrası over foliküllerini elektron mikroskop ile 

incelemiş ve foliküler hücrelerin sitoplazmik elementleri içerecek şekilde büyüdüğünü ve 

ayrıca pregranuloza hücrelerindeki çekirdeğin büyüdüğünü saptamışlardır. Ayrıca PMF’nin 

genellikle kalın bir bazal tabaka ile çevrelendiği görülmüştür. 

Klinik olarak overiel yan etki kendisini amenore ve adet düzeni bozuklukları ile 

gösterir. Overiel yetmezlik FSH ve LH’nın serum konsantrasyonunda artma, östrojenin 

serum konsantrasyonunda azalma ile konfirme edilir. Vajinal atrofi ve endometrial hipoplazi 

meydana gelirken birçok hasta sıcak basmaları, huzursuzluk, uykusuzluk, libidoda azalma 

gibi menapozal semptomlardan şikayetçi olur. Vajinal kuruluk ve disparoni gibi östrojen 

eksikliği semptomları sıkça görülür (1). 

KT’ye bağlı overiel yan etkilerde; kullanılan ajan, tedavi protokolü ve tedavi 

sırasında hastanın yaşı önemli rol oynamaktadır (2). 

Kullanılan ajan: Overiel hasarda en çok suçlanan kemoterapötik ajanlar cyc, melfalan 

ve klorambusil gibi alkilleyici ajanlardır. Ayrıca sisplatin ve vinka alkaloidleri gibi diğer 

bazı ajanlarda suçlanmaktadır. Kombine KT overiel yan etkileri daha da arttırmaktadır (2). 

Erken menapoz ve infertilite riski çocukluk çağı kanseri tedavisi almış 719 kadın hastada 

18

araştırılmıştır (35). Tedavi sonunda menapoza girmeyen hastaların analiz edildiği bu 

çalışmada alkilleyici ajanlar ve radyasyona maruz kalanların erken menapoz açısından daha 

fazla risk altında olduğu görülmüştür. Yine aynı çalışmada erken menapoz ve infertilite 

riskinin radyasyon ve alkilleyici ajanların artan dozları ile arttığı gösterilmiştir. 

Tedavi protokolü: Kemoterapötik ajanın dozu, tedavi süresi, ve uygulanan toplam 

doz overiel hasarın miktarını etkileyen önemli faktörlerdir. Birkaç siklus KT uygulanan 

hastalarda daha ciddi overiel yetmezlik gelişmektedir (2). Meirow ve arkadaşları (36), 

sıçanlarda farklı siklofosfamid dozları ile yaptıkları çalışmada, cyc dozu arttıkça foliküler 

hasarın arttığını saptamışlardır. 

Hastanın yaşı: Klinik çalışmalar kemoterapinin over fonksiyonu üzerine etkilerini 

belirlemede yaşın önemli bir belirleyici faktör olduğu üzerinde durmuştur. Whitehead ve 

arkadaşlarının (37) Hodgkin Lenfoma nedeni ile MVPP ( Nitrojen mustard, vinblastin, 

prokarbazin, prednizon ) tedavisi uygulanan 44 hastada yaptığı çalışmada ileri yaşlarda 

amenorenin daha fazla geliştiği gösterilmiştir. Meirow ve ark. (38) konvansiyonel KT 

sonrası overiel yetmezlik riskini saptamak için 168 hasta içeren çalışma yapmışlardır. Bu 

çalışmaya non-hodgkin lenfoma, akut myelositik lösemi ve meme kanseri tanısı alan 13-40 

yaş arasında, normal over fonksiyonlarına sahip hastalar dahil edilmiştir. Çalışmada 

kullanılan kemoterapötik ajanlar alkilleyici ajanlar, platin deriveleri, bitki alkaloidleri ve 

antimetabolitler ve antibiotikler olarak 5 grupta incelenmiş. Çalışma sonunda yaşın artması 

ile overiel yetmezlik riskinin arttığı, alkilleyici ajanların overiel yetmezlik açısından en 

yüksek riskli ilaçlar olduğu saptanmıştır. 

Yaşlı kadınlardaki artmış overiel yetmezlik insidansı, yaşlı kadınların overinde zaten 

azalmış olan folikül rezervi nedeni ile olabilir. KT’ye bağlı folikül hasarı her yaşta meydana 

geliyor olsada, foliküler rezervi fazla olan genç kadınlarda meydana gelen folikül hasarı 

overiel yetmezliğe neden olacak kadar olmayabilir. Ancak bu hastalar foliküler atrezi nedeni 

ile foliküler rezervdeki ilerleyen azalmaya bağlı olarak erken menapoz riski altındadır (35). 

KEMOTERAPİ NEDENLİ İNFERTİLİTEDEN KORUNMA YÖNTEMLERİ 

Oral Kontraseptifler 

Hodgkin lenfoma nedeni ile KT veya KT ile beraber oral kontraseptif kullanan 

hastaların over biopsi bulguları karşılaştırılmış ve KT ile birlikte oral kontraseptif kullanan 

hastalarda PMF sayısının daha fazla olduğu saptanmıştır (39). 

19

Progesteron veya Aktif Analogları 

Montz ve arkadaşları (40), sıçanlarda yaptıkları çalışmada progesteron ve cyc’nin 

kombine kullanımının fertiliteyi GnRH-a’lara göre daha iyi koruduklarını ve bunlarda 

gebelik oranlarının daha iyi olduğunu saptamışlardır. 

Familiari ve arkadaşları (34) 12 hodgkin lenfomalı hastada yaptıkları çalışmada 

medroksiprogesteron asetatın (MPA) overi KT’nin akut etkisinden koruduğunu 

göstermişlerdir. Çalışmanın sonunda over biopsilerinin incelemesi MPA verilen kadınlarda 

PMF sayısında belirgin azalma olmasına karşın, MPA verilmeyen kadınlardaki PMF 

sayısına göre anlamlı olarak daha fazla folikül saptanmıştır. Elektron mikroskobik 

incelemede, her ne kadar PMF sayısı fazla olsada, foliküllerin kalitelerinin düşük olduğu ve 

kalın bazal membran, çeşitli nükleer değişiklikler, mitokondri şeklinde değişiklik gibi hücre 

içi hasar belirtileri gösterdikleri saptanmıştır. Bu durum progesteronun overi koruyucu etkisi 

hakkında şüphe uyandırmıştır (2). 

GnRH Agonistleri 

Bu hormon gonadotropin indüksiyonunu bloke ederek foliküllerin büyümesini ve 

mitoz bölünmeye uğramalarını engeller. GnRH’nın bu etkisinin mekanizması, overdeki 

GnRH reseptörlerini direk olarak baskılayarak, gelişmiş olan foliküllerin atreziye uğramasını 

sağlaması ve aynı zamanda küçük foliküllerin büyüyen folikül havuzuna geçişini önlemesini 

içeriyor olabilir (41,42). GnRH-a’ların, folikül gelişiminde cyc’den daha erken evrede etki 

ederek, foliküllerin KT’ye duyarlı evreye ulaşmasını engellediği düşünülmektedir (41,43). 

Günümüzde sitotoksisiteye bağlı overiel hasarı önlemede en umut verici yaklaşımın GnRHa’lar 

ile ek tedavi olduğu düşünülmektedir (44). 

Oosit ya da Embriyonun Dondurularak Saklanması 

Oositlerin dondurularak saklanması KT ya da RT uygulanması gereken kadınlarda 

fertiliteyi sağlamak için potansiyel gerçekçi bir tekniktir. Oositin dondurularak 

saklanmasında esas problem, oositlerin hayatta kalım ve fertilizasyon oranları ile ilgilidir 

(45). Ovule oositler, II. mayoz bölünmenin metafazında, mayotik iğciğin mikrotübüllerine 

bağlanmış 23 çift kromozomla birlikte, bloke edilmişlerdir. Oositler 0 derecenin altında 

tutulduklarında hücre iskeletinde düzensizlik, kromozom ve DNA anormallikleri, iğcikte 

dağılma, zona pellüsida hasarı ve plazma membranının geçirgenliğinde değişikler meydana 

20

gelir. Bütün bunlar dondurulmuş oositin gelişmesine zarar verir. Bununla birlikte dondurma 

işleminde kullanılabilecek daha koruyucu maddelerin ve intrasitoplazmik sperm 

enjeksiyonunun gelişimi ile dondurulmuş oositin fertilizasyon ve gebelik oranları artmıştır 

(46). 

Dondurulmuş embriyonun saklanması IVF merkezlerinde standart bir prosedür haline 

gelmesine rağmen hala üreme potansiyelini korumada güvenilirlikten uzaktır (46). 

Embriyonun saklanması, sadece evli veya eşi olan kadınlarda mümkündür. Bekar genç 

kadınlarda uygulanamaz ve alternatif olarak donör sperm kullanımını reddeden birçok 

kadında kabul edilemez (46-48). Yumurta toplama için IVF öncesi yapılan farmakolojik 

hiperstimülasyon kemoterapinin ertelenmesini gerektirir ki buda birçok hematolog ve 

onkolog tarafından kontrendike kabul edilir. Ayrıca overiel hiperstimülasyon ile artan 

östrojen düzeyleri, meme kanseri yada östrojene duyarlı diğer kanserleri de agreve edebilir. 

Genel olarak gebelik garanti edilemez ve kanser tedavisi öncesi IVF için yeterli zaman 

olmayabilir (2,46,49,50). 

Overiel Dokunun Dondurularak Saklanması 

KT sonrası fertilitenin korunmasında overiel dokunun dondurularak saklanması yeni 

ve ümit verici bir konu olarak tartışılmaktadır. Bu prosedür KT öncesinde veya kürler 

arasında uygulanarak yüzlerce immatur oositin dondurularak saklanmasını sağlar. Prosedür 

çok kısa bir zamanda uygulanabildiğinden RT ve KT’ nin ertelenmesine gerek kalmaz (49). 

Oositlerin çoğunluğu over korteksindeki PMF’lerdedir. Overiel kortikal dokunun 

dondurularak saklanması daha fazla sayıda oositin dondurulmasına olanak verir (51). 

PMF’deki oositler; daha küçük olmaları, daha az farklılaştıkları, daha az organel içerdikleri, 

zona pellüsida ve kortikal granülleri olmadığından dondurularak saklanmaya daha uygundur. 

Ayrıca bu foliküllerin, uzayan büyüme fazlarında, organellerinde ve hücresel yapılarında 

meydana gelen hasarı tamir edebilecekleri zaman vardır (2,48-50). Bu prosedürde kanser 

hücrelerininde dondurulma riski olup, bu hücrelerin tedavi olmuş hastaya geriye transferi 

prosedürün ana riskini oluşturmaktadır. Her hastalık için, malign hücrelerin dondurulma ve 

transfer edilme riski, malignite tipi, hastalığın aktivitesi (işlem öncesi remisyonun sağlanıp 

sağlanmadığı), malign hücrelerin moleküler biyoloji ve histokimyasal boyama ile 

saptanabilirliği test edilmelidir (38,49). 

21

GEREÇ VE YÖNTEMLER 

Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alınarak, Trakya 

Üniversitesi Tıp Fakültesi Deneysel Araştırma ve Geliştirme Labaratuvarı’ nda yapıldı. 

Ağırlıkları 150-210 gram arasında değişen, 104-116 günlük, matur, dişi Spraque 

Dawley cinsi, 60 adet sıçan çalışmaya alındı. Sıçanlar randomize olarak her birinde 20 sıçan 

olan üç ana gruba (Grup I, II ve III) ayrıldı. Her ana grupta kendi içerisinde, her birinde 5 

sıçan olan dört alt gruba (A, B, C, D) ayrıldı. Sıçanlar çalışma sonuna kadar gruplar halinde 

ayrı kafeslerde, 12 saat ışık-12 saat karanlık dönemlerle, 21±1 0 C sıcaklık ve % 40-60 nem 

ihtiva eden standartların sağlandığı labaratuvar koşullarında, standart rat yemi ve su ile 

beslendi. 

Çalışma 15 gün olarak planlandı. 

Ana grup I; yalnızca cyc uygulanan grup 

Grup IA (n=5, kontrol grubu); çalışmanın 7. günü 0.8 ml izotonik intraperitoneal (ip) 

olarak uygulandı. 

Grup IB (n=5); çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 50 mg/kg cyc ip olarak 

uygulandı. 

Grup IC (n=5); çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 75 mg/kg cyc ip olarak 

uygulandı. 

Grup ID (n=5); çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 100 mg/kg cyc ip olarak 

uygulandı. 

Ana grup II; cyc ile birlikte GnRH-a uygulanan grup. 

Grup IIA (n=5, ana grup II için kontrol grubu); çalışmanın birinci gününden sonuna 

22

kadar, 12 saat ara ile (saat 07 30 ve 19 30 ’da) 2,5 microgram (µg) GnRH-a subcutan (sc) 

uygulandı. Çalışmanın 7. günü 0,8 ml izotonik ip olarak uygulandı. 

Sıçanlarda yapılan bir çalışmada 2,5 µg/12 saat dozunda yapılan GnRH-a’nın, 

cyc’nin neden olduğu folikül kaybını azalttığı gösterilmiştir (41). GnRH-a’nın overdeki 

mitotik aktiviteyi 5 günde inhibe ettiği daha önce gösterildiğinden (52), Bu bilgiler ışığında 

ratlara 12 saatte 2.5 µg GnRH-a uygulamasına, cyc uygulamasından 7 gün önce başlanmıştır. 

Grup IIB (n=5); çalışmanın birinci gününden sonuna kadar, 12 saat ara ile (saat 07 30 

ve 19 30 ’da) 2,5 µg GnRH-a sc uygulandı. Çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 50 

mg/kg cyc ip olarak uygulandı. 

Grup IIC (n=5); çalışmanın birinci gününden sonuna kadar, 12 saat ara ile (saat 07 30 



Grup IID (n=5); çalışmanın birinci gününden sonuna kadar, 12 saat ara ile (saat 07 30 



Ana Grup III; cyc ile birlikte GnRH-an uygulanan grup. 

Grup IIIA (n=5, ana grup III için kontrol grubu); Çalışmanın 4. gününden sonuna 

kadar, 48 saatte bir 25 µg GnRH-an sc uygulandı. Çalışmanın 7. günü 0,8 ml izotonik ip 

olarak uygulandı. 

Ooferektomi uygulanmış sıçanlarda 100 µg/kg (25 µg/sıçan) dozunda uygulanan 

GnRH-an’ın serum FSH ve LH seviyelerini 48 saat boyunca süprese ettiği gösterilmiştir 

(53). Ayrıca sıçanlarda ovulasyonu inhibe eden en düşük GnRH-an dozunun 5 µg olduğu 

gösterilmiştir (54). İmmature sıçanlarda yapılan bir çalışmada beklenen ovulasyon gününden 

hemen önce, günde 2 kez 10 µg/sıçan dozunda yapılan GnRH-an’ın ovulasyonu 2 ile 5 gün 

arasında geciktirdiği gösterilmiştir (6). Bu bilgilere dayanarak 48 saatte bir 25 µg GnRH-an 

uygulanmasına karar verilmiştir. 

Grup IIIB (n=5); Çalışmanın 4. gününden sonuna kadar, 48 saatte bir 25 µg GnRHan 

sc uygulandı. Çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 50 mg/kg cyc ip olarak uygulandı. 

Grup IIIC (n=5); Çalışmanın 4. gününden sonuna kadar, 48 saatte bir 25 µg GnRHan 

sc uygulandı. Çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 75 mg/kg cyc ip olarak uygulandı. 

Grup IIID (n=5); Çalışmanın 4. gününden sonuna kadar, 48 saatte bir 25 µg GnRHan 

sc uygulandı. Çalışmanın 7. günü 0.8 ml olacak şekilde 100 mg/kg cyc ip olarak 

uygulandı. 

23

Çalışmanın 15. günü ratlara ketamin (35 mg/kg) ve xylazine-hidroklorür (15 mg/kg) 

verilerek genel anestezi sağlandı. Sıçanların karın cildi temizlenerek laparatomi uygulandı. 

Her iki over çıkartılarak, sağ ve sol over ayrı ayrı olmak üzere, formol içeren şişelerde fikse 

edildi. Ardından sıçanlar boyunları kesilerek sakrifiye edildi. 

Formolde fikse edilen sağ overler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji 

Anabilim Dalı Laboratuarı’nda kasetlendi, standart doku işlemine alındı ve parafin bloklara 

gömüldü. Parafin blok 5 µm kalınlığında seri kesitler halinde kesildi. Her 10. kesit inceleme 

için lama alınarak hematoksilen eozin ile boyandı. Kesitler, tedavi protokolleri hakkında 

bilgilendirilmemiş bir patolog tarafından ışık mikroskobunda incelenerek PMF sayıldı. Tek 

tabaka yassı foliküler hücre ile çevrelenmiş oositin net olarak izlendiği foliküller PMF olarak 

tanımlandı. Toplam PMF sayısına ulaşmak için incelemede saptanan PMF sayısı 10 ile 

çarpıldı (55). 

İstatistiksel değerlendirmeler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem 

Merkezindeki S0064 Minitab release 13 paket programı (Lisans No: WCP 1331.00197) 

kullanılarak Trakya Üniversitesi Merkez Kütüphanesi İstatistik ve Çevre Bürosu’ nda 

yapıldı. Deneyin sonuçları, değişkenlerin normal dağılıma uygunlukları açısından Tek Örnek 

Kolmogorov-Smirnov Testi ile değerlendirildi. Grupların değişkenler açısından 

karşılaştırılmasında tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanıldı. ANOVA sonrası anlamlı 

çıkanlara Post-hoc yöntemlerinden Scheffe yöntemi uygulandı. Doz ile folikül sayısı 

arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile değerlendirildi. Yapılan değerlendirmeler 

sonucunda p≤0.05 anlamlı olarak kabul edildi. 

Çalışmada kullanılan ilaçlar; 

1- GnRH-an; Ganirelix (Orgalutran ® , 0.25 mg/0.5 ml enjeksiyonluk çözelti, 

N.V.Organon, Oss, Hollanda) 

2- GnRH-a; Leuprolide acetate (Lucrin ® Subcutan Enjeksiyon, 2.8 ml flakon ve 14 

enjektör içeren kit, Abbott France S.A. Saint remy. Sur Avre., France) 

3- Siklofosfamid (Endoxan ® Flakon 500 mg, Baxter Oncology GmBH, Halle, 

Almanya) 

4- Anestezikler; 

a- Ketamin (Ketalar ® 50 mg/ml 10 ml’lik flakon, Phizer İlaçları Ltd. Şti. Ortaköy, 

İstanbul) 

b- Xylasine Hydrochlorid (Rompun ® %2 solusyon, 50 cc’lik flakon, Bayer-Türk 

Kimya San. Ltd. Şti. Ümraniye, İstanbul) 

24

BULGULAR 

Çalışma esnasında yapılan medikal tedaviden dolayı ölen sıçan olmamış ve 

çalışmaya alınan tüm sıçanlar çalışmayı tamamlamışlardır. 

Tablo 2’de Grup I’in (cyc grubu) alt gruplarında her bir sıçanın PMF sayıları, Tablo 

3’de ise grup I’de, her alt gruptaki 5 sıçan için PMF’ lerin ortalama sayısı, standart sapma 

(SD), standart hata (SE) ve p değerleri ANOVA ile hesaplanarak verilmiştir. 

Tablo 2. Grup I'in alt gruplarında her bir sıçan için PMF sayıları 

PMF 

sayısı 

Grup IA 

İzotonik 

IB 

50 mg/kg cyc 

25 

IC 

75 mg/kg cyc 

ID 

100 mg/kg cyc 

Sıçan 1 980 570 330 430 

Sıçan 2 1370 610 230 110 

Sıçan 3 1020 420 550 180 

Sıçan 4 1080 550 450 280 

Sıçan 5 1000 580 630 380 

cyc: Cyclophosphamide, PMF: Primordial folikül

Tablo 3. Grup I’de, her alt gruptaki 5 sıçan için PMF’ lerin ortalama sayıları, SD, SE 

ve p değerleri 

Grup Ortalama SD 

IA 1090 160.935 71.972 

IB 546 73.689 32.955 

IC 438 161.617 72.271 

ID 276 133.529 59.716 

Ortalama, SD, SE, p değerleri ANOVA ile hesaplanmıştır. 

26 

SE 

p 

0.0001 

Grup I’deki 4 alt grubun PMF sayıları ANOVA ile karşılaştırıldığında, 4 alt grup 

arasında anlamlı fark bulundu (p

(p

Ortalama PMF sayısı 

1400 

1200 

1000 

800 

600 

400 

200 

0 

Grup IIA Grup IIB Grup IIC Grup IID 

Alt grup 

cyc+GnRH-a (Ana 

grup II) 

* 

Grafik 2. Ana grup II'deki alt gruplar için ortalama PMF sayıları±SD değerleri 

*: Grup IIA ile karşılaştırıldığında PMF anlamlı olarak daha az, p=0.015 

†: Grup IIA ile karşılaştırıldığında PMF anlamlı olarak daha az, p=0.001 

Grup IIC ve grup IID’nin PMF sayıları grup IIA’dan anlamlı olarak daha azdı 

(sırasıyla ‘*’; p=0.015 ve ‘†’; p=0,001)(Grafik 2). Grup IIA ve Grup IIB, Grup IIB ve IIC, 

IIB ve IID, IIC ve IID arasında anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). 

Tablo 6’da Grup III’ün (cyc+GnRH-an grubu) alt gruplarında her bir sıçanın PMF 

sayıları, Tablo 7’de ise grup III’de her alt gruptaki 5 sıçan için PMF’lerin ortalama sayısı, 

SD, SE ve p değerleri ANOVA ile hesaplanarak verilmiştir. 

Tablo 6. Grup III'ün alt gruplarında her bir sıçan için PMF sayıları 

PMF 

sayısı 

Grup IIIA 

İzotonik+ 

GnRH-an 

28 

† 

IIIB 

50 mg/kg cyc+ 

GnRH-an 

IIIC 

75mg/kgcyc+ 

GnRH-an 

IIID 

100mg/kg cyc+ 

GnRH-an 

Sıçan 1 950 460 490 320 

Sıçan 2 970 930 300 270 

Sıçan 3 980 620 770 410 

Sıçan 4 900 680 470 350 

Sıçan 5 1370 490 520 240 

GnRH-an: Gonadotropin releasing hormone antagonist

Tablo 7. Grup III’de her alt gruptaki 5 sıçan için PMF’lerin ortalama sayıları, SD, SE 

ve p değerleri 

Grup Ortalama 

SD 

IIIA 1034 190.342 85.123 

IIIB 636 187.697 83.940 

IIIC 510 168.671 75.432 

IIID 318 66.858 29.900 

Ortalama, SD, SE, p değerleri ANOVA ile hesaplanmıştır. 

29 

SE 

p 

0.0001 

Grup III’deki 4 alt grup için, PMF sayıları ANOVA ile karşılaştırıldığında 4 alt grup 

arasında anlamlı fark bulundu (p

Ortalama PMF sayısıı 

1400 

1200 

1000 

800 

600 

400 

200 

0 

0 mg/kg (IA-IIA-IIIA) 50 mg/kg (IB-IIB-IIIB) 75 mg/kg (IC-IIC-IIIC) 100 mg/kg (ID-IID- 

IIID) 

cyc dozu ve alt gruplar 

30 

cyc (Ana grup I) 

Grafik 4.Tüm alt gruplar için ortalama PMF sayısı±SD değerleri 

Cyc+GnRH-a (Ana grup II) 

cyc+GnRH-an (Ana grup III) 

Grup IA (1090±160.935), IIA (1066±265.387) ve IIIA (1034±190.342)’daki PMF 

sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). 

Grup IB (546±73.935), IIB (696±173.003) ve IIIB (636±187.697)’deki PMF sayıları 

arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). 

Grup IC (438±161617), IIC (582±206.930) ve IIIC (510±168±671)’deki PMF 

sayıları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). 

Grup ID (276±133529), IID (360±151658) ve IIIC (318±66.858)’deki PMF sayıları 

arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). 

Over kesitlerinde PMF, tek katlı ve çok katlı primer folikül, sekonder (antral) folikül, 

olgun (graaf) folikül resim1-6’da gösterilmiştir.

Resim 1. Over kesiti X 400, hematoksilen eosin 

Resim 2. Over kesiti X 200, hematoksilen eosin, TKPF: Tek katlı primer folikül 

31

Resim 3. Over kesiti X 400, hematoksilen eosin, ÇKPF: Çok katlı primer folikül 

Resim 4. Over kesiti X 100, hematoksilen eosin, ÇKPF: Çok katlı primer folikül 

32

Resim 5. Over kesiti X 100, hematoksilen eosin 

Resim 6: Over kesiti X 100, hematoksilen eosin 

33

TARTIŞMA 

Günümüzde kanser tedavisindeki gelişmeler sayesinde üreme çağındaki birçok kadın 

hastanın yaşam süresi uzamış yada tamamen hastalıktan kurtulmaya başlamıştır. Ancak 

tedavi sırasında gerek KT gerekse RT’ye bağlı olarak akut ve kronik yan etkiler 

gelişmektedir. Kanser tedavisine bağlı akut toksisite kemik iliği, cilt ve gastrointestinal 

sistem epiteli gibi kendi kendine hızla yenilenebilen hücrelerde meydana gelerek 

pansitopeni, alopesi, bulantı, kusma ve ishale neden olur. Bu akut toksik etkiler tedavinin 

kesilmesi sonrası düzelir. Ancak overdeki foliküller gibi kendini yenileyemeyen hücrelerde 

meydana gelen hasar geri dönüşümsüz olup kanser tedavisinin kronik yan etkilerinden biri 

olarak karşımıza çıkar. Kanser tedavisine bağlı olarak overlerde meydana gelen hasar 

amenore, prematür menapoz, overiel yetmezlik ve infertilite olarak ortaya çıkmaktadır (1,2). 

Overler üzerine en toksik kemoterapötik ilaç grubu alkilleyici ajanlar olup, bu 

gruptan en fazla suçlanan ve kullanılan ilaç cyc’dir. Çalışmamızda cyc’nin, ratlarda PMF 

rezervi üzerine etkilerini önlemede GnRH-a ve GnRH-an’nın etkinliğini araştırmayı ve bu 

iki farklı ilaç grubunun PMF rezerv üzerine koruyucu etkilerini birbirleri ile karşılaştırmayı 

amaçladık. 

KT ile birlikte GnRH-a tedavisinin bir arada uygulanmasının, KT’nin neden olduğu 

overiel hasarı önlemede en etkili medikal tedavi yöntemi olduğu düşünülmektedir 

(38,42,44). Ancak KT’nin olumsuz etkilerini azaltmada GnRH-an’ların etkili olup 

olmadığını gösteren çalışma sayısı kısıtlıdır ve mevcut olan çalışmaların (56,57) sonuçlarıda 

birbirleri ile çelişmektedir. GnRH-an’lar, GnRH-a’lardan farklı olarak, GnRH reseptörlerine 

kompetetif olarak bağlanarak reseptörleri bloke ederler ve GnRH-a’lar gibi “flare up effect”e 

34

neden olmadan gonadotropin salınımını daha hızlı inhibe ederler (14,20,21). Bu özellikleri 

sayesinde, KT’ye bağlı over hasarını önlemede, GnRH-an kullanımı ile hipofiz ve over 

fonkisyonları GnRH-a’lara göre daha hızlı inhibe edilmiş olacaktır. Buna bağlı olarakta, KT 

öncesinde hipofiz ve over fonksiyonlarının tam olarak baskılanması için geçen zaman 

kaybının önlenebilecek olması, GnRH-an’lerin en büyük avantajını oluşturmuş olacaktır. Bu 

sayede, KT’nin gecikmesi ile hastalıkta meydana gelebilecek ilerleme önlenmiş olur. 

Çalışmamızdaki 1. deney grubunda artan dozlarda cyc’nin (0, 50, 75, 100 mg/kg) 

PMF rezerv üzerine etkilerini inceledik. Cyc uygulanan gruplarda PMF sayısının kontrol 

grubuna (izotonik grubu) göre anlamlı olarak azaldığını saptadık (p

hidroperoksisiklofosfamid) oosit üzerine etkilerini incelemişler ve aktive cyc’nin kumulus 

çözülmesini inhibe ettiğini, döllenme ve erken yarıklanma oranlarını azalttığını 

saptamışlardır. Cyc metabolitlerinin oosit fonksiyonlarını etkilediği sonucuna varmışlardır. 

Ataya ve ark. (61) gebe kısrak serum gonadotropini uygulayarak folikül stimülasyonu 

yapılan immatur sıçanlarda, cyc’nin hücre düzeyindeki etkilerini incelemişler ve cyc 

uygulaması sonrası overlerdeki granuloza hücre sayısında anlamlı azalma saptamışlardır. 

Cyc uygulamasından 4 saat sonra, granuloza hücre çekirdeğinin ortalama boyutunda anlamlı 

azalma olduğunu bildirmişlerdir. 

Nicosia ve ark. (62) gonad dışı solid tümörler nedeni ile KT uygulanan ve tedavi 

bitiminden sonraki 2 ay içinde ölen ergenlik öncesi, ergenlik dönemi ve ergenlik dönemini 

geçmiş 21 hastada overlerin histolojisini incelemiştir. Araştırmacılar lokal veya yaygın 

kortikal fibroz, over kapsülünde kalınlaşma, folikül sayısında azalma ve folikül 

olgunlaşmasında bozulma saptamışlar ve ergenlik öncesinde bile uygulansa KT’nin ileride 

üreme yeteneğini bozulabileceğini öne sürmüşlerdir. 

KT, kanser hastaları için gerekli bir tedavi olmakla birlikte KT’deki gelişmeler 

sayesinde kanser hastalarının yaşamı uzamış ve KT’nin ikincil malignite ve infertilite gibi 

geç dönem yan etkileri gündeme gelmeye başlamıştır. Özellikle, çocuk isteği olan, genç 

hastalarda kemoradyoterapi sonrası gelişen overiel yetmezlik ve infertilite önemli bir 

komplikasyon olarak karşımıza çıkmaktadır. İşte bu yan etkileri önlemek amacı ile çeşitli 

yollar denenmeye başlamıştır. Bu yollardan en önemlisi ve en ümit verici olanın, KT öncesi 

başlayıp kemoterapi süresince devam edilen, GnRH-a tedavisi olduğu düşünülmektedir. 

(38,42,44). 

Çalışmamızda artan dozlarda cyc uygulanan sıçan grupları (Grup I; A-B-C-D) ile 

yine artan dozlarda cyc ile birlikte GnRH-a uyguladığımız sıçan gruplarını (grupII; A-B-C- 

D) PMF sayıları bakımından karşılaştırdığımızda, cyc ile birlikte GnRH-a uygulanan 

gruplarda PMF sayılarının daha fazla olduğunu ancak bunun istatistiksel olarak anlamlı 

düzeyde olmadığını saptadık (p>0.05). Grup IA (Sadece izotonik) ile grup IB (50 mg/kg 

cyc)arasında ve grup IIIA (izotonik+GnRH-an) ile grup IIIB (50 mg/kg cyc+GnRH-an) 

arasında PMF sayısı bakımından anlamlı fark saptadık (sırasıyla p0.05). Bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı olmasada, GnRHa’nın 

folikül kaybını kısmende olsa azalttığını ve bu etkinin GnRH-an’a göre daha fazla 

olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca grup IB (50 mg/kg cyc) ile grup ID (100 mg/kg cyc) 

36

arasında ve grup IIIB (50 mg/kg cyc+GnRH-an) ile grup IIID (100 mg/kg cyc+GnRH-an) 

arasında da PMF sayısı bakımından anlamlı fark saptadık (sırasıyla p=0.05 ve p=0.05). 

Ancak bu anlamlı istatistiksel sonucu, grup IIB (50 mg/kg cyc+GnRH-a) ile grup IID (100 

mg/kg cyc+GnRH-a) arasında saptamadık (p>0.05). Bu bulgu da, istatistiksel olarak anlamlı 

olmasada, GnRH-a’nın folikül kaybını kısmende olsa azalttığını ve bu etkinin GnRH-an’a 

göre daha fazla olduğu görüşümüzü desteklemektedir. 

Ataya ve ark. (63) GnRH-a’ nın uzun süre kullanımının over foliküllerinin sayı ve 

büyüklükleri üzerine etkilerine incelemek için erişkin dişi sıçanlarda iki deney yapmışlardır. 

Çalışmaları sonucunda GnRH-a’nın sıçanları persisten diestrusa soktuğunu ve GnRH-a 

uygulananlarda folikül sayıları ile 35 µm’den küçük foliküllerinin oranının kontrol grubuna 

göre anlamlı olarak fazla olduğunu saptamışlardır. Folikül sayısındaki fazlalığın esas olarak 

primordial folikül sayısındaki fazlalıktan kaynaklandığını ve GnRH-a’nın bunu 

foliküllerdeki büyüme sürecini inhibe ederek sağladığını öne sürmüşlerdir. Bu çalışmada 

over ağırlıkları da ölçülmüş ve GnRH-a grubunda overlerin anlamlı olarak daha düşük 

olduğunu saptamışlardır. Bu GnRH-a’nın overlere direk etkisi olduğunu düşündürmektedir. 

Ataya ve ark. (41) yaptıkları başka bir çalışmada, sıçanlarda cyc öncesi ve sırasında 

GnRH-a uygulaması ile PMF kaybının azaldığını göstermişlerdir. Bu çalışmada 4 grup 

sıçana sırasıyla izotonik, cyc, cyc+GnRH-a ve GnRH uygulanmış ve sadece cyc uygulanan 

grupta folikül sayısında kontrol grubuna (izotonik) göre anlamlı azalma saptamışlardır. Bu 

azalmanın daha çok orta ve büyük foliküllerde olması, cyc’nin esas olarak bu folikülleri 

etkilemesine bağlanmıştır. Sadece GnRH-a uygulanan grupta folikül sayısı, kontrol grubuna 

göre, daha fazla saptanmakla birlikte bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı 

belirtilmiştir. Cyc+GnRH-a grubundaki toplam folikül sayısı ile sadece cyc uygulanan 

gruptaki toplam folikül sayısı arasında anlamlı fark olmasada (p>0.05), PMF sayısının 

sadece cyc uygulanan gruba göre anlamlı olarak fazla olduğunu saptamışlardır (p

doz cyc uyguladık. Ataya ve ark.’nın GnRH-a dozu ile bizim çalışmamızda kullandığımız 

doz aynı (2.5 µg/12 saat) olmakla birlikte , Ataya ve ark. GnRH-a uygulamaya cyc’den 2 

gün önce başlayıp deney sonuna kadar (toplam 23 gün) devam etmişlerdir. Biz ise 

çalışmamızda toplam 15 gün GnRH-a uyguladık. 

KT nedenli over hasarını önlemede GnRH-a’nın koruyucu etkilesinin mekanizmasını 

araştırmak amacı ile Ataya ve ark. (52), kontrol ve GnRH-a implante edilmiş sıçanların 

overlerinde işaretlenmiş timidin (3HT) tutulumunu araştırmışlardır. Çalışma sonucunda, 

ratlarda, overiel mitotik aktivitenin bir göstergesi olan, 3HT tutulumunun GnRH-a 

uygulaması ile baskılandığını ve bu baskılanmanın GnRH-a uygulamasından 5 gün sonra 

başladığını saptamışlardır. Otoradyografik incelemede GnRH-a uygulanmayan sıçanlarda 

3HT tutulumunun çoğunlukla granuloza hücrelerinde olduğu gösterilmiştir. Bu bilgiler 

ışığında, GnRH-a tarafından overiel mitotik aktivitenin baskılanmasının, primer olarak 

granuloza hücrelerinin mitozundaki azalmayı gösterdiğini öne sürmüşlerdir. 

Ataya ve ark. (64) maymunlarda yaptıkları çalışmada GnRH-a uygulamasının 

cyc’nin neden olduğu PMF kaybını azalttığını ayrıca günlük folikül kaybını azalttığını 

saptamışlardır. Bu çalışmada araştırmacılar 6 maymunda tek taraflı ooferektomi 

uygulamışlardır. Ooferektomi sonrası 3 maymuna depo GnRH-a, 3 maymuna ise plasebo 

tedavi uygulamışlardır. Çalışmadaki tüm maymunlara cyc uygulanmış ve haftalık estradiol, 

progesteron, FSH değerlendirilmiştir. Çalışma sonunda maymunların diğer overide alınarak 

incelemeye alınmıştır. Çalışma sonucunda sadece cyc uygulanan grupta serum FSH’da 

anlamlı artış olurken, cyc ile birlikte GnRH-a uygulanan grupta FSH’nın anlamlı olarak 

düştüğü tespit edilmiştir. Ayrıca sadece cyc uygulanan grupta PMF kaybı % 64.6±2.8 iken 

cyc ile beraber GnRH-a uygulanan grupta bu kaybın % 28.9±9.1 olduğu saptanmıştır 

(p

Yüce ve ark. (65) yaptıkları çalışmada, tedaviye eklenen GnRH-a’nın 50 mg/kg cyc 

ve 75 mg/kg cyc uygulanan gruplarda cyc’nin neden olduğu folikül kaybını engellemediğini, 

ancak 100 mg/kg cyc+GnRH-a uygulanan gruptaki PMF sayısının sadece 100 mg/kg cyc 

uygulanan gruba göre anlamlı olarak yüksek olduğunu saptamışlardır. Bu, GnRH-a’nın bu 

cyc dozunda PMF üzerine koruyucu etkisi olduğunu göstermektedir. Bizim çalışmamızda ise 

GnRH-a’ların böyle bir koruyucu etkisi saptanmamıştır. Bu farklı sonucun sebebi, türler 

arasında overyel yapıda fark bulunması ve GnRH-a’lara farklı yanıtın oluşması olabilir. 

Yüce ve ark.’nın çalışmalarında fare, bizim çalışmamızda ise sıçan kullanılmışıtır. İki 

çalışma arasında bir diğer farklılıkta Yüce ve ark.’nın günlük 0.1 mg/kg dozunda GnRH-a, 

bizim 12 saatte bir 2.5 µg (yaklaşık 0.125 mg/kg)dozunda GnRH-a kullanmamız olabilir. 

Ataya ve ark. (66) GnRH-a tedavisinin fertiliteye etkisini inceledikleri çalışmalarında 

4 grup sıçana sırasıyla izotonik, cyc, GnRH-a, cyc+GnRH-a uygulamışlardır. Bu tedaviler 

sonrasında sıçanlar çiftleştirilerek grupların fertilite oranları incelenmiş ve GnRH-a verilen 2 

gruptaki fertilite oranlarının diğer 2 gruptan anlamlı olarak daha iyi olduğunu saptamışlardır 

(p

Literatürde GnRH-a’nın KT nedenli over hasarını korumadığını gösteren klinik 

çalışmalarda mevcuttur. Waxman ve ark. (69) kombine KT uygulanacak erkek ve bayan 

hastalara, KT’den bir hafta önce başlanarak, KT bitiminden sonra 3 gün daha devam 

edilecek şekilde intranazal buserelin uygulamışlardır. Çalışma sonunda buserelin uygulanan 

8 bayandan 4’ünde, kontrol grubundaki 9 bayanın 6’sında amenore gelişmiştir. Çalışmaya 

alınan tüm erkekler 3 yıl boyunca takip edilmiş ve oligospermik olarak saptanmışlardır. 

Araştırmacılar buserelinin fertiliteyi korumada etkisiz olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmada 

her KT siklusundan 1 hafta önce ve KT’nin ilk günü hastalara GnRH stimulasyon testi 

yapılmış ve tüm hastalarda GnRH’ya pik LH cevabının baskılandığı, ancak GnRH’ya FSH 

cevabı başlangıçta süprese olsada devamlılığının olmadığı saptanmıştır. Bu durum 

uygulanan dozun yetersiz kaldığını ve bu nedenle çalışma sonucunda koruyucu etki 

saptanmadığını düşündürmektedir. 

Montz ve ark. (40) sıçanlarda progesteron ve GnRH-a’nın fertilite ve fekundite (Bir 

menstrüel siklusta canlı bir doğum yapabilme kabiliyeti) üzerine etkilerini incelemişlerdir. 

Bu çalışmada, araştırmacılar 2 farklı deney grubu oluşturmuşlardır. 1. deneyde alt gruplara 

artan dozlarda cyc, haftada 5 gün olmak üzere 4 hafta boyunca uygulanmış, cyc bitimini 

takiben ve 1 ay sonra olmak üzere ratlar 2 kez çiftleştirilmiştir. 2 kez doğuran ya da cyc 

sonrası döngüsü başlamamış ratların overleri incelenmiştir. Bu deneyin sonunda, cyc dozu 

arttıkça fertilite ve fekundite oranlarının azaldığı ve yine doz arttıkça folikül kaybının arttığı 

saptanmıştır. Montz ve ark. (40) çalışmalarındaki 2. deneyde, sıçanları 5 gruba ayırmışlar ve 

1. gruba 3 hafta boyunca (haftada 5 gün) sadece cyc, 2. gruba cyc ile birlikte 80 µg/kg 

leuprolid asetat, 3. gruba gruba cyc ile birlikte günde iki kez 40 µg/kg leuprolid asetat, 4. 

gruba cyc ile birlikte progesteron içeren kapsüller implante edilmiş, 5. gruba (kontrol) ise 

plasebo tedavi uygulanmıştır. Çalışma sonunda sıçanlar çiftleştirilerek fertilite ve fekundite 

oranları saptanmıştır. Deney sonunda cyc grubunda fertilite ve fekunditenin azaldığı, 

progesteron uygulanan grupta ise fertilite ve fekundite oranlarının kontrol grubundan farklı 

olmadığını saptamışlardır. Bu progesteronun gonadları cyc’ye karşı koruduğunu 

göstermektedir. Günde bir kez uygulanan leuprolid asetatın fertilite ve fekundite üzerine 

koruyucu etkisi saptanmamış, ancak günde 2 kez uygulanan leuprolid asetatının fertiliteyi 

korurken fekunditeyi koruyamadığı saptanmıştır. Bu durum progesteronun KT nedenli over 

hasarını önlemede progesteronun GnRH-a’dan daha iyi olduğunu göstermektedir. 

Familiari ve ark. (34) Hodgkin lenfoma nedeni ile kemoterapi uygulanacak 12 

kadında depo progesteronun PMF’nin sayı ve morfolojisine etkilerini incelemişlerdir. 

40

Çalışmada hastalar 3 gruba ayrılmış ve 1. gruba herhangi bir tedavi verilmeden, 2. gruba 

aylık depo medroksiprogesteron asetat (MPA) tedavisi sonrası-kemoterapi öncesi, 3. gruba 

ise 2. gruptaki gibi MPA tedavisi uygulanıp çoklu kemoterapi bitiminden 4-5 menstruasyon 

sonra over biopsisi uygulanmış. Biopsi materyalleri PMF sayısı ve morfolojisi açısından 

incelendiğinde grup 1 ve 2’de over korteksinde mm 3 ’de 28.55±6.59 PMF saptanırken, grup 

3’de 19.37±3.41 PMF saptanmıştır. Araştırmacılar bu azalmayı, KT’ye karşı koruma 

verilmediğinde görülen belirgin azalmaya göre hafif bir azalma olarak değerlendirmişlerdir. 

Ancak, PMF morfolojileri incelendiğinde grup 3’de folikül kalitelerinin bozulduğu 

saptanmıştır. Araştırmacılar sonuç olarak, MPA’nın PMF sayısını koruyabildiğini ancak 

morfolojiyi koruyamadığını, bununda fertilite sürelerinin kısalması ile sonuçlanabileceğini 

öne sürmüşlerdir. Bu çalışmada, grup 3’te PMF sayısı tedaviyi takiben (MPA+KT) 

değerlendirilmiş, ancak grup 1 ve 2’de değerlendirilmemiştir. Buna bağlı olarak, bu 

çalışmanın MPA’nın PMF sayısı üzerine etkisi olup olmadığını göstermede literatüre katkısı 

tartışmalıdır. Grup 3 için uygun bir kontrol grubu olmadığından, araştırmacıların, PMF 

sayısında hafif azalma olarak değerlendirdikleri bulgunun MPA’nın koruyucu etkisinden mi, 

yoksa KT’nin overlere daha az toksik etki yapmasından mı kaynakladığını saptamak 

mümkün değildir. 

GnRH-an’lar GnRH reseptörlerine kompetetif olarak bağlanarak reseptörleri bloke 

ederler ve GnRH-a’lar gibi gonadotropin salınımda “flare-up effect”e neden olmaksızın 

gonadotropin salınımını 8 saat gibi bir süre içinde inhibe ederler. Ayrıca GnRH-a’lar gibi 

reseptör down regülasyonu yapmadıklarından, tedavi kesildikten kısa bir süre sonra gonad 

fonksiyonları düzelir (14,20,21). 

KT nedenli overiel hasarı önlemede GnRH-a’ nın etkinliği deneysel ve klinik olarak 

çeşitli çalışmalarda denenmiş olmasına rağmen, günümüzde IVF programlarında GnRH-a 

gibi yaygın olarak kullanılan ve GnRH-a’ya göre daha hızlı gonadotropin süpresyonu 

yaptığından avantajlı olan GnRH-an’ların KT nedenli over hasarını önlemede etkisi olup 

olmadığını inceleyen sadece 2 çalışma (56,57) mevcuttur. Sonuçları birbirleri ile tam olarak 

zıt olan bu çalışmaların ikisi de bizim bu çalışmayı planlayıp, deneyi bitirmemizden sonra 

yayınlanmıştır. 

Yayınlanan ilk çalışmada, Meirow ve ark. (56) Balb7/c farelerde, cyc’in neden 

olduğu PMF kaybını önlemede GnRH-an’ın (cetrorelix) etkinliğini araştırmışlardır. 

Araştırmacılar çalışmada üç gruba, 16 gün boyunca 0.5 mg/kg GnRH-an uygulamış ve 

çalışmanın 9. günü bu üç gruba sırasıyla izotonik, 50 mg/kg cyc ve 75 mg/kg cyc 

41

uygulamışlardır. Deneyde farklı üç gruba aynı cyc dozları uygulanmış ancak tedaviye 

GnRH-an eklenmemiştir. Çalışmanın 16. günü overler çıkarılmış ve PMF sayıları açısından 

incelenmiştir. Çalışma sonunda GnRH-an uygulanmayan gruplarda, bizim çalışmamız ile 

korele olarak, 50 ve 75 mg/kg cyc uygulanan gruplardaki PMF sayısını izotonik grubuna 

göre anlamlı olarak düşük bulmuşlardır (p

saptanmıştır (p

SONUÇLAR 

Günümüzde kanser tedavisindeki gelişmeler sayesinde, kanser nedeni ile tedavi 

gören üreme çağındaki birçok kadın hastanın yaşam süresi uzamış yada tamamen hastalıktan 

kurtulmaya başlamıştır. Ancak kanser tedavisine bağlı olarak overlerde hasar meydana 

gelmekte ve bu hasar klinik olarak amenore, prematür menapoz, overiel yetmezlik ve 

infertilite olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu yüzden KT’ye bağlı over hasarını önlemede 

kullanılabilecek yöntemler ve tedavi modaliteleri araştırmacıların ilgi odağı olmaktadır. 

Çalışmamızda, sıçanlarda, cyc’nin neden olduğu PMF kaybını önlemede GnRH-a ve 

GnRH-an’ların etkinliğini inceledik ve bu etkileri birbirleri ile karşılaştırdık. 

Artan dozlarda cyc uygulan gruplarda ( IB, IC, ID) PMF sayılarının sadece izotonik 

uygulanan kontrol grubuna (IA) göre anlamlı olarak daha az olduğunu (p0.05). Grup IA (izotonik) ve IB (50 mg/kg cyc) arasındaki anlamlı PMF kaybının, Grup 

IIA (izotonik+GnRH-a) ve IIB (50 mg/kg cyc+GnRH) arasında olmamasını, 50 mg/kg 

dozundaki cyc’nin PMF sayısı üzerindeki olumsuz etkisinin GnRH-a tedavisi ile istatistiksel 

olarak anlamlı olmasa da kısmen engellendiği şeklinde yorumladık. 

44

Çalışmamızın 3. ana grubunda GnRH-an’ın, cyc nedenli PMF kaybı üzerine etkileri 

incelendi. Cyc+GnRH-an uygulanan gruplarda (IIIB, IIIC, IIID), aynı doz cyc uygulanıp 

GnRH-an uygulanmayan kontrol gruplarına (IB, IC, ID) göre PMF sayılarının daha fazla 

olduğunu, ancak bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığını saptadık (p>0.05). 

GnRH-a ve GnRH-an uygulanan gruplar PMF sayısı bakımından karşılaştırıldığında, 

GnRH-a gruplarında PMF’nin daha fazla olduğunu, ancak bunun da istatistiksel olarak 

anlamlı olmadığını saptadık (p>0.05). 

Sonuç olarak, siklofosfamidin primordial foliküler rezervde anlamlı kayba neden 

olduğunu bulduk. İstatistiksel olarak anlamlı olmasa da, bu yıkıcı etki GnRH agonist ve 

antagonist uygulamaları ile kısmen önlenebilir. Kemoterapi sırasında, primordial foliküler 

rezervi koruma açısından GnRH agonist ve antagonistinin etkinliği benzerdir. İstatistiksel 

olarak anlamlı sonuçlar elde etmek için bu ilaçların farklı doz şemaları ile farklı hayvan 

türlerinin beraber kullanıldığı daha geniş, karşılaştırmalı çalışma gruplarında uygulanarak 

araştırılması gerektiğini düşünmekteyiz. 

Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma GnRH-an’ların KT öncesinde PMF rezervi 

korumadaki etkinliğinin araştırıldığı ilk sıçan çalışmasıdır.Bu konuda daha önce yapılmış ve 

sonuçları birbirleri ile çelişkili olan sadece iki fare çalışması olduğu; ayrıca GnRH-a ve 

GnRH-an gibi ilaçların türlere spesifik etkileri olduğu göz önüne alınacak olursa, bizim 

çalışmamızın metodolojisi ve sonuçları ileride yapılacak olan sıçan çalışmalarına bir temel 

oluşturabilir. 

45

ÖZET 

Bu çalışmada, siklofosfamidin neden olduğu primordial folikül kaybını önlemede 

GnRH agonist ve antagonistinin etkinliğini araştırma ve karşılaştırmayı amaçladık. 

Altmış sıçan, randomize olarak, 4 alt gruptan (A-B-C-D) oluşan 3 gruba (I-II-III) 

ayrıldı. Alt gruplardaki tüm sıçanlara, çalışmanın 7. günü artan dozlarda siklofosfamid 

(sırasıyla; A’da 0 mg/kg, B’de 50 mg/kg, C’de 75 mg/kg ve D’de 100 mg/kg) uygulandı. 

Aynı siklofosfamid tedavisine ek olarak, grup II’deki sıçanlara GnRH agonisti (Çalışmanın 

1. günü başlanıp çalışma boyunca, günde iki kez), grup III’deki sıçanlara GnRH antagonisti 

(4. gün başlayıp çalışma boyunca, 48 saatte bir) uygulandı. Çalışmanın 15. günü sıçanlar 

sakrifiye edildi ve her iki over çıkarıldı. Sağ overler parafine gömüldü ve 5 µm’lik kesitler 

halinde seri olarak kesildi. Her 10. kesit primordial folikül sayısı açısından incelendi. 

Grup IB (546±73.689), IC (438±161.617) ve ID (276±133.529)’deki primordial 

foliküllerin ortalama±SD sayısı, grup IA (1090±160.935)’dakinden anlamlı olarak daha azdı 

(p0.05). 

Bildiğimiz kadarıyla, bu çalışma GnRH agonist ve antagonistinin overi koruyucu 

etkilerinin karşılaştırıldığı ilk sıçan çalışmasıdır. Siklofosfamidin primordial foliküler 

46

ezervde anlamlı kayba neden olduğunu bulduk. İstatistiksel olarak anlamlı olmasada, bu 

yıkıcı etki GnRH agonist ve antagonist uygulamaları ile kısmen önlenebilir. Kemoterapi 

sırasında, primordial foliküler rezervi koruma açısından GnRH agonist ve antagonistinin 

etkinliği benzerdir. 

Anahtar Kelimeler: GnRH agonist, GnRH antagonist, siklofosfamid, primordial 

folikül 

47

EFFICIENCY OF GNRH AGONIST AND ANTAGONIST CO- 

ADMINISTRATION ON PROTECTION OF PRIMORDIAL 

FOLLICULAR RESERVE DURING CYCLOPFOSPHAMIDE 

CHEMOTHERAPY: A COMPARATIVE, EXPERIMENTAL STUDY 

SUMMARY 

In this study, we aimed to evaluate and compare the efficiency of GnRH agonists and 

antagonists for prevention of primordial follicular loss induced by cyclophosphamide. 

Sixty rats have been randomly divided into 3 groups (I-II-III) which consisted of 4 

subgroups (A-B-C-D). All rats in the subgroups received increasing doses of 

cyclophosphamide (0 mg/kg in A, 50 mg/kg in B, 75 mg/kg in C, and 100 mg/kg in D, 

respectively) on day 7 of the study. In addition to the similar cyclophosphamide therapy, rats 

have been treated with GnRH agonist (twice daily started on day 1 of the study, throughout 

the study) in group II and with GnRH antagonist (every 48 hours, started on day 4 and 

continued through the study) in group III. On day 15 of the study, the rats were sacrificed 

and both ovaries were removed. Right ovaries were embedded in paraffin and serially 

sectioned to 5 µm slices, every 10th section examined for the number of primordial follicles. 

The mean±SD number of primordial follicles in the subgroups of group II and III was 

higher than those in the subgroups of group I but the difference was not statistically 

significant (p>0.05). When the equivalent subgroups of group II and III were compared for 

primordial follicle count, the number primordial follicles in group II was higher than those in 

group III, but the difference did not reach statistically significance. 

48

To our knowledge, this is the first study comparing ovarian protective effects of 

GnRH agonists and GnRH antagonists in rats. We found that cyclophosphamide causes 

significant loss of primordial follicular reserve. Although not statistically significant, this 

damaging effect can partially be prevented by co-administration of GnRH agonist and 

antagonist. With respect to protection of primordial follicular reserve during chemotherapy, 

efficiency of GnRH agonists and antagonists is similar. 

Key Words: GnRH agonists, GnRH antagonists, cyclophosphamide, primordial 

follicle 

49

KAYNAKLAR 

1- Gradishar WJ, Schilsky RL. Ovarian function following radiation and chemotherapy for 

cancer. Semin Oncol 1989; 16(5):425-36. 

2- Abir R, Fisch B, Raz A, Nitke S, Ben-Rafael Z. Preservation of fertility in women 

undergoing chemotherapy: current approach and future prospects. J Assist Reprod Genet 

1998; 15(8):469-77. 

3- Posada MN, Kolp L, Garcia JE. Fertility options for female cancer patients: facts and 

fiction. Fertil Steril 2001; 75(4):647-53. 

4- Gonzalez-Barcena D, Alvarez RB, Ochoa EP, Cornejo IC, Comaru-Schally AM, Schally 

AV, et all. Treatment of uterine leiomyomas with luteinizing hormone-releasing hormone 

antagonist Cetrorelix. Hum Reprod 1997; 12(9):2028-35. 

5- Redding TW, Schally AV. Inhibition of mammary tumor growth in rats and mice by 

administration of agonistic and antagonistic analogs of luteinizing hormone-releasing 

hormone. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80(5):1459-62. 

6- Meijs-Roelofs HM, Kramer P, van Cappellen WA, Schuiling GA. Inhibition of first 

ovulation: administration of an LHRH antagonist to immature female rats. J Endocrinol 

1987; 112(3):407-15. 

7- Nekola MV, Coy DH. Direct and indirect inhibition of ovulation in rats by an antagonist 

of luteinizing hormone-releasing hormone. Endocrinology 1985; 116(2):756-60. 

8- Gartner LP, Hiatt JL. Color text book of histology. Philedelphia: WB Saunders Company, 

1997: 382-402. 

9- Ross MH, Kaye GI, Pawlina W. Histology A Text and Atlas. 4 th ed. Baltimore: 

50

Lippincott Williams& Wilkins, 2003:726-8. 

10- Macklon NS, Fauser BCJM. Aspects of ovarian follicle development throughout life. 

Horm Res 1999; 52(4):161-70. 

11- Junqueira LC, Carneiro J, Kelley RO (Çeviri: Aytekin Y, Solakoğlu S, Akıshak B). 

Temel histoloji. İstanbul: Barış Kitabevi/ Appleton&Lange; 1998:423-47 

12- Pocock G, Richards DC, Human physiology the basis of medicine. 1 th ed. New York: 

Oxford University Press, 1999:437-56. 

13- Berek JS, Adashi EY, Hillard PA (Çeviri: Erk A.). Novak Jinekoloji. 12.Baskı. İstanbul: 

Nobel Tıp Kitabevleri; 1998:149-72. 

14- Parker KL, Schimmer BP. Pituitary hormones and their hypothalamic releasing factors. 

In: Hardman JG, Limbird LE (Eds.). Goodman& Gilman’s the pharmacological basis of 

therapeutics. 10 th ed. New York: McGraw Hill Co; 2001.p.1541-62 

15- Kayaalp SO. Hipofiz ve hipotalamus hormonları. Kayaalp SO (Editör). Kayaalp 

Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji’ de. Ankara: Hacettepe-Taş Kitapçılık; 

2002:s.1356-82. 

16- Loose-Mitchell DS, Stancel GM. Estrogens and progestins. In: Hardman JG, Limbird LE 

(Eds.). Goodman& Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10 th ed. New 

York: McGraw Hill Co; 2001.p.1597-1634. 

17- Şeftalioğlu A. Kadın üreme organları embriyoloji ve histolojisi. Kişnişçi HA, Gökşin E, 

Durukan T, Üstay K, Ayhan A, Gürgan T, Önderoğlu LS (Editörler). Temel Kadın 

Hastalıkları ve Doğum Bilgisi’ nde. Ankara: Güneş Kitabevi; 1996.s.24-70. 

18- van Loenen AC, Huirne JA, Schats R, Hompes PG, Lambalk CB. GnRH agonists, 

antagonists, and assisted conception. Semin Reprod Med 2002; 20(4):349-64. 

19- Emons G, Schally AV. The use of luteinizing hormone releasing hormone agonists and 

antagonists in gynaecological cancers. Hum Reprod 1994; 9(7):1364-79. 

20- Olivennes F, Cunha-Filho JS, Fanchin R, Bouchard P, Frydman R. The use of GnRH 

antagonists in ovarian stimulation. Hum Reprod Update 2002; 8(3):279-90. 

21- Albano C, Platteau P, Devroey P. Gonadotropin-releasing hormone antagonist: how good 

is the new hope? Curr Opin Obstet Gynecol 2001; 13(3):257-62. 

22- Cardone VS. GnRH antagonists for treatment of polycystic ovarian syndrome. Fertil 

Steril 2003; 80 Suppl 1:S25-31. 

23- Felberbaum RE, Germer U, Ludwig M, Riethmuller-Winzen H, Heise S, Buttge I, et all. 

Treatment of uterine fibroids with a slow-release formulation of the gonadotrophin 

51

eleasing hormone antagonist Cetrorelix. Hum Reprod 1998; 13(6):1660-8. 

24- Martha PM, Gray ME, Campion M, Kuca B,Garnick MB. Abarelix-Depot, A Potent Pure 

GnRH Antagonist, Rapidly Induced Sustained Suppression of the Pituitary-Gonadal Axis 

in Women With Endometriosis ABSTRACT Fertility and Sterility 1999; 71(4 suppl 1):S. 

25- Wong SL, Dmowski WP, DePaoli A, Gray ME, Martha PM. Comparative 

Pharmacodynamic Effects of Abarelix Depot-F vs. Lupron Depot® in Women with 

Endometriosis-Associated Pain. ABSTRACT Fertility and Sterility 2000; 274(3 suppl 

1):S118. 

26- Weckermann D, Harzmann R. Hormone therapy in prostate cancer: LHRH antagonists 

versus LHRH analogues. Eur Urol 2004; 46(3):279-83. 

27- Türker A, Kayaalp SO. Kanser kemoterapisinin esasları ve antineoplastik ilaçlar. Kayaalp 

SO (Editör). Kayaalp Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji’ de. Ankara: 

Hacettepe- Taş Kitapçılık; 2002.s.380-415. 

28- Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC ( Çeviri: Atagündüz P ). Lippincot’ s Illustrated 

Review Serisinden: Farmakoloji. 2. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 1998: 373- 

400 

29- Dökmeci İ. Farmakoloji temel kavramlar. Edirne: Nobel Tıp Kitapevleri, 2000: 976-1008 

30- Papageorgio C, McLeod HL. Chemoterapy: Principles and Pharmacology. In: Govindan 

R, Arquette MA (Eds.). The Washington Manual of Oncology. Philadelphia: Lippincot 

Williams & Wilkins; 2002.p.11-49. 

31- Kayaalp SO. İmmün sistem bozuklukları ve immünomodülatör ilaçlar. Kayaalp SO 

(Editör). Kayaalp Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji’ de.Ankara: Hacettepe- 

Taş Kitapçılık; 2002.s.416-26. 

32- Chabner BA, Ryan DP, Paz-Ares L, Garcia-Carbonero, Calabresi P. Antineoplastic 

agents. In: Hardman JG, Limbird LE ( Eds.). Goodman& Gilman’s the pharmacological 

basis of therapeutics. 10 th ed. New York: McGraw Hill Co; 2001.p.1389-1459 

33- Meirow D, Nugent D. The effects of radiotherapy and chemotherapy on female 

reproduction. Hum Reprod Update 2001; 7(6):535-43. 

34- Familiari G, Caggiati A, Nottola SA, Ermini M, Di Bendetto MR, Motta PM. 

Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for 

Hodgkin’s disease Hum Reprod 1993; 8(12):2080-7. 

35- Chiarelli AM, Marrett LD, Darlington G. Early menopause and infertility in females after 

treatment for childhood cancer diagnosed in 1964-1988 in Ontario, Canada. Am J 

52

Epidemiol 1999; 150(3):245-54. 

36- Meirow D, Lewis H, Nugent D, Epstein M. Subclinical depletion of primordial follicular 

reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed 

accurate investigative tool. Hum Reprod 1999; 14(7):1903-7. 

37- Whitehead E, Shalet SM, Blackledge G, Todd I, Crowther D, Beardwell CG. The effect 

of combination chemotherapy on ovarian function in women treated for Hodgkin's 

disease. Cancer 1983; 52(6):988-93. 

38- Meirow D, Nugent D. The effects of radiotherapy and chemotherapy on female 

reproduction. Hum Reprod Update 2001; 7(6):535-43. 

39- Chapman RM, Sutcliffe SB. Protection of ovarian function by oral contraceptives in 

women receiving chemotherapy for Hodgkin's disease. Blood 1981; 58(4):849-51. 

40- Montz FJ, Wolff AJ, Gambone JC. Gonadal protection and fecundity rates in 

cyclophosphamide-treated rats. Cancer Res 1991; 51(8):2124-6. 

41- Ataya KM, McKanna JA, Weintraub AM, Clark MR, LeMaire WJ. A luteinizing 

hormone-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian 

follicular loss in rats. Cancer Res 1985; 45(8):3651-6. 

42- Ataya K, Moghissi K. Chemotherapy-induced premature ovarian failure: mechanisms 

and prevention. Steroids 1989; 54(6):607-26. 

43- Ataya KM, Pydyn EF, Sacco AG. Effect of "activated" cyclophosphamide on mouse 

oocyte in vitro fertilization and cleavage. Reprod Toxicol 1988; 2(2):105-9. 

44- Blumenfeld Z, Haim N. Prevention of gonadal damage during cytotoxic therapy. Ann 

Med 1997; 29(3):199-206. 

45- Fabbri R, Porcu E, Marsella T, Rocchetta G, Venturoli S, Flamigni C. Human oocyte 

cryopreservation: new perspectives regarding oocyte survival. Hum Reprod 

2001;16(3):411-6. 

46- Revel A, Laufer N. Protecting female fertility from cancer therapy. Mol Cell Endocrinol 

2002; 187(1-2):83-91. 

47- Blumenfeld Z. Ovarian rescue/protection from chemotherapeutic agents. J Soc Gynecol 

Investig 2001; 8(1 Suppl Proceedings):S60-4. 

48- Blumenfeld Z. Gynaecologic concerns for young women exposed to gonadotoxic 

chemotherapy. Curr Opin Obstet Gynecol 2003; 15(5):359-70. 

49- Meirow D, Ben Yehuda D, Prus D, Poliack A, Schenker JG, Rachmilewitz EA et al. 

Ovarian tissue banking in patients with Hodgkin's disease: is it safe? Fertil Steril 1998; 

53

69(6):996-8. 

50- Oktay K, Newton H, Aubard Y, Salha O, Gosden RG. Cryopreservation of immature 

human oocytes and ovarian tissue: an emerging technology? Fertil Steril 1998; 69(1):1-7. 

51- Hovatta O. Cryopreservation and culture of human primordial and primary ovarian 

follicles. Mol Cell Endocrinol 2000; 169(1-2):95-7 

52- Ataya KM, Palmer KC, Blacker CM, Moghissi KS, Mohammad SH. Inhibition of rat 

ovarian [3H]thymidine uptake by luteinizing hormone-releasing hormone agonists: a 

possible mechanism for preventing damage by cytotoxic agents. Cancer Res 1988; 48(24 

Pt 1):7252-6. 

53- Ayalon D, Farhi Y, Comaru-Schally AM, Schally AV, Eckstein N, Vagman I et al. 

Inhibitory effect of a highly potent antagonist of LH releasing hormone (SB-75) on the 

pituitary gonadal axis in the intact and castrated rat. Neuroendocrinology 1993; 

58(2):153-9. 

54- Kovacs M, Mezo I, Seprodi J, Csernus V, Teplan I, Flerko B. Effects of long-term 

administration of a superactive agonistic and an antagonistic GnRH analog on the 

pituitary-gonad system. Peptides 1989; 10(5):925-31. 

55- Smith BJ, Plowchalk DR, Sipes IG, Mattison DR. Comparison of random and serial 

sections in assessment of ovarian toxicity. Reprod Toxicol 1991; 5(4):379-83. 

56- Meirow D, Assad G, Dor J, Rabinovici J. The GnRH antagonist cetrorelix reduces 

cyclophosphamide-induced ovarian follicular destruction in mice. Hum Reprod 

2004;19(6):1294-99. 

57- Danforth DR, Arbogast LK, Friedman CI. Acute depletion of murine primordial follicle 

reserve by gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril 2005; 83(5):1333-8. 

58- Plowchalk DR, Meadows MJ, Mattison DR. Reproductive toxicity of cyclophosphamide 

in the C57BL/6N mouse: 2. Effects on uterine structure and function. Reprod Toxicol 

1992; 6(5):423-9. 

59- Jarrell J, Lai EV, Barr R, McMahon A, Belbeck L, O'Connell G. Ovarian toxicity of 

cyclophosphamide alone and in combination with ovarian irradiation in the rat. Cancer 

Res 1987; 47(9):2340-3. 

60- Warne GL, Fairley KF, Hobbs JB, Martin FI. Cyclophosphamide-induced ovarian failure. 

N Engl J Med 1973; 289(22):1159-62. 

61- Ataya KM, Valeriote FA, Ramahi-Ataya AJ. Effect of cyclophosphamide on the 

immature rat ovary. Cancer Res 1989; 49(7):1660-4. 

54

62- Nicosia SV, Matus-Ridley M, Meadows AT. Gonadal effects of cancer therapy in girls. 

Cancer 1985, 55(10): 2364-72. 

63- Ataya K, Tadros M, Ramahi A. Gonadotropin-releasing hormone agonist inhibits 

physiologic ovarian follicular loss in rats. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 121(1):55-60. 

64- Ataya K, Rao LV, Lawrence E, Kimmel R. Luteinizing hormone-releasing hormone 

agonist inhibits cyclophosphamide-induced ovarian follicular depletion in rhesus 

monkeys. Biol Reprod 1995; 52(2):365-72. 

65- Yüce MA, Balkanlı Kaplan P, Gucer F, Doğanay L, Altaner S, Canda T et all. Prevention 

of cyclophosphamide-induced ovarian damage by concomitant administration of GnRHa 

in mice: A dose-dependent relationship? Eur J Gynaec Oncol 2004; 628-31. 

66- Ataya K, Ramahi-Ataya A. Reproductive performance of female rats treated with 

cyclophosphamide and/or LHRH agonist. Reprod Toxicol 1993; 7(3):229-35. 

67- Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of 

irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by 

a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod 

1996; 11(8):1620-6. 

68- Pereyra Pacheco B, Mendez Ribas JM, Milone G, Fernandez I, Kvicala R, Mila T et al. 

Use of GnRH analogs for functional protection of the ovary and preservation of fertility 

during cancer treatment in adolescents: a preliminary report Gynecol Oncol 2001; 

81(3):391-7. 

69- Waxman JH, Ahmed R, Smith D, Wrigley PF, Gregory W, Shalet S, Crowther D et al. 

Failure to preserve fertility in patients with Hodgkin's disease. Cancer Chemother 

Pharmacol 1987; 19(2):159-62. 

70- Limonta P, Bardin CW, Ladishenskaya A, Pavlou S, Sundaram K, Thau RB. Species 

differences in the sensitivity to a GnRH antagonist. Contraception 1985;32(1):75-85. 

71- Canning J, Takai Y, Tilly JL. Evidence for genetic modifiers of ovarian follicular 

endowment and development from studies of five inbred mouse strains. Endocrinology 

2003;144(1):9-12. 

72- Yano T, Yano N, Matsumi H, Morita Y, Tsutsumi O, Schally AV et all.Effect of 

luteinizing hormone-releasing hormone analogs on the rat ovarian follicle development 

Horm Res. 1997;48 Suppl 3:35-41. 

73- Parborell F, Irusta G, Vitale A, Gonzalez O, Pecci A, Tesone M. Gonadotropin-releasing 

hormone antagonist antide inhibits apoptosis of preovulatory follicle cells in rat ovary. 

55

Biol Reprod 2005;72(3):659-66. 

56

İÇİNDEKİLER

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?