situ hibridizasyon yöntemi i - Çukurova Üniversitesi

T.C. 

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ 

TIP FAKÜLTESİ 

PATOLOJİ ANABİLİM DALI 

MELANOSİTİK TÜMÖRLERDE DNA KOPYA SAYISI VE 

KROMOZOMAL DEĞİŞİKLİKLERİN FLORESAN IN- 

SİTU HİBRİDİZASYON YÖNTEMİ İLE 

DEĞERLENDİRİLMESİ, AYIRICI TANI VE 

PROGNOSTİK ÖNEMİNİN ARAŞTIRILMASI 

Dr. Deniz SOLGUN ANLAR 

UZMANLIK TEZİ 

TEZ DANIŞMANI 

Prof. Dr. Melek ERGİN 

ADANA- 2012

T.C. 

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ 

TIP FAKÜLTESİ 

PATOLOJİ ANABİLİM DALI 

MELANOSİTİK TÜMÖRLERDE DNA KOPYA SAYISI VE 

KROMOZOMAL DEĞİŞİKLİKLERİN FLORESAN IN- 

SİTU HİBRİDİZASYON YÖNTEMİ İLE 

DEĞERLENDİRİLMESİ, AYIRICI TANI VE 

PROGNOSTİK ÖNEMİNİN ARAŞTIRILMASI 

Dr. Deniz SOLGUN ANLAR 

UZMANLIK TEZİ 

TEZ DANIŞMANI 

Prof. Dr. Melek ERGİN 

Bu tez, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından 

TF2010LTP2 no’lu proje olarak desteklenmiştir. 

ADANA-2012

TEŞEKKÜR 

Tez çalışmamın her aşamasında sabırla ve özverili bir şekilde çalışmamla 

ilgilenen, bilgi ve deneyimlerini bana aktaran sayın tez hocalarım Prof. Dr. İlhan Tuncer 

ve Prof. Dr. Melek Ergin’e teşekkürlerimi sunarım. 

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen saygıdeğer 

hocalarım Prof. Dr. İlhan Tuncer, Prof. Dr. Suzan Zorludemir, Prof. Dr. Figen Doran, 

Prof. Dr. Handan Zeren, Prof. Dr. Canan Ersöz, Prof. Dr. Gülfiliz Gönlüşen, Prof. Dr. 

Melek Ergin, Prof. Dr. Derya Gümürdülü, Prof. Dr. Aysun Uğuz, Doç. Dr. Şeyda 

Erdoğan, Yard. Doç. Dr. Arbil Açıkalın, Uzm. Dr. Emine Kılıç Bağır’a teşekkürlerimi 

sunarım. 

Bulguların istatistiksel değerlendirmesindeki yardımları için Biyoistatistik 

Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Refik Burgut’a; tezimin in-situ hibridizasyon 

aşamasındaki özverili çalışmaları için Uzm. Biyolog Özge Dinigüzel’e, kesit alma 

aşaması için Sinan Özbulat, Elif Şan, Perihan Türkoğlu’na, diğer patoloji teknik 

elemanlarına ve sekreterlerimize teşekkür ederim. 

Asistanlık sürecini paylaştığım, birlikte çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum, 

bölümümüzden mezun olmuş ve halen araştırma görevlisi olarak çalışmakta olan 

arkadaşlarıma ve tüm bölüm çalışanlarına teşekkür ederim. 

Verdiği destek için eşime, bugünlere gelmemi sağlayan aileme ve neşe kaynağım 

kızıma teşekkürlerimi sunarım. 

I

İÇİNDEKİLER 

TEŞEKKÜR ....................................................................................................................... I 

İÇİNDEKİLER ................................................................................................................ II 

TABLO LİSTESİ ............................................................................................................. V 

ŞEKİL LİSTESİ .............................................................................................................. VI 

KISALTMA LİSTESİ ................................................................................................... VII 

ÖZET .............................................................................................................................. IX 

ABSTRACT .................................................................................................................... XI 

1. GİRİŞ ve AMAÇ .......................................................................................................... 1 

2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 2 

2.1. İnsan Derisi ............................................................................................................. 2 

2.2. Melanositler ve Melanin Sentezi ............................................................................ 3 

2.2.1. Melanositlerin Embriyolojik Gelişimi ......................................................................... 3 

2.2.2. Melanin Sentezi .................................................................................................................. 4 

2.2.3. Deri Pigmentasyonu .......................................................................................................... 4 

2.2.4. UV Işığın Deri Üzerine Etkileri .................................................................................... 5 

2.3. Melanositik Proliferasyonlar .................................................................................. 7 

2.3.1. Melanositik Nevüsler ........................................................................................................ 9 

2.3.1.1. Edinsel Melanositik Nevüsler .................................................................. 10 

2.3.1.1.1. Junctional Meanositik Nevüs ............................................................ 10 

2.3.1.1.2. Bileşik (Compound) Nevüs ............................................................... 11 

2.3.1.1.3. İntradermal Nevüs ............................................................................. 11 

2.3.1.2. Konjenital Melanositik Nevüsler ............................................................. 11 

2.3.2. Diğer Özel Tipler ............................................................................................................. 12 

2.3.2.1. Spitz Nevüs .............................................................................................. 12 

2.3.2.2. Mavi (Blue) Nevüs ................................................................................... 13 

2.3.2.3. Halo Nevüs .............................................................................................. 13 

2.3.2.4. Balon Hücreli Nevüs ................................................................................ 13 

2.3.3. Displastik Nevüs ............................................................................................................... 14 

2.4. Malign Melanom .................................................................................................. 15 

2.4.1 Tanım ve Epidemiyoloji .................................................................................................. 15 

II

2.4.2. Etiyopatogenez, Risk Faktörleri ve Malign Melanom Öncül Lezyonları ........ 16 

2.4.3. Malign Melanomun Klinik Özellikleri ...................................................................... 17 

2.4.4. Melanom Tanı Kriterleri ve Sınıflandırma ............................................................... 18 

2.4.4.1. Nontümörijenik Primer Malign Melanom (Radial büyüme fazı) ............ 20 

2.4.4.1.1. Lentigo Malign Melanom .................................................................. 20 

2.4.4.1.2. Yüzeyel Yayılan Melanom ................................................................ 21 

2.4.4.1.3. Akral Lentijinöz Melanom ................................................................ 22 

2.4.4.1.4. Mukozal Lentijinöz Melanomlar ....................................................... 22 

2.4.4.2. Tümörijenik Primer Malign Melanom (Vertikal büyüme fazı) ............... 22 

2.4.4.2.1. Nodüler Melanom .............................................................................. 23 

2.4.4.2.2. Desmoplastik ve Nörotropik Melanom ............................................. 23 

2.4.5. Tanı Güçlüğü Oluşturan Melanositik Lezyonlarda Ayırıcı Tanı ....................... 24 

2.4.6. Primer Kütanoz Melanomda Prognostik Faktörler ve AJCC Evreleme 

Sistemi ................................................................................................................................. 27 

2.4.6.1. AJCC Evreleme Sistemi .......................................................................... 27 

2.4.6.2. Klinik Prognostik Faktörler ..................................................................... 29 

2.4.6.3. Histopatolojik Prognostik Faktörler ......................................................... 29 

2.5. Melanom Biyolojisi ve Genetiği .......................................................................... 31 

2.5.1. Melanom Gelişiminde Clark Modeli ve Başlıca Sinyal Yolları ......................... 31 

2.5.1.1. Ras, Raf ve Map Kinaz Yolağı ................................................................ 33 

2.5.1.2. Retinoblastom (RB) Yolu, P53 ve CDKN2A .......................................... 34 

2.5.1.3. Pten, Akt ve Hücre Ölümü ....................................................................... 35 

2.5.1.4. Wnt-β Katenin Yolağı .............................................................................. 35 

2.5.1.5. MİTF (Microphtalmia associated transcription factor) ........................... 35 

2.5.2. Kromozomal Anormallikler .......................................................................................... 36 

2.6. Melanositik Lezyonlarda Kullanılan Sitogenetik Testler ..................................... 37 

2.6.1. Polimerase Chain Reaction (PCR) .............................................................................. 37 

2.6.2. Comperative Genomik Hibridizasyon ........................................................................ 38 

2.6.3. Mutasyon Analizi ............................................................................................................. 39 

2.6.4. Floresan In Situ Hibridizasyon ..................................................................................... 39 

3. GEREÇ-YÖNTEM ..................................................................................................... 41 

4. BULGULAR ............................................................................................................... 44 

III

4.1. FISH Sonuçları ..................................................................................................... 49 

4.2. FISH Sonuçlarının Patolojik Tanı ve Klinik Davranışlarla Korelasyonu ............ 60 

4.3. FISH Testi Parametrelerinin Gruplardaki Dağılımı ve Melanom 

Progresyonundaki Yerinin Değerlendirilmesi ............................................................. 64 

4.3.1. Ortalama CCND1 Amplifikasyonu ............................................................................. 65 

4.3.2. Ortalama MYB Amplifikasyonu ................................................................................... 66 

4.3.3. MYB Kaybı Oranı ............................................................................................................. 67 

4.3.4. Anormal RREB Oranı ..................................................................................................... 68 

4.3.5. RREB amplifikasyon oranı ........................................................................................... 69 

4.4. Sinyal Parametrelerinin Sağkalımla İlişkisi ve Kaplan-Meier Analizi ................ 70 

4.4.1. Ortalama CCND1 Amplifikasyonu - Sağkalım İlişkisi......................................... 72 

4.4.2. Ortalama MYB Amplifikasyonu - Sağkalım İlişkisi ............................................... 73 

4.4.3. MYB Kaybı Oranı - Sağkalım İlişkisi ......................................................................... 73 

4.4.4. Anormal RREB Oranı - Sağkalımla İlişkisi ............................................................. 74 

4.5. Sinyal Parametrelerinin Klinik ve Patolojik Parametrelerle Korelasyonu ........... 75 

4.5.1. Lokalizasyonla Korelasyon ........................................................................................... 75 

4.5.2. Breslow Kalınlığı ile Korelasyon ................................................................................ 76 

4.5.3. Tümör Çapı ile Korelasyon ........................................................................................... 77 

4.5.4. Ülserasyonla Korelasyon ............................................................................................... 77 

4.5.5. Mitoz Oranı ile Korelasyon ........................................................................................... 78 

4.5.6. Evre ile Korelasyon ......................................................................................................... 78 

5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 79 

6. SONUÇLAR ............................................................................................................... 88 

KAYNAKLAR ............................................................................................................... 92 

ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................. 105 

IV

TABLO LİSTESİ 

Tablo No: Sayfa No: 

Tablo 1: Melanositler, Nevüs Hücreleri ve Melanoma Hücrelerinin Morfolojik Özellikleri ............. 7 

Tablo 2. Displastik Nevüsle Radial Büyüme Fazındaki Melanomların Ayırt Edici Yapısal ve 

Sitolojik Özellikleri .................................................................................................................. 15 

Tablo 3: Malign Melanom’un 2006-WHO Histolojik Sınıflandırması ............................................... 19 

Tablo 4: 1996 WHO Klasifikasyonu ...................................................................................................... 20 

Tablo 5: Kütanöz Melanom için TNM Evreleme Kategorileri ............................................................ 28 

Tablo 6: Kütanöz Melanom İçin Anotomik Evre Grupları ................................................................. 28 

Tablo 7: Clark’a Göre İnvazyon Derinliğinin Ölçümü ........................................................................ 30 

Tablo 8: Olguların Patolojik Tanı, Cinsiyet ve Lokalizasyonun Benign, Borderline ve Malign 

Melanositik Lezyonlardaki Dağılımı ...................................................................................... 45 

Tablo 9: Benign Melanositik Lezyonları Klinik ve Histopatolojik Özellikleri .................................. 45 

Tablo 10: Borderline Olguların Klinik ve Histopatolojik Özellikleri .................................................. 46 

Tablo 11: Non-Metastatik Melanomların Klinik ve Histopatolojik Özellikleri ................................. 47 

Tablo 12: Metastatik Melanom Olgularının Klinik ve Patolojik Özellikleri ...................................... 48 

Tablo 13: Sinyal Parametrelerinin Pozitiflik Oranlarının Gruplar Arasındaki Dağılımı ................. 56 

Tablo 14: Benign Melanositik Lezyon Grubunda FİSH Testi Sonuçları ve RREB Amplifikasyon 

Değerleri .................................................................................................................................. 56 

Tablo 15: Borderline Gruptaki Olguların FISH Değerleri ve Test Sonuçları, Takip Süreleri, Nüks 

ve Metastaz Durumları ........................................................................................................... 57 

Tablo 16: Non-Metastatik melanomların FISH Değerleri, Klinik ve Patolojik Özellikleri ............... 58 

Tablo 17: Metastatik Melanomlardaki FISH Değerleri Patolojik ve Klinik Özellikleri .................... 59 

Tablo 18: Tanı Güçlüğü Oluşturan Lezyonlardan Histopatolojik Tanısı ile FISH Testi Sonucu 

Uyumsuz Olan Olguların Klinik Davranışları. .................................................................... 60 

Tablo 19: Sinyallerin Gruplardaki Ortalama, En Küçük, En Büyük, Median, Standart Sapma 

ve p Değerlerinin Dağılımı ..................................................................................................... 65 

Tablo 20: Borderline, Nonmetastatik Melanom ve Metastatik Melanom Gruplarında Sağkalım ve 

Toplam Sağkalım Oranları .................................................................................................... 71 

Tablo 21: Log-rank testi ile Sinyal Sonucu Pozitif ve Negatif Olanların Sağkalım Oranları ............. 71 

Tablo 22: Cox-regression Analizinde Sinyal Sonucu Pozitif Olanların Negatif Olanlara Göre 

Ölüm Riski, p Değerleri ve %95 Güven Aralığı ................................................................... 72 

Tablo 23: FISH Testi Sinyal Sonuçlarının Lokalizasyonlara Göre Dağılımı ...................................... 76 

Tablo 24: Sinyaller ve FISH Testi Pozitifliğinin Breslow Kalınlığı ile Korelasyonu .......................... 77 

Tablo 25: Sinyaller ve FISH Testi Pozitifliğinin Tümör Çapı ile Korelasyonu .................................. 77 

Tablo 26: Sinyaller ve FISH Testi Sonuçlarının Ülserasyon Varlığı ile İlişkisi .................................. 77 

Tablo 27: Sinyaller ve FISH Testi Sonuçlarının Mitoz Oranı ile Korelasyonu .................................. 78 

Tablo 28: Sinyaller ve FISH Testi Sonuçlarının Evre ile Korelasyonu ............................................... 78 

V

ŞEKİL LİSTESİ 

Şekil No: Sayfa No: 

Şekil 1. Derinin katları ve melanositler .................................................................................................... 3 

Şekil 2: Melanositler ve keratinositler üzerinde bazı UVR etkileri. ...................................................... 6 

Şekil 3: Melanositik tümörlerin gelişimindeki olayların şematik resmi.............................................. 32 

Şekil 4: Melanom tümörigenezisinde yer alan üç ana genetik yol ....................................................... 34 

Şekil 5: CGH yöntemindeki teknik işlemlerin şematik resmi. ............................................................ 38 

Şekil 6: FISH yöntemindeki teknik işlemlerin şematik resmi .............................................................. 40 

Şekil 7: İntradermal nevüste FISH testi negatifliği............................................................................... 50 

Şekil 8: İntradermal nevüste FISH testi negatifliği .............................................................................. 50 

Şekil 9: Displastik nevüste FISH testi negatifliği .................................................................................. 51 

Şekil 10: Spitz nevüste FISH testi negatifliği ........................................................................................ 51 

Şekil 11: Melanom olgusuna ait H&E ile boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği ............................ 52 

Şekil 12: Melanom olgusuna ait H&E ile boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği............................. 53 

Şekil 13: Melanom olgusuna ait H&E boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği ................................. 54 

Şekil 14: Melanom olgusuna ait H&E boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği ................................. 55 

Şekil 15: Junctional displastik nevüs tanısı almış 63 yaşındaki kadın hastaya ait H&E kesitler ve 

FISH pozitifliği ........................................................................................................................ 61 

Şekil 16: Atipik spitz nevüs/in situ spitzoid malign melanom tanısı almış 42 yaşındaki kadın 

hastaya ait H&E boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği ..................................................... 62 

Şekil 17: Displastik compound nevüs tanısı almış 46 yaşındaki erkek hastaya ait H&E boyalı 

kesitler ve FISH testi pozitifliği .............................................................................................. 63 

Şekil 18: Atipik spitz nevüs tanısı almış hastaya ait H&E boyalı kesitler ve FISH pozitifliği ......... 64 

Şekil 19: Box-plot analizi ile ort CCND1 amplifikasyonu değerlerinin gruplar arasındaki dağılım 

farkı .......................................................................................................................................... 66 

Şekil 20: Box-plot analizi ile ort MYB amplifikasyon değerleri gruplar arasında karşılaştırılması 67 

Şekil 21: MYB kaybı oranının gruplar arasındaki dağılım farkı ....................................................... 68 

Şekil 22: Anormal RREB oranının değerinin gruplar arasındaki dağılım farkı .............................. 69 

Şekil 23: RREB amplifikasyon oranının gruplar arasındaki dağılım farkı ...................................... 70 

Şekil 24: CCND1 amplifikasyonu test sonucu pozitif ve negatif olanların sağkalım oranları farkı 72 

Şekil 25: Ortalama MYB amplifikasyonu test sonucu pozitif ve negatif olanların sağkalım oranları 

farkı ......................................................................................................................................... 73 

Şekil 26: MYB kaybı test sonucu pozitif ve negatif olan olguların sağkalım oranları farkı ............. 74 

Şekil 27: Anormal RREB oranı test sonucu pozitif ve negatif olguların sağkalım oranları farkı ... 75 

VI

MM : Malign melanom 

KMM : Kütanöz malign melanom 

UVA : Ultraviyole A radyasyon 

UVB : Ultraviyole B radyasyon 

UVR : Ultraviyole radyasyon 

SCF : Stem cell factor 

ET-3 : Endotelin-3 

TRP1 : Tirozin bağımlı protein-1 

bFGF : Basic fibroblast growth factor 

ET-1 : Endotelin-1 

KISALTMA LİSTESİ 

αMSH : α Melanosit stimüle edici hormon 

HGF : Hepatosit growth factor 

ACTH : Adrenocorticotropic hormon 

NO : Nitrik oksit 

TP53 : Tümör protein p53 

MK1R : Melanokortin-1 reseptörü 

ROT : Reaktif Oksijen Türevleri 

RBF : Radial Büyüme Fazı 

YYM : Yüzeyel Yayılan Melanom 

LMM : Lentigo Malign Melanom 

ALM : Akral Lentijinöz Melanom 

SRBF : Sınıflandırılamayan Radial Büyüme Fazı 

VBF : Vertikal Büyüme Fazı 

WHO : World Health Organization 

AJCC : American Joint Comittee on Cancer 

NM : Nodüler Melanom 

JMN : Junctional Melanositik Nevüs 

MAPK : Mitojenle Aktive Protein Kinaz 

Rb : Retinoblastom 

PI3K : Fosfoditil İnositol 3 Kinaz 

VII

PTEN : Phosphatase and tensin homolog deleted 

MİTF : Microphtalmia associated transcription factor 

RREB1 : Ras-responsive element binding protein 1 

MYB : Myeloblastosis Viral Oncogene Homolog 

CCND1 : Siklin D1 

PCR : Polimerase Change Reaction 

FISH : Fluoresan In Situ Hybridization 

CGH : Comperative Genomic Hybridization 

VIII

ÖZET 

Melanositik Tümörlerde DNA Kopya Sayısı ve Kromozomal Değişikliklerin 

Floresan İn situ Hibridizasyon Yöntemi ile Değerlendirilmesi, Ayırıcı Tanı ve 

Prognostik Öneminin Araştırılması 

Giriş-Amaç: Melanositik tümörler melanositlerin neoplastik proliferasyonu ile 

karakterize morfolojik ve genetik yönden oldukça geniş ve heterojen spektruma sahip 

tümörlerdir. Melanom, öldürücü deri tümörlerinin hemen hemen %60’ından 

sorumludur. Bu nedenle melanositik tümörlerin erken tanısı ve yeni tedavi stratejilerinin 

geliştirilebilmesi amacıyla, etiyopatogeneze yönelik moleküler çalışmalar giderek ivme 

kazanmaktadır. Çalışmamızda özellikle tanısal güçlüğe neden olan melanositik 

lezyonların tanısında 6p25, 6q23, 11q13 ve sentromer 6 genlerini hedefleyen dört renkli 

FISH yönteminin tanısal değerini araştırmayı ve bu paneli kullanarak melanositik 

nevüs, displastik nevüs, non-metastatik melanom ve metastatik malign melanomdaki 

kromozomal anomalilerin farklılıklarını, konvansiyonel morfolojik prognostik 

kriterlerle karşılaştırarak, malign melanomun biyolojik davranışındaki yerini 

araştırmayı amaçladık. 

Gereç-Yöntem: Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji 

Anabilim Dalı’nda tanı almış 74 melanositik lezyon alındı. Olguların 17’si (%23) 

benign (melanositik nevüs), 28’i (%37) borderline, 29’u (%39,2) malign özellikteydi. 

Borderline ve malign lezyonlar klinik takipleri olan hastaların arasından seçildi. Bu 

olgulara ait formalinle fikse parafin bloklardan alınan 3 µm kalınlıktaki kesitlere FISH 

prosedürü uygulandı. Sonuçlar floresan mikroskopta değerlendirilerek genlerin kopya 

sayısına karşılık gelen dört farklı rengin sayısal değerleri kaydedildi. 

Bulgular: FISH testi 17 melanositik nevüsün tamamında negatif; Borderline 

lezyonlardan tanısal güçlük oluşturan 19 lezyonun 6’sında pozitif, diğerlerinde negatif; 

11 non-metastatik melanomun 10’unda pozitif; 18 metastatik melanomun tamamında 

pozitif sonuçlandı. Test sonuçlarının değerlendirilmesinde, mutlak benign ve mutlak 

malign lezyonların histopatolojik tanıları esas alındı. Borderline grup lezyonların 

değerlendirilmesinde klinik davranışa göre belirlenen lezyon karakteri esas alındı. 

Testin sensitivitesi %98,5; spesivitesi %100 olarak belirlendi. Sinyal parametrelerinin 

kantitatif değerleri benign, borderline, nonmetastatik ve metastatik gruplar arasında ikili 

olarak karşılaştırıldı. 6q23 kaybı dışındaki tüm parametrelerde benzer şekilde, benign ve 

borderline gruplar; borderline ve non-metastatik gruplar arasında istatistiksel olarak 

anlamlı fark izlenirken; non-metastatik ve metastatik melanom arasındaki fark 

istatistiksel olarak anlamsız idi. 6p25 ve 6q23 kaybı ile prognoz arasında kuvvetli ilişki; 

11q13 ve 6q23 amplifikasyonu ile prognoz arasında zayıf ilişki saptandı. 6p25 (kazanım 

ve kayıp) pozitifliği akral bölge (%83,3) ve alt ekstremite (%75) yerleşiminde sık 

izlendi (p=0,042). 6p25 anormalliği ve 11q13 amplifikasyonu ile tümör çapı arasında 

anlamlı ilişkili bulundu (sırasıyla p=0,001; p=0,046). 6q23 amplifikasyonu pozitifliği 

ile mitoz arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,046). 

IX

Tartışma-Sonuç: Çalışmamızda 6p25 anormalliği ve amplifikasyonu, 11q13 

amplifikasyonu ve 6q23 amplifikasyonunun karsinogenezin erken aşamasında rol 

aldıklarını ve tümörün metastatik potansiyelini yansıtmadıklarını saptadık. 6p25’in 

tümör çapı ile ilişkili ve kuvvetli; 6q23 kaybının ise Breslow, tümör çapı ve mitozdan 

bağımsız bir prognostik parametre olduğu sonucuna vardık.11q13 amplifikasyonunun 

tümör çapı ile ilişkili, 11q23 amplifikasyonunun ise mitozla ilişkili ve zayıf prognostik 

parametreler olduğunu tespit ettik. Sonuç olarak FISH testinin, tanısal güçlük oluşturan 

melanositik lezyonların tanısında sensitif ve spesifik bir yöntem olmasının yanında 

prognostik yönden de hastaların takibinde ve tedavi seçiminde yol gösterici olduğunu 

düşünmekteyiz. 

Anahtar Sözcükler: Floresan in situ hibridizasyon, melanositik tümör, 

kromozomal anormallik, prognostik faktörler. 

X

ABSTRACT 

Evaluation of DNA Copy Number Changes and Chromosomal Aberrations in 

Melanocytic Tumors by Fluorescence In-situ Hybridization Method, Investigation 

of Its Differential Diagnosis and Prognostic Value 

Introduction-aim: Melanocytic tumors characterized by neoplastic proliferation 

of melanocytes and have highly wide and heterogeneous spectrum morphologically and 

genetically. Melanoma responsible for almost 60% of fatal skin tumors. Therefore, 

molecular studies for etiopathogenesis increasingly gain importance. In our study, we 

aimed to research the diagnostic value of four-colored fluorescent in situ hybridization 

method targeted of 6p25, 6q23, 11q13 and centromeric region of chromosome sixth at 

particularly melanocytic tumors which have diagnostic challenge. We aimed to 

determine differences of chromosomal aberrations in melanocytic nevus, displastic 

nevus, non-metastatic melanoma and metastatic melanoma and its place at biological 

behavior of malignant melanoma, comparing conventional morphological and 

prognostic criteria. 

Material and Method: In this study, we involved 74 melanocytic lesions, which 

diagnosed at Cukurova University School of Medicine Pathology Department. 17 cases 

(23%) had benign feature, 28 cases (38%) had borderline feature, 29 cases (39%) had 

malign feature. Borderline and malign lesions were selected from among the patients 

who have clinical follow-up. Fluorescence in situ hybridization procedure was 

performed on 3µm thickness sections of formaline fixed-paraffin embedded tissues 

taken from these cases. The results were examined by fluorescence microscope and 

numeric value of different four colors corresponding to copy numbers of genes were 

recorded. 

Results: Fluorescence in situ hybridization was negative in all of 17 melanocytic 

nevi cases; positive in 6 of 19 cases of borderline lesions which have diagnostically 

challenging; positive in 10 of 11 non-metastatic melanoma and positive in all of 18 

metastatic melanoma cases. The evaluation of test results were based on 

histopathological diagnosis as clearly benign and malignant lesions and were based on 

the characteristics of lesions that determined according to clinical behavior for 

borderline melanocytic lesion. Test sensitivity was 98,5% and specifity was 100%. 

Quantitative values of signal parameters compared as pairs in benign, borderline, nonmetastatic 

and metastatic groups. All parameters, except of 6q23 loss had statistically 

significant difference when compared benign and borderline groups, borderline and 

non-metastatic groups, but there was no statistically significant difference between nonmetastatic 

and metastatic melanom. Abnormal 6p25 and loss of 6q23 had strong 

correlations to prognosis, and 11q13 and 6q23 amplifications had weakly correlations to 

prognosis. 6p25 positivity was observed frequently at acral region (83,3%) and lower 

extremity (75%). Significant correlation were determined between 6p25 abnormality 

and 11q13 amplification with tumor diameter (p=0,001, p=0,046 respectively). There 

XI

was significant correlation between 6p13 amplification and mitosis was observed 

(p=0,046). 

Conclusion: In our study, we showed that abnormality and amplification of 

6p25, and amplification of 6q23 and 11q13 play an active role in earlier stages of 

carcinogenesis, but those were not related to metastatic potential of tumor. We thought 

that 6q25 is a strong prognostic parameter which is correlated to tumor diameter, 

however loss of 6q23 is the prognostic parameter that is independent from Breslow 

length, tumor diameter, ulceration and mitosis. 11q13 and 6p23 amplification were in 

the opinion of the vaguely prognostic parameters that correlated only to tumor diameter 

and mitosis respectively. Fluorescence in-situ hybridization is highly sensitive and 

specific method especially for diagnostic evaluation of challenging melanocytic lesions 

and can also be useful in patient clinical follow-up for prognosis. 

Keywords: Fluorescence In-situ hybridization, melanocytic tumor, 

chromosomal aberration, prognostic factors 

XII

1. GİRİŞ ve AMAÇ 

Melanositik tümörler, melanositlerin neoplastik proliferasyonuyla oluşan 

lezyonlardır. Melanositik tümörlerin çoğu, histopatolojik olarak benign (nevüs) ve 

malign (melanom) tümörler şeklinde sınıflandırılabilirler, ancak natürü belirsiz 

lezyonlarda, sadece morfolojik kriterlere dayanarak klinik davranışı tahmin etmek 

olanaksızdır. 1 Bu nedenle daha ileri tekniklere dayalı moleküler çalışmalara ihtiyaç 

duyulmuştur. 

Malign melanom (MM); insidans ve mortalitesi giderek artan, agressif seyirli, 

hem morfolojik, hem de moleküler yönden oldukça heterojenite gösteren bir tümördür. 1 

Melanomun tanısı ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilebilmesi amacıyla, 

etiyopatogeneze yönelik moleküler çalışmalar giderek ivme kazanmıştır. Klasik 

hipoteze göre melanom; CDKN2A, PTEN, P53, RAS, RAF, ve MYC gibi onkogen ve 

tümör süpressör genlerde bir dizi genetik değişikliğe sahip matür, diferansiye 

melanositlerden kaynaklanmaktadır. 2,3 

Son yıllarda yapılan çalışmalarda “Comperative genomic hybridization (CGH)” 

yöntemi ile nevüs ve melanom arasında, DNA kopya sayısı değişiklikleri 

karşılaştırılmış ve malign melanomda; sıklıkla 1q, 6p, 7p, 7q, 8q, 17q ve 20q 

kromozomlarında kazanımlar ve 6q, 9p, 9q, 10p, 10q ve 11q kromozomlarında kayıpları 

içeren kromozomal anomaliler saptanmıştır. 4 Ayrıca 6. kromozom kazanımının primer 

ve metastatik melanomda sık karşılaşılan bir değişiklik olması yanı sıra, kötü prognozla 

bağlantılı olduğu gösterilmiştir. 5,6 Daha sonra yapılan çalışmalarda CGH’a göre daha 

ucuz ve ulaşılması daha kolay bir yöntem olan FISH ile malign ve benign melanositik 

tümörlerde ayırt edici bir panel probu oluşturulmuştur. 7 Bu panel probu 6p25 (RREB1), 

6q23 (MYB), Cep 6 ve 11q13 (CCND1) genlerini hedeflemektedir. Adrienne L. Morey 

ve ark., 2009 yılında yaptıkları çalışmada, bu panelin melanom ve nevüs ayırımında 

%90 sensitivite ve %95 spesifiteye sahip olduğunu göstermişlerdir. 8 

Biz, çalışmamızda bu paneli kullanarak özellikle tanısal güçlük oluşturan 

melanositik lezyonlarda testin tanısal değerini ve melanositik nevüs, displastik nevüs, 

nonmetastatik MM ve metastatik MM’daki kromozomal anomalilerin farklılıklarını, 

konvansiyonel morfolojik prognostik kriterlerle karşılaştırarak, malign melanomun 

biyolojik davranışındaki yerini araştırmayı amaçladık. 

1

2.1. İnsan Derisi 

2. GENEL BİLGİLER 

Deri dokusu vücud yüzeyini kaplayan, orifisleri çevreleyen, mukozalarla 

devamlılık gösteren kompleks bir organdır. 1,5-2 m 2 yüzey alanına sahip, adult toplam 

vücud ağırlığının % 15’ini oluşturmakta olup, vücudun en büyük organıdır 9,11 . Mekanik 

travma, enfeksiyonlar, kimyasal irritanlar, ultraviyole radyasyon (UVR), serbest 

radikaller, toksinler ve ısı gibi dış etkenlere karşı önemli bir barier oluşturmaktadır 9 . 

Yukarıdan aşağıya doğru üç tabaka içerir: epidermis, dermis ve subkutis (hipodermis). 

Kıl folikülleri, ter bezleri ve sebase bezler epidermisle bağlantılıdır. Derinin yapısı, deri 

eklerinin dağılımı, melanositlerin yoğunluğu, derinin kalınlığı (1- 4 mm arasında 

değişir) açısından bölgesel varyasyonlar göstermektedir. Kılsız deri avuç içi ve ayak 

tabanında bulunur 9,10 . 

Epidermis, kendini sürekli yenileyen, avasküler stratifiye epiteldir. İki hücre tipi 

içerir: keratinositler ve dendritik hücreler (non-keratinositler). Keratinositler çoğunluğu 

(%90-95) oluşturmaktadır. Epidermal hücrelerin %5-10’u non-keratinositlerdir ve 

çoğunluğu langerhans hücreleri olmak üzere melanositler ve merkel hücrelerinden 

oluşur. Keratinositler aşağıdan yüzeye doğru birbirini takip eden dört tabaka şeklinde 

düzenlenmişlerdir: bazal tabaka (tek sıralı), malpighi tabakası veya stratum spinozum 

(5-15 sıralı), granüler tabaka (1-3 sıralı) ve kornifiye tabaka (5-10 sıralı). Vücudun bazı 

alanlarında ( örneğin ayak tabanında) ilave bir tabaka olarak, stratum lusidum, granüler 

ve kornifiye tabaka arasında görülebilir (Şekil 1). 10 

2

Melanozomlar 

2.2. Melanositler ve Melanin Sentezi 

Şekil 1. Derinin katları ve melanositler 

Melanositler, nöral krest kökenli dendritik hücrelerdir. Epidermiste, iç kulakta, 

uveal traktta, leptomeninkslerde, saç foliküllerinde ve yanı sıra müköz membranlarda, 

gastrointestinal traktta da yaygın olarak bulunurlar. Epidermiste dermoepidermal 

bileşkedeki bazal tabaka boyunca dağılmışlardır. 11 

Melanositlerin melanin sentezleyen organellerine melanozom adı verilir. 

Melanositlerin immatür şekli melanoblastlardır. Melanini fagosite etmiş dermal 

makrofajlara ise melanofaj denir. 12 

EPİDERMİS 

Melanosit 

DERMİS 

2.2.1. Melanositlerin Embriyolojik Gelişimi 

Gövdede 8 ile 28. somitlere tekabül eden alanda nöral yarıkdan nöral krest 

hücreleri ortaya çıkar ve yaygın olarak iki ana göç yolu (dorsoventral ve dorsolateral 

yollar) boyunca prolifere olurlar. Hücreler dorsoventral yol boyunca göç ederek nöral 

tüp ve somitler arasında nöronlar, schwann hücrelerine (spinal duyu sempatik ve 

parasempatik ganglion) ve adrenal medulladaki kromaffin hücrelere farklılaşırlar. 

Hücrelerin çoğu dorsolateral yol boyunca göç ederek, ektoderm ve somitler arasında, 

melanositlere farklılaşır. Dorsolateral yolda melanoblastlar öncelikle dermise göç eder. 

Daha sonra, bazal membranı geçer ve bazal membranla temas halinde kalarak 

3 

Dendritler 

Keratinositler 

Stratum Stratum 

Granulozum Korneum 

Bazal tabaka Stratum 

Spinozum

epidermise penetre olurlar (8 ile 10. hafta arasında). 13 Bu hareket esnasında melanositler 

başka organlar ve dokularda da yerleşebilirler. 14 

İnsan melanositlerinin çoğu epidermisde bulunur. Yeni oluşan keratinositlerle 

temas halindedirler ve birlikte epidermal melanin üniti oluştururlar. 15 Melanositik 

gelişim süreci KİT reseptörü olan “stem cell faktör”e (SCF) bağlıdır. SCF/KİT bağımlı 

ve bağımsız farklı yolaklar melanosit oluşumu, migrasyonu ve epidermal penetrasyonda 

rol oynar. 16 

2.2.2. Melanin Sentezi 

Melanin üretiminde anahtar faktör tirozin aminoasitidir. Fakat tirozinaz enzimi 

melanogenezis için kendini sınırlayan bir enzimdir. Tirozinaz, L-tirozinin DOPA’ya 

dönüşümünü katalize eder. Aynı zamanda tirozinaz aktivitesi DOPA yoluyla olur ve 

melanozomun bir transmembran proteini olan tirozin-bağımlı-protein 1 (TRP1) ile 

stabilize edilir. Tirozin geni mutasyona uğradığında (okülokütanöz albinizm) melanin 

üretilemez. 17 Melanosit homeostazı deride basic fibroblast growth factor (bFGF), 

endotelin-1 (ET-1), MSH (melanosit stimüle edici hormon), stem cellfactor (SCF), 

hepatosit büyüme faktörü (HGF), Wnt gibi çeşitli faktörlerin üretiminin 

düzenlenmesiyle kontrol edilir. Melanoma transformasyon esnasında bu faktörlerin 

otokrin üretimi tümör büyümesinde rol oynayabilir. 18 

2.2.3. Deri Pigmentasyonu 

İnsan deri rengi büyük oranda keratinositlere dağılmış bazal melanin tipine ve 

içeriğine bağlıdır. 19 Melanin; feomelanin ve ömelanin şeklinde sentez edilir. Bu pigment 

üretimi insan saç ve deri rengini belirler. 20,11 

Melanozomların çapı, üretilen melanin tipinin oranı (ömelanin/feomelanin) ve 

keratinositlerin degradasyonu (orta dermiste oluşur) melanozom oranı, bazal 

pigmentasyonda önemli elementlerdir. 11 Koyu renk deri, açık renk deri ile aynı sayı ve 

yoğunlukta melanosit içerir. Açık renk deride; melanozomların çapı ve 

ömelanin/feomelanin oranı daha küçüktür ve melanozom- keratinosit degradasyon oranı 

daha hızlıdır. Ömelanin kahverengi, siyah deri ve saç renginden sorumludur. 

Feomelanin ise daha açık renkli, sarıdan kızıla kadar değişen saç ve deri renginden 

4

sorumludur. 21,22,23 Melaninin en önemli fonksiyonu deriyi ultraviyole ışınlarının zararlı 

etkilerine karşı korumasıdır. 

Melanositlerin bazal hücrelere oranı vücuttaki yerleşim yerine göre oldukça 

değişken olup, normal derideki melanosit/keratinosit oranı 1:4-10’dur ve bütün ırklar 

için bu oran sabittir. 22,24 Örneğin bu oran yanakta 1:4 iken; kollarda 1:10’dur. Her 

melanositin dendritik uzantılarıyla ilişkide olduğu 36 keratinosit bulunmaktadır ve bu 

yapıya “epidermal melanin ünitesi” adı verilir. 

2.2.4. UV Işığın Deri Üzerine Etkileri ve Nevüs ve Melanom Oluşumundaki Rolü 

Yeryüzüne ulaşan ışığın %99’unu görünen ışık, kırmızı ötesi ışınlar ve 

elektromanyetik spektrumun uzun dalga boylu ışınları, %1’lik bölümünü ise ultraviyole 

oluşturur. UVB gibi daha kısa (280-320) dalga boyları epidermis tarafından absorbe 

edilirken, UVA dalgaları (320-400 nm) daha derine, epidermis bazal tabakasına ve 

dermal konnektif dokuya penetre olur. UVB etkisiyle oluşan eritem ve bronzlaşma 

UVA’dakinden çok daha şiddetlidir. UVC ise çok hafif bronzlaşmaya yol açar. 25 

Melanosit proliferasyonunda hem UVA hem de UVB etkin role sahiptir. 25,26 

Kısa süreli olarak ultraviyoleye maruz kalma ile kronik etkilenme melanositler üzerinde 

farklı değişikliklere yol açar. Kronik etkilenme melanosit proliferasyonuna, bazen de 

melanositlerin displazisine neden olur. 25 Atipik melanositler ortaya çıkabilir. Daha 

yoğun olarak etkilenmede ise melanositlerde yıkım ve pigment hücrelerinin kaybı 

görülür. 25 

UVR melanositleri direkt ve indirekt (keratinositler üzerinden) yolla etkiler. 

UVR’a yanıt olarak keratinositler, αMSH (melanosit stimüle edici hormon), ACTH 

(adrenokortikotropik hormon), ET-1 (endotelin-1), NO (nitrik oksit) ve birkaç büyüme 

faktörü gibi parakrin faktörler salgılarlar. Direkt UVR, melanosit çap ve dendrisitesinde 

artış, transkripsiyon, tirozinaz ve tümör protein p53 (TP53) aktivitesinde artış, DNA 

hasarı, NO üretimi, hücre yüzeyinde MK1R’lerinin aktivite ve sayısında artış gibi 

melanosit yaşamı ve proliferasyonu üzerinde etkileri vardır. UVR’nin bu etkileri 

sonucunda, artmış ömelanin sentezi ve melanozom transferi, melanositlerin αMSH’a 

yanıtsızlığını artırır. 27 UVR’a maruz kalan kırmızı saç rengi fenotipinde görülen 

feomelanin, reaktif oksijen radikallerinin üretimine yol açar 11 ve bu olay kütanöz malign 

melanom ve non-melanositik deri kanserlerinin insidansında artışa katkıda bulunur. 28 

5

UVR deride genetik değişikliklere neden olur, kütanöz immün fonksiyonu bozar, 

büyüme faktörlerinin lokal üretimini artırır, keratinositler ve melanositlerin her ikisini 

de etkileyen DNA-reaktif oksijen türevleri (ROT) hasarı oluşturur. 29 UVA ROT 

yoluyla indirekt olarak, UVB ise direkt olarak DNA hasarına yol açar. Fakat kütanöz 

malign melanom (KMM) oluşması için moleküler temel tam olarak hala 

anlaşılmamıştır. 30 UVB radyasyonun genotoksik etkileri, DNA tarafından fotonların 

direkt absorbsiyonu yoluyladır. Bu lezyonların hatalı tamiri, epidermisteki hücrelerde 

mutasyona yol açar (Şekil 2). 31 

KERATİNOSİT 

nükleus 

UVR 

αMSH► ► 

ACTH► ► 

ET-1►► 

MC1R 

MCR1 

Şekil 2: Melanositler ve keratinositler üzerinde bazı UVR etkileri. 

UVR maruziyeti sonucunda, Melanosit stimüle edici hormon (MSH), 

Adrenokortikotropik hormon (ACTH) ve Endotelin (ET-1) keratinositlerden 

serbestleşir. MSH ve ACTH, melanokortin-1 (MKR-1) reseptörüne bağlanır. CAMP ve 

aktive Protein kinaz A (PKA) artar, sonunda, tirozinaz seviyesi artar ve bunun 

6 

ETR 

MELANOSİT 

cAMP ↑ 

PKA 

MEK/ERK 

DNA 

hasarı 

TP53 ↑ 

Transkripsiyon faktörleri ↑ 

Tirozinaz ↑ Ömelanin ↑ 

Apopitoz 

DNA tamiri, 

Hücre siklus arresti

sonucunda, ömelanin sentezi artar. UVR aynı zamanda, hücrelerin DNA’sını 

hasarlandırır. Tümör protein p53 (TP53) (DNA tamir, apoptoz ve hücre siklüs arresti 

yolu) aktive olur. ETR: Endotelin reseptör, MEK/ERK: Mitojen aktive protein kinaz 

2/Ekstrasellüler sinyal düzenleyici kinaz. 

2.3. Melanositik Proliferasyonlar 

Melanositik proliferasyonlar; melanositler, nevüs hücreleri veya melanoma 

hücrelerinin bir veya daha fazlasının kombinasyonundan oluşmaktadır. Melanositlerin 

benign tümörleri genellikle melanositik nevüs olarak adlandırılırken, malign tümörleri 

melanom olarak adlandırılırlar. Melanositler, nevüs hücreleri ve melanom hücreleri 

arasındaki majör morfolojik farklılıklar tablo 1’de gösterilmiştir. 

Tablo 1: Melanositler, Nevüs Hücreleri ve Melanoma Hücrelerinin Morfolojik Özellikleri 10 

Melanositler Nevüs hücreleri Melanom hücreleri 

Hücre şekli Sitoplazma dendritik Yuvarlak veya iğsi Yuvarlak veya iğsi 

Hücre dizilimi Tek tek 

Yuvalar şeklinde 

Büyük yuva ve tabakalar şeklinde 

Nükleus 

Küçük ve düzenli Çoğu küçük ve düzenli Çoğu büyük düzensiz ve hiperkromatik 

Mitoz 

Nadir 

Nadir 

Genellikle mitoz var 

Benign pigmente lezyonlardan efelis (çiller), solar lentijinler, Mc. Cune Albright 

sendromunun melanotik makülleri, Becker melanosis epidermal melanositlerden köken 

alırlar. Mongol lekeleri, Ota ve İto nevüsler ve blue nevüs dermal melanositlerden 

kaynaklanırlar. 10 

Derinin melanositik lezyonları aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir: 32,33 

Benign Pigmente Lezyonlar: 

I. Melanosit proliferasyonu içermeyenler (melanin üretimi ve/veya transferi 

ile ilgili bozukluklar) 

Çiller ve Hiperpigmentasyonlar 

Çiller 

Melasma 

Melanositik maküller (Albright Sendromu) 

7

görülebilir) 

Mukozal melanositik maküller (Mukozal Lentijinler) (melanositik proliferasyon 

Becker melanozis (melanositik prolifersyon içerebilir) 

II. Melanosit proliferasyonu içerenler 

A. Dermal dendritik hücre proliferasyonları 

Dermal melanositoz ve hamartomlar 

Mongol lekesi 

Ota nevüsü, İto nevüsü ve Dermal melanositik hamartom 

Blue nevüs 

Yaygın tip Blue nevüs 

Sellüler Blue nevüs 

Kombine nevüs (Blue nevüs+melanositik nevüs) 

B. Epidermal melanosit proliferasyonları 

Lentijinöz hiperplaziler 

Solar (Aktinik) Lentigo 

Lentigo simpleks ve ilişkili lezyonlar 

Melanositik Nevüsler 

Sıradan melanositik nevüs 

İntradermal 

Junctional 

Compound 

Konjenital melanositik nevüs 

Displastik nevüs 

Balon hücreli nevüs 

Özel yerleşimli nevüsler 

Akral deri nevüsü 

Melanonychia Striata 

Genital deri nevüsü 

Fleksural yerleşimli nevüs 

Spitz Nevüs 

Pigmente İğ Hücreli Nevüs 

Derin Penetre Nevüs 

8

Rekürren Nevüs (Psödomelanom) 

Halo Nevüs 

2.3.1. Melanositik Nevüsler 

Melanositik nevüsler doğumla birlikte ve yaşamın birinci yılından itibaren klinik 

olarak görünür hale gelirler. Nevüslerin birçoğu iki ve altı yaş arasında ortaya çıkarken 

bu süre yirmi yaşa kadar uzayabilir. Nevomelanosit ya da nevüs adını alan bu lezyonlar 

hücrelerin dendritik uzantılarını ve pigmenti komşu hücrelere iletme özelliğini 

kaybetmesiyle oluşur. 34,35 Melanositik nevüsler zaman içinde büyüme, kendiliğinden 

gerileme, aktivasyon veya malign dönüşüm gösterebilirler. 12 Zaman içinde yavaşça ve 

simetrik olarak büyürler. Yaşamın ikinci ve üçüncü dekadında en fazla sayıya ulaşırlar. 

Yaş ilerledikçe regrese olur ve yedinci-sekizinci dekadda kaybolurlar 36,37 

Klinik görünümü birbirinden ayrılan melanositik nevüsler histopatolojik olarak 

junctional nevüs, compound nevüs ve intradermal nevüs olmak üzere üç gruba ayrılır. 

Melanositik nevüsler önce junctional nevüs olarak başlamakta, zamanla yuvalar ve 

kordonlar oluşturup dermise doğru büyüyerek compound nevüse dönüşmektedir ve 

nihayet lezyonlar yaşlandıkça epidermal komponentin kaybolarak ve intradermal nevüs 

oluşmaktadır. 38 

Nevüslerin etyolojisi halen tam olarak bilinmemektedir. Nevüsler ailesel kökenli 

olabilir. 39 Nevüs gelişiminde rol oynayan önemli etiyolojik faktörler genetik, yaş, deri 

tipi, güneş ve ultraviyole ışınları, hormonlar ve immunosüpresyon olarak sayılabilir. 40,41 

Melanositik nevüs gelişiminde esas çevresel risk faktörü ultraviyole ışığıdır ve özellikle 

hayatın ilk iki yılındaki güneş ışınıyla temasın miktarı ve yoğunluğu edinsel melanositik 

nevüs oluşma sıklığını arttırmaktadır. 40,41,42 Nevüs gelişiminde genetik özellikler de 

önemli bir yer tutmaktadır. İkiz çalışmalarında ve deri malign melanomu olan kişilerin 

aile bireylerinde nevüs yoğunluğu ve toplam nevüs sayısında artış saptanmıştır. 42,43 

Nevüslerin klinik görünümleri önemli derecede değişkenlik gösterir. Patolojik 

varyantlara ilave olarak beş klinik tip tanımlanabilir: (a) yassı lezyonlar, (b) hafifçe 

kabarık, sıklıkla ortası kabarık kenarları yassı lezyonlar, (c) papillamatöz lezyonlar, (d) 

kubbe şeklinde lezyonlar ve (e) pedinküle lezyonlar. İlk üç tip her zaman pigmentedir. 

Diğer ikisi pigmentli olabilir ya da olmayabilir. 

9

Melanositik nevüslerin dağılımı genellikle malign melanomalardan farklılıklar 

gösterir. Melanositik nevüsler daha çok baş, boyun ve gövdede, malign melanomalar ise 

sıklıkla alt ekstremitelerde görülürler. 44 

2.3.1.1. Edinsel Melanositik Nevüsler 

Edinsel melanositik nevüsler epidermiste, dermiste veya her ikisinde 

nevomelanositlerin toplanmasından oluşurlar. Bu lezyonlar için nevüs hücreli nevüs, 

nevosellüler nevüs, nevositik nevüs, soft nevüs, nevo nevüs, melanositik nevüs, nevo 

melanositik nevüs ve benign melanositoma gibi sinonimler kullanılmaktadır. 45,46 

Puberte döneminde bu tip nevüsler büyüyebilir ve gebelik dönemlerinde de 

renkleri koyulaşabilir. 47 

Malign melanomların %25-50`si edinsel melanositik nevüslerden gelişir. Ancak 

bu nevüslerden daha fazla risk taşıyan 2 grup, konjenital nevüsler ve displastik 

nevüslerdir. 48 

2.3.1.1.1. Junctional Meanositik Nevüs 

Tipik görüntüsü genellikle 1 cm’den küçük, maküler veya hafif kabarık, deri 

çizgilerinde hasara yol açmayan, kılsız lezyonlar şeklindedir. Genellikle çocuklarda ve 

gençlerde görülür. Çocuklarda bulunan Junctional melanositik nevüsler (JMN), zamanla 

hücrelerin bazal tabakadan aşağı düşmesi sonucunda compound ve dermal melanositik 

nevüslere dönüştükleri düşünülmektedir. Lezyonlar avuç içi ve ayak tabanında daha sık 

rastlanmakla birlikte her yerde görülebilirler. 49 Kümeleri oluşturan nevüs hücreleri 

genellikle küboidal görünümlü olup iğsi nükleuslara sahiptirler. Bunlar değişik 

miktarlarda melanin içerirler. Diffüz yayılım esnasında çok sayıda melanofaj yer aldığı 

takdirde inflamatuar infiltratın displastik nevüs ve melanoma insitudan ayırımı güç 

olabilir 32,50 Çocuklardaki bazı “junctional” nevüslerde belirgin sellülarite ile bir miktar 

pleomorfizm ve bazal tabakada pagetoid hücreler görülebilir. Bunlar sıklıkla ince toz 

şeklinde melanin partikülleri ve yoğun inflamatuar infiltrat içerirler. 38 

10

2.3.1.1.2. Bileşik (Compound) Nevüs 

Sık görülen bir edinsel melanositik nevüs türü olup vücudun herhangi bir 

bölgesinde görülebilirler. Hem JMN, hem de intradermal nevüsün özelliklerini taşır. 

Compound nevüsler değişen oranlarda melanin pigmenti içerirler. Melanin pigmenti 

özellikle nevüsün yüzeyel dermis ve intraepidermal komponentinde yoğunlaşır. 12,44 

Genellikle 0.5-1 cm çapında, deriden hafif veya belirgin olarak kabarık, 

kahverengi tonlarında, yuvarlak veya oval, simetrik görünümlü lezyonlar 

şeklindedirler. Compound nevüslerin çocukluk ve erişkin dönemde kabarıklığı artar 

veya daha koyu bir renk alabilirler. Bu değişiklikler tek başına maligniteyi 

düşündürmez. 51 

2.3.1.1.3. İntradermal Nevüs 

Bu tip nevüste melanosit kümeleri papiller veya retiküler dermiste, yuvalar ve 

kordonlar oluştururlar. Nevomelanositik nevüsün gelişiminin son evresidir. Klinik 

olarak melanositlerin diğer tiplere göre en derinde yerleşmesinden dolayı en açık renkli 

olan nevüs grubudur. Keskin sınırlı, düzgün pigmentasyonu olan, kubbe şekilli papüler 

lezyonlardır. Papillamatöz veya saplı olabilirler. 36,52 Orta yaş ve üzerinde sık görülen 

dermal melanositik nevüslerin yaşla birlikte görülme oranları da artar. 49 

Mikroskobik olarak, melanositler, üst dermiste ve pilosebase üniteler 

çevresinde, küçük yuvalar ve demetler oluştururlar. Multinükleer dev hücreler 

görülebilir. 12,44 

2.3.1.2. Konjenital Melanositik Nevüsler 

Doğum sırasında bulunan veya yaşamın ilk iki yılında ortaya çıkan melanositik 

nevüsler, ortak klinik ve histopatolojik özellikler gösterdiği için “konjenital tip” olarak 

sınıflandırılırlar. 49 

Konjenital melanositik nevüsler, edinsel olanlara göre daha seyrek (%1-2 

oranında) görülürler. 53,54 Konjenital nevüsler, edinsel nevüslerden daha büyüktürler. 

Ortalama çap 1,5 cm’den fazladır ve küçük olanlar (1,5cm’den küçük), orta 

büyüklüktekiler (1,5-20cm) ve dev boyutlular (20 cm’den büyük) olmak üzere üç gruba 

ayrılırlar. 10 

11

Konjenital melanositik nevüslerin özel varyantları; “serebriform konjenital 

nevüs”, saçlı deride, kıvrıntılı kitle olarak bulunur. 10 “ Konjenital akral melanositik 

nevüs”, ayak tabanı veya parmağın distal kısmında mavi-siyah yama şeklindedir ve 

klinik olarak “akral lentijinöz melanoma” benzer. 10 “ Dev konjenital melanositik nevüs”, 

genellikle hiperpigmentedir ve yüzeyinde bir miktar kıl bulunur. Boyun ve saçlı deride 

yerleşen dev konjenital nevüslerde bazen leptomeningial melanositozise rastlanabilir. 10 

Küçük ve orta büyüklükte konjenital nevüslerin malign dejenerasyon riski 

yüksek olmamakla birlikte, puberteden önce rutin olarak eksize edilmeleri yönünde 

görüşler vardır. 

2.3.2. Diğer Özel Tipler 

2.3.2.1. Spitz Nevüs 

Benign, simetrik, iyi sınırlı, histolojik olarak iğsi hücreler, iğsi büyük epiteloid 

hücreler veya her ikisinden oluşan melanositik lezyonlardır. 

Yaşamın ilk iki dekadında sık görülürler. Çocukluk çağı melanositik nevüslerin 

%1’den azını oluştururlar. En fazla baş, boyun ve alt ekstremitelerde yerleşirler. 

Lezyonların çoğu 1 cm’den küçüktür. Kubbe biçiminde olması, melaninin fazla 

olmaması ve çoğunun dermisteki damar genişlemelerinden dolayı pembe renkli olması 

en karakteristik özellikleridir. Spitz nevüslü hastalarda renk ve büyüklük değişiklikleri 

malign transformasyon işaretleri olarak kabul edilir. 50,55 

Histopatolojik olarak spitz nevüs genellikle compound tiptedir. Fakat 

intradermal veya tamamen junctional tipte de olabilir. Karakteristik sitolojik görünümü 

büyük spindle ve/veya epitheloid hücrelerden oluşur. 10 Hücre tipi, lezyonun simetrik 

görünümü, nevüs hücrelerinin maturasyonu, tek melanositlerin pagetoid yayılımının 

yokluğu ve eosinofilik globüllerin (kamino cisimcikleri) varlığı majör tanısal 

kriterlerdir. 56 Hücresel ve nükleer pleomorfizm ve inflamatuar hücrelerin bulunması 

malign melanoma ile tanısal güçlüğe yol açabilir. Bazen iki tümörü birbirinden ayırmak 

olanaksızdır. Junctional tip spitz nevüslerde, epidermal-dermal bileşimin hemen altında 

yerleşen hücre gruplarının üstünde yapay boşluklar bulunur ve bu görünüm yalnızca 

spitz nevüste görüldüğü için ayırıcı tanıda ve malign melanomdan ayırımda önemli bir 

bulgudur. Diğer bir tipik bulgu da epidermis içinde, özellikle bazal katın dermal papilla 

üstünde PAS pozitif eosinofilik globüllerin (kamino cisimcikleri) bulunmasıdır. Bu 

12

cisimcikler diğer melanositik tümörlerde ve malign melanomda görülseler de sayıları 

azdır. 55,49 

2.3.2.2. Mavi (Blue) Nevüs 

Dermal melanositlerden kaynaklanan, nadir görülen bir pigmente lezyondur. 

Daha sık görülen ve benign olan Jadasson-Tieche tipi ve malign potansiyel taşıyan 

sellüler tip olmak üzere iki formu mevcuttur. Mavi-gri ya da koyu mavi-siyah renkte, 

hafif kabarık, nadiren nodüler ve 1 cm’den küçük nevüslerdir. Sellüler tip; malign 

melanom öncülü olabilir. Malign melanoma transforme olduğunda malign blue nevüs 

adını alır. 

Mavi nevüslerde melanositler, bazen melanin soldurma işlemi gerektirecek 

kadar yoğun olabilir. Bu lezyon; dermiste kollajen lifler arasında dallanmış, dendritik 

uzantıları yoğun, bazen epidermise kadar uzanan, iğsi, dalgalı görünümlü çekirdeklere 

sahip hücrelerden oluşur. Bu hücreler bazen derin dermise ve yağ dokusuna kadar 

uzanırlar ve tipik olarak deri yüzeyine paralel seyrederler. 55 

2.3.2.3. Halo Nevüs 

Halo nevüs, Sutton’s nevüs veya nevüs depigmentosa centrifigum olarak da 

bilinir. 10 Klinik karakteristik özelliği, pigmente bir nevüsün oval-yuvarlak depigmente 

bir zonla çevrili olmasıdır. 57,50 Halo nevüsler sıklıkla doğumdan sonra, 20 yaş altında; 

nadir olarak da doğumsal olarak ortaya çıkarlar 49,58 En sık gövdede görülürler. 32 

Histolojik olarak; erken lezyonlarda ortada yoğun inflamatuar infiltrat içine 

gömülü, üst dermis ve dermoepidermal bileşkede yuvalar oluşturan nevüs hücreleri 

görülür 10 . Halonun oluşum mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. 49 Geç evrede, 

nevüs hücreleri giderek yok olurlar ve sadece inflamatuar infiltrat kalır. 59 

Ayırıcı tanıda en önemli lezyon, etrafında halo bulunan malign melanomdur. 

Malign melanomda nadiren görülen halo genellikle daha düzensizdir. 49 

2.3.2.4. Balon Hücreli Nevüs 

Diğer nevüslerden klinik olarak ayırt edilemeyen, nadir görülen bir lezyondur. 

Histolojik olarak dermis veya epidermise yerleşmiş olan melanositik nevüsde tek tek 

veya gruplar halinde bir araya gelmiş balon hücreleri görülür. Balon hücreleri, geniş 

şeffaf sitoplazmalı ve nispeten hiperkromatik santral nükleuslu nevüs hücreleridir. 56,51 

13

2.3.3. Displastik Nevüs 

Bu nevüsler ilk kez melanom insidansının yüksek olduğu ailelerde fark edilmiş 

ve “B-K mole sendromu” veya “atipik mole sendromu” olarak tariflenmiştir. Daha 

sonra familyal atipik nevüs ve melanoma sendromu (FAMM) adıyla tanımlanmıştır. 

Ailesel melanoma öyküsü olmayanlarda bu tip nevüslerin görüldüğü sporadik vakalar 

“displastik nevüs sendromu” olarak adlandırılmaktadır. 60 Sıklıkla, melanomla birlikte 

“multipl displastik nevüslü” vakalar da rapor edilmiştir. 10 

Güneş ışığına veya ultraviyole ışığa maruz kalma, gebelik, oral kontraseptif 

kullanımı, vücudun başka bir yerinde malign melanom bulunması ve human 

immunodeficiency virus (HIV) enfeksiyonlu olgularda nevüslerde aktivasyon 

gösterilmiştir. 12 

Displastik nevüsler vücudun herhangi bir yerinde yerleşebilir. Fakat en sık 

gövdede bulunurlar. Bu nevüsler; genellikle çapı 5 mm’nin üzerinde, düzensiz veya 

belirsiz sınırlı, düzensiz pigmentli lezyonlardır. 44 Tek ya da çok sayıda olabilir ve 

sporadik ya da herediter olarak ortaya çıkabilirler. 

Displastik nevüsler, klinik ve histolojik olarak sıradan nevüs ile yüzeyel yayılan 

melanoma arasında yer alırlar. 10 Bu şekilde tanımlandığında, klinik olarak displastik 

nevüsün kütanöz melanom için ana risk faktörü olduğu kabul edilir. Büyük bir vaka- 

kontrol çalışmasında klinik olarak displastik nevüsün melanom için iki kat daha fazla 

riske sahip olduğu gösterilmiştir. 10 

Melanom gelişimi için en önemli ve en güçlü tek risk faktörü displastik nevüs 

sayısıdır. 10 Displastik nevüslerin sayısına bağlı olarak malign melanom gelişme riski 3- 

10 kat artış gösterebilir. Displastik nevüslü hastalarda, hastaların periyodik takibi ve 

birinci derece akrabalarının değerlendirilmesi melanomun erken tanısını sağlayabilir. 10 

Mikroskobik olarak displastik nevüsler, dermo-epidermal bileşkede belirgin 

melanositik proliferasyon gösteren, yapısal ve sitolojik anormal gelişim içeren 

junctional ve compound nevüslerden oluşur. Retelerin düzensiz yapı ve dağılımı ile 

komşu retelerle birleşme eğilimi dikkati çeker. Sıradan junctional melanositik 

nevüslerden farklı olarak dermo-epidermal bileşkedeki nevüs hücre yuvaları 

büyümüştür, düzensiz yerleşimlidir ve komşu yuvalarla anormal birleşmeler görülür. 32 

Melanositik displazinin yapısal özellikleri ya tamamen junctional’dır veya santral bir 

dermal komponente eşlik eden, omuzlaşmalar veya simetrik junctional sonlanmalar 

14

gösteren junctional bir komponent içerir. 10 Lentijinöz melanositik hiperplaziye ilave 

olarak melanositik nükleer atipi tanı için gereklidir. Bu atipi bazı melanositlerde 

irregüler şekilli, büyük, hiperkromatik nükleusla karakterizedir (Tablo 2). 10 

Tablo 2. Displastik Nevüsle Radial Büyüme Fazındaki Melanomların Ayırt Edici Yapısal ve 

Sitolojik Özellikleri 10 

Displastik nevüs Radial büyüme fazında malign melanoma 

Sıklıkla 6 mm’den küçük (10mm’den büyük 

olması sık değil). 

Simetrik 

Matür dermal nevüslere göre sıklıkla simetriktir. 

Uniform uzamış, dar rete uçları var 

Yapısal özellikler 

Stratum korneumda değişiklik yok 

Epidermiste yuvalar çoğunlukla tek hücre 

Epidermiste pagetoid yayılım yok veya azdır 

Papiller dermiste yama şeklinde lenfositik 

infiltrasyon 

Regresyon yok 

Yan sınırlardaki en son lezyonlu hücreler sıklıkla 

yuva şeklindedir. 

Sitolojik özellikler 

Dağılmış atipik epiteloid hücrelerde toz melanin 

pigmenti, belirgin nükleolus ve anizokaryozis 

Hücrelerin çoğunda atipi yok (rastgele atipi) 

Epidermis ve dermiste mitoz yok 

Dermisteki hücreler epidermisteki hücrelerden daha 

küçük 

2.4. Malign Melanom 

2.4.1 Tanım ve Epidemiyoloji 

15 

Genellikle 6 mm’den sıklıkla 10 mm’den 

büyük 

Sıklıkla yüksek oranda asimetrik,dermal 

nevüs varsa, asimetrik yerleşimli 

Düzensiz kalınlıkta epidermis ve sıklıkla 

silinmiş rete uçları vardır 

Stratum korneum hiperkeratotik olabilir 

Geç lezyonlar dışında tek hücreler baskın 

Epidermiste belirgin pagetoid yayılım 

Aktif bant tarzı lenfositik infiltrasyon 

Regresyon mevcut 

En son lezyonlu hücreler sıklıkla tek ve bazal 

tabakadan yukarı olabilir. 

Epiteloid hücreler toz melanin pigmentli, 

belirgin nükleolus ve belirgin anizokaryozis 

Hücrelerin çoğu atipik (ünform atipi) 

İntraepidermal mitoz vakaların 1/3’ünde 

görülür. Dermiste mitoz yoktur. 

Dermisteki hücreler epidermistekilere 

benzerler. 

Malign melanom (MM); melanositlerden köken alan en agresif tümörlerden biri 

olup, sıklıkla deride bulunur (kütanöz malign melanom, KMM). İnsidansı beyaz 

popülasyonda fazladır. 61 MM, malign deri tümörlerinin %5’ten daha azını 

oluşturmaktadır. 62 En sık Kuzey Amerika, Avustralya, Yeni Zelanda ve Avrupa’da 

görülür. 63 Melanom kadın ve erkekte eşit oranda görülmekte iken çocuklarda daha 

seyrektir. En sık tutulan bölgeler; gövde (% 43,5), ekstremiteler (% 33,9), akral bölgeler 

(%11,9) ve baş-boyun (%10,7) bölgesidir. 62 İnsidansı yaşla birlikte artmasına rağmen 

nispeten genç sayılabilecek yaşlarda (20-45) pik yapar. 64,65 Konjenital nevüslerden 

kaynaklanan melanom çocuklarda sık iken, lentigo malign melanom yaşlılarda (ort. 65),

yüzeyel yayılan melanom 30-50 yaşlarda (ort. 37), nodüler melanom orta yaşlarda, akral 

lentijinöz tip 65 yaşlarında sık görülmektedir. 66,67 

2.4.2. Etiyopatogenez, Risk Faktörleri ve Malign Melanom Öncül Lezyonları 

Malign melanom gelişiminde eksojen (çevresel) ve endojen (genetik) risk 

faktörlerinin kompleks etkileşimi söz konusudur. Malign melanomların yaklaşık %65’i 

güneş ışığıyla ilişkilidir. 68,69 Genel olarak kabul edilen görüş aralıklı güneş 

maruziyetinin en önemli faktör olduğudur. Malign melanom gelişimindeki risk 

faktörleri; açık ten ve saç rengi, çok sayıda çil varlığı ve yanığa eğilim (başlıca deri 

fototipi 1-3), 50’den fazla kazanılmış nevüs varlığı, 70 beşten daha fazla displastik 

nevüse sahip olma, büyük konjenital nevüs 71,72 6 mm’den büyük nevüs, PUVA tedavisi, 

Kseroderma pigmentozum, immünosüpresyon, kimyasal maruziyet, skarlar, Marjolin 

ülserler ve genetik faktörlerdir. 73,74 

Aralıklı UVR’a maruziyetin, özellikle endojen faktörlerle (deri tipi I ve II, 

immün yetmezlik durumu, genetik yatkınlık) kombinasyonu melanom için majör risk 

faktörüdür. 63 Adultlardaki maruziyet kısmen rol oynamasına rağmen, beyaz bireylerde, 

özellikle çocukluk çağında, aralıklı UVR’na maruziyetin, melanom gelişimi için ana 

risk faktörü olduğu varsayılmıştır. Kütanöz melanomların farklı şekilde oluştuğu 

görülmüştür. Gövdedekiler, çok sayıda melanositik nevüslü kişilerde oluşurken, baş ve 

boyun bölgesindekiler, çoğunlukla kronik güneş maruziyetiyle bağlantılıdır. 63 Fazla 

sayıda nevüs varlığı, melanositik proliferasyona ve güneş maruziyetiyle uyarıya 

doğuştan bir eğilimi yansıtır. 63 Akral melanom riski, aynı zamanda, yüksek kümülatif 

UVR’na ve zirai kimyasallara maruziyetle artmıştır. 63 

Melanomların yaklaşık %70’i de-novo olarak veya %30 kadarı bir prekürsör 

lezyon zemininde gelişebilir. 75 Tüm melanositik nevüs tipleri ve daha sıklıkla konjenital 

melanositik nevüs melanoma dönüşebilmektedir. 63 Önceden var olan bir blue nevüsten 

kaynaklanan melanom yaygın olarak malign blue nevüs gibi tanımlanmıştır. 63 Bir 

komplet eksizyon (daha önce histolojik olarak negatif cerrahi sınırlar doğrulanmışsa) 

bölgesindeki rekürrens nüksten ziyade lokal metastatik hastalık olarak tanımlanır. 63 

Melanositik nevüs-melanom ilişkisi: Melanositik nevüsler, yaygın olmalarına 

karşın, klinik ve histolojik çeşitlilikleri ve özellikle malign melanomla 

karıştırılabilmeleri nedeniyle önem taşırlar. Bazı nevüsler (displastik nevüs ve kalıtsal 

16

mol sendromu), son yıllarda tümör progresyonunda önemli bir model olarak 

tanımlandıkları için, biyolojik öneme sahiptirler. Fakat sıradan melanositik nevüslerin 

klinik olarak anlamlı premalign potansiyel taşımadıkları kabul edilmektedir. 76 

Displastik nevüs-melanom ilişkisi: Daha önce de bahsedildiği gibi MM 

gelişimi için displastik nevüslerin varlığı ve sayısı, toplam nevüs sayısı, açık deri rengi, 

çil yoğunluğunun fazlalığı gibi özellikler fenotipik risk faktörleridir. 

Displastik nevüsler; otozomal dominant geçişli, kalıtsal melanom sendromu olan 

ailelerin birçok üyesinde bildirilmiştir. 77 Bu lezyonlardan kısa bir süre içerisinde erken 

melanoma geçiş gerçekten de klinik ve histolojik olarak gösterilmiştir. 78 Bu ailelerde, 

genel popülasyona göre riskin 100 kat arttığı ve bu ailelerden klinik olarak displastik 

nevüsü olan bireylerde ise tüm yaşam boyu melanom riskinin yaklaşık % 100 olduğu 

saptanmıştır. 32 

Displastik nevüslerin anormal yüzey antijenleri eksprese ettiği 79 ve karyotipik 

anormallikler taşıdığı tesbit edilmiştir. 80 Ayrıca ultraviyolenin mutajenik etkilerine in 

vitro hassasiyet gösterirler. 81 UVR’na maruziyet sonrasında bu lezyonlarda ortaya çıkan 

fazla kırmızı feomelaninin serbest radikal üretebildiği için genetik mutasyon riskini 

arttırarak tümör progresyonuna katkıda bulunabilmektedir. 32 

Konjenital nevüs-melanom ilişkisi: Çeşitli araştırmalarda dev konjenital nevüs 

veya bunların küçük satellit nevüslerinde melanom gelişme riski yaşam boyunca % 6-12 

olarak kabul edilmektedir. 32 Melanom gelişme oranının lezyonun çapıyla orantılı olduğu 

düşünülmektedir. 

2.4.3. Malign Melanomun Klinik Özellikleri 

Malign melanomun klinik özellikleri tümörün tipi, evresi, lokalizasyonu ile 

ilişkilidir. En fazla görüldüğü bölge her iki cinste de yüz bölgesi, kulak, baş ve boyun 

bölgesidir. Erkeklerde sırt ve omuzlarda, kadınlarda alt ekstremitelerde daha fazla 

görülmektedir. MM insidansı altıncı dekatta pik yapmaktadır. Son yıllarda, orta yaş ve 

genç erişkinlerde insidans gittikçe artış göstermektedir. 

Melanomun erken tanı ve tedavisi için şüpheli lezyonların değerlendirilmesinde 

National İnstitutes of Healt (NIH) tarafından ABCDE kriterleri önerilmektedir. 82 

Bu kriterler şunlardır; 

A (Asymetry): Lezyonun her iki tarafında asimetri olması 

17

B (Border irregularity): Kenarları düzensiz ve/veya sınırları belirsiz olması 

C (Color mixed): Pigmentasyonun düzensiz dağılması, en az iki farklı renk 

olması 

D (Diameter): Çapın 6 mm veya daha büyük olması 

E (Enlargement): Hastanın öyküsünde lezyondaki büyüme olarak 

tanımlanmıştır. 

Bu kriterlerin kullanımıyla melanositik lezyonların malignite yönündeki 

gelişimleri erken dönemde tanınabilmektedir. 83 Her ne kadar ABCDE kuralı 

melanomun klinik tanısı için standart yöntem olarak kabul edilse de, kısmi homojen 

pigmentasyon, belirgin sınır ve küçük çap gibi erken lezyonlarda görülen özellikler 

nedeniyle bu yöntem kısıtlılıklara sahiptir. 

2.4.4. Melanom Tanı Kriterleri ve Sınıflandırma 56 

Melanomların tanısal kriterleri şu şekilde özetlenebilir: 

Histopatolojik kriterler: 

Asimetri 

Düzensiz sınırlar 

Melanositlerin epidermal yuvaları: 

Konfluans-devamlılık gösteren epidermal yuvalar 

Yuvaların boyut ve şekillerinin farklı olması 

Yuva aralıklarının rastgele ve düzensiz olması 

Soliter epidermal melanositlerin özellikleri; 

Nestlerden daha belirgin olmaları 

Pagetoid yayılım göstermeleri 

Rastgele dağılım 

Dermal yuvaların özellikleri; 

Şekil ve boyut farklılıkları 

Birleşme-devamlılık göstermeleri 

Derin dermiste maturasyon kaybı 

Melanositlerin lenfovasküler boşlukların içinde bulunmaları 

18

Sitolojik Kriterler: 

Nükleer pleomorfizm 

Nükleol belirginliği 

Mitoz 

Derinde mitoz 

Bazen atipik mitoz 

Apoptozisin artması 

Sınıflandırma: 

Daha önceleri MM, Wallace Clark ve arkadaşları tarafından; süperfisyel yayılan 

tip, lentigo malign tip ve nodüler tip olarak sınıflandırılırken 84,85 daha sonraları Dr. 

Richard Reed akral lentijinöz melanom olarak adlandırılan dördüncü tipi ilave 

etmiştir. 86 Malign melanositik tümörlerin 2006-WHO sınıflamasında bu tiplere; 

desmoplastik blue nevüsten gelişen melanom, dev kongenital nevüsten gelişen 

melanoma ve diğer histolojik tipler ilave edilmiştir (Tablo 3). 63 

Tablo 3: Malign Melanom’un 2006-WHO Histolojik Sınıflandırması 63 

Malign Melanom 

Süperfisyel yayılan melanom 

Nodüler melanom 

Lentigo maligna 

Akral lentijinöz melanom 

Desmoplastik melanom 

Blue nevüsten kaynaklanan melanom 

Dev konjenital nevüsten kaynaklanan melanom 

Çocukluk çağı melanomu 

Persistant melanom 

Melanomun büyüme fazlarına göre “tümör progresyon evresi” veya “ardışık evre” 

olarak tanımlanan iki ana grubu mevcuttur. 10 “Nontümörijenik radial veya horizontal 

büyüme fazı”nda, neoplastik melanositler epidermiste (melanoma insitu) veya ekspansif 

bir tümör kitlesi oluşturmaksızın epidermis ve papiller dermiste (mikroinvaziv 

melanom) sınırlıdır. Bu fazı belli bir zaman periyodundan sonra, “tümörijenik vertikal 

büyüme fazı” veya ekspansif tümör şeklindeki “dermal invazyon fazı” takip eder. 10 Bu 

ana grupların varyantları tablo 4’de gösterilmiştir. 

19

Tablo 4: 1996 WHO Klasifikasyonu 10 

Radial büyüme fazı (RBF) 

Nontümörijenik melanoma 

İn situ veya mikroinvaziv 

Yüzeyel yayılan melanoma (YYM)- Tüm melanomların %67’si 

Lentigo malign melanom (LMM)- %9 

Akral-lentijinöz melanom (ALM)- %4 

Sınıflanamayan radial büyüme fazı (SRBF)- %5 

Vertikal büyüme fazı (VBF) 

Tümörijenik melanom 

RBF’ı kompartmanı yok 

Nodüler melanom (NM)- Tüm melanomların %10’u 

RBF kompartmanı var 

(YYM, LMM, ALM, SRBF olabilir) -%90 

Genel vertikal büyüme fazı (VBF) - %96 

Desmoplastik- %3, 

Nörotropik (desmoplastik değil) - %1 

2.4.4.1. Non-tümörijenik Primer Malign Melanom (Radial büyüme fazı) 

Tüm melanomların yaklaşık %90’nı bir non-tümörijenik ve bunların yarısı da 

tümörijenik bir odak içerirler. 32 Histolojik olarak nontümörijenik melanomda, neoplastik 

melanositlerin çoğu epidermiste lokalizedir ve dermiste görülmezler. 10 Non-tümörijenik 

melanomların iki paterni vardır: lentijinöz patern ve pajetoid patern. 

Lentijinöz patern ya da lentigo simpleks; basit melanositik neoplazilerdeki fokal 

olarak devamlılık gösteren nevüs hücre proliferasyonlarının yinelemesidir. Bu patern 

daha uniformdur ve bazal hücrelerin yerini alacak derecede en azından komşu reteler 

boyunca devamlılık gösterir. 

Pajetoid yayılma, melanositlerin epidermis içinde rastgele dağılmalarıdır ve 

melanomun en iyi bilinen paternidir. Melanomların çoğunda total veya kısmi pagetoid 

proliferasyon kaybı görülebilir. 32 

Mikroinvazyon, papiller dermiste az sayıda tümör hücrelerin varlığı olarak 

tanımlanır. Mikroinvaziv lezyonlar, insitu melanomlardan klinik olarak ayırt 

edilemezler, mikroinvaziv veya insitu melanomların metastaz yeteneği yoktur. 10 

2.4.4.1.1. Lentigo Malign Melanom 

Yaşlı ve açık tenli kişilerin, kronik olarak güneşe maruz kalmış derilerinde 

oluşan insitu melanomdur. 63 Melanomların %10’unu oluşturur. “Lentigo maligna” 

terimi “lentigo malign melanoma in situ” ile sinonim olarak kullanılabilir. Ancak bazı 

otörler Lentigo malign melanom (LMM) terminolojisi ile insitu melanomu 

20

ayırmışlardır. 10 Çünkü bu lezyonlar total yetersiz eksizyon sonrası diğer in situ 

melanomların aksine metastaz yapmazlar. 63 

Lezyonlar çoğunlukla yüzde, daha az sıklıkla boyun, ön kol, üst sırt bölgesinde 

görülürler. 63 Düzensiz bir pigmente makül olarak başlayan lezyon uzun yıllar boyunca 

yavaşça gelişir, giderek perifere doğru genişler ve birkaç cm çapa ulaşabilir. Düzensiz 

sınırlıdır ve insitu veya mikroinvaziv kaldığı sürece indurasyon göstermezler. Bazı 

alanlarda genişlerken, diğer alanlarda spontan regresyon gösterebilir. 10 

Histolojik olarak, dermo-epidermal bileşke boyunca ve kıl folliküllerinin duvarı 

ve ter kanallarının aşağısına doğru atipik melanositlerin lineer ve yuvalanma şeklindeki 

proliferasyonu ile karakterizedir. Melanositik lezyon; şiddetli aktinik hasar, epidermal 

atrofi ve solar elastozisle birliktedir. Atipik melanositler; uzamış iğsi şekilli, atipik, 

geniş, hiperkromatik ve pleomorfik nükleusludur. 10 Uniform sitolojik atipi, devam eden 

proliferasyon, düzensiz sınır in situ ve mikroinvaziv LMM tanısı için değerli 

kriterlerdir. 56 

2.4.4.1.2. Yüzeyel Yayılan Melanom 

Yüzeyel yayılan Melanom (YYM), büyük neoplastik hücrelerin oluşturduğu, 

RBF ile karakterize en sık görülen melanom subtipidir. 87 Aynı zamanda pajetoid 

melanom olarak tanımlanmıştır. 10 

Lezyonlar güneşe maruz kalmış deride, daha sık olarak da aralıklı olarak güneşe 

maruz kalmış deride oluşurlar. Herhangi bir bölgede ve herhangi bir yaşta 

görülebilirler. 87 Erkeklerde en sık sırt bölgesi, kadınlarda ise alt ekstremitelerde 

görülürler 12,44 Lezyonlar, hafif veya belirgin olarak kabarık ve düzensiz sınırlıdır. 

Lezyonlar yalnızca ten renginde değil, kahverengi, siyah, pembe, mavi ve gri 

olabilirler. 10 

Klasik lezyonlarda pigmentasyon farklılık gösterebilir ve epidermiste melanom 

hücrelerinin pajetoid yayılımı mevcuttur. Mitoz sıklıkla yoktur. Melanositler tek veya 

adalar içinde dağılmış olabilirler. İnvaziv melanomun gelişmesiyle, sınırların asimetrik 

hale gelmesi karakteristiktir. 63 Epidermis düzensiz olup, kalınlaşmış veya incelmiştir. 

Dermiste düzenli bir lenfositik infiltrat vardır ve özellikle invaziv lezyonlarda bant 

şeklindedir. İnvaziv non-tümörijenik bir lezyonda (invaziv RBF veya mikroinvaziv 

21

melanom) epidermiste görülenlere benzer hücrelerin oluşturduğu dermal küçük adalar 

mevcuttur ve dermal mitoz yoktur. 10 

2.4.4.1.3. Akral Lentijinöz Melanom 

Akral lentijinöz melanom (ALM); avuç içi, ayak tabanı, tırnak çevresi ve tırnak 

yatağı bölgelerinde oluşur. En sık ayakta görülür. Koyu cilt rengine sahip bireylerde en 

sık görülen melanom türüdür. 10 

Klinik olarak in situ ya da mikroinvaziv ALM’lar; düzensiz pigmentasyon içeren 

ve düzensiz sınırlı lezyonlardır. Histopatolojik olarak lentijinöz lezyon, özellikle 

lezyonun periferinde dermo-epidermal bileşkede çoğunluğu tek tek yerleşmiş olan 

tümöral hücrelerden oluşmaktadır. Düzensiz akantoz, dermiste bazofilik elastozis 

bulunmaması ve belirgin dendritik karakterdeki tümör hücreleri dikkat çekicidir. Fakat 

lezyonun merkezinde uniform ciddi sitolojik atipi içeren hücreler bulunmaktadır. 56 

Akral lentiginöz malign melanomalarda tanı sırasında evre genellikle yüksektir 

ve birlikte çoğunlukla mikrosatellit lezyonlar mevcuttur. Bu nedenle prognoz daha 

kötüdür. 44 

2.4.4.1.4. Mukozal Lentijinöz Melanomlar 

Oral mukoza, burun ve paranazal sinüsler, vagina ve anorektal mukoza gibi 

mukokütanöz bileşkelerde gelişen bu melanomlar, akral melanomlar ile benzer 

histolojik görünüme sahiptirler ve aggresif seyirleri açısından büyük benzerlik taşırlar. 

Bu nedenle histolojik olarak mukozal lentijinöz melanomlar olarak isimlendirilirler. 56 

2.4.4.2. Tümörijenik Primer Malign Melanom (Vertikal büyüme fazı) 

Tümörijenik vertikal büyüme fazı, nontümörijenik formun morfolojik 

varyantlarından herhangi biri ile bağlantılı olarak gelişebilir. Vertikal büyüme fazında 

neoplastik hücreler dermiste çoğalma yeteneğine sahiptir. Epidermisdeki yuvalardan 

daha büyük boyutta yuva yapabilen ve mitotik aktivite gösteren tümör hücreleri 

metastaz yapma potansiyeli kazanırlar. 44 Nodüler melanom belirgin non-tümörijenik 

kompartman içermeyen bir tümörijenik melanomdur. Bu grupta yer alan diğer alt tipler: 

desmoplastik, nörotropik, polipoidal, verrüköz, balon hücreli, taşlı yüzük hücreli, 

22

mikzoid, nevoid, minimal deviasyon gösteren küçük hücreli, adenoid/papiller, 

pleomorfik, rabdoid özellikler gösteren ve nadir görülen osteojenik melanomdur. 10 

2.4.4.2.1. Nodüler Melanom 

Nodüler melanomlar (NM), sadece tümörijenik vertikal büyümeyi içerdikleri 

için, YYM’dan daha kötü prognozludurlar. Tümör normal epidermisi kabartan, 

simetrik, mavi-siyah pigmente papül şeklinde başlar ve çapı hızla büyüyerek ülsere olur. 

Histopatolojik olarak tümör kitlesi, tabakalar ya da devamlılık gösteren yuvalar 

şeklinde büyüyen, mitotik olarak aktif, atipik özelliklere sahip, neoplastik melanosit 

proliferasyonundan oluşur. Tümör sıklıkla papiller dermisi doldurup genişletir ve 

dermisin kaba kollajen demetleri arasına uzanır. NM’da epidermisin melanom hücreleri 

ile tutulumu olmayabilir ya da dermal tümörün üzerindeki dar bir kısımda sınırlı 

olabilir. NM’da inflamatuar infiltrat genellikle çok hafif ya da orta derecededir. Tümöre 

eşlik eden lenfositler “tumor infiltrating lymphocytes (TIL)” olarak isimlendirilir. TIL 

bağımsız bir prognostik değişkendir. Dermisteki tümör hücreleri epiteloid ve iğsi şekilli 

olmak üzere temel olarak iki hücre tipindedir. Genellikle melanomların lentijinöz 

formları (ALM, LMM) dominant olarak iğsi şekilli hücrelerden oluşan dermal invaziv 

komponenete sahiptir. Buna karşın, NM’da tümörün büyük bölümü epiteloid 

hücrelerden oluşur. Epiteliod hücreler sıklıkla alveolar ya da nest yapıları oluştururken, 

iğsi hücreler düzensiz dallanmalar yaparlar. Sıklıkla nevüs hücre matürasyonunu taklit 

edercesine derin demisteki melanom hücrelerinin çaplarında azalma tanısal açıdan 

önemli bir bulgudur. 56 

2.4.4.2.2. Desmoplastik ve Nörotropik Melanom 

Desmoplastik melanomlar, genellikle aynı lezyonda melanositik, fibroblastik, 

schwann hücre diferansiasyon özelliklerini taşırlar. 10 Lezyonlar kronik olarak güneş 

ışığı hasarlı deride ve yaşlı hastalarda oluşur. Alt dudak bazen daha genç hastalarda 

nisbeten sık tutulan bir bölgedir. 10 Diğer vakalar sıklıkla akral ve mukozal bölgelerde 

lentijinöz melanomlarla ilişkili olarak bulunur. 10 

Histopatolojik olarak, Melanom hücreleri genellikle uzamış, amelanotik 

(pigmentsiz) ve belirgin fibrotik bir stromaya gömülmüştür. Bu nedenle melanom 

hücrelerini fibroblastlardan ayırt etmek zordur. Sıklıkla bu değişiklik retiküler dermisin 

23

tam katı boyunca, yağ dokuya uzanır. Tümörde veya periferinde nodüler lenfosit 

kümeleri ve seyrek plazma hücreleri bulunur. 

Nörotropik melanom ise desmoplastik melanomun bir varyantıdır. 10 

2.4.5. Tanı Güçlüğü Oluşturan Melanositik Lezyonlarda Ayırıcı Tanı 

Melanositik lezyonların kesin tanısı, yapısal karmaşası nedeniyle güç olabilir. 

Primer kütanöz melanositik tümörlerin patolojik değerlendirmesinin ilk amacı, tümörün 

benign ya da malign olup olmadığını belirlemektir. Melanom olgularında, daha ileri 

amaç patolojik prognostik parametreleri daha kesin olarak değerlendirmektir. Bazı 

atipik melanositik tümörler, malignensinin kesin özelliklerini göstermedikleri için ve bu 

lezyonlarda mevcut morfolojik ve immünohistokimyasal parametreler yetersiz 

kalabildiği için bir melanom tanısını ekarte etmek zor ve hatta imkansız olabilir. 

Hollanda’da, 1987’de “Hollanda melanom çalışma grubu” tarafından Melanom 

patolojisinde, sıklıkla karşılaşılan tanısal problemler, ayırt edici histopatolojik özellikler 

tartışılmış ve pratik tanısal öneriler geliştirilmiştir ve aşağıdaki sık karşılaşılan tanısal 

problemler aydınlatılmaya çalışılmıştır: 

1. Displastik nevüs ve melanoma in situ ayırımı 

2. Melanoma insitu ve yüzeyel yayılan melanom ayırımı 

3. Lentigo maligna ve lentigo malign melanom ayırımı 

4. Compound nevosellüler nevüs ve nevoid melanom ayırımı 

5. Spitz nevüs ve spitzoid melanom ayırımı 

Daha az sıklıkla karşılaşılan problemler tartışılmıştır: 

1. Derin penetre nevüs veya nodüler melanom ayırımı 

2. Sellüler blue nevüs veya melanom metastazı ayırımı 88 şeklinde sıralanmıştır. 

Rekürren nevüs, akral yerleşimli nevüs, genital yerleşimli nevüs, balon hücreli 

nevüs, kombine nevüs de nadiren melanomla tanı güçlüğü oluşturabilir. 56 

Displastik nevüs-melanoma insitu ayırımı: Klasik bir displastik nevüs, 

düzensiz rete uzantılı büyüme paterni, granüler melanin içeren küçük nevüs 

hücrelerinden oluşur. Sınırlı intradermal komponent; sitolojik atipi içeren yuvalar ve 

dermoepidermal bileşkede “lentijinöz melanositik proliferasyon” ile karakterizedir. Bir 

klasik melanoma in situda ise, belirgin olarak atipik melanositlerin epidermise doğru 

pajetoid bir proliferasyonu mevcuttur. Atipik melanositik hücreler dermiste bulunmaz. 

24

Papiller dermis, melanofajlarla birlikte yoğun bant şeklinde lenfositik infiltrat içerir. 

Melanoma in situ içindeki sitolojik ve yapısal atipinin derecesi değişkendir. Lezyonun 

periferinde görülebilen displastik nevüs özellikleri tanı zorluğuna neden olabilir. 

Bir displastik nevüsteki intraepidermal melanositlerin atipi derecesi melanoma 

in situ’daki gibi şiddetli olmamalıdır. Ayrıca, mitotik figürler bir displastik nevüste 

oldukça sıradışıdır. Bu melanoma insituyu işaret edebilir. 88 

Melanoma in situ ile Yüzeyel yayılan melanom ayırımı: Klasik yüzeyel 

yayılan melanom; in situ melanomdakine benzer şekilde pajetoid yayılım ve belirgin 

atipik melanositlerin düzensiz proliferasyonu ile karakterizedir. Melanoma in situ ve 

yüzeyel yayılan melanom arasında ayırıcı tanı karışıklığı oluşturan bir diğer 

histopatolojik özellik, papiller dermiste mikroinvazyonu gizleyen çok yoğun lenfositik 

infiltrat varlığıdır. İlave immünohistokimyasal tetkik ile invaziv melanom hücreleri 

kolayca gösterilebilir. 88 

Lentigo maligna ve Lentigo malign melanom ayırımı: Klasik lentigo maligna, 

atrofik bir epidermisten kıl follikülü ve terbezi kanalı epiteline uzanım gösteren atipik 

dendritik melanositlerin bazal proliferasyonu ile karakterizedir. 88,89 Sellüler atipinin 

derecesi yüzeyel yayılan veya nodüler melanomda görülenden daha azdır. 

Lentigo maligna pajetoid büyüme ve belirgin junctional yuvalar içeren 

histopatolojik özelliklere sahip olduğunda tanısal güçlüğe neden olabilir. Lentigo 

maligna tanısı eğer invaziv büyüme ilave kesitlerle ve/veya immünohistokimya ile 

yeterince dışlanmışsa konmalıdır. 

Compund nevosellüler nevüs veya Nevoid melanom ayırımı: Bir compound 

nevosellüler nevüs, papiller ve üst dermiste simetrik, düzenli, yuvarlak junctional 

yuvalar şeklinde olup derin dermise doğru bariz matürasyon gösterirler ve monoton 

nevüs hücre popülasyonu içerirler. 88,89 

Bir nevoid melanom kısmen asimetrik yapı, lokal düzensiz junctional yuvalar, 

pajetoid büyüme ve dermal komponentin derin kısmında mitotik figürler içerir. 88 

Ayrıca, nevosellüler nevüsten daha kompakt ve daha sellülerdir. 

Bir nevoid melanom vakası özellikle parafin kesitler ve/veya histolojik 

boyanmada yetersizlik nedeniyle kolayca gözden kaçabilir. Epidermiste pajetoid 

yayılım, mitotik figürler ve/veya nükleer atipi varlığına dayalı melanom şüphesi sadece 

orta ve büyük büyütmede fark edilir. Nevosellüler nevüs mitoz içeriyorsa, nükleer atipi 

25

ve inkomplet maturasyon detaylı değerlendirilmelidir. Çocuk ve gebelerde bir 

nevosellüler nevüste yapısal ve sitolojik atipi ile birlikte, mitoz sayısında artışa, 

rastlanabilir. Asimetri ve dermal komponentin sellülarite artışı patoloğun şüphesini 

uyandırmalıdır. 88,89 

Spitz nevüs ile spitzoid melanom ayırımı: Klasik spitz nevüs simetrik ve aşağı 

kısmında kama şeklinde kontürlü iyi sınırlı, iğsi ve/veya epiteloid vertikal hücre 

yuvaları içeren bir lezyondur. 88,89 Nükleus hafif pleomorfizm gösterir; açıkça seçilebilen 

nükleolus ve hiperkromazi yoktur. Ara sıra, junctional ve üst dermal komponentte, 

mitotik figür bulunabilir. Ancak dermal komponent belirgin matürasyon gösterir. 

Spitzoid melanomda ise asimetrik konfigürasyonlu, birbiri ile omuzlaşan 

junctional komponent ve distorsiyone kama şeklinde kontürleri olan kompakt dermal bir 

nodül vardır. Dermal komponent sellüler ve inkomplet maturasyonludur. Hücre 

yuvalarını inflamatuar hücreler çevrelerler. 88 

Alarm verici özellikler asimetri, yuva paterninin kaybı, epidermiste incelme ve 

ülserasyon, pajetoid büyüme, derin dermal komponentte kompakt sellüler büyüme 

paterni ile birlikte matürasyon yokluğu ve lenfositik infiltrasyon varlığıdır. Ayrıca, 

nükleer pleomorfizm ve hiperkromazi de uyarıcı özelliklerdir. Eğer sellüler ve/veya 

yapısal atipi varsa, fakat derinde mitotik figür yoksa atipik spitz nevüs tanısı 

önerilmektedir. Derin komponentte mitotik figür varsa, fakat belirgin melanom 

özellikleri yoksa,“melanom şüphesi olan spitz tümör” olarak adlandırılır ki bu lezyon 

melanom gibi tedavi edilmektedir. Eğer tümör bariz yapısal ve sitolojik atipi bulgusu 

gösteriyorsa, 15 yaşın altındaki çocuklarda sadece spitzoid melanom tanısı konur. 

Sellüler mavi nevüs ve melanom metastazı: Sellüler mavi nevüste görülebilen 

belirgin sellüler ekspansiv mikronodüller yanlışlıkla metastatik melanom tanısına yol 

açabilir. Mavi nevüste melanomdaki kadar nükleer pleomorfizm ve hiperkromazi 

yoktur. Değişken sitoplazmik pigmentasyon, infiltratif marjin, asimetri, hipersellülarite 

ile birlikte, hiperkromazi, belirgin nükleolus, mitotik figürler gibi atipik özellikler atipik 

sellüler mavi nevüslerin özelliğidir. Kaba kromatin, çok sayıda atipik mitozlar, nekroz 

ve ülserasyonla, belirgin nükleer atipi varlığı ve lezyon çapının 2 cm’den büyük olması 

malignensi için uyarıcı olmalıdır. 88 

26

2.4.6. Primer Kütanoz Melanomda Prognostik Faktörler ve AJCC Evreleme 

Sistemi 

2.4.6.1. AJCC Evreleme Sistemi 

Klinik ve patolojik tümör evresini belirlemek için çeşitli sistemler önerilmiştir 

ancak tam bir konsensus sağlanamadığı için melanom evrelemesinde karışıklıklar 

mevcuttur. 90 

“American Joint Comittee on Cancer” (AJCC) tarafından 2000 yılında 

yayınlanan ve daha sonra 2001’de revize edilen 2002 AJCC evreleme sistemi, ağırlıklı 

olarak histolojik prognostik parametrelere dayanmaktadır. 91 AJCC evreleme komitesi, 

2009’da melanom evrelemesini büyük ölçüde genişletmiştir. Bu sisteme göre; 

1. Breslow kalınlığı ve tümör ülserasyonu T kategorisinde tanımlanan 

sıralamasına devam edilmiştir. Buna göre lokalize melanomlu hastalarda mitotik oran, 

tümör kalınlığı ve ülserasyon en önemli ana prognostik faktörlerdir. 

2. Mitotik oran, T1 melanomlarda tanımlanan ilk kriter olan invazyon seviyesi 

(Clark level) ile yer değiştirmiştir. 

3. Bölgesel metastazlar, tümör yükü ve ülserasyon N kategorisinde 

değerlendirilmiştir. Mikroskobik nodal metastazlar, tümör yüküne bakılmaksızın evre 

III olarak sınıflandırılır. 

4. Mikroskobik metastazın belirlenmesi hematoksilen kesitler yanısıra özellikle 

immünohistokimyayı da içerecektir. 

5. Çok değişkenli analizlere dayanarak, uzak metastazları kapsayan M 

kategorisinde tanımlanan iki ana komponent olan uzak metastaz bölgesi (nonvisseral, 

akciğer ve tüm visseral metastazlar) ve LDH seviyesi devam edecektir (Tablo: 5,6). 92 

27

Tablo 5: Kütanöz Melanom için TNM Evreleme Kategorileri 

Sınıflandırma T Tümör kalınlığı Ülserasyon durumu/Mitoz 

Tis Elde edilemez Yok 

T1 ≤1.00 

a: Ülserasyon yok; mitoz4.00 

a: Ülserasyon yok 

b: Ülserasyon var 

N Metastatik LN yok Nodal metastatik yayılım 

N0 0 Yok 

N1 1 

a: Mikrometastazlar* 

b: Makrometastazlar + 

N2 2-3 

a: Mikrometastazlar* 

b: Makrometastazlar + 

c: Transit metastazlar/metastatik nod olmaksızın satellitler 

N3 4 

+metastatik nodlar veya transit metastazlarla/ metastatik 

nodlarla birlikte satellitler 

M Bölge Serum LDH 

M0 Uzak metastaz yok Elde edilemez 

M1a 

Uzak deri, cilt altı doku 

veya nodal metastaz 

Normal 

M1b Akciğer metastazı Normal 

M1c 

Tüm diğer visseral 

metastazlar; Uzak 

metastaz yok 

Yükselmiş 

*: Mikrometastazlara sentinel lenf nod biyopsisinden sonra tanı konur. 

+: Klinik olarak belirlenebilen nodal metastazlar patolojik olarak teyid edilmiş makrometastazlar olarak 

tanımlanır. LDH: Laktat Dehidrogenaz 

Tablo 6: Kütanöz Melanom İçin Anotomik Evre Grupları 

Klinik Evreleme Patolojik Evreleme 

T N M T N M 

0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 

IA T1a N0 M0 IA T1a N0 M0 

IB 

T1b 

T2a 

N0 

N0 

M0 

M0 

IB 

T1b 

T2a 

N0 

N0 

M0 

M0 

IIA 

T2b 

T3a 

N0 

N0 

M0 

M0 

IIA 

T2b 

T3a 

N0 

N0 

M0 

M0 

IIB 

T3b 

T4a 

N0 

N0 

M0 

M0 

IIB 

T3b 

T4a 

N0 

N0 

M0 

M0 

IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0 

IIIA T1-4a N1a M0 

IIIB T1-4a N2a M0 

T1-4b N1a M0 

T1-4b N2a M0 

III 

Herhangi bir 

(Hhb) T 

N>N0 M0 

T1-4a 

T1-4a 

T1-4a 

N1b 

N2b 

N2c 

M0 

M0 

M0 

IIIC T1-4b N1b M0 

T1-4b N2a M0 

T1-4B N2c M0 

Hhb T N3 M0 

IV Hhb T Hhb N M1 IV Hhb T Hhb N M1 

28

2.4.6.2. Klinik Prognostik Faktörler 

Yaş: İleri yaş genel olarak melanom için kötü bir prognostik faktör olarak kabul 

edilmektedir. 93 Yaşlı hastalarda saptanan melanomların kalınlığının fazla olmasının da 

bunda rolü vardır. 60 yaş üzerindeki hastalardaki prognozun, 60 yaş altındaki hastalara 

göre daha kötü olduğu gösterilmiştir. 94,95 

Cinsiyet: Kadınlarda erkeklere oranla sağ kalım oranı daha iyidir. Kadınlarda 

melanomların ekstremitelerde yerleşmeleri ve tümörlerin genellikle non-ülsere olmaları 

daha iyi prognozla birliktedir. 93 

Anatomik lokalizasyon: Baş, boyun ve gövdede yerleşen melanomların 

prognozu, ekstremitelerde yerleşenlere göre daha kötüdür. Ayrıca akral bölgede 

yerleşen melanomların daha kötü prognoza sahip oldukları gösterilmiştir. 93 Sonuç 

olarak, baş-boyun, sırtın üst bölümü, üst kolun posterioru, subungual, avuç içi ve ayak 

tabanındaki melanomlar diğer bölgelerdekilere göre daha kötü prognozludurlar. 95 

2.4.6.3. Histopatolojik Prognostik Faktörler 

Tümör kalınlığı (Breslow kalınlığı): Tümörün üzerinde bulunan epidermisin 

stratum granülosum tabakasının üst kısmından tümörün tabanına kadar olan mesafenin 

mm cinsinden ölçümüdür. Bu aynı zamanda melanomun invazyon derinliğini verir. 96,93 

Ülserasyon varlığında, bu ölçüm ülser tabanından başlar. 96 2002 AJCC evreleme 

sistemine göre Breslow kalınlığı sağkalımı olumsuz etkileyen en önemli bağımsız kriter 

olarak tanımlanırken, 2009 evrelemesinde primer tümörün mitoz oranı (mitoz/mm²) 

sağkalımı olumsuz etkileyen en önemli bağımsız belirleyici olarak tanımlanmıştır. 

Melanom kalınlığı kategori eşikleri 1,0; 2,0 ve 4,0 mm olarak tanımlanmıştır. T1(≤1) 

melanomlarda 10 yıllık sağkalım %92 iken, T4 (>4) melanomlarda %50 olarak 

belirlenmiştir. 92 

Clark Düzeyi: Kütanöz ve subkütanöz yapılardaki histopatolojik tümör 

invazyon derinliğini göstermektedir (Tablo 7). 93 

29

Tablo 7: Clark’a Göre İnvazyon Derinliğinin Ölçümü 93 

CLARK SEVİYESİ İNVAZYON DERİNLİĞİ 

I 

İntraepidermal büyüme / in situ 

II 

Hücreler papiller dermise ulaşır 

III Hücreler papiller dermisi işgal eder ve genişletir 

IV Hücreler retiküler dermisi invaze eder 

V 

Hücreler subkütanöz yağ dokuyu invaze eder 

Clark I seviyesinde tümör epidermise sınırlıdır ve epidermal bazal membran 

sağlamdır. Clark II seviyesindeki invazyon, tümörün vertikal büyüme fazında olmadığı 

anlamına gelmez. Düzey III’de birkaç tümör hücresi yüzeyel retiküler dermal kollajeni 

infiltre edebilir. Düzey IV demek için tümörün retiküler dermiste belirgin bir invazyon 

oluşturması gereklidir. 95 

Ülserasyon: Ülserasyon insidansı ile artan melanom kalınlığı arasında bir 

korelasyon gösterilmiştir. 93 Ülserasyon varlığının olumsuz bir prognostik belirti olduğu 

bilinmekle beraber, ülserasyonun genişliğinin de önemli olduğu gösterilmiştir. 95,96 

Genişliği 3 mm’den fazla olan ülserasyonlar olumsuz prognostik öneme sahiptir. 56 6 

mm’den büyük olan ülserlerin nodal metastaz ile yakından ilişkili olduğu 

bildirilmiştir. 97 

Anjiogenezis: Yeni damar oluşumu tümörün vertikal büyüme fazında 

gerçekleşir. Belirgin vaskülarizasyonu olan tümörler, vaskülarizasyonu olmayan 

tümörlere göre daha kalındır ve ülserasyon oranı çok daha barizdir. Dolayısıyla, 

vaskülarizasyon derecesinin toplam sağ kalımı etkileyen önemli bir prognostik faktör 

olduğu vurgulanmaktadır. 93 

Vasküler invazyon: Tümörde dermal mikrovasküler yapı invazyonunun 

prognostik faktör olduğu ve vasküler invazyonu olan kalın melanomlarda beş yıllık 

sağkalım %25, olmayanlarda % 50 olarak bildirilmektedir. 93 

Mikrosatellitler: Ana tümör kitlesinden normal retiküler dermal kollojen ya da 

cilt altı yağ dokusu ile ayrılmış, ana tümör komponenti ile devamlılık göstermeyen, en 

azından 0,05 mm çapında ayrı tümör yuvalarıdır. 93,95,97 Mikrosatellit varlığı, hem 

hastalıksız hem de toplam sağkalım insidansını düşürdüğü saptanan olumsuz bir 

prognostik bulgudur. 95 Tümör kalınlığı ile mikrosatellit varlığı arasında pozitif bir 

korelasyon mevcuttur. 

30

Mitoz oranı: Bu oran, on büyük büyütme alanındaki mitoz sayısı veya invaziv 

tümörün mm²’si başına düşen mitoz sayısı olarak değerlendirilir. Düşük ve yüksek 

metastatik riski ayırmak için mm² başına 6 mitoz sınırı kullanılmaktadır. 97 

Regresyon: Melanom dokusunun yerini fibrozis, lenfositik infiltrasyon ve 

telenjiektazinin almasıdır. 93 Regresyonun prognostik değeri tartışmalıdır. 93,96 Bir 

melanomda %75’in üzerinde regresyon olması metastaz habercisi olabilir. 95 Regresyon, 

invazyon derinliğinin değerlendirilmesinde daha ince Breslow ölçümüne yol açtığı için 

yanılgıya yol açabilir. 97 

Tümörü infiltre eden lenfositler (TIL): Melanoma karşı gelişen immün yanıt, 

vertikal büyüme fazındaki tümörün içinde ve tabanındaki lenfositik infiltrasyon şeklinde 

kendini gösterir. 95 Konak yanıtının anlamlı olabilmesi için tümör hücrelerinin 

lenfositlerle etkileşim halinde olması gerekir. Tümörde eğer hiç lenfositik infiltrasyon 

izlenmiyorsa konak yanıtı yok; eğer infiltrasyon tümör tabanı boyunca ve tümör içinde 

fokal birkaç alan şeklinde izleniyorsa, konak yanıtının var olduğu ancak canlı olmadığı; 

eğer lefositik infiltrasyon tüm tümör tabanında ve tümör içinde diffüz ise, yanıtın canlı 

olduğu belirtilir. 95 İmmün yanıtın hasta prognozuna olumlu etki oluşturacağı 

düşünülebilirse de, bu görüşü destekleyen veya desteklemeyen çalışmalar mevcuttur. 

TİL’in rolünün tümüyle netleşmesi için konak yanıtı kavramının daha standart bir 

tanıma gereksinimi olduğu vurgulanmaktadır. 93 

2.5. Melanom Biyolojisi ve Genetiği 

2.5.1. Melanom Gelişiminde Clark Modeli ve Başlıca Sinyal Yolları 

Melanom gelişiminde diğer birçok kanser türlerinde olduğu gibi çevresel ve 

genetik faktörlerinin kompleks bir etkileşimi söz konusudur. Klasik hipoteze göre 

melanom, CDKN2A, PTEN, P53, RAS, RAF, ve MYC gibi onkogen ve tümör 

süpressör genlerde bir dizi genetik değişikliğe sahip matür, diferansiye melanositlerden 

kaynaklanmaktadır. 2,3 

Clark modeli, normal melanositten melanoma progresyona eşlik eden histolojik 

değişiklikleri tanımlamıştır. Bu model nevüs içindeki melanosit proliferasyonu ve 

takiben displazi, hiperplazi, invazyon ve metastaz gelişimini açıklar. 98 Clark modelinde 

melanositlerdeki ilk fenotipik değişiklik, nevoid melanositlerden oluşan benign 

nevüslerdir. Bu hücrelerdeki büyüme kontrolü bozulmuş olsa da nevüs büyümesi 

31

sınırlıdır. 98 Moleküler düzeyde, mitojenle aktive protein kinaz (MAPK) sinyal yolu 

(aynı zamanda ekstrasellüler bağlantılı kinaz (ERK) olarak adlandırılır) melanom 

hücrelerinde büyümeyi uyarır. 98 Bu yolun aktivasyonu melanomların %15 kadarında N- 

RAS veya melanomların %50’sinde B-RAF somatik mutasyonuyla ilişkilidir. 

Clark modeline göre melanom gelişimindeki bir sonraki basamak displastik 

nevüsteki sitolojik atipi gelişimidir. Progresyonun bu evresinde, moleküler anomalilerin 

hücre büyümesi, DNA tamiri ve hücre ölümüne etkileri vardır. Tümör süpressör gen 

olan CDKN2A veya CDK4 mutasyonu ile melanom gelişimi arasında gerçek bir 

bağlantı vardır. Nonfamilyal melanomların % 25-50’sinde, farklı bir tümör süpressör 

gen olan “fosfataz ve tensin homolog (PTEN)” geninde inaktivasyon mutasyonu 

mevcuttur. 98 Ancak ne CDKN2A ne de PTEN tek başlarına melanom oluşturmayı 

başaramaz. Bu genler kombine veya diğer genlerdeki mutasyonlarla birlikte 

olduklarında ancak melanomlar ortaya çıkar. CDKN2A veya PTEN mutasyonu 

melanom gelişme yolunda sadece birer moleküler basamaktır. Fakat bu mutasyonların 

ortaya çıkışı tam olarak belli değildir (Şekil 3). 99,100 

Mutasyonlu 

genler 

Melanosit 

Kromozomal aberasyonlar 

BRAF 

NRAS 

HRAS 

GNAQ 

MAPK 

aktivasyon 

Nevüs 

Yok ya da tek kopya sayısı 

değişikliği 

Şekil 3: Melanositik tümörlerin gelişimindeki olayların şematik resmi. RAF, RAS ve GNAQ 

mutasyonları melanositten nevüs gelişimine yol açar. H-RAS mutasyonları spitz nevüse 

sınırlıdır. GNAQ mutasyonları mavi nevüste bulunmuştur. Sonraki basamak, önceden 

var olan nevüsten veya de novo olarak bir premalign lezyonun gelişimi olduğu 

düşünülmektedir. Bu basamak, CDKN2A veya PTEN gibi ilave mutasyonlarla ve /veya 

kromozomal kazanç veya kayıplarla birlikte genetik değişikliklerin ilerleyici birikimi 

nedeniyle oluşur. 99,100 

32 

KİT veya MİTF gibi 

onkogenlerin ilave 

aktivasyonları veya 

CDKN2A, P53 ve 

PTEN gibi tümör 

süpressör genlerde 

inaktivasyon 

Melanom 

Olguların % 96’sında genetik 

aberasyonlar (örneğin 9p, 6q, 

11q, 1p, 10 kaybı;7q,8q,6p,1q 

kazanımı)

2.5.1.1. Ras, Raf ve Map Kinaz Yolağı 

Sporadik melanom onkogenezinde RAS proteini tarafından uyarılan iki ana 

yolak mevcuttur: RAF (MAPK yolağı) ve Fosfoditil inositol 3-kinaz (PI3K) (AKT 

yolağı). MAPK yolağı, normalde, hücre proliferasyonu ve yaşam süresini kontrol eden 

önemli bir mekanizmadır. Bileşenleri RAS, RAF, MEK ve ERK’dir. 101 Bu kaskadın 

aktive olmasıyla hücre yüzeyinden gelen sinyal nükleusa iletilir ve nükleusta, hücre 

siklusunu pozitif düzenleyen ve apopitozu önleyen genlerin aktivasyonu ile hücre 

çoğalması gerçekleşir. 101 RAS genindeki mutasyonlar sonucu bu sinyal ileti yolunun 

aktive olduğu gösterilmiştir. 102 RAS aktivasyon mutasyonları insan kanserlerinde sık 

oluşur. Fakat, kütanöz melanomların sadece %15’inde saptanmıştır. 103,104,105 NRAS, 

RAS ailesi içinde melanomda en sık etkilenen izoformdur. 106 

RAF ailesi bir “serin- treonin özgül protein kinaz” olup insanda A-RAF, B-RAF 

ve C-RAF olmak üzere üç gen tarafından kodlanır. B-RAF mutasyonları, sporadik 

melanom olgularının yaklaşık %65’inde gösterilmiştir. 107,108 RAF genleri, negatif feed 

back yoluyla RAS geni üzerinden hücre bölünmesini kontrol eder. 109 BRAF genindeki 

mutasyonların %80’i gende V599E aminoasit değişikliğine yol açan nokta 

mutasyonudur. 107 RAF proteinleri, RAS’dan aldığı sinyali MAPK’lara aktarır. BRAF 

mutasyonları benign nevüste, primer ve metastatik melanomlarda benzer sıklıkta 

oluşur. 98 Bu nedenle bu mutasyonların melanom gelişiminde erken aşamalarında ortaya 

çıktığı düşünülmektedir. 16 Blue nevüs, spitz nevüs ve konjenital nevosellüler nevüs gibi 

bazı nevüs tipleri BRAF mutasyonları içermezler veya nadiren içerirler 111 (Şekil 4). 

33

Şekil 4: Melanom tümörigenezisinde, survival ve yaşlanmasında yer alan üç ana genetik yol: 

MAPK ve PI3 kinaz/AKT yolları. CDKN2A lokusu 2 ayrı tümör baskılayıcılar olan p16 

ve p14 ARF’Yİ kodlar. P53/Bcl2 sinyal yolu melanom apopitozu ve kemosensitiviteye 

katkıda bulunur. 112 

2.5.1.2. Retinoblastom (RB) Yolu, P53 ve CDKN2A 

RB 13q14 lokusunda yer alır. 113 RB yolağı, hücre siklusunun kontrolünde 

anahtar rolü oynayan ve karsinogenezde sık olarak yer alan bir yolaktır. Normal hücrede 

“siklin-dependent kinases” (CDK) ile birlikte proliferasyonu düzenler. 114 

p53 geni kromozom 7p13.1’de yer alır. 115 UVR gibi hücresel strese maruz 

kalındığında DNA tamiri veya apoptozu başlatır. P53 mutasyonları insan kanserlerinin 

%55’inden daha fazlasıyla bağlantılıdır. 116 Ailesel melanom olgularında RB yolağı, p53 

yolağı ile birlikte etkilenmektedir. 117 

CDK2A geni, 9p21 lokusunda yer alır ve tümör baskılayıcı etkileri olan p16 

(INK4a) ve p14 (ARF) adlı iki önemli proteini kodlar. p16 siklüs düzenleyicisidir ve 

G1-S geçişini kontrol eder. CDK4’e bağlanır ve retinoblastom proteininin (pRb) 

fosforlanmasını engeller. P16 proteininin kaybı CDK4 aktivitesinin artışına ve pRb 

fosforilasyonuna yol açar. Fosforile pRb, Sfazı genlerini aktive eder ve hücre siklusu 

başlar. 118,119 Diğer taraftan p14ARF, MDM2 proteinini bağlayarak onun ubikuitin ligaz 

34

aktivitesini inhibe eder ve böylece p53 yıkılımını önler. ARF mutasyonları ve 

kayıplarında MDM2 proteininin aktivitesi artar ve p53 önemli oranda yıkılır. 120,121 

Sonuç olarak CDK2A lokusunun kaybı RB ve p53 yolaklarını negatif olarak etkiler. 

2.5.1.3. Pten, Akt ve Hücre Ölümü 

Melanomlarda, 10q23 kromozom bölgesindeki PTEN (Phosphatase and tensin 

homolog deleted from chromosome ten) lokusu sıklıkla etkilenmiştir. 98 PTEN hücre 

embriyogenezi, hücre adezyonu, göçü, apoptozu, kök hücre büyümesi ve 

farklılaşmasında yer alan bir tümör baskılayıcı proteindir. 122 PTEN lipid fosfataz ve 

protein fosfataz aktivitesi gösteren çift etkili bir proteindir. 122,123 Lipid fosfataz 

aktivitesi PI3K-AKT yolağını kontrol ederken, Protein fosfataz aktivitesi MAPK 

yolağını inhibe eder. 122,123 PTEN hücre siklüsünü p27’yi artırarak durdurur. 122,123 

Büyüme faktörleri varlığında, fosfaditil inositol 3 fosfat (PIP3) AKT’yi aktive 

eder. Aktive AKT, hücre siklusunu baskılayan veya apopitozu uyaran proteinleri 

fosforilleyerek inaktive eder. Böylelikle hücre proliferasyonu ve yaşamasını uyarır. 

Ayrıca BCL grubu proteinler üzerinden apoptozu önler. 112 Normal melanositlerle 

karşılaştırıldığında radial büyüme fazındaki melanomda AKT aktif formu seviyesinde 

artış saptanmıştır. 98 

2.5.1.4. Wnt-β Katenin Yolağı 

Wnt sinyal yolu embriyonik gelişimde, erişkin homeostazında; proliferasyon, 

migrasyon ve diferansiasyon gibi çeşitli hücresel aktivitelerde yer alır. Wnt proteinleri 

üç farklı hücre içi sinyal yolunu etkiler: Wnt/β katenin, Wnt/Ca ve Wnt/planar polarite 

yolları. 10 Wnt-β katenin yolağının etkilediği çok sayıda hedef vardır. Bunların en 

önemlilerinden birkaçı MYC, Siklin D1, MİTF ve Brn-2’dir. 

2.5.1.5. MİTF (Microphtalmia associated transcription factor) 

Melanosit gelişimini, yaşamını ve proliferasyonunu düzenleyen bir 

transkripsiyon faktörüdür. 125 MİTF geni beş farklı izoforma sahiptir. Melanosite 

spesifik olanı MİTF-M’dir. MİTF melanin üretimi için gerekli tirozinaz, tyrosinase – 

related protein (Tyrp 1) ve dopachrome tautomerase (Dct) gibi melanin üretimi için 

önemli genlerin transkripsiyonunu indükler. 126 MİTF gen amplifikasyonu primer 

35

kütanöz melanomların yaklaşık %10’unda, metastatik tümörlerin %20’sinde 

görülmekte iken nevüslerde görülmemektedir. 

2.5.2. Kromozomal Anormallikler 

Melanositik tümörler melanositik nevüsten melanoma kadar geniş bir fenotipik 

ve genetik spektrum içerirler. Melanomların çoğunda, fazla miktarda saptanan 

kromozomal anormallikler nevüslerde nadiren bulunmakta ve bu da melanomun genetik 

heterojenitesini açıklamaktadır. Kromozomal değişikliklerin tümörigenezisin erken 

dönemlerinde oluştuğu bilinmektedir. Telomerik kriz, kromozomal anomalilerin 

melanomlarda nasıl ortaya çıktığını açıklayan olası mekanizmalardan biridir. 127 

Telomerik krizin bir rolü de primer melanomların sahip olduğu telomeraz aktivitesinin 

nevüslerde olmadığının gözlemlendiği bir çalışmada saptanmıştır. 128 Melanositik 

nevüslerin telomerleri belli bir seviyeye kadar kısaldığı için çoğalmaları durur ve 

replikatif yaşlanmaya giderler. İlerleyici telomer hasarı ile birlikte kromatidlerin uç-uca 

füzyonu sırasında oluşan kriz melanomlardaki kromozomal anormallikleri açıklar. 127,128 

Son yıllarda yapılan çalışmalarda Comperative genomic hybridization (CGH) 

yöntemi ile melanositik nevüs ve melanom arasındaki DNA kopya sayısı değişiklikleri 

karşılaştırılmış ve melanomların %95’inden daha fazlasında (1q, 6p, 7q, 7p, 8q, 17q, 

20q’da önemli kazanımlar ve 6q, 9p, 9q, 10p, 10q ve 11q’da ve kayıpları içeren) 

kromozomal anormallikler bulunmuştur. Buna karşın melanositik nevüste (spitz nevüste 

11p veya 7q kazanımı dışında) kromozomal anormallikler bulunamamıştır ya da çok 

nadirdir. 129,130 CGH ile en sık rastlanan kromozomal anormallikler belirlenmiş ve 

CGH’dan daha ucuz ve kolay bir yöntem olan FISH ile melanomları nevüslerden ayırt 

edici bir panel probu geliştirilmiştir. Bu panel probu ile dört gen bölgesi hedeflenmiştir: 

RREB1 (6p25), MYB (6q23), CCND1 (11q13) genleri ve kontrol probu olarak 6. 

Kromozom sentromeri. 

RREB1 (RAS-responsive element binding protein 1 ve RAF responsiv zinc 

finger protein) 6p25’te yer alır. Kalsitonin geni promoter bölgesindeki distal RAS 

responsive elemente (RRE) spesifik olarak bağlanan bir transkripsiyon faktörüdür. 

Promoter genin RAS/RAF aracılı transkripsiyonel cevabında artışa yol açar. 131 6p 

kazanımının primer ve metastatik melanomlarda sık karşılaşılan bir bozukluk olması 

yanısıra 5 kötü prognozla bağlantılı olduğu da gösterilmiştir. 6 

36

MYB (myeloblastosis viral oncogene homolog), 6q23’te yer alır ve diğer 

transkripsiyon faktörlerini kodlar. C-MYB ve Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) 

düzensiz salınımının, melanom hücrelerinin otokrin büyümesine aracılık ettiği invitro 

olarak gösterilmiştir. 132 

CCND1 (Siklin D1), 11q13’te yer alır. G1-S fazı kontrol noktası geçişinde rol 

oynayan protoonkogendir. 133 Siklin D1 geni kazanım veya amplifikasyonları özellikle, 

kronik olarak güneşe maruz kalmış deride gelişen melanomlarda sık olarak 

bulunmuştur. 4 Ayrıca, avuç içi ayak tabanı ve tırnak altında yerleşen melanomların 

%50’sinde siklin D1 loküsünde multipl genetik amplifikasyonların varlığı gösterilmiştir. 

Bu amplifikasyonlar diğer spesifik melanom ünitelerinde oldukça az sıklıktadır. 134 

2.6. Melanositik Lezyonlarda Kullanılan Sitogenetik Testler 

Melanositik lezyonlarda tanı ve araştırma amacıyla, genetik değişiklikleri 

belirlemek için çeşitli teknikler kullanılabilir. Son yıllarda, melanomun doğru tanısı ve 

etiyopatogeneze yönelik yeni tedavi stratejilerinin geliştirilebilmesi amacıyla yapılan 

moleküler çalışmalar önem kazanmıştır. Bu yöntemlerden en önemlileri DNA 

kazanımlarını, DNA kayıplarını ve DNA mutasyonlarını belirlemektedir. 135 Bu 

kromozomal anomaliler şu yöntemlerle belirlenebilir. 

2.6.1. Polimerase Chain Reaction (PCR) 

Polimerase chain reaction (PCR), spesifik DNA’yı belirlemek için sık olarak 

kullanılan tekniklerden biridir. Tanıya yardımcı olarak gen mutasyonlarının varlığını 

belirlemek için kullanılabilir. 136 Melanomda tanı amaçlı olarak dolaşan melanoma 

hücrelerindeki tirozinaz transkriptleri belirlenebilmesi için ilk kez Smith tarafından 

kullanılmıştır. 137,138 Prognostik amaçlı olarak, Reverstranskriptaz-PCR daha sıklıkla 

sentinel lenf nodlarındaki gizli metastazları belirlemek için kullanılmıştır. 139 PCR’a 

dayalı metodlar nispeten hızlı, kolay standardize ve otomatize edilirler. Aynı zamanda 

sensitivitesi son derece yüksek olmasına rağmen, en önemli problem yanlış pozitif 

sonuçlar üretme riskidir. 140 

37

2.6.2. Comperative Genomik Hibridizasyon 

Comperative genomik hibridizasyon (CGH), tümör DNA’sı ve her biri farklı 

florokromlarla işaretlenmiş normal referans DNA (aynı hastadan olması gerekli değil)’ 

nın karşılaştırılmasına dayalı bir tekniktir. 141 

Tanısal uygulama için avantajı, parafine gömülü dokular üzerinde uygulanabilir 

olmasıdır. Ancak nispeten yüksek kalitede DNA, uzman personel ve donanım, yüksek 

nitelikli moleküler laboratuarı gerektirmesi nedeniyle uygulanabilirliği sınırlı ve 

zahmetli bir yöntemdir. Bu nedenle CGH çoğunlukla araştırma amaçlı kullanılmıştır 

(Şekil 5). 142 

Şekil 5: CGH’da teknik işlemlerin şematik resmi. (CGH’da, normal insan metafaz 

kromozomlarına (mavi) hibridize edilen farklı olarak etiketlenmiş örnek (kırmızı) ve 

referans (yeşil) DNA oranı, kopya sayısı değişikliklerini belirlemek için grafiksel olarak 

analiz edilir) 

38

2.6.3. Mutasyon Analizi 

Amlifiye DNA parçacıklarında konvansiyonel nükleotid dizileri elektroforezle 

dizi reaksiyonundan sonra analiz edilir. Bu tekniğin büyük bir avantajı sensitif olması 

ve yalnızca sınırlı miktarda tümör DNA’sı gerektirmesidir. Dezavantajı, güvenilir 

mutasyon değerlendirmesi için dokunun en az %70’i oranında bir tümörden ibaret 

olmasını gerektirmesidir. 135 

2.6.4. Floresan In-Situ Hibridizasyon 

Floresan in-situ hibridizasyon (FISH), translokasyonlar ve kopya sayısı 

değişikliklerini tesbit etmek için kullanılmaktadır. Temel prensip olarak, hedef DNA 

sekansı tek-sarmallı hale denatüre edildikten sonra, tamamlayıcı prob DNA sekansının 

haptenlerle (örneğin biotin, digoksigenin) veya florokromlarla (örneğin floresan, 

rhodamin, coumarin, cy-3, cy-5, turuncu spektrum, yeşil spektrum) işaretlenmesi 

esasına dayanır. Prob, tamamlayıcı çift sarmallı hibridize baz çiftinin bulunduğu 

noktaları hedef alır. Sonra bağlanmamış ve zayıf bağlanmış prob molekülleri bağlayıcı 

yıkama solüsyonuyla uzaklaştırılır. Hibridize sinyaller floresan mikroskopla incelenir. 

Genomlar, sentromerler, telomerler veya genler üzerindeki spesifik bölgelerin 

sekansları prob olarak kullanılabilir. 

Tümör progresyonu ile birlikte ortaya çıkan kromozomal değişikliklerin 

(translokasyonlar, delesyonlar, amplifikasyonlar vb.) interfaz hücrelerde 

görüntülenebilmesi bu yöntemin avantajıdır (Şekil 6). 143 

39

Şekil 6: FISH yönteminde teknik işlemlerin şematik resmi. (İncelenecek DNA dizisini tamamlayıcı 

kısa tek sarmallı DNA probları oluşturularak floresanla işaretlenir ve hedef kromozomal 

DNA ile birlikte hibridize edilir ve floresan mikroskopla gen paternleri analiz edilir) 

FISH’in parafin dokulara uygulanabilirliği sitogenetik ve histoloji arasında 

bağlantı kurmayı sağlar. Doku kesitleri üzerinde FISH kullanımını dezavantajı, 

artifisyel kromozom parçalarının kaybı nedeniyle tamamlanmamış nükleusların varlığı 

değerlendirmede teknik güçlük oluşturur. 144 İki veya üç renkli FISH uygulamasıyla tek 

seferde bir grup gen bölgesi test edilebilir. 145 

40

Olgu Seçimi ve Sınıflandırma: 

3. GEREÇ-YÖNTEM 

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 2003-2010 

yılları arasında tanı almış, toplam 74 melanositik lezyona ait formalinle fikse-parafine 

gömülmüş dokular değerlendirilmek üzere çalışmaya dahil edildi. Olguların 

histopatolojik olarak 17’si benign, 28’i borderline, 29’u malign özellikteydi. Borderline 

ve malign gruptaki hastaların tamamı tam klinik takibi olan hastalardan seçildi. 

Hastaların ortalama takip süresi 50,4 ay idi. (3-91). Takip süreleri; ölümle sonuçlanan 

hastalar için lezyonların tanı tarihi ile ölüm tarihleri arasında geçen süre; yaşayan 

hastalarda tanı tarihleri ile bu zamana kadar geçen süre olarak belirlendi. Bu zaman 

aralığında oluşan lokal relapslar, lenfatik tutulum, satellit lezyonlar ve uzak metastazları 

kaydedildi. 

Lezyonlar iki patolog tarafından histopatolojik olarak tekrar incelendi. FISH 

testinin tanısal değerini belirlemek amacıyla “tanı güçlüğü oluşturan lezyonlar”, en az 

bu konuda deneyimli üç patolog tarafından atipik spitz nevüs, displastik nevüs, 

junctional displastik nevüs, in situ melanom, sellüler blue nevüs tanısı almış olgular 

arasından seçildi. Bu lezyonlar borderline grup içinde değerlendirildi. 

FISH testi ile anormal RREB-1 oranı, ortalama MYB amplifikasyonu, ortalama 

CCND1 amplifikasyonu, sentromer 6 (CEP 6)’ya göre MYB kaybı yanı sıra her 

olgudaki RREB amplifikasyon yüzdesi hesaplandı. Bu beş parametrenin prognostik 

anlamını ve konvansiyonel morfolojik prognostik parametrelerle ilişkisini 

değerlendirmek amacıyla melanositik lezyonlar; benign, borderline, non-metastatik 

melanom ve metastatik melanom olarak gruplandırıldı. Malign melanositik lezyonların 

klinik ve histomorfolojik prognostik özellikleri (yaş, lokalizasyon, cinsiyet, çap, 

Breslow, Clark seviyesi, 10 büyük büyütme alanındaki mitoz sayısı, tümörü infiltre 

eden lenfositler (TİL), lenfovasküler invazyon) tekrar değerlendirilerek kaydedildi ve 

2009 AJCC evreleme sistemine göre evrelendi. Borderline, non-metastatik ve metastatik 

gruptaki tümörlerin nüks ve metastaz durumları, takip süreleri boyunca yaşama ve 

eksitus durumları, hastaların dosyaları ve nüfus kayıtlarından öğrenilerek kaydedildi. 

41

Floresan In-situ hibridizasyon 

Her olguya ait seçilen parafin bloklardan alınan kesitler 3 µm kalınlığında 

süperfrost-plus ile kaplanmış lamlara yerleştirildi ve hedef alan eş zamanlı alınan H&E 

boyalı kesitlerle refere edilerek işaretlendi. Kesitlere in situ hibridizasyon için sırayla 

aşağıdaki işlem basamakları uygulandı: 

1- Slaytlar 56 °C’lik etüvde 14 saat bekletildi. 

2- Deparafinizasyon için üç kez beşer dakika ksilende bekletildi. 

3- Derecelendirilmiş etanolde üç defa beşer dakika bekletilerek dehidrate edildi 

ve havada kurutuldu. 

4- Lamlar 60 °C’de bir gece boyunca ön işlem solüsyonunda (sodyum 

izosiyanat) bekletildi. 

5- Etüvden çıkarılan kesitler oda sıcaklığındaki distile suda 5 dakika bekletildi. 

6- 37 °C’lik etüvde pepsin solüsyonunda15 dakika bekletildi. 

7- Oda sıcaklığındaki distile suda 5 dakika bekletildi. 

8- Takiben 2XSCC solüsyonunda 3 dk bekletildi. Bu işlem solüsyon 

değiştirildikten sonra tekrarlandı. 

9- Kesitler sırayla % 70’lik, % 85’lik ve % 100’lük etanol serisinden 3’er dakika 

geçirilerek havada kurumaya bırakıldı ve problama işlemine geçildi. 

damlatıldı. 

10- Kesitler kuruduktan sonra, üzerilerine 10µl. Prob (Abbott, İsviçre) 

11- Problar lamelle kapatıldı ve lamellerin etrafı rubber cementle çevrildi. 

12- Thermobrite cihazında 73 °C’de denatürasyona tabii tutuldu. 

13- 37 °C’de bir gece hibridizasyona bırakıldı. 

14- Ertesi gün sabah, kesitler 73 °C’de “yıkama solüsyonu-1”de (0,4xSCC/ 

%0,3’lük NP-40) 3 dk bekletildi. 

15- Kesitler, oda sıcaklığındaki yıkama solüsyonu-2’de (2xSCC/%1’lik NP-40) 

15 sn çalkalandı. 

16- Kuruduktan sonra kesitlerin üzerine 10 µl Dapi (4,6 diamidinoz- 

phenylindole) damlatıldı ve lamelle kapatıldı. 

17- -20°C’de yarım saat bekletildi. 

42

FISH testinin değerlendirilmesi: 

Sonuçların değerlendirilmesinde üreticinin önerdiği FISH testi protokolü 

kullanıldı. Floresan mikroskopta değerlendirme esnasında H&E kesitlerle karşılaştırarak 

lezyon oryantasyonu sağlandı. Bir patolog tarafından en az üç farklı alandaki 30 

melanosit nükleusu, olgunun histopatolojik tanısı bilinmeden skorlandı. Sinyali 

olmayan veya sağlıklı değerlendirme için yeterince kuvvetli sinyali olmayan olgular 

değerlendirmeye alınmadı. Her nükleustaki kırmızı, sarı, yeşil ve mavi sinyaller karşılık 

geldikleri RREB (kırmızı), MYB (sarı), CCND1 (yeşil) ve CEP 6 (mavi) genlerin kopya 

sayılarına göre kaydedildi. Sonuç olarak aşağıda cutt-of değerleri belirtilen dört 

parametre hesaplandı. En az bir parametre cutt-of değerinin üzerinde ise FISH testi 

pozitif olarak kabul edildi. 

1. Her nükleustaki ortalama CCND1 sinyali (≥2,5) 

2. Her nükleustaki ortalama MYB sinyali (≥2,5) 

3. Anormal sinyalli RREB nükleuslarının yüzdesi (≥% 63) 

4. CEP6’ya göreceli MYB kaybı olan nükleusların yüzdesi (≥%31) 

İstatistiksel analiz: Sinyal parametrelerinin prognozu belirlemedeki rolünü 

incelerken her bir sinyalin pozitif veya negatif değer alanlarının yaşam eğrileri Kaplan 

Meier yöntemi ile elde edildi ve grafikle gösterildi. Bu yaşam eğrileri dağılımının aynı 

veya farklı olup olmadığı Log- rank testleri ile test edildi. Ayrıca tanı testlerinin 

herbirinin prognozu belirlemedeki rolü Cox-regression analizi ile değerlendirildi. Elde 

edilen p değerinin 0,05’ten küçük değerler için yaşam eğrilerinin anlamlı olduğu; 0,05- 

0,10 arasındaki değerler için farklılığın sınırda olduğu kabul edildi. Ayrıca tanı 

testlerinin her birinin prognozu belirlemedeki rolü Cox-regression analizi ile 

değerlendirildi. 

Histolojik gruplarda orijinal sinyal ölçümlerinin özetlenmesi Box-Plot grafiği ile 

gösterildi. Gruplarda sinyallerin farklı olup olmadıkları parametrik (one way ANOVA) 

veya nonparametrik alternatifi Kruska Wallis testi ile belirlendi. Önemli olanlardan ikili 

farklılıklar Mann Whitney testi ile saptandı. 

Dört ayrı sinyal ile klinikopatolojik değişkenler arasındaki ilişkinin 

belirlenmesinde ki-kare analizleri kullanılmıştır. İstatistiksel olarak önemli anlamlılık 

p’nin 0,05’ten küçük değerleri kabul edildi. 

43

4. BULGULAR 

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi (ÇÜTF) Patoloji Anabilim Dalında 2003- 

2010 yılları arasında tanı almış 74 melanositik lezyon çalışmaya dahil edildi. 

Olguların 43’ü ( %58,1 ) kadın, 31’i (%41,9) erkek idi. Yaş ortalaması 44,6 (6- 

91) idi. Lezyonların 24’ü (%32,4) baş ve boyun bölgesinde, 25’i (%33,8) gövdede, 6’sı 

(%8,1) akral bölgede, 9’u (%12,2) üst ekstremitede, 8’i (%10,8) alt ekstremitede 

lokalize idi. Borderline gruptan iki olgunun lokalizasyon bilgisine ulaşılamadı. 74 

olgunun 16’sı (%21,6) intradermal nevüs (İDN), 1’i (%1,4) compound nevüs (CN), 

17’si (%23,0) displastik compund nevüs (DKN), 2’si (%2,7) junctional displastik nevüs, 

8’i (%10,9) atipik spitz nevüs, 1’ (%1,4)’ü sellüler blue nevüs tanısı (SBN), 2’si(%2,7) 

in situ melanom (İSM), 14’ü(%18,9) malign melanom (MM), 10’u (%13,5) nodüler 

malign melanom (NMM), 1’i (%1,4) spitzoid melanom (SM), 1’i (%1,4) yüzeyel 

yayılan melanom (YYM), 3’ü (%4,1) akral lentijinöz melanom (ALM) tanısı almıştı 

(Tablo 8). 74 olgunun 17’si (%23) benign (melanositik nevüs), 28’i (%37) borderline 

(9’u tanısal güçlük oluşturmayan displastik nevüs, 19’u tanısal güçlük oluşturan spitz, 

displastik, sellüler blue nevüs, in situ melanom), 29’u (%39,2) malign özellikte idi. 

Malign melanositik tümörlerin 11’i (%14,9) nonmetastatik, 18’i (%24,3) metastatik idi. 

Takipteki olguların (57) 47’sinde (%82,45) takip süreleri boyunca nüks izlenmedi. 10’u 

(%17,54) takip süreleri boyunca nüks etmişti. Nüks eden olguların 3’ü borderline 

grupta, 7’si metastatik grupta yer almaktaydı. Non-metastatik gruptaki 11 olguda takip 

süreleri boyunca nüks izlenmedi. Malign 29 olgunun patolojik evreye göre dağılımları; 

pT1a 4(%13,8), pT1b 4(%10,3), pT2a 2(%6,9), pT2b 3 (%10,3), pT3b 2 (%6,9), pT3c 1 

(%3,4), pT4 16 (%54,1) olarak belirlendi. Olguların 57’si (%77,1) sağ, ancak 17’si 

(%17) eksitus idi. 

44

Tablo 8: Olguların Patolojik Tanı, Cinsiyet ve Lokalizasyonun Benign, Borderline ve Malign 

Melanositik Lezyonlardaki Dağılım. (K: kadın, E: erkek. İDN: İntradermal nevüs, KN: 

Compound nevüs, DKN: Displastik compound nevüs, ATN: Atipik nevüs, SBN: Sellüler 

blue nevüs, JDN: Junctional Displastik nevüs, İSM: İn situ melanom, MM: Malign 

melanom, SM: Spitzoid melanom, YYM: Yüzeyel yayılan melanom, ALM: Akral 

lentijinöz melanom) 

Benign Grup 

Dağılım 

n, % 

Patolojik Tanı İDN: 16 (21,6) 

KN: 1 (1,4) 

Toplam 

Cinsiyet 

K 

E 

Lokalizasyon 

Baş-boyun 

Gövde 

Alt ekstremite 

Üst ekstremite 

Alt ekstremite 

17 (23) 

11(25,5) 

6 (19,35) 

8 (10,8) 

7 (9,45) 

0 (0) 

1 (1,4) 

1 (1,4) 

Borderline Grup 

n, % 

ASN: 8 (10,9) 

DKN: 15 (20,7) 

SBN: 1 (1,4) 

JDN: 2 (2,7) 

İSM: 2 (2,7) 

28 (37) 

20(46,5) 

8(25,8) 

4 (5,4) 

13(17,5) 

2 (2,7) 

5 (6,75) 

2 (2,7) 

45 

Malign Grup 

n, % 

MM: 14 (18,9) 

NMM: 10 (13,5) 

SM: 1 (1,4) 

YYM: 1 (1,4) 

ALM: 3 (4,1) 

29 (39,2) 

12 (27,9) 

17 (54,8) 

12 (16,2) 

5 (6,75) 

4 (5,4) 

3 (4) 

5(6,75) 

Toplam 

n, % 

74 (100) 

43 (58,1) 

31 (41,9) 

24 (32,4) 

25 (33,8) 

6 (8,1) 

9 (12,2) 

8 (10,8) 

Tablo 9, 10, 11 ve 12’de benign, borderline, non-metastatik ve metastatik grupta 

yer alan olguların klinik ve patolojik özellikleriyle birlikte tam listesi verilmiştir. 

Tablo 9: Benign Melanositik Lezyonları Klinik ve Histopatolojik Özellikleri 

Vaka no Biyopsi no Yaş Cinsiyet Lokalizasyon Histopatolojik Tanı 

B1 19213-09 41 E Yüz bölgesi İntradermal nevüs 

B2 17836-09 16 E Lomber bölge İntradermal nevüs 

B3 6395-09 23 E Aksilla İntradermal nevüs 

B4 10457-09 21 K Bacak İntradermal nevüs 

B5 13110-09 23 K Kulak arkası İntradermal nevüs 

B6 11353-09 12 K Sırt İntradermal nevüs 

B7 19052-09 42 K Yüz bölgesi İntradermal nevüs 



B10 25866-08 32 K Gövde İntradermal nevüs 

B11 16284-08 44 K Sağ el İntradermal nevüs 

B12 26771-08 23 E Sırt bölgesi İntradermal nevüs 

B13 12466-08 48 K Sol el İntradermal nevüs 



B16 2114-06 26 K Karın bölgesi Compound nevüs 

B17 9602-09 37 K Yüz bölgesi İntradermal nevüs

Tablo 10: Borderline Olguların Klinik ve Histopatolojik Özellikleri (*: olguların lokalizasyon 

bilgisine ulaşılamamıştır) 

Vaka 

no 

Biyopsi 

no 

Yaş Cinsiyet Lokalizasyon Histopatolojik 

Tanı 

Takip 

süresi 

(ay) 

Cerrrahi 

sınır 

Nüks 

BO 1 13138-04 27 K Yüz bölgesi DKN 87 - yok 

BO2 10586-07 30 K Sol omuz DKN 67 - yok 

BO3 14018-06 33 E Lomber JDN 63 - yok 

BO4 12528-07 26 K Sol omuz DKN 52 - yok 

BO5 12240-06 38 K Sırt DKN 64 - yok 

BO6 19959-10 20 K Karın DKN 14 - yok 

BO7 12424-04 63 K Sol el sırtı JDN 87 + var 

BO8 1405-10 42 K Ayak tabanı ASN/İSSM 22 + var 

BO9 19028-04 13 K Yüz bölgesi SN 83 - yok 

BO10 5808-04 12 E Sağ diz SN 91 - yok 

BO11 15527-07 9 K Sağ diz SN 39 - yok 

BO12 17222-09 11 K Yüz SN 28 - yok 

BO13 1784-07 51 K Sağ ASN, FEM 45 - yok 

BO14 11521-06 31 E Sırt DKN 65 - yok 

BO15 3025-05 20 K Sırt SN 72 - yok 

BO16 12452-06 22 K Karın DKN, İSM 64 - yok 

B017 12421-06 9 E Gluteal DKN 64 - yok 

BO18 2786-06 24 K * DKN 69 - yok 

BO19 12762-09 30 E Sağ omuz DKN 29 - yok 

BO20 10450-06 30 E Karın DKN 65 - yok 

BO21 15003-06 24 K Omuz DKN 63 - yok 

BO22 16663-04 24 K Yüz SMN 85 - yok 

BO23 1731-05 23 E * DKN 69 - yok 

BO24 11764-06 31 K Gövde DKN 67 - yok 

BO25 5627-06 32 E Sırt DKN 67 - yok 

BO26 15760-07 6 K Gövde DKN 50 - yok 

BO27 14865-10 17 K El ASN 18 - yok 

BO28 14589-09 46 E Sırt DKN 28 - var 

46

48 

VAKA NO 

Tablo 11: Non-Metastatik Melanomların Klinik ve Histopatolojik Özellikleri (TİL ; +: hafif, ++: orta, +++: şiddetli) 

BİYOPSİ 

YAŞ 

CİNSİYET 

PATOLOJİK TANI 

TÜMÖR ÇAPI 

(mm) 

LOKALİZASYON 

BRESLOW 

(mm) 

CLARK LEVEL 

NM1 20862-05 64 K MM 18 Gövde 11 IV - - + 10 2a 2a intakt - 84 SAĞ 

NM2 13950-05 73 E NMM 21 Akral 2 IV - - + 10 1a 1a intakt - 75 EX 

NM3 9688-06 65 K MM 6 Baş-boyun 3 II + - +++ 3 1b 1b intakt - 66 SAĞ 

NM4 15616-04 63 K MM 5 Baş-boyun 1 III - - + 3 1a 1a intakt - 62 SAĞ 

NM5 12643-04 63 K NMM 6,5 Üst ekstremite 1,5 IV - - + 4 1a 1a intakt - 88 SAĞ 

NM6 21854-07 52 E MM 5 Üst ekstremite 1 II - - ++ 30 1b 1b intakt - 48 SAĞ 

NM7 801-10 57 E ALM 10 Gövde 1 II - - + 4 1a 1a intakt - 22 SAĞ 

NM8 17791-06 44 E SMM 14 Üst ekstremite 1 III + - ++ 4 2b 2b intakt - 60 SAĞ 

NM9 658-05 73 K MM 15 Alt ekstremite 3 V - - + 25 1b 1b intakt - 82 SAĞ 

NM10 19629-03 74 K MM 20 Baş-boyun 15 V - - + 10 2a 2a intakt - 3 EX 

NM11 23528-09 91 E NMM 30 Baş-boyun 20 V - - ++ 15 2b 2b intakt - 10 EX 

47 

ÜLSERASYON 

LV. İNVAZYON 

TİL 

MİTOZ 

PATOLOJİK 

EVRE 

KLİNİK EVRE 

CERRAHİ SINIR 

NÜKS 

TAKİP SÜRESİ 

(AY) 

YAŞAM DURUMU

49 

Tablo 12: Metastatik Melanom Olgularının Klinik ve Patolojik Özellikleri 

VAKA NO 

BİYOPSİ 

YAŞ 

CİNSİYET 


TÜMÖR ÇAPI 

(MM) 

LOKALİZASYON 

BRESLOW 

(mm) 

CLARK SEVİYESİ 

ÜLSERASYON 

M1 4318-05 59 K ALM 20 Alt ekstremite 3 IV - - + 9 - 3b 3 1 - - - 67 EX 

M2 4244-08 34 E MM 8 Baş-boyun 0,6 IV - - ++ 30 - 4 4 0 + - + 62 EX 

M3 1367-09 60 E MM 6 Akral 5 IV - - ++ 4 - 4 4 0 + - - 44 EX 

M4 15439-08 58 K MM 15 Baş-boyun 10 V + + ++ 30 + 3b 3 1 - - + 25 EX 

M5 23177-07 67 E SMM 15 Akral 2 III + - ++ 10 + 4 4 0 + - - 62 EX 

M6 20027-08 66 E NMM 4 Baş-boyun 4 IV - + + 35 + 3c 3 8 - - - 10 EX 

M7 20724-06 65 K MM 15 Baş-boyun 5 V - + ++ 12 + 4 4 0 + - + 9 EX 

M8 9825-03 53 E YYM 18 Gövde 4 IV + - ++ 20 - 4 4 0 + - + 15 EX 

M9 3563-02 49 E NMM 9 Alt ekstremite 4 V - - + 4 - 4 4 0 + - + 18 EX 

M10 18174-05 74 E NMM 13 Baş-boyun 7 V + - ++ 15 + 4 4 3 + - - 32 EX 

M11 16043-07 80 K MM 4 Alt ekstremite 1 III _ + + 8 + 4 4 0 + - + 37 EX 

M12 2823-09 30 K NMM 10 Baş-boyun 9 V + - ++ 15 - 3a 3 1 - - + 33 SAĞ 

M13 3329-07 71 E NMM 7 Baş-boyun 5 V - - + 4 - 4 4 0 + - - 57 SAĞ 

M14 12087-07 61 E NMM 20 Akral 5 IV + - + 6 - 4 4 3 - - - 52 SAĞ 

M15 16484-09 44 E ALM 15 Gövde 7 IV - - +++ 2 - 4 4 1 - - - 54 SAĞ 

M16 16115-04 85 E MM 7 Baş-boyun 2 IV - - +++ 5 - 4 4 0 + - - 60 EX 

M17 14994-04 62 K MM 10 Alt ekstremite 4 III + - +++ 10 - 4 4 1 + - - 14 EX 

M18 15861-08 66 E NMM 19 Gövde 7 IV + - +++ 30 - 4 4 0 + - - 7 EX 

48 

L.V. İNVAZYON 

TİL 

MİTOZ / 

(10 BBA) 

SATELLİT 

METASTAZ 

PATOLOJİK EVRE 

KLİNİK EVRE 

METASTATİK LN. 

SAYISI 

ÜLSERASYON 

CERRAHİ SINIR 

NÜKS 


(AY) 

YAŞAM DURUMU

4.1. FISH Sonuçları 

Benign grupta yer alan 17 nevüsün tamamında histopatolojik tanılarıyla uyumlu 

olarak FISH testi tüm sinyaller için negatif sonuçlandı. Borderline grupta yer alan 28 

olgudan tanısal güçlük oluşturmayan 9 displastik compound nevüs olgusunda patolojik 

tanılarıyla uyumlu olarak tamamında FISH testi negatif sonuçlandı. Kalan 19 olgu tanı 

güçlüğü oluşturan lezyonlar olup, bu olguların da 6’sında FISH testi pozitif sonuç verdi. 

Melanom tanısı alan grupta yer alan 29 olgunun 28’inde FISH testi pozitif olup bir 

olguda negatif sonuçlandı. Tüm olguların 7’sinde (%9,5) bir parametre, 13’ünde 

(%17,6) iki parametre, 13’ünde (%17,6) üç parametre, 1’inde (%1,4) dört parametre 

pozitif saptandı (Şekil 7, 8, 9, 10). 

CCND1 amplifikasyonu, 74 olgunun 21’inde (%28,4) pozitif sonuç verdi. 

Borderline gruptaki 28 olgunun 2’sinde (% 7,1), non-metastatik melanom grubundaki 

11 olgunun 8’inde (% 72,7), metastatik melanom grubundaki 18 olgunun 11’inde (% 

61,1) pozitif sonuçlandı. 

MYB amplifikasyonu, 74 olgunun 13’ünde (%17,6) pozitif iken, Borderline 

gruptaki 28 olgunun 1’inde (%3,6), nonmetastatik melanom grubundaki 11 olgunun 

6’sında (%54,5), metastatik melanom grubundaki 18 olgunun 6’sında (%33,3) pozitif 

saptandı. 

MYB kaybı, borderline gruptaki 28 olgunun 1’inde (%3,6), non-metastatik 

melanom grubundaki 11 olgunun 3’ünde (%27,3), metastatik melanom grubundaki 18 

olgunun 8’inde (%44,4) pozitif sonuçlandı. (Borderline gruptan 1 olguda ve 

nonmetastatik gruptan 1 olguda sentromer 6’ya ait mavi sinyal yeterince kuvvetli 

olmadığı için bu olgularda MYB kaybı değerlendirilemedi) 

Anormal RREB oranı, borderline gruptaki 28 olgunun 5’inde (%17,9), 

nonmetastatik melanom grubundaki 11 hastanın 9’unda (%81,8), metastatik melanom 

grubundaki 18 hastanın tamamında (%100) pozitif olarak sonuçlandı (Tablo 13; Şekil 

11, 12, 13, 14). 

49

a b 

Şekil 7: İntradermal nevüste H&E kesit ve FISH testi negatifliği, a) H&Ex40 b) 4 renkli FISH testi 

ile negatiflik (x600); nükleuslar her rengin iki kopyasını içermektedir. 

a b 

Şekil 8: İntradermal nevüste H&E kesit ve FISH testi negatifliği, a) H&E (x100), b) FISH testi ile 

negatiflik (x600) 

50

a b 

Şekil 9: Displastik nevüse ait H&E kesit ve FISH testi negatifliği, a) H&Ex100, b) FISH testi 


a b 

Şekil 10: Spitz nevüse ait H&E kesit ve FISH testi negatifliği, a) H&Ex100, b) FISH testi ile 


51

a b 

c d 

e f 

Şekil 11: Melanom olgusuna ait H&E ile boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği, a) H&Ex100, b) 

H&Ex200 c), d) Anormal RREB (kazanım ve kayıp) pozitifliği (x600) e) CCND1 

pozitifliği (x600) f) Sentromer 6 (x600) 

52

a b 

c d 

e* f* 

Şekil 12: Melanom olgusuna ait H&E ile boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği, a) H&Ex100, b) 

H&Ex200, c), d) CCND1(yeşil sinyal) pozitifliği (x600) e), f) MYB kaybı (x600) (* aynı 

renk oklar aynı hücreyi işaret etmektedir.) 

53

a b 

c d 

e f 

Şekil 13: Melanom olgusuna ait H&E boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği, a) H&E (x100), b) 

H&E (x200), c) FISH testi ile anormal kromozomal patern, d) RREB anormalliği, e) 

CCND1 amplifikasyonu, f) MYB amplifikasyonu 

54

a b 

c d 

e f 

Şekil 14: Melanom olgusuna ait H&E boyalı kesitler ve FISH pozitifliği, a) H&Ex100, b) 

H&Ex200, c)Anormal kromozomal paternler (Anormal RREB CCND1ve MYB 

amplifikasyonu) (x600), d) RREB pozitifliği (x600), e) CCND1 amplifikasyonu pozitifliği 

(x600), f) MYB amplifikasyonu pozitifliği (x600) 

Tablo 14. 15, 16’da benign, borderline, non-metastatik ve metastatik gruplardaki 

FISH testi sonuçlarının tam listesi verilmiştir. 

55

Tablo 13: Sinyal Parametrelerinin Pozitiflik Oranlarının Gruplar Arasındaki Dağılımı (n:sayı, T: 

grup içi toplam sayı) 

CCND1 ampl. MYB ampl. MYB kaybı Anormal RREB 

(+) n/T, (%) (+) n/T, (%) (+) n/T, (%) (+) n/T, (%) 

Benign 0/17 (0) 0/17 (0) 0/17 (0) 0/17 (0) 

Borderline 2/28 (7,1) 1/28 (3,6) 1/28 (3,6) 5/28 (17,9) 

Non-metastatik 8/11 (72,7) 6/11 (%54,5) 3/11 (27,3) 9/11 (81,8) 

Metastatik 11/18 (61,1) 6/18 (33,3) 8/18 (44,9) 18/18 (100) 

TOPLAM 21/74 (28,4) 13/74 (17,6) 12/74 (16,2) 32/74 (43,2) 

Tablo 14: Benign Melanositik Lezyon Grubunda FISH Testi Sonuçları ve RREB Amplifikasyon 

Değerleri (İDN: İntradermal nevüs, KN: Compound nevüs) 

Vaka no 

H.P 

ort. 

Anormal 

ort. MYB MYB kaybı 

CCND1 

RREB FISH RREB 

sinyali yüzdesi 

Tanı sinyali 

n.%'si sonucu amp %'si 

(>2,5) (≥%31) 

(>2,5) 

(≥63) 

B1 İDN 1,66 1,5 16,6 33,3 - 0 

B2 İDN 1,8 1,6 16,6 43,3 - 16,6 

B3 İDN 1,66 1,43 20 36,6 - 0 

B4 İDN 1,46 1,43 26,6 40 - 0 

B5 İDN 1,83 1,73 20 36,6 - 0 

B6 İDN 1,56 1,5 23,3 36,6 - 6,66 

B7 İDN 1,53 1,33 30 50 - 6,66 

B8 İDN 1,6 1,66 10 20 - 0 

B9 İDN 1,66 1,9 13,3 30 - 6,66 

B10 İDN 1,56 1,36 23,3 33,3 - 0 

B11 İDN 1,76 1,6 10 36,6 - 0 

B12 İDN 1,63 1,36 13,3 43,3 - 0 

B13 İDN 1,73 1,63 10 23,3 - 3,33 

B14 İDN 1,86 1,76 6,66 23,3 - 0 

B15 İDN 1,76 1,6 10 36,6 - 0 

B16 KN 1,9 1,76 6,66 16,6 - 6,66 

B17 İDN 1,86 1,66 23,3 53,3 - 40 

56

Tablo 15: Borderline Gruptaki Olguların FISH Değerleri ve Test Sonuçları, Takip Süreleri, Nüks 

ve Metastaz Durumları (C: CCND1amp., R: anormal RREB, Ma: MYB amp., Mk: 

MYB kaybı) (*: mavi sinyal zayıflığı nedeniyle MYB kaybı değerlendirilemedi) 

VAKA NO 

ORT. CCND1 

SİNYALİ (>2,5) 

ORT. MYB 


MYB KAYBI 

YÜZDESİ(≥%31) 

ANORMAL RREB 

N. %'Sİ(≥63) 

FISH SONUCU 

57 

RREB AMP %'Sİ 

POZİTİF 

PARAMETRE 

SAYISI 

PATOLOJİK 

TANI 

BO1 1,83 1,66 6,66 36,6 - 13,3 0 DKN 87 - - 

BO2 1,53 1,76 3,33 43,3 - 23,3 0 DKN, İSM 67 - - 

BO3 1,9 1,83 6,66 23,3 - 13,3 0 JDN 63 - - 

BO4 1,6 1,53 16,6 40 - 3,33 0 DKN 52 - - 

BO5 1,73 1,93 0 56,6 - 40 0 DKN 64 - - 

BO6 2,13 1,76 23,3 50 - 50 0 DKN 14 - - 

BO7 3,33 1,6 23,3 50 + 10 1(C) JDN 87 + - 

BO8 2 2,1 33,3 70 + 63,3 2(R,Mk) ASN/İSM 22 + + 

BO9 1,83 1,96 23,3 50 - 33,3 0 SN 83 - - 

BO10 1,63 1,46 20 66,6 + 26,6 1(R) ASN 91 - - 

BO11 1,83 1,86 23,3 20 - 13,3 0 SN 39 - - 

BO12 1,26 1,93 16,6 43,3 - 13,3 0 SN 28 - - 

BO13 1,8 1,66 23,3 53,3 - 26,6 0 SN,FEM 45 - - 

BO14 1,86 1,56 23,3 46,6 - 13,3 0 İSM,DKN 65 - - 

BO15 1,56 1,33 20 36,6 - 0 0 SN 72 - - 

BO16 2,03 1,9 23,3 50 - 33,3 0 DKN 64 - - 

B017 1,63 1,63 20 33,3 - 3,33 0 DKN 64 - - 

BO18 1,83 1,9 3,33 26,6 - 10 0 DKN 69 - - 

BO19 1,73 1,6 6,66 43,3 - 13,3 0 DKN 29 - - 

BO20 1,93 1,83 13,3 53,3 - 23,3 0 DKN 65 - - 

BO21 1,56 1,46 23,3 46,6 - 10 0 DKN 63 - - 

BO22 1,7 2,23 10 33,3 - 3,33 0 SMN 85 - - 

BO23 2 2,2 * 36,6 - 23,3 * DKN 69 - - 

BO24 1,96 1,96 * 70 + 36,6 1(R) DKN 67 - - 

BO25 1,96 1,63 10 40 - 23,3 0 DKN 67 - 

BO26 1,96 1,66 26,6 33,3 - 3,33 0 DKN 50 - 

BO27 2,36 1,86 13,3 70 + 60 1(R) ASN 18 - - 

BO28 3,13 2,9 10 83,3 + 80 3(C,Ma,R) DKN 28 + - 


NÜKS 

METASTAZ

59 

Tablo 16: Non-Metastatikmelanomların FISH Değerleri, Klinik ve Patolojik Özellikleri (*: Mavi sinyal zayıflığı nedeniyle değerlendirilemedi.) 

VAKA NO 


BRESLOW 

(mm) 

CLARK SEVİYESİ 

PATOLOJİK EVRE 

KLİNİK EVRE 

ORT. CCND1 


ORT. MYB SİNYALİ 

(>2,5) 

58 

MYB KAYBI 

YÜZDESİ(≥%31) 

ANORMAL RREB N. 

%'Sİ(≥63) 

FİSH SONUCU 

POZİTİF 

PARAMETRE 

SAYISI 

NM1 MM 11 4 2a 2a 1,43 0,83 60 66,6 + 2(Mk,R) 3,33 84 SAĞ 

NM2 MM 2 4 1a 1a 2,7 2,5 3,33 70 + 1(R) 1 75 EX 

NM3 MM 3 2 1b 1b 1,73 2,13 6,66 53,3 - 0 26,6 66 SAĞ 

NM4 MM 1 3 1a 1a 2,6 3,06 6,66 80 + 3(C,Ma,R) 73,3 62 SAĞ 

NM5 NMM 1,5 4 1a 1a 3,86 0,9 60 50 + 2(C,Mk) 20 88 SAĞ 

NM6 MM 1 2 1b 1b 2,7 2,73 36,6 76,6 + 4(C,Ma,Mk,R) 70 48 SAĞ 

NM7 ALM 1 2 1a 1a 3,83 2,93 11,6 83,3 + 3(C,Ma,R) 73,3 22 SAĞ 

NM8 NMM 1 3 2b 2b 2,46 2,7 * 76,6 + 2(Ma, R) 50 60 SAĞ 

NM9 MM 3 5 1b 1b 2,93 2,73 6,66 93,3 + 3(C,Ma,R) 86,6 82 SAĞ 

NM10 MM 15 5 2a 2a 2,56 1,9 26,6 80 + 2(C, R) 1 3 EX 

NM11 NMM 20 5 2b 2b 2,76 2,53 16,6 93,3 + 3(C,Ma, R) 1 10 EX 

RREB AMP %'Sİ 

TAKİP SÜRESİ (AY) 

YAŞAM DURUMU

60 

Tablo 17: Metastatik Melanomlardaki FISH Değerleri Patolojik ve Klinik Özellikleri 

VAKA NO 

PATOLOJİK 

TANI 

BRESLOW 

(mm) 

CLARK 

SEVİYESİ 

PATOLOJİK 

EVRE 

KLİNİK 

EVRE 

ORT. CCND1 

SİNYALİ 

(>2,5) 

ORT. MYB 

SİNYALİ 

(>2,5) 

59 

MYB KAYBI 

YÜZDESİ 

(≥%31) 

ANORMAL 

RREB N. %'Sİ 

(≥63) 

FİSH 

SONUCU 

POZİTİF 

PARAMETRE 

SAYISI 

M1 ALM 3 4 3a 3 1,46 1,9 13,3 63,3 + 1 (R) 40 67 EX 

M2 MM 0,6 4 4 4 4,2 2,53 16,6 86,6 + 3(C,Ma,R) 73,3 62 EX 

M3 MM 5 4 4 4 3,26 2,63 20 93,3 + 3(C,Ma,R) 93,3 44 EX 

M4 MM 10 5 3b 3 1,9 1,96 63,3 90 + 2(Mk,R) 73,3 25 EX 

M5 NMM 2 3 4 4 1,63 1,53 36,6 80 + 2 (Mk,R) 66,6 62 EX 

M6 NMM 4 4 3c 3 2,73 1,1 76,6 63,3 + 3(C,Mk,R) 46,6 10 EX 

M7 MM 5 5 4 4 1,73 1,63 66,6 90 + 2 (Mk,R) 46,6 9 EX 

M8 YYM 4 4 4 4 2,16 2,83 20 86,6 + 2 (Ma,R) 86,6 15 EX 

M9 NMM 4 5 4 4 1,7 1,7 40 66,6 + 2 (Mk,R) 33,3 18 EX 

M10 NMM 7 5 4 4 2,93 20 1,33 63,8 + 2(C,R) 33,3 32 EX 

M11 MM 1 3 4 4 2,7 1,53 46,4 80 + 3(C,Mk,R) 66,6 37 EX 

M12 NMM 9 5 3a 3 2,6 2,66 26,6 80 + 3 (C,Mk,R) 66,6 33 SAĞ 

M13 NMM 5 5 4 4 6,4 1,2 23,3 76,6 + 2 (C,R) 63,3 57 SAĞ 

M14 NMM 5 4 4 4 3 1,13 30 73,3 + 2 (C,R) 63,3 52 SAĞ 

M15 ALM 7 4 4 4 2,6 1,33 56,6 80 + 3 (C,Mk,R) 63,3 54 SAĞ 

M16 MM 2 4 4 4 1,93 1,43 46,6 63,04 + 2 (Mk,R) 33,3 60 EX 

M17 MM 4 3 4 4 2,6 2,56 10 70 + 3 (C,Ma,R) 53.3 14 EX 

M18 NMM 7 4 4 4 2,7 3,36 3,33 86,6 + 3 (C,Ma,R) 83,3 7 EX 

RREB AMP 

%'Sİ 

TAKİP 

SÜRESİ (AY) 

YAŞAM 

DURUMU

4.2. FISH Sonuçlarının Patolojik Tanı ve Klinik Davranışlarla Korelasyonu 

Borderline grupta yer alan ve tanı güçlüğü olan 19 vakanın 6’sında FISH testi 

pozitif sonuçlanmış olup, bu 6 olgunun 1’i atipik spitz nevüs, 1’i atipik spitz 

nevüs/insitu spitzoid melanom, 2’si displastik compound nevüs, 1’i junctional displastik 

nevüs olguları idi. Buna karşın insitu melanom tanısı alan 2 olguda FISH testi negatif 

sonuçlandı. Bu 8 olguda FISH testi sonuçlarının patolojik tanılarıyla uyumsuzluk 

gösterdiği kabul edildi. Kalan 20 olguda FISH testi sonucu patolojik tanılarla uyumlu 

idi. Tanı güçlüğü olan olgulardan FISH testi pozitif sonuçlanan 6 olgunun, 3’ü JDN, 

ATS/İSM ve DKN tanısı almıştı (Şekil 15, 16, 17). JDN ve ATS/İSM tanılı olguların 

eksizyon materyallerinin cerrahi sınırında tümör devamlılığı mevcuttu ve takiplerinde 

ve DKN tanılı olguda nüks saptandı ve bu nedenlerle yapılan reeksizyon 

materyallerinde ise melanom tanısı aldılar. ATS/İSM tanılı olguda tekrarlayan nüksler 

ve satellit metastaz gelişti. Bu üç olgunun ilk patolojik tanıları benign olup, FISH testi 

bu olguların malign karakterde olduğunu doğru olarak ayırt ettirdi. FISH testi pozitif 

sonuçlanan kalan 3 olgunun ve FISH testi negatif sonuçlanan 2 olgunun klinik 

takiplerinde (18-91 ay, ort. 57 ay) nüks ya da metastaz saptanmadı (Tablo 18). 

Tablo 18: Tanı Güçlüğü Oluşturan Lezyonlardan Histopatolojik Tanısı ile FISH Testi Sonucu 

Uyumsuz Olan Olguların Klinik Davranışları 

Olgu no 

Patolojik 

Tanı 

FISH 

testi 

sonucu 

Takip 

süresi 

(ay) 

Cerrahi 

sınır 

Nüks 

Metastaz 

Lezyon 

karakteri 

BO7 JDN malign 87 + + - malign 

BO8 ASN/İSM malign 22 + + + malign 

BO10 ASN malign 91 - - - belirsiz 

BO13 SN, FEM benign 45 - - - belirsiz 

BO16 İSM, DKN benign 64 - - - belirsiz 

BO24 DKN malign 67 - - - belirsiz 

BO27 ASN malign 18 - - - belirsiz 

BO28 DKN malign 28 - + - malign 

Benign grupta yer alan 17 melanositik nevüs, borderline grupta yer alan ve 

tanısal güçlük oluşturmayan 9 displastik nevüs ve malign grupta yer alan 29 melanom 

olgusu (toplam 45 olgu) mutlak benign ve mutlak malign lezyonlar oldukları için bu 

60

olgularda FISH testinin tanısal güvenilirliğinin belirlenmesinde “histopatolojik tanı” 

altın standart kabul edildi. Bu olgularda testin spesivitesi %100, (44/44), sensitivitesi 

%97 (44/45) olarak belirlendi. Borderline gruptaki olgulardan tanı güçlüğü olan olgular 

klinik takipleriyle birlikte değerlendirilerek lezyon karakteri esas alındı. Tüm 

olgulardaki spesivite % 100 (68/68) ve sensitivite %98,5 (68/69) olarak belirlendi 

(Patolojik tanılarıyla FISH sonuçları uyumsuz olan 5 olgu klinik takiplerinde nüks ya da 

metastaz yapmadığı için lezyon karakteri hakkında yorum yapılamamıştır. Bu nedenle 

bu olgular değerlendirme dışı bırakılmıştır). 

a b 

c d 

Şekil 15: Junctional displastik nevüs tanısı almış 63 yaşındaki kadın hastaya ait H&E kesitler ve 

FISH pozitifliği (Hasta 1 ay sonra relaps nedeniyle yapılan reeksizyon materyalinde 

nodüler malign melanom tanısı almıştı), a) H&Ex100, b) H&Ex200, c) FİSH testi ile 

anormal kromozomal patern (x600), d) CCND1 amplifikasyonu (x600) 

61

a b 

c d* e* 

Şekil 16: Atipik spitz nevüs/in situ spitzoid malign melanom tanısı almış 42 yaşındaki kadın 

hastaya ait H&E boyalı kesitler ve FISH testi pozitifliği (hasta cerrahi sınırda tümör 

varlığı nedeniyle yapılan reeksizyon materyalinde melanom tanısı aldı), a) H&Ex100, b) 

FISH testi ile anormal kromozomal patern (x600), c) RREB pozitifliği (x600) d), e) MYB 

kaybı (x600) (*: aynı renk oklar aynı hücreyi göstermektedir.) 

62

a b 

c d 

e f 

Şekil 17: Displastik compound nevüs tanısı almış 46 yaşındaki erkek hastaya ait H&E boyalı 

kesitler ve FISH testi pozitifliği, a) H&Ex100, b) H&Ex200, c) FISH testi ile anormal 

kromozomal patern (x600), d) RREB pozitifliği (x600) e) MYB amplifikasyonu (x600) f) 

CCND1 pozitifliği (x600) 

63

a b 

c d 

Şekil 18: Atipik spitz nevüs tanısı almış hastaya ait H&E boyalı kesitler ve FISH pozitifliği, 

a) H&E (x100) b) H&E (x 200), c), d) CCND1 pozitifliği (x600) 

4.3. FISH Testi Parametrelerinin Gruplardaki Dağılımı ve Melanom 

Progresyonundaki Yerinin Değerlendirilmesi 

Sinyal parametrelerinin değerlerinin nevüsten melanoma doğru tümörigenezisin 

hangi aşamasında olduğunu değerlendirmek amacıyla benign, borderline, nonmetastatik 

ve metastatik gruplarda, 30 hücrede belirlenen sinyallere göre saptanan ortalama 

CCND1, ortalama MYB, MYB kaybı oranı, anormal RREB oranı ve RREB 

amplifikasyon değerleri FISH testi sonuçlarından bağımsız olarak karşılaştırıldı. (Sinyal 

parametrelerinin en küçük, en büyük, ortalama, ortanca, standart deviasyon ve p 

değerleri tablo 19’da verilmiştir.) 

64

Tablo 19: Sinyallerin Gruplardaki Ortalama, En Küçük, En Büyük, Median Standart Sapma ve p 

Değerlerinin Dağılımı (istatistiksel olarak anlamlı p değerleri koyu renklidir.) 

ORT. 

CCND1 

AMP. 

ORT. 

MYB 

AMP. 

MYB 

KAYBI 

%’Sİ 

ANORMAL 

RREB 

%’Sİ 

RREB 

AMP. 

%’Sİ 

Benign 

Borderline 

Non-metastatik 

Metastatik 

Benign 

Borderline 


Metastatik 

Benign 

Borderline 


Metastatik 

Benign 

Borderline 


Metastatik 

Benign 

Borderline 


Metastatik 

4.3.1. Ortalama CCND1 Amplifikasyonu 

(MİN-MAX) ORTALAMA±SS (%95 GA) MEDİAN p 

1,46-1,90 1,69 ± 0,13 (1,62-1,76) 

1,26-3,33 1,86 ± 0,36 (1,72-2) 

1,43-3,86 2,73 ± 0,779 (2,17-3,29) 

1,46-6,40 2,67 ± 1,15 (2,1-3,25) 

1,33-1,90 1,57 ± 0,16 (1,49-1,66) 

1,33-2,23 1,77 ± 0,22 (1,68-1,85) 

0,83-3,06 2,34 ± 0,81 (0,83- 3,06) 

1,10-3,36 1,94 ± 0,66 (1,61-2,27) 

1,10-3,36 16,4 ± 7,2 (12,7- 20,1) 

0-33,3 16,9 ± 8,60 (13,9-20,5) 

6,66-60 27,36 ± 11,6 (4,6-50) 

1,33-76,6 33,1 ± 22,3 (22- 44,2) 

16,6-53,3 34,8 ± 10 (29,7-40) 

20-70 45,2 ± 13,6 (39,8-50,6) 

50-93,3 73,3 ± 13,6 (63,5-83,9 

63-93,3 77,3 ± 10,3 (72,2-82,5) 

0-40 5± 10 (0-10) 

0-63,3 21,7 ± 17,0 (14,9-28,4) 

1-86,6 48,4 ± 32,8 (24,8-71,9) 

33,3-93,3 60,3 ± 18,4 (51,1-69,5) 

65 

1,66 

1,83 

2,70 

2,6 

1,6 

1,76 

2,71 

1,8 

1,74 

20 

11,6 

28,3 

36,6 

43,3 

76,6 

80 

0 

13,3 

60 

63,3 

0,03 

0,03 

0,59 

0,005 

0,006 

0,12 

0,75 

0,07 

0,46 

0,01 

Ort. CCND1 oranı (%) 

BENİGN 

Şekil 19: Box-plot analizi ile ort CCND1 amplifikasyonu değerlerinin gruplar arasındaki dağılım 

farkı 

4.3.2. Ortalama MYB Amplifikasyonu 

BORDERLİNE 

Ortalama MYB amplifikasyon değerinin benign, borderline, metastatik ve non 

metastatik gruptaki dağılımı incelendiğinde; en düşük değer, non-metastatik melanom 

grubunda ve (0,83); en yüksek metastatik grupta ve (3,36) olarak saptanmıştır. Ortalama 

değer en düşük nevüs grubunda (1,57); en yüksek non-metastatik melanomda (2,13) 

izlendi. Ortalama değerler, nevüs ile borderline grup ve borderline grup ile non- 

metastatik grup karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı (sırasıyla p=0,005; 

p=0,006) iken; non-metastatik grupla metastatik grup arasındaki fark istatistiksel olarak 

anlamlı değildi (p=0,12). Ortalama MYB amplifikasyon değerinin nevüs, borderline, 

non-metastatik melanom ve metastatik melanomdaki en küçük, en yüksek, ortalama, 

ortanca değerleri ve dağılım aralığı şekil 20’de karşılaştırılmıştır. 

66 

NON-METASTATİK 

METASTATİK

Ort. MYB oranı (%) 

Şekil 20: Box-plot analizi ile ort MYB amplifikasyon değerlerinin gruplar arasında karşılaştırılması 

4.3.3. MYB Kaybı Oranı 

MYB kaybı oranının benign, borderline, metastatik ve non-metastatik 

gruplardaki dağılımı incelendiğinde; en düşük değer, borderline grubunda ve (0); en 

yüksek metastatik grupta ve (76,6) idi. Ortalama değer en düşük nevüs grubunda 16,4; 

en yüksek metastatik melanomda (33,7) izlendi. MYB kaybı ortalama değerleri için 

nevüsle borderline grup, borderline ile nonmetastatik grup ve nonmetastatik grupla 

metastatik grup karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi 

(p=0,75, p=0,7 ve p=0,46). 

MYB kaybı oranı nevüs, borderline, non-metastatik melanon ve metastatik 

melanomdaki en küçük, en yüksek, ortalama, ortanca değerleri ve dağılım aralığı şekil 

21’de görülmektedir. 

BENİGN 

BORDERLİNE 

67 


METASTATİK

MYB KAYBI ORANI 

BENİGN 

4.3.4. Anormal RREB Oranı 

BORDERLİNE 

Şekil 21: MYB kaybı oranının gruplar arasındaki dağılım farkı 

Anormal RREB oranının benign, borderline, nonmetastatik ve metastatik 

gruplardaki dağılımı incelendiğinde; en düşük değer benign grupta (16,60), en yüksek 

değer metastatik grupta (53,3) idi. Ortalama değer en düşük benign grupta (34,8), en 

yüksek metastatik grupta (77,3) idi. Ortalama değerler karşılaştırıldığında, nevüs ile 

borderline grup arasında (p=0,01) ve borderline grup ile non metastatik grup arasında 

(p

Anormal RREB oranı 

BENİGN BORDERLİNE NON-METASTATİK METASTATİK 

Şekil 22: Anormal RREB oranının değerinin gruplar arasındaki dağılım farkı 

4.3.5. RREB amplifikasyon oranı 

RREB amplifikasyon değerinin benign, borderline, non-metastatik ve metastatik 

gruplardaki dağılımı incelendiğinde; en düşük değer, benign ve borderine grupta (0 ), en 

yüksek değer metastatik grupta (93,3) idi. Ortalama değer en düşük benign grupta 

(5,09), en yüksek metastatik grupta (63,3) idi. Ortalama değerler karşılaştırıldığında, 

nevüs ile borderline grup arasında (p

BENİGN 

BORDERLİNE 

Şekil 23: RREB amplifikasyon oranının gruplar arasındaki dağılım farkı 

4.4. Sinyal Parametrelerinin Sağkalımla İlişkisi ve Kaplan-Meier Analizi 

Benign grup klinik takipleri olmadığı için Kaplan-Meier analizinde 

değerlendirilmedi. Borderline grupta yer alan 28 hastanın tamamı ortalama 50,4 (18-91) 

aylık takip süreleri boyunca tamamı sağ olup (sağkalım % 100), non-metastatik grupta 

yer alan 10 olgunun biri 75 aylık takip süresi sonunda eksitusla sonuçlandı. Kalan 9 

olgunun ortalama takip süreleri 64 ay idi (sağkalım %90). Metastatik grupta yer alan 18 

hastanın ortalama takip süreleri 36,5 ay (7-67) olup,14 hasta (% 77,8) eksitusla 

sonuçlandı (sağkalım % 22,2) (Tablo 20). 

70 


METASTATİK

Tablo 20: Borderline, Nonmetastatik Melanom ve Metastatik Melanom Gruplarında Sağkalım ve 

Toplam Sağkalım Oranları 

SAĞKALIM 

EXİTUS SAĞ 

TOPLAM 

BORDERLINE 

NON- 

METASTATİK 

SURVEY İÇİ 

% 

SURVEY İÇİ 

% 

METASTATİK 

SURVEY İÇİ 

% 

TOPLAM SAYI 

n, % 

0 (0) 

0 

1(10) 

6,7 

14 (77,8) 

93,3 

71 

n, % 

28 (100) 

67,5 

9 (90) 

22,5 

4 (22,2) 

10,0 

28 

49,1 

10 

18,2 

18 

32,7 

15 (27,3) 40 (72,7) 55 (100) 

FISH testi sinyal parametrelerinin sonucu ile sağkalım arasındaki ilişkiyi 

belirlemek için Kaplan-Meier analizi ve Log-Rank testi yapıldı (Tablo 21). 

Sinyal sonucu pozitif ve negatif olanlar arasındaki relatif ölüm riski Cox- 

Regresyon analizi ile saptandı (Tablo 22). 

Tablo 21: Log-rank testi ile Sinyal Sonucu Pozitif ve Negatif Olanların Sağkalım Oranları (SS: 

standart sapma, GA: güven aralığı *: RREB negatif olan grubun tamamı hayatta 

olduğu için hesaplanamamıştır) 

Ort.CCND1 

ampl. 

Ort. Myb. 

ampl. 

Myb kaybı 

oranı 

An. RREB 

oranı 

(-) 

(+) 

Top 

(-) 

(+) 

Top 

(-) 

(+) 

Top 

(-) 

(+) 

Top 

Takipteki 

olgular 

n, % 

36 (65,45) 

19 (34,54) 

55 

43 (78,18) 

12 (21,81) 

55 

41 (77,35) 

12 (22,64) 

53 

25 (45,45) 

30 (54,54) 

55 

Toplam 

Sağkalım 

n, % 

29 (80,6) 

11 (57,9) 

40 (72,7) 

33 (76,7) 

7 (58,3) 

40 (72,7) 

33 (80,5) 

5 (41,7) 

38 (71,7) 

25 (100) 

15 (50) 

40 (72,7) 

Ortalama sağkalım Median sağkalım 

Süre (ay)± S.S, % 95 G.A 

p 

78,3 ± 4,4 (69,7-86,9) 

61,6± 7,2 (47,5-75,6) 

p=0,057 

75,9±4,2 (67,8-84,1) 

55,6 ±8,8 (38,3-72,8) 

p=0,069 

77,6±4,2 (69,4-85,8) 

50,8±9 (33,1-68,4) 

p=0,004 

* 

p=0,0001 

Süre (ay)± S.S 

% 95 GA 

75±19,9 

(35,9-114) 

62 ± 17,8 

(28,3-95,6) 

60±27 

(7,1-112,8) 

*

Tablo 22: Cox-regression Analizinde Sinyal Sonucu Pozitif Olanların Negatif Olanlara Göre Ölüm 

Riski, p Değerleri ve %95 Güven Aralığı (OR: Ods ratio) 

P OR %95 güven aralığı 

Alt sınır Üst sınır 

CCND1amp. 0,067 2,601 0,934 7,242 

MYBamp. 0,080 2,641 0,890 7,836 

MYB kaybı 0,008 3,966 1,425 11,039 

Anormal RREB 0,038 85,820 1,270 5797,043 

4.4.1. Ortalama CCND1 Amplifikasyonu - Sağkalım İlişkisi 

Borderline, non-metastatik melanom ve metastatik melanom grubunda yer alan 

toplam 55 hastanın 19 (%34,54)’unda, ortalama CCND1 amplifikasyonu değeri cut-off 

değerinin (≥2,5) üzerindeydi. Ort.CCND1 amplifikasyonu pozitif hastalardan 11’i 

(%57,9) sağ; 8’i (% 42,10 ) eksitus idi. Ortalama yaşam süresi sinyal sonucu negatif 

olanlarda 78 ay, pozitif olanlarda 61 ay idi. Bu oran istatistiksel olarak anlamlılık 

sınırında idi (p=0,057) (şekil 24). 

Cox-regression analizinde Ortalama CCND1 amplifikasyonu pozitif olan 

olgularda, negatif olanlara göre ölüm riski 2,6 kat daha fazla ve istatistiksel olarak 

anlamlılık sınırında idi (p=0,067). 

Şekil 24: CCND1 amplifikasyonu test sonucu pozitif ve negatif olanların sağkalım oranları farkı 

72 

p=0,057

4.4.2. Ortalama MYB Amplifikasyonu - Sağkalım İlişkisi 

Borderline, nonmetastatik melanom ve metastatik melanom grubunda yer alan 

toplam 55 hastanın 12 (%21,8)’sinde, ortalama MYB. amplifikasyon değeri cut-off 

değerinin (≥2,5) üzerindeydi. Bu olguların da 7’si (%58,3) sağ, 5’i (%41,6) exitus idi. 

Sinyal sonucu pozitif olanlarda ortalama sağkalım 55 ay, sinyal sonucu negatif 

olanlarda ortalama sağkalım 76 ay idi. Bu oranın istatistiksel olarak anlamlılık sınırında 

olduğu saptandı (p=0,069) (şekil 25). 

Ort. MYB amplifikasyonu pozitif olan olgularda, negatif olanlara göre ölüm riski 

2,6 kat artmış olmakla birlikte sonuç istatistiksel olarak anlamlılık sınırında idi 

(p=0,08). 

Şekil 25: Ortalama MYB amplifikasyonu test sonucu pozitif ve negatif olanların sağkalım oranları 

farkı 

4.4.3. MYB Kaybı Oranı - Sağkalım İlişkisi 


toplam 53 olgunun 12 (% 22,6)’sinde, MYB kaybı değeri cut-off değerinin (≥2,5) 

üzerindeydi. Sinyal sonucu pozitif olan 12 olgunun 5’i (%41,6) sağ, 7’si (%58,3) exitus 

73 

p=0.069

idi. Ortalama yaşam süreleri sinyal sonucu pozitif olanlarda 50 ay, negatif olanlarda 77 

ay idi. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi.(p=0,004) 

MYB kaybı test sonucu pozitif olan olgularda, negatif olanlara göre ölüm riski 4 

kat daha fazla bulundu ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,008) (Şekil 26). 

Şekil 26: MYB kaybı test sonucu pozitif ve negatif olan olguların sağkalım oranları farkı 

4.4.4. Anormal RREB Oranı - Sağkalımla İlişkisi 


toplam 55 hastanın 30 (%54,54)’inde, anormal RREB oranı cut-off değerinin (≥2,5) 

üzerindeydi. Bu hastaların da 15’i (% 50) sağ, 15’i (%50) eksitus idi. Ortalama yaşam 

süresi; anormal RREB pozitif olanlarda 62 ay, negatif olanların tamamı sağ idi. Aradaki 

fark istatistiksel olarak anlamlı idi (0,0001)(Şekil 27). 

Anormal RREB oranı pozitif olan olgularda, negatif olanlara göre ölüm riski 85 

kat daha fazla saptandı ve bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,038). 

74 

p= 0,008

Şekil 27: Anormal RREB oranı test sonucu pozitif ve negatif olguların sağkalım oranları farkı 

4.5. Sinyal Parametrelerinin Klinik ve Patolojik Parametrelerle Korelasyonu 

4.5.1. Lokalizasyonla Korelasyon 

74 olguya ait melanositik lezyonların 24’ü (%32,4) baş-boyun bölgesinde; 25’i 

(%33,8) gövdede, 6’sı (%8,1) akral bölgede; 9’u (12,2) üst ekstremitede, 8’i (10,8) alt 

ekstremitede yerleşmekteydi (borderline gruptan 2 olgunun lokalizasyon bilgileri elde 

edilemedi). 

Ortalama CCND1 amplifikasyonu; 72 olgunun 21’inde (%29,2) pozitif, 51’inde 

(%70,8) negatif sonuçlandı. Pozitiflik oranı; en fazla akral bölgede ve %66,7 (4/6); baş- 

boyun bölgesinde %33 (8/24); gövdede %16 (4/21); üst ekstremitede %22,2 (2/9); alt 

ekstremitede %29,2 (%21/51) idi. Pozitiflik oranları ile yerleşim bölgeleri arasında 

istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi (p=0,143). 

72 olgunun 13’i (%18,1) MYB amplifikasyonu için pozitif sonuçlandı. Pozitiflik 

oranı en fazla alt ekstremitede ve %37,5 (3/8); baş-boyun bölgesinde %16,7 (4/24); 

75 

p=0,0001

akral bölgede 16,7 (1/6); üst ekstremitede %22,2 (2/7), alt ekstremitede %18,1 (13/72) 

idi. Pozitiflik oranları için bölgeler arasında anlamlı fark görülmedi (p=0,976). 

MYB kaybı 72 olgunun 12’sinde (%17,1) pozitif sonuçlandı. Pozitiflik oranları 

baş-boyun bölgesinde %16,7 (4/24), gövdede %8,3 (2/22); akral bölgede %33.3 (2/6); 

üst ekstremitede %25 (2/8); alt ekstremitede %25 (2/8) idi. Yerleşim bölgeleri arasında 

pozitiflik oranları açısından anlamlı fark izlenmedi (p=0,53). 

Anormal RREB oranı, 72 olgunun 32’sinde pozitif sonuçlandı. Pozitiflik oranı 

en fazla akral bölgede ve %83,3 (5/6); baş-boyun bölgesinde %45,8 (11/24); gövdede 

%28 (7/25); üst ekstremitede %33,3 (3/9); alt ekstremitede %75 (6/8) idi. Yerleşim 

bölgeleri arasında pozitiflik oranları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi. 

(p=0,042) (Tablo 23). 

Tablo 23: FISH Testi Sinyal Sonuçlarının Lokalizasyonlara Göre Dağılımı (n: sayı; T: grup içi 

toplam sayı) 

Ort.CCND1. 

AMP.(≥2,5) 

Ort. MYB. 

AMP.(≥2,5) 

MYB. Kaybı 

%’Sİ (≥31) 

Anormal 

RREB %’si (≥63) 

FİSH Testi 

(+) 

(+) 

(+) 

(+) 

(+) 

n/T % n/T % n/T % 

n/T % n/T % 

Baş-Boyun 8/24 (33,3) 4/24 (16,7) 4/24 (16,7) 11/24 (45,8) 11/24 (45,8) 

Gövde 4/25 (16) 4/25 (16) 2/24 (8,3) 7/25(28,0) 7/25 (28,0) 

Akral 4/6 (66,7) 1/6 (16,7) 2/6 (3,3) 5/6 (83,3) 6/6 (100) 

Üst Ekstremite 2/9 (22,2) 2/9 (22,2) 2/8 (25,0) 3/9 (33,3) 4/9 (44,4) 

Alt Ekstremite 3/8 (37,5) 2/8 (25) 2/8 (25) 6/8 (75) 6/8 (75,0) 

Toplam 

21/72(29,2) 

P= 0,143 

13/72 (18,1) 

P=0,976 

12/70 (17,1) 

P=0,53 

32/72(44,4) 

P=0,042 

34/72 (47,2) 

P=0,012 

4.5.2. Breslow Kalınlığı ile Korelasyon 

Malign gruptaki 29 olguya ait lezyonlar ≤1, 1,1-3 ve ≥3 mm olarak 

gruplandırıldı. Breslow kalınlığı ile CCND1 amplifikasyonu, MYB amplifikasyonu, 

anormal RREB oranı pozitifliği arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı görünse de, 

lineer bir korelasyon izlenmedi (sırayla p= 0,303; 0,041; 0,040). MYB kaybı ve FISH 

testi pozitifliği ile Breslow kalınlığı arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0,901) 

(Tablo 24). 

76

Tablo 24: Sinyaller ve FISH Testi Pozitifliğinin Breslow Kalınlığı ile Korelasyonu 

Toplam 

n, % 

CCND1 ampl. 

n, % 

Neg. Poz. 

MYB ampl. 

n, % 

Neg. Poz. 

Myb kaybı 

n, % 

Neg. Poz. 

An. RREB 

n, % 

Neg. Poz. 

FİSH 

n, % 

Neg. Poz. 

Breslow ≤1 6 (18,5) 1 (10,0) 5 (83,3) 1 (16,7) 5 (83,3) 3 (60,0) 2 (40,0) 0 (0) 6 (100) 0 (0) 6 (100) 

(mm) 1,1-3 7 (25,9) 4 (57,1) 3 (42,9) 6 (85,7) 1 (14,3) 4 (57,1) 3(42,9) 2 (28,6) 5 (71,4) 1 (14,3) 6 (85,7) 

≥3 15(55,6) 5 (33,3) 10 (66,7) 9 (60,0) 6 (40,0) 10 (66,7) 5 (33,3) 0 (0) 15 (100) 0 (0) 15 (100) 

Top 28 (100) 10 (35,7) 18 (64,3) 16 (57,1) 12 (42,9) 17 (63,0) 10 (37,0) 2 (7,1) 26 (29,2) 1 (3,6) 27 (96,4) 

P 0,303 0,041 0,901 0,040 0,211 

4.5.3. Tümör Çapı ile Korelasyon 

Tümör çapı ile korelasyonda, lezyonlar

Mitoz ≤6 

n/mm² >6 

Top 

4.5.5. Mitoz Oranı ile Korelasyon 

Mitoz oranı ile korelasyonda, mm²’de 6 mitoz sayısı cutt of değeri olarak 

belirlendi. Mitoz oranı ile MYB amplifikasyonu pozitifliği arasındaki ilişki istatistiksel 

olarak anlamlı idi (p=0,046). Diğer sinyaller ve FİSH testi sonuçları ile mitoz arasında 

anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0,414; 0,689; 0,532; 1,000) (Tablo 27). 

Tablo 27: Sinyaller FİSH Testi Sonuçlarının Mitoz Oranı ile Korelasyonu 

Toplam 

n, % 

18 (62,1) 

11 (37,9) 

29 (100,0) 

CCND1 ampl. 

n, % 

Myb ampl. 

n, % 

78 

Myb kaybı 

n, % 

An. RREB 

n, % 

FİSH 

n, % 

Neg. Poz. Neg. Poz. Neg. Poz. Neg. Poz. Neg. Poz. 

8 (42,1) 

2 (20,0) 

10 (34,5) 

11 (57,9) 

8 (42,1) 

19 (65,5) 

14 (73,7) 

3 (30,0) 

17 (58,6) 

5 (26,3) 

7 (70,0) 

12 (41,4) 

10 (55,6) 

7 (70) 

17 (60,7) 

8 (44,4) 

3 (30,0) 

11 (39,3) 

2 (10,5) 

0 (0) 

2 (6,9) 

17 (89,5) 

10 (100) 

27(93,1) 

1 (5,3) 

0 (0) 

1 (3,4) 

P 0,414 0,046 0,689 0,532 1,000 

Evre 

NonMet. (≤2) 

Met. ( ≥3 ) 

4.5.6. Evre ile Korelasyon 

Evre ile korelasyonda, melanom grubu nonmetastatik (

5. TARTIŞMA 

Melanositik tümörler, melanositlerin benign (nevüs) ve malign (melanom) 

proliferasyonu ile karakterize morfolojik ve genetik yönden oldukça heterojen ve geniş 

bir spektruma sahip tümörlerdir. Malign melanom, malign deri tümörlerinin %5’ten 

daha azını oluşturmaktadır. 62 Bununla birlikte öldürücü deri tümörlerinin hemen hemen 

%60’ından sorumludur. En sık Kuzey Amerika, Avustralya, Yeni Zelanda ve Avrupa’da 

görülür. 63 Melanom kadın ve erkekte görülme sıklığı eşittir. İnsidansı yaşla birlikte 

artmasına rağmen nispeten genç sayılabilecek yaşlarda (20-45) pik yapar. 64 UVR ve 

genetik faktörler hem benign hem de malign melanositik tümörlerin etiyolojisinde rol 

oynayan önemli risk faktörleridir. Konjenital nevüslerden kaynaklanan melanom 

çocuklarda; lentigo malign melanom, yüzeyel yayılan melanom, nodüler melanom, 

akral lentijinöz melanom ise ileri yaşlarda daha sıktır. 66,67 En sık tutulan bölgeler; 

gövde, ekstremiteler, akral bölgeler ve baş-boyun bölgesidir. 62 

Bizim çalışmamızda, 74 olgunun 43’ü (%58,1) kadın, 31’i (%41,9) erkek olup 

benign ve borderline grupta kadın baskınlığı (benign: K/E=1,83:1; borderline: 

K/E=2,5:1), melanom grubunda ise erkek baskınlığı (E/K= 1,4:1) dikkati çekmiştir. 

Tüm olguların yaş ortalaması 44,8(6-91), benign grup yaş ortalaması 29 (12-44), 

borderline grup yaş ortalaması 27 (6-46) ve malign grup yaş ortalaması 60 yaş (44-91) 

şeklinde idi. Yerleşim bölgelerinin dağılımı tüm olgular için; gövdede 25 (%33,8) olgu; 

baş-boyun bölgesinde 24 (%32,4) olgu, akral bölgede 6 (%8,1) olgu; üst ekstremitede 9 

(12,2) olgu ve alt ekstremite 8 (%10,8) olgu şeklinde idi. Melanom grubu ve nevüs 

grubunda en sık yerleşim bölgesi baş-boyun bölgesi iken [sırasıyla 12/29 olgu 

(%41,3),8/17 olgu (%33,3)], borderline grupta gövde [13/26 (%50)] en sık yerleşim 

bölgesi idi. Çalışmamıza dahil edilen melanositik lezyonlarda saptanan baş-boyun 

bölgesi baskınlığının bölgesel iklim şartlarının etkisiyle oluştuğunu düşünmekteyiz. 

Çoğu solid tümörde, neoplastik transformasyonda ve tümör progresyonunda 

kromozomal anomalilerin rol oynadığı gösterilmiştir. 146 Melanositik lezyonlardaki 

kromozomal anormallikler konusunda literatürde az sayıda çalışma mevcuttur. 

Melanositik proliferasyonların moleküler patogenezini anlamak için yapılan son 

çalışmalar benign nevüs ve melanom arasında birçok genetik farklılıkları ortaya 

koymuştur. 

79

Benign nevüslerin çoğunda daha çok belirli onkogenlerde nokta mutasyonları 

varken, genellikle gros kromozomal anomaliler saptanmamaktadır. Buna karşın, bir 

nevüsten melanoma doğru oluşan tümör progresyonu kromozomal dengesizlik 

sonucunda oluşan kazanımlar ve/veya kayıplarla ilişkilidir. 146,147 Bastian ve ark. 32 

primer melanom olgusundaki kromozomal anormallikleri CGH yöntemi ile incelemişler 

ve kromozomal anormallikleri en çok 1, 6, 7, 9 ve 10. kromozomlarda saptamışlardır. 148 

Melanomların anatomik bölge, histogenetik tip ve güneş ışığına maruziyet paternlerine 

göre farklı genetik değişiklikler içerdikleri belirlenmiştir. Akral bölgelerde 5p, 11q, 

12q’da amplifikasyonları; lentigo maligna ve şiddetli güneş hasarlı lezyonlarda 17p ve 

13q kaybı önemli oranda daha yüksek bulunmuştur. 4 Bizim çalışmamızda FISH testi ve 

her bir sinyal pozitifliğinin lokalizasyonla ilişkisi incelendiğinde; anormal RREB oranı 

pozitifliği ile yerleşim bölgeleri arasında anlamlı fark izlenirken; CCND1 

amplifikasyonu, MYB amplifikasyonu ve MYB kaybı pozitifliği ile yerleşim bölgeleri 

arasında fark izlenmemiştir. Balazs ve arkadaşları, kromozomal değişikliklerin 

melanomlardaki agressif davranışla bağlantısını araştırmak amacıyla yaptıkları 

çalışmada, 16 primer melanom ve 12 metastatik melanomdaki kromozomal 

değişiklikleri CGH yöntemi ile karşılaştırmışlar ve iki gruptaki kromozomal aberasyon 

paternlerini benzer şekilde bulmuşlardır. 5,149 Kromozomal değişikliklerin 

tümörigenezisin erken dönemlerinde oluştuğu bilinmektedir. Melanomda görülen 

kromozomal anomalilerin olası mekanizmalarından biri olarak telomerik kriz öne 

sürülmektedir. 149 Telomerler hücre bölünmesi sırasında, kromozom uçlarını çift iplik 

kırılmalarından korur ve böylece kromozomların füzyonunu önlerler. 150-151 İlerleyici 

telomer hasarı ile birlikte kriz sırasında oluşan kromatidlerin uç-uca füzyonu, 

melanomlardaki kromozomal anomalileri açıklar. 4 Telomerik kriz sırasındaki hücre 

ölümü, melanomdaki regresyonu açıklayan hipotetik bir mekanizmadır. 149 Buna kanıt 

olarak da regresyonun ince melanomlarda daha sık görülmesi ve kalın vertikal büyüyen 

melanomlarda ise radial büyüme alanlarını etkilemesi gösterilmektedir. 149 

Çalışmamızda melanositik lezyonların gelişimindeki kromozomal değişikliklerin 

rolünü belirlemek amacıyla 3 ayrı gen lokusuna ait 5 parametrenin (anormal RREB 

oranı, RREB amplifikasyonu, MYB amplifikasyonu, MYB delesyonu, CCND1 

80

amplifikasyonu) kantitatif değerleri FISH testindeki cut off seviyesi dikkate alınmadan 

benign, borderline, non-metastatik ve metastatik melanom gruplarında 

karşılaştırılmıştır. MYB kaybı dışındaki tüm parametrelerde ortalama sinyal değerleri 

benzer şekilde, benign ile borderline grup; borderline ile non-metastatik grup 

karşılaştırıldığında sonuçlar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı iken; non- 

metastatik ve metastatik grup karşılaştırıldığında ise fark anlamsız idi. Sinyallerin FISH 

testindeki pozitiflik oranlarına göre gruplar arasında karşılaştırma yapıldığında da 

benzer sonuçlar elde edildi. Tüm kromozomlarda cut-off değerine göre benign grupta 

pozitiflik saptanmazken, benign gruptan non-metastatik melanoma doğru pozitiflik 

oranlarında bir artış ve sadece borderline grupla non-metastatik grup arasında 

istatistiksel olarak anlamlı farklılık görüldü. Bu sonuçlar kromozomal değişikliklerin 

melanom gelişiminin erken dönemlerinde olduğunu bildiren çalışmaları desteklemekte 

ve testin tanısal ayırt edici özelliğini de ortaya koymaktadır. Aynı zamanda MYB kaybı 

dışındaki tüm sinyallerin kantitatif değerlerinin benign ve borderline gruplar 

karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı olması, kromozomal anomalilerin 

nevüsün displastik özellikler kazanma aşamasında da rol oynadığını düşündürmektedir. 

Çalışmamızda CCND1 amplifikasyonu ve anormal RREB oranı ile tümör çapı arasında 

pozitif korelasyon izlenirken, Breslow kalınlığı ile korelasyon olmaması bu 

kromozomal anomalilerin radial büyüme fazında yer aldıklarını destekler niteliktedir. 

MYB amplifikasyonu ile Breslow kalınlığı ve tümör çapı arasında korelasyon 

görülmezken; mitozla anlamlı korelasyon saptanmıştır. MYB kaybıyla ise tümör çapı, 

Breslow kalınlığı ve mitoz arasında anlamlı korelasyon saptanmamıştır. MYB kaybı, 

bizim çalışmamızda 74 olgunun 12’sinde izlenmiştir. Bunların 1’i (%8,3 ) borderline 

grupta, 3’ü (%27,3) non-metastatik grupta, 8’i (%44,4) metastatik grupta yer 

almaktadır. Borderline gruptan metastatik gruba doğru hem FISH testi pozitiflik oranları 

hem de cut-off değerine bakmaksızın sinyal sayısında doğrusal bir artış izlense de 

sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Ayrıca tüm parametreler için non- 

metastatik melanom ve metastatik melanom arasında istatistiksel fark olmaması bu 

parametrelerin metastatik potansiyel ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Bu sonuç 

Balazs ve arkadaşlarının non-metastatik ve metastatik melanomları karşılaştırdıkları 

çalışmalarını desteklemektedir. 

81

Melanositik tümörlerin erken ve doğru tanısı; hastaların doğru klinik yönetimi 

ve etkin tedavi açısından önemlidir. Melanositik lezyonların tanısı için histopatolojik 

inceleme altın standarttır. İyi tanımlanmış histopatolojik kriterlerle melanositik 

tümörlerin çoğu benign ve malign olarak ayırt edilebilirse de 152 bir kısmında rutin 

histopatolojik muayene ile kesin olarak benign-malign ayırımı yapılamamaktadır. 

Tanısal güçlüğe neden olabilen bu melanositik lezyonlar uzman dermatopatologlar 

arasında tanısal uyumsuzluğa neden olabilmektedir. Bu tümör grubunda atipik spitzoid 

tümörler en sık karşılaşılan grubu oluşturmaktadır. 152 Çoğu zaman Melan A veya 

HMB45 gibi immünohistokimyasal incelemeler de bu gibi lezyonların tanısında yetersiz 

kalabilmektedir. Çok sayıda çalışmada rutin yöntemlerle değerlendirilen “ambigus 

melanositik lezyonlarda” %14-%38 oranında tanısal uyumsuzluk gösterilmiştir. 153,154 

Bu tür lezyonlarda, hem tanıya katkı sağlayıcı, hem de hastaların klinik takibinde 

prognoz ve tedavide yol gösterici moleküler çalışmalar giderek önem kazanmaktadır. 

Son yıllarda yapılan çalışmalarda, benign ve malign melanositik tümörlerin 

farklı genetik profilleri olduğuna işaret edilmektedir. 3 Bastian ve ark.’nın 2003 yılında 

yaptığı çalışmada melanomların % 96,2’sinde kromozomal anomaliler (1q,6p, 7p, 7q, 

8q,17q ve 20q’da sık kazanımlar ve 6q, 9p, 9q, 10p, 10q, 11q’da sık kayıplar) 

saptanmıştır. 4 Kopya sayısı farklılıkları hedef alınarak yapılan bir başka çalışmada 

kromozom 6p25 (RREB), 6q23 (MYB), 11q13 (CCND1) ve sentromer 6’yı hedefleyen 

kombinasyonun bu iki grup arasında en yüksek ayırt ediciliği (sensitivite %86,7; 

spesivite %95,4) sağladığı gösterilmiştir. 7 Daha sonra yapılan az sayıdaki çalışmada 

özellikle tanı güçlüğü oluşturan melanositik lezyonlarda testin geçerliliği denenmiş ve 

benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmalarda testin sensitivitesinin %60-100; 

spesivitesinin %50-100 arasında değiştiği gözlenmiştir. 8,155,156,157,158,159,160,161,162 

Çalışmamızda, FISH yönteminin özellikle tanı güçlüğü oluşturan melanositik 

lezyonlar ve borderline melanositik lezyonlardaki tanısal değerini belirlemek amacıyla 

bu gruptaki olgular özellikle klinik takipleri olan hastalardan seçildi. Bizim 

olgularımızda, FISH testi 17 nevüsün tamamında ve borderline gruptaki tanısal güçlük 

oluşturmayan 9 olguda histopatolojik tanılarıyla uyumlu olarak negatif, non-metastatik 

melanom grubundaki 11 olgunun 10’unda pozitif, 1’inde negatif ve metastatik melanom 

grubunda yer alan 18 olgunun tamamında pozitif sonuçlandı. Bu gruplarda testin yüksek 

ayırdediciliği (sensitive %97,7; spesivite %100) daha önce yapılan çalışmalardakine 

82

enzer şekilde idi. Tanı güçlüğü olan 19 olgunun 8’indeki FISH testi sonuçları ise 

histopatolojik tanılarıyla uyumsuzluk göstermekteydi. Histopatolojik tanısı benign olan 

8 olgunun 6’sında FISH testi pozitif saptanmış ve bunlardan histopatolojik olarak tanısı 

yanlış negatif olduğu düşünülen 3 olguda FISH testi doğru tanıyı koymaya yardımcı 

olmuştur. FISH testi pozitif sonuçlanan kalan 3 olgu (2’si atipik spitz nevüs, 1’i 

displastik compound nevüs tanısı almıştı) ve negatif sonuçlanan 2 olgunun (patolojik 

tanıları spitz nevüs- fokal erken malign transformasyon ve displastik nevüs-insitu 

melanom idi) klinik takipleri boyunca nüks ya da metastazları saptanmadı. Ancak 

literatürde tam remisyondan 15 yıl sonra bile melanom metastazı gelişen olgular 

bildirildiği 160 için bu 5 olgu (lezyonun natürü ve klinik seyri hakkında kesin yorum 

yapılamayacağından) testin tanısal değerini hesaplamada değerlendirme dışı bırakıldı. 

Tanı güçlüğü oluşturan olgulardan klinik takibinde malign karakterde olan ve FISH testi 

negatif sonuçlanan olgu bulunmamaktadır. Tüm olgulardaki spesivite %100 (68/68) ve 

sensitivite %98,5 (68/69) olarak belirlenmiştir. Sonuç olarak, bu çalışmada FISH 

testinin tanı güçlüğü oluşturan olgularda da yüksek sensitiviteye ve spesiviteye sahip 

olduğu düşünülmektedir. 

FISH tekniğinin rutin kullanımındaki avantajları ve kısıtlılıkları, yapılan pek çok 

çalışmada tartışılmıştır. Bu çalışmalardan çıkan ortak görüş olarak; FISH tekniğinin, 

immünohistokimya benzeri basit bir protokolle formalinle fikse parafin kesitlere 

kolaylıkla uygulanabileceği, yüksek sensitivite ve spesiviteye sahip ancak bazı 

kısıtlılıkları olan kantitatif bir teknik olduğu vurgulanmaktadır. 163 Bizim çalışmamızda 

da testin yüksek sensitivite ve spesiviteye sahip, kolay uygulanabilen bir yöntem olması 

yanı sıra, testin kullanımı sırasında literatürde belirtilenlere benzer problemlerle 

karşılaşılmıştır. Bunlardan başlıcaları şu şekilde sıralanabilir: 

-Parafine gömülü kesitlerin FISH analizi, konvansiyonel sitogenetik yaymaların 

analizinden daha zordur. Başarılı bir hibridizasyon için, incelenecek materyalin optimal 

şartlarda fiksasyonu gereklidir. Optimal fiksasyon süresi 6-24 saat arasında olmalıdır. 

Fiksasyon için nötral tamponlu %10’luk formalin tavsiye edilmektedir. Çalışmamızda 

özellikle dışardan hazır formalinle fikse parafin blok olarak gönderilen bazı doku 

örneklerinde yetersiz tespite bağlı prob sinyali hiç veya yeterli kalitede izlenememiştir. 

Bu olgular çalışma dışı bırakılmıştır. 

83

-Bu yöntem istatistiksel olarak doğru sonuca ulaşmak için çok sayıda hücredeki 

sinyallerin manuel sayılmasını gerektirdiğinden zaman kaybı ve iş yüküne yol 

açmaktadır. Melanositik lezyonlarda kullanılan dört renkli FISH probu için her olguda 

dört kromozomal anomaliye (RREB, CCND1, MYB amplifikasyonu ve MYB kaybı ) ait 

dört sinyalin sayılması gerekmektedir. Bununla birlikte otomatik sayma yöntemlerinin 

geliştirilmesi, analizi kolaylaştırmaktadır. 4 

- Parafin kesite uygulanan FISH yöntemi ile ilgili önemli endişelerden biri de, 

özellikle kromozomal kayıpların değerlendirilmesi için kullanıldığında yanlış pozitif 

sonuca yol açabilmesidir. 164 Kontrol probu olarak sentomerik prob kullanılması ile 

delesyonların sağlıklı olarak değerlendirilmesi sağlanabilmektedir. Çalışmamızda MYB 

kaybının değerlendirilmesinde de sentomerik prob kullanılmıştır. 

-Desmoplazi ve inflamasyon içeren ve çok küçük boyutlu melanositik 

lezyonların veya fokal in situ odak içeren lezyonların FISH analizi ile değerlendirilmesi 

genellikle zordur. Bu problem H&E boyalı preperatlardaki lezyonlu alanın 

fotoğraflanması ve FISH işleminden sonra H&E görüntüleri ile DAPI paternlerinin 

karşılaştırılması ile çözülebilmektedir. 161 

FISH testinin ve bu panelin içerdiği kromozomal anomalilerin melanomlardaki 

prognostik anlamı ile ilgili literatürde sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Bu 

çalışmalardan ilki testin geliştirildiği çalışma olup, bu çalışmada FISH pozitif ve negatif 

olgular ile sağkalım arasında önemli derecede fark bulunmuştur (p=0,003). North ve 

ark.’nın yaptığı çalışmada ise 144 primer melanoma 4 renkli FISH testi uygulanmış ve 

metastatik hastalık gelişimi ve ölüm riski değerlendirilmiştir. FISH pozitif olgularda 

metastatik hastalık veya melanoma bağlı ölüm riski, FISH negatif olgularla 

karşılaştırıldığında önemli oranda artmış olarak bulunmuştur. 165 Çalışmamızda FISH 

testi sinyal parametrelerinin prognostik anlamını değerlendirmek için FISH testi ve her 

bir parametreye ait sinyallerin pozitif ve negatifliği ile sağkalım oranları karşılaştırılmış 

olup, anormal RREB oranı (kazanım ve kayıp) ve MYB kaybı oranı pozitifliği ile 

sağkalımda azalma arasında kuvvetli bir ilişki saptanmıştır (sırasıyla p=0,0001ve 

p=0,004). Anormal RREB oranı pozitif olanlarda ölüm riski, negatif olanlara göre 85 

kat fazla iken; MYB kaybı oranı pozitif olanlarda negatif olanlara göre ölüm riski 4 kat 

fazla olarak bulunmuştur. CCND1 amplifikasyonu ve MYB amplifikasyonu pozitifliği 

ile sağkalımda azalma arasındaki ilişkinin istatistiksel olarak anlamlılık sınırında olduğu 

84

dikkati çekmiştir (sırasıyla p=0,057; p=0,069) ve her iki gen için ölüm riski 2.6 kat 

artmış olarak saptanmıştır. 

Altıncı kromozomda yer alan RREB1, ilk kez Thiagalingam ve ark. tarafından 

tiroid medüller kanser hücre kültüründe çalışılmıştır. 166 Daha sonra geniş bir tümör 

grubunda yapılan çalışmada 6. kromozom amplifikasyonunun mesane, kolorektal, 

ovaryan ve hepatosellüler karsinomlarda venöz invazyon, ilerlemiş veya metastatik 

hastalık ve kötü prognozla bağlantılı olduğu ve melanomlarda daha düşük sağkalımla 

birlikte olduğu gösterilmiştir. 167 6. Kromozom kazanımının primer ve metastatik 

melanomda sık karşılaşılan (sırasıyla %63 ve %50 ) bir kromozomal anormallik olması 

yanında kötü prognozla da bağlantılı olduğu bildirilmiştir. 5,6 Namiki ve ark. akral 

melanomlarda 5q ve 11q13 kazanımını daha sık bulmakla birlikte, 6p kazanımının 

tümör kalınlığı ile; 6p ve 1p kazanımının düşük sağkalımla ilişkili olduğunu 

göstermişlerdir. 6 Çalışmamızda, tüm olgularda RREB pozitifliği en sık görülen (%43) 

kromozomal anormallik olması yanısıra, özellikle non-metastatik ve metastatik grupta 

sık saptanmıştır (sırasıyla %81,8 ve %100) ve RREB pozitifliği ile azalmış sağkalım 

arasında kuvvetli ilişki bulunması literatürde yapılan çalışmalarla uyumlu bulunmuştur. 

Ayrıca Namiki ve ark.’nın yaptığı çalışmayla uyumlu olarak RREB pozitifliği ile tümör 

çapı arasında da pozitif korelasyon saptanmıştır. Ancak RREB pozitifliğinin metastatik 

potansiyelle ilişkisi bulunmamıştır. Bu sonuç; 6p kazanımının melanom dışındaki 

tümörlerde ilerlemiş hastalıkla ilişkili olduğunu bildiren çalışmalarla uyumsuz görünse 

de; melanomda yapılan çalışmalarla uyumlu sonuç vermiştir. Bu bulgulara dayanarak 

anormal RREB pozitifliğinin, melanositik lezyonlarda çapla ilişkili bir prognostik 

belirteç olduğunu; ancak melanomun metastatik potansiyelini yansıtmadığını 

söyleyebiliriz. Akral bölgelerde 5p, 11q, ve 12q amplifikasyonları; şiddetli güneş hasarlı 

deride 17p ve 13q kaybının sık görüldüğü 4 bildirilmekle birlikte; 6p amlifikasyonunun 

yapılan kısıtlı sayıda çalışmada yerleşim bölgesi ve güneş ışığı maruziyeti ile ilgisi 

bildirilmemiştir. Ancak bizim çalışmamızda anormal RREB oranı pozitifliğinin akral 

bölgede (%83,3), alt ekstermitede (%75) ve baş-boyun bölgesinde sık olması ve bunun 

istatistiksel olarak anlamlı bulunması (p=0,042) bu anormalliğin güneş ışığı 

maruziyetiyle bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir ve RREB anormalliğinin, hem 

non-metastatik hem de metastatik melanomda sık karşılaşılan bir kromozomal 

anormallik olması melanom patogenezindeki önemine dikkat çekmektedir. 

85

CCND1, G1/S geçişinde rol oynayan bir protoonkogendir. 133 CCND1, CDK4 ve 

CDK6 ya bağlanarak onları aktive eder ve oluşan kompleks Rb proteininin 

fosforilasyonuna ve hücre siklüsüne girişi sağlar. 168 CCND1 amplifikasyonu 

melanomlarda, özellikle de kronik olarak güneşe maruz kalmış deride ortaya çıkan 

melanomlarda ve akral melanomlarda sık olarak gösterilmiştir. 169 Çalışmamızda 

CCND1 amplifikasyonu ile yerleşim bölgeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark 

saptanmazken CCND1 amplifikasyonunun en sık akral bölgede [4/6 (%66,7)] izlenmesi 

literatürdeki çalışmalarla uyumlu bulunmuştur. Ancak, CCND1’in melanom 

prognozudaki rolü tartışmalıdır. Bazı otörler, CCND1 ile prognoz arasında anlamlı ilişki 

olmadığını ileri sürerken; bazı otörler kötü prognozla ilişkili olduğunu 

göstermişlerdir. 170 Çalışmamızda CCND1 pozitifliği ile azalmış sağkalım arasında zayıf 

bir ilişki bulunmuştur (p= 0,057). Aynı zamanda CCND1 amplifikasyonu pozitifliğinin 

tümör çapı ile de korelasyonunun olması; CCND1 amplikasyonunun tümör çapı ile 

bağlantılı prognostik belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Ancak literatürdeki ve 

bizim sonuçlarımızdaki bu uyumsuz sonuçlar, CCND1’in farklı sinyal yolakları ve 

genlerle olan kompleks etkileşimi ile açıklanabilir. CCND1 hem MAPK yolu ile, hem 

de Rb yolu ile bağlantı içindedir ve bu iki sinyal yolunu birbirine bağlar. 171 Yapılan 

çeşitli çalışmalarda, metastatik melanomdaki BRAFV600E-mutasyonunun CCND1 

amplifikasyonları ve CDK4 mutasyonlarına eşlik ettiği bulunmuştur. 168 Bu çalışmalara 

dayanarak CCND1 ekspresyonundaki artışın BRAF inhibitörlerine dirence katkıda 

bulunabileceği ileri sürülmektedir. 168 Çalışmamızda CCND1 amplifikasyonu pozitifliği 

74 olgunun 21’inde (%28,4) bulunmuştur. Anormal RREB pozitifliğinden sonra ikinci 

sık izlenen kromozomal anomali olması, RREB anormalliği ve CCND1 

amplifikasyonunun moleküler hedefli tedavilerdeki önemini ortaya çıkarmaktadır. 

6q23’te yer alan MYB protoonkogeni kemik iliği, kolonik kriptler ve adult 

beyninin bir nörojenik bölgesinde progenitör hücre düzenlenmesinde anahtar rol 

oynamaktadır. 169,170 MYB’in Fibroblast growth factor 2 (FGF-2) düzensiz salınımı ve 

melanom hücrelerinin otokrin büyümesine aracılık ettiği invitro olarak gösterilmiştir. 132, 

FGF-2’nin melanom, glioblastom, hepatom, lösemi, mesane, prostat, over ve meme 

kanserleri gibi bir grup tümörün büyümesinde rol oynayan potent bir mitojenik ve 

anjiojenik faktör olduğu ileri sürülmektedir. 171 Metastatik melanomların %80’ninden 

daha fazlasında 6. Kromozom uzun kolunda translokasyon ve/veya delesyon 

86

gösterilmiştir. 172 c-MYB aşırı ekspresyonunun kolorektal kanserlerde kötü prognozla 

bağlantılı olduğu bildirilmişse de 173 ; MYB kaybı veya kazanımının melanom 

patogenezindeki rolü ve prognozla ilişkisi hakkında çok az çalışma mevcuttur. 

Çalışmamızda, MYB kaybı pozitifliği ile sadece yaşam süresi azalması arasında 

istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanırken, MYB amplifikasyonu pozitifliği ile 

anlamlılık sınırda bulunmuştur (sırasıyla p=0,004, p=0,068). Ayrıca MYB 

amplifikasyonu ile mitoz oranı arasında da anlamlı korelasyon mevcuttur (p=0,046). 

Ancak tümör çapı, ülserasyon, metastatik potansiyel arasında herhangi bir ilişki 

gösterilememiştir. MYB kaybı ile bu kliniko-patolojik değişkenlerin hiçbirisiyle anlamlı 

korelasyon bulunmamıştır. Bu bulgulara dayanarak MYB amplifikasyonunun mitozla 

bağlantılı; MYB kaybının ise bahsedilen morfolojik prognostik parametrelerden 

bağımsız ve güçlü bir prognostik parametre olduğu düşünülmektedir. Ayrıca MYB 

amplifikasyonunun morfolojik kriterlerden sadece mitoz ile ilişkili olması da c-MYB’in 

uyardığı FGF-2’nin tümör büyümesinde mitojenik etkili olabileceği görüşünü 

desteklemektedir. 

Sonuç olarak, FISH testinin tanısal güçlük oluşturan melanositik lezyonlu 

olgularda tanı açısından kullanışlı bir yöntem olması yanı sıra, hastaların takibinde 

prognostik bir gösterge olabileceği ve moleküler hedefli tedaviyi yönlendirme açısından 

da önemli yararlar sağlayacağı inancındayız. Optimal laboratuvar koşulları sağlanması 

ile testin kullanımında karşılaşılan kısıtlılıkların çözümlenebileceğini düşünmekteyiz. 

Bu test ile melanositik lezyonların erken dönemde tanınmaları hastaların etkin 

tedavisinde ve tedavi maliyetlerinin azaltılmasında avantaj sağlayacaktır. 

Bu çalışmada yüksek sensitivite ve spesiviteye sahip olduğu gösterilen FISH 

testinin bölümümüzde öncelikle tanısal amaçlı; daha sonra ise prognostik amaçlı olarak 

kullanmayı planlamaktayız. 

87

6. SONUÇLAR 

1. Çalışmaya dahil edilen 74 melanositik olgunun 17’si (%23) benign; 28’i 

(%37,8) borderline; 29’u malign (%39,2) özellikte idi. 

2. 74 olgunun 16’sı (%21,6) intradermal nevüs (İDN), 1’i (%1,4) compound 

nevüs (CN), 17’si (%23,0) displastik compound nevüs (DKN), 2’si (%2,7) junctional 

displastik nevüs, 8’i (%10,9) atipik spitz nevüs, 1’ (%1,4)’ü sellüler blue nevüs tanısı 

(SMN), 2’si in situ melanom (İSM), 14’ü(%18,9) malign melanom (MM), 10’u (%13,5) 

nodüler malign melanom (NMM), 1’i (%1,4) spitzoid melanom (SM), 1’i (%1,4) 

yüzeyel yayılan melanom (YYM), 3’ü (%4,1) akral lentijinöz melanom (ALM) tanısı 

almıştı. 

3. Olguların 43’ü ( %58,1 ) kadın, % 31’i (%41,9) erkek idi. 

4. Olguların yaş ortalaması 44,68 (6-91) idi. 

5. Lezyonların %24’ü baş ve boyun bölgesinde, %25’i gövdede, %6’si akral 

bölgede, %9’u üst ekstremitede, %8’i alt ekstremitede lokalize idi. 

6. Malign 29 olgunun evreye göre dağılımları; pT1a’de 4 olgu (%13,8), 

pT1b’de 4 olgu (%10,3), pT2a’de 2 olgu (%6,9), pT2b’de 3 olgu (%10,3), pT3b’de 2 

olgu (%6,9), pT3c’de1(%3,4) olgu, pT4 16 olgu (%54,1) şeklinde idi. 

7. Borderline grupta yer alan 28 olgudan 25’inde ortalama 50,39 (18-91) ay 

takip süresi boyunca nüks ya da metastaz saptanmadı. Kalan 3 olgunun 2’sinde nüks; 

1’inde nüks ve metastaz gelişti. Non-metastatik grupta yer alan 10 olgunun biri 75 aylık 

takip süresi sonunda eksitusla sonuçlandı. Kalan 9 olgunun ortalama takip süreleri 64 ay 

idi. Metastatik grupta yer alan 18 hastanın ortalama takip süreleri 36,5 ay (7-67) olup, 

14 olgu (%77,8) eksitusla sonuçlandı. 

88

8. FISH testi benign grupta yer alan 17 nevüsün tamamında negatif; borderline 

grupta yer alan 28 olgunun 6’sında pozitif; malign grupta yer alan 29 olgunun 28’inde 

pozitif olup, bir olguda negatif sonuçlandı. 

9. FISH testi pozitif sonuçlanan tüm olguların 7’sinde (%9,8) bir parametre, 

13’ünde (%18,3) iki parametre, 13’ünde (%18,8) üç parametre, 1’inde (%1,4) dört 

parametre pozitif idi. 

10. Benign grupta yer alan 17 melanositik nevüs, borderline grupta yer alan ve 

tanısal güçlük oluşturmayan 9 displastik nevüs ve malign grupta yer alan 29 melanom 

olgusu (toplam 45 olgu) histopatolojik olarak net benign ve net malign lezyonlar 

oldukları için bu olgularda FISH testinin tanısal güvenilirliğinin belirlenmesinde 

“histopatolojik tanı” altın standart kabul edildi.Bu olgularda testin spesivitesi %100, 

(44/44), sensitivitesi %97,7 (44/45) olarak belirlendi. Borderline gruptaki olgulardan 

tanı güçlüğü olan olgular klinik takipleriyle birlikte değerlendirilerek lezyon karakteri 

esas alındı. Tüm olgulardaki spesivite % 100 (68/68) ve sensitivite %98,5 (68/69) 

olarak belirlendi. 

11. CCND1 amplifikasyonu, 74 olgunun 21’inde (%28,4) pozitif iken; 

Borderline gruptaki 28 olgunun 2’sinde (% 7,1), non-metastatik melanom grubundaki 

11 olgunun 8’sinde (% 72,7), metastatik melanom grubundaki 18 olgunun 11’inde (% 

61,1) pozitif sonuçlandı. Pozitiflik oranları karşılaştırıldığında borderline grupla non- 

metastatik grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlendi (p=0,0001). Ort. 

CCND1 amplifikasyonu kantitatif değerleri, gruplar arasında karşılaştırıldığında, nevüs 

ile borderline grup arasında (p=0.03) ve borderline grup ile non-metastatik grup 

arasında, istatistiksel olarak anlamlı fark izlenirken (p=0.03); non-metastatik grup ile 

metastatik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.59). 

12. MYB amplifikasyonu, 74 olgunun 13’ünde (%17,6) pozitif iken; Borderline 

gruptaki 28 olgunun 1’inde (%3,6), non-metastatik melanom grubundaki 11 olgunun 

6’sında (%54,5), metastatik melanom grubundaki 18 olgunun 6’sında (%33,3) pozitif 

sonuçlandı. Pozitiflik oranları karşılaştırıldığında borderline grupla non-metastatik grup 

arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlendi.(p=0,0001) Ort. MYB. amplifikasyon 

kantitatif değerleri gruplar arasında karşılaştırıldığında nevüsle borderline grup 

karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı (p=0,005); borderline ve nonmetastatik 

89

grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,006) iken; non-metastatik grupla 

metastatik grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,12). 

13. MYB kaybı, borderline gruptaki 28 olgunun 1’inde (%3,6), non-metastatik 

melanom grubundaki 11 olgunun 3’ünde (%27,3), metastatik melanom grubundaki 18 

olgunun 8’inde (%44,4) pozitif sonuçlandı. Pozitiflik oranları karşılaştırıldığında 

borderline grupla non-metastatik grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlendi. 

(p=0,002) MYB kaybı oranının kantitatif değerleri gruplar arasında karşılaştırıldığında 

nevüsle borderline grup, borderline ile non-metastatik grup ve non-metastatik grupla 

metastatik grup karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi 

(sırasıyla p=0,75, p=0,7 ve p=0,46). 

14. Anormal RREB oranı, borderline gruptaki 28 olgunun 5’inde (%17,9), non- 

metastatik melanom grubundaki 11 hastanın 9’unda (%81,8), metastatik melanom 

grubundaki 18 hastanın tamamında (%100) pozitif olarak sonuçlandı. Pozitiflik oranları 

karşılaştırıldığında borderline grupla non-metastatik grup arasında istatistiksel olarak 

anlamlı fark izlendi (p=0,0001). Anormal RREB oranının kantitatif değerleri gruplar 

arasında karşılaştırıldığında, nevüs ile borderline grup arasında (p=0,01) ve borderline 

grup ile non-metastatik grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenirken 

(p

17. Anormal RREB pozitifliği en sık akral bölgede yerleşen lezyonlar (%83,3) 

ve alt ekstremitedeki lezyonlarda (%75) oranında saptandı. (p=0,042) 

18. Anormal RREB oranı, ort. CCND1 amplifikasyonu ve FISH testi pozitifliği 

ile tümör çapı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (sırasıyla p=0,04; 

0,001; 0,003) 

19. MYB amplifikasyonu pozitifliği ile mitoz oranı arasında istatistiksel olarak 

anlamlı ilişki saptandı. (p=0,046) 

20. FISH testi, benign-malign ayırımında olduğu gibi özellikle tanısal güçlük 

olan melanositik lezyonların ayırt edilmesinde de yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip 

kullanışlı bir yöntemdir. Bu test ile melanositik lezyonların erken dönemde tanınmaları 

hastaların etkin tedavisinde ve tedavi maliyetlerinin azaltılmasında avantaj sağlayabilir. 

Optimal laboratuvar koşulları sağlanması ile testin kullanımındaki kısıtlılıklar 

çözümlenebilir. 

21. Bu çalışmada FISH testinin tanısal bir yöntem olması yanında prognostik bir 

parametre olarak da kullanılabileceği gösterilmiştir. FISH testi sinyal parametrelerinin 

her birinin pozitifliği ile yaşam sürelerinin azaldığı dikkati çekti. RREB ve CCND1’in 

tümör çapı ile, MYB amplifikasyonun mitoz oranı ile ilişkili; MYB kaybının ise bağımsız 

prognostik parametreler olduğu düşünülmektedir. Ayrıca bu kromozomal anomalilerin 

bilinmesi hastaların takip ve tedavi seçiminde yol gösterici olabileceği düşünülebilir. 

22. Bu çalışma hem nevüsten displastik nevüse; hem de displastik nevüsten 

melanoma geçiş aşamasında kromozomal anomalilerin rol oynadıklarını destekler 

niteliktedir. RREB anormalliği, CCND1 aplikasyonu ve MYB amplifikasyonunun radial 

büyüme evresinde rol aldıklarını düşünüyoruz. Bu genlerin ve etkiledikleri sinyal 

yollarının aydınlatılmasının moleküler hedefli tedaviye ve yeni tedavi stratejilerinin 

geliştirilmesine ışık tutacağı kanısındayız. 

23. Bu çalışmada yüksek sensitivite ve spesiviteye sahip olduğu gösterilen FISH 

testinin bölümümüzde öncelikle tanısal amaçlı; daha sonra ise prognostik amaçlı olarak 

kullanmayı planlamaktayız. 

91

KAYNAKLAR 

1- Troxel DB. Pitfalls in the diagnosis of malignant melanoma: findings of a risk management panel 

study. Am j Surg Pathol 2003; 27:1278-83. 

2- M. Rodolfo, M. Daniotti and V. Vallacchi, Genetic progression of metastatic melanoma, Cancer Lett 

214 2004; 133–147. 

3- Bauer J. and Bastian B.C. Distinguishing melanocytic nevi from melanoma by DNA copy number 

changes: comparative genomic hybridization as a research and diagnostic tool. Dermatol. Ther. 

2006;19,40-49. 

4- Bastian B.C., Olshen A.B., Le Boit P.E. and Pinkel D. Classifying melanocytic tumors based on 

DNA copy number changes. Am. J.Pathol. 2003;163, 1765-1770. 

5- Balazs M, Adam Z, Treszl A, Begany A, Hunyadi J, Adany R. Chromosomal imbalances in 

primary and metastatic melanomas revealed by comparative genomic hybridization.Cytometry 2001; 

46: 222–32. 

6- Namiki T, et al. Genomic alterations in primary cutaneous melanomas detected by metaphase 

comparative genomic hybridization with laser capture or manual microdissection: 6p gains may 

predict poor outcome. Cancer Genet Cytogenet 2005; 157:1–11. 

7- Gerami P, et al. Fluorescence in situ hybridization (FISH) as an ancillary diagnostic tool in the 

diagnosis of melanoma. Am J Surg Pathol 2009; 33 (8):1146–1156. 

8- Morey A.L., Murali R., McCarthy S.W., Mann G.J. and Scolyer R.A. Diagnosis of cutaneous 

melanocytic tumours by four-colour fluorescence in situ hybridisation. Pathology 2009; 41, 383-387. 

9- McKee P. Pathology of the Skin 2 nd ed. London: Mosby-Wolfe, 1996. 

10- Elder DE, Benign Pigmented lesions and Malignant Melanoma. In: Elder DE, ed. Lever’s 

Histopathology of the Skin 9 th ed. Lippincott Williams & Wilkins, London 2005; 715-804 

11. Park, H. Y., M. Kosmadaki, et al. "Cellular mechanisms regulating human melanogenesis." Cell 

Mol Life Sci 2009; 66(9):1493-506. 

12. Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology (8 th . ed) Mosby, USA 2004, pp:154–76. 

13. Mayer T. C. The migratory pathway of neural crest cells into the skin of mouse embryos. Dev Biol 

1973; 34, 39- 46. 

92

14. Foster CA, Holbrook KA, Farr A. Ontogeny of Langerhans’ cells in human embryonic and fetal 

skin: Expression of HLA-DR and OKT-6 determinants. J Invest Dermatol 1986; 86:240-243, 

15. Silye R, A. J. Karayiannakis, K. N. Syrigos, S. Poole, S.Van Noorden, W. Batchelor, H. Regele, W. 

Sega, H.Boesmueller, T. Krausz & M. Pignatelli: Ecadherin/catenin complex in benign and 

malignant melanocytic lesions. J Pathol 186, 1998; 350-355. 

16. Nishikawa S et al. In utero manipulation of coat color formation by a monoclonal anti-c-kit 

antibody: two distinct waves of c-kit-dependency during melanocyte development. Embo J 1991; 

10:2111–8 

17. Nielsen K. Malignant melanoma -Risk factors and the CDKN2A mutation in relation to phenotypes 

and other cancers. 2009 Lund University, Faculty of Medicine, Doctoral Dissertation Series 

2009:111ISSN 1652-8220 ISBN 978-91-86253-99-8 

18. Lionel Larue and Véronique Delmas, The WNT/Beta-catenin pathway in melanoma, Frontiers in 

Bioscience January 1, 2006; 11, 733-742, 

19. Yamaguchi, Y. and V. J. Hearing. Physiological factors that regulate skin pigmentation. 

Biofactors 2009; 35(2): 193-9. 

20. Ito, S. and K. Wakamatsu "Quantitative analysis of eumelanin and pheomelanin in humans, mice, 

and other Animals: a comparative review." Pigment Cell Res 2003; 16(5):523-31. 

21. Tüzün Y, Tüzün B, Kotogyan A. Normal derinin yapısı ve gelismesi. 2. Baskı, Dermatoloji: 1994: 

17-33. 

22. Nordlund JJ, Sober AJ, Hansen TW. Periodic synopsis on pigmentation. J Am Acad Dermatol 

1985; 12: 359-363 

23. Quevedo WC, Fitzpatrick TB, Szabo G. Biology of the melanin pigmentary system. Dermatology 

in general medicine. vol I. 3 rd ed., New York; McGraw-Hill, 1987. 

24. Fawcett, Skin. In: Bloom, Fawcett, eds. A textbook of histology. 11. ed. Philadelphia; WB Saunders 

1986; 543-578, 

25. Fallowed ME at al. Melanocytic lesions and melanocyte populations in human epidermis. Br J 

Dermatol 1991; 124:310-134, 

26. Roth DE at al. Possible ultraviolet A-induced lentigines: A side effect of chronic tanning salon 

usage. J Am Acad Dermatol 1989; 20:950-954, 

27. Rouzaud F et al. MC1R and the response of melanocytes to ultraviolet radiation. Mutat Res 2005; 

571(1-2): 133-52. 

93

28. Raimondi, S et al. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: A meta-analysis. Int J 

Cancer 2008; 122(12): 2753-2760. 

29. Miller AJ, MC Mihm, Melanoma N Engl J Med 2006; 355(1): 51-65. 

30. Hocker TL et al. Melanoma genetics and therapeutic approaches in the 21st century: moving from 

the benchside to the bedside. J Invest Dermatol 2008; 128(11): 2575-95. 

31. Marrot L and JR Meunier. Skin DNA photodamage and its biological consequences. J Am Acad 

Dermatol 2008; S139-48. 

32. Elder DE, Benign Pigmented lesions and Malignant Melanoma. In: Elder DE, ed. Lever’s 

Histopathology of the Skin. London: Lippincott Williams& Wilkins, 2005: 715-804 

33. Murphy GF. The Skin. In: Kumar V, Abbas AK. Robbins and Cotran Pathologic Basis of 

Disease., Philadelphia: Elsevier Saunders 2005: 1227-1272 

34. Krengel S. Nevogenesis--new thoughts regarding a classical problem. Am J Dermatopathol 2005; 

27(5): 456-65. 

35. Zalaudek I et al. A dual concept of nevogenesis: theoretical considerations based on dermoscopic 

features of melanocytic nevi. J Dtsch Dermatol Ges 5 2007; (11): 985-92. 

36. Fitzpatrick TB, Freedberg IM. Benign Hyperplasias and Neoplasias of Melanocytes. In: Grichnic 

J, Rhodes A, Sober A, eds. Fitzpatrick's Dermatology in 62 General Medicine. 6 th ed. New York: 

McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2003 (vol 1): 881-905. 

37. Braun-Falco M, Hein R, Ring J, McNutt NS. Histopathological characteristics of small diameter 

melanocytic naevi. J Clin Pathol 2003; 56:459-64. 

38. Cotran RS, Kumar V,Collins T. Robbins Pathologic Basis of Disease (7 th . Ed) USA:WB 

Saunders, 2005: pp. 1230–36. 

39. Oğuz O; Nevositik pigmente lezyonların gelişiminde rol oynayan genetik ve fotobiyolojik 

etkenlerin incelenmesi ve malign melanom açısından risk faktörlerinin değerlendirilmesi. Uzmanlık 

tezi, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı, İstanbul, 1989 

40. Dennis LK at al. Constitutional factors and sun exposure in relation to nevi: a population-based 

cross-sectional study. Am J Epidemiol 1996; 143:248-56. 

41. Gallagher RP, McLean DI. The epidemiology of acquired melanocytic nevi. A brief review. 

Dermatol Clin 1995; 13: 595-603. 

94

42. Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A 

comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res 2003; 16:297-306. 

43. Valiukeviciene S, Miseviciene I, Gollnick H. The prevalence of common acquired melanocytic 

nevi and the relationship with skin type characteristics and sun exposure among children in 

Lithuania. Arch Dermatol 2005;141:579-86. 

44. Elder D, et al. Lever’s Histopathology of Skin. 8 th .ed Philadelphia: Lippincott-Raven Publishery, 

1997: pp. 625–78. 

45. Rhodes AR. Neoplasms: Benign neoplasias, hyperplasias and dysplasias of melanocytes. In: 

Dermathology in General medicine. Eds Fitzpatrick TB, Eisen AZ,Wolff K,Freedberg IM, Austen 

KF, 4. edit., New York: McGraw-Hill İnc, 1993: 996-1078. 

46. MacKie RM. Melanocytic nevi and malignant melanoma, In; Textbook of Dermathology. 5th edit., 

Oxford: Blackwell Scientific Publication, 1992: 1529-1536 

47. English JSC at al. Relation between phenotype and banal naevi. Br Med J 1987; 294: 152-154, 

48. Kandiloğlu, G, Gököz A. Melanositik Tümörler. İzmir: XIV. Ulusal Patoloji Kongresi, 1999: 1-12. 

49. Baykal C. Nevo-melanositik selim tümörler 2.Baskı, Dermatoloji Atlası. 2004; 504-526, 

50. Nemlioğlu F Nevuslar İn: Dermatoloji. Eds. Tüzün Y, Kotoğyan A, 2nd edit., İstanbul: Nobel Tıp 

Kitabevleri. 1994: 610-630. 

51. Rhodes AR: Benign neoplasias, hyperplasias and dysplasias of melanocytes. In Dermatology in 

General medicine. New York: Mc Graw-Hill Inc 1993: 4: 996-1078, 

52. Kincannon J, Boutzale C. The physiology of pigmented nevi. Pediatrics, 1999; 104:1042-5. 

53. Walton RG, Jacobs AH, Cox AJ. Pigmented lesions in newborn infants. Br J Dermatol 95 1976; 

389-396. 

54. Rivers JK et al. The eastern Australian childhood nevus study: prevalence of atypical nevi, 

congenital nevus-like nevi, and other pigmented lesions. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 957-963 

55. Kumar, V. Cotran, R. Robbins, S. L. Basic Pathology, Philadelphia: W. B. Saunders Company 

2000: 61-101. 

56. Weedon D, Strutton G. Skin pathology. London: Churchill Livingstone, 2002. 

95

57. Kandiloğlu AR ve ark. Melanositik nevuslar 1678 olgunun histolojik tipleri ile yaş, cins, yerleşim 

özellikleri ve malign melanom ilişkisinin değerlendirilmesi. Turk J Dermatopat 1995; 1-2:58-65, 

8. Tüzün Y, Kotogyan A, Serdaroğlu S, Çokuğras H, Tüzün B. Melanosit hastalıkları ve 

pigmentasyon bozuklukları 1.Baskı. Pediyatrik Dermatoloji, 2005: 305-317. 

59. Koh HK, Bhawan J, Tumors of the skin. In: Dermathology. Eds. Moschella SL, WB Saunders Co 

3rd edit. 1992: 1721-1808. 

60. Swerldow AJ, Green A, Melanocytic naevi and melanoma: an epidemiological perspective. Br J 

Dermatol 1987; 117: 137-146, 

61. TY Chuang, J Charles, GT Reizner, DJ Elpern and ER Farmer. Melanoma in: Kauai, Hawaii, 

1981–1990: the significance of in situ melanoma and the incidence trend,” International Journal of 

Dermatology, vol. 38, no. 2, 1999: pp. 101–107, 

62. V. Radović-Kovacević, T. Pekmezović, B. Adanja, M. Jarebinski, J. Marinković, and R. 

Tomin, Survival analysis in patients with cutaneous malignant melanoma, Srpski Arhiv Za 

Celokupno Lekarstvo, vol. 125, no. 5-6, 1997: pp.132–137, 

63. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. World Health Organization Classification of Tumours 

“ Pathology and Genetics of Scin Tumours” Lyon: IARC Press 2006: 50-120 

64. Giblin A.-V, Thomas J.M: Incidence, mortality and survival in cutaneous Melanoma Journal of 

Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery 2007; 60, 32-40. 

65. Diepgen TL, Mahler V. The epidemiology of skin cancer. British Journalof Dermatology 2002; 

146:1–6 

66. Braun-Falco O, Plewing G, Wolf HH, Burgdorf WHC. Dermatology. 2’nci Baskı. Berlin: 

Springer 2000: 1531-52. 

67. Langley RGB et al. Neoplasma: Melanoma. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al (eds). 6 th 

ed. New York: Mc Graw Hill, 2003: 917-48. 

68. A. Katsambas and E. Nicolaidou, Cutaneous malignant melanoma and sun exposure: recent 

developments in epidemiology, Archives of Dermatology, vol. 132, no. 4, 1996: pp. 444–450, 

69. D. C. Whiteman and A. C. Green, Melanoma and sun exposure: where are we now? International 

Journal of Dermatology, vol. 38, no. 7, 1999: pp. 481–489, 

70. R. Mikkilineni and M. A. Weinstock, Is the self-counting of moles a valid method of assessing 

melanoma risk? Archives of Dermatology, vol. 136, no. 2000: 12, pp. 1550–1551, 

96

71. J. S. Schneider, D. H. Moore II, and R. W. Sagebiel, Risk factors for melanoma incidence in 

prospective follow-up: the importance of atypical (dysplastic) nevi Archives of Dermatology, vol. 

130, no. 8, 1994: pp. 1002–1007, 

72. J. A. Newton et al., How common is the atypical mole syndrome phenotype in apparently sporadic 

melanoma? Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 29, no. 6, 1993: pp. 989–996, 

73. J. Y.Y. Lee, S. B. Kapadia, R. H. Musgrave, and W. J. Futrell, Neurotropic malignant melanoma 

occurring in a stable burn scar, Journal of Cutaneous Pathology, vol. 19, no. 2, 1992: pp.145–150, 

74. T. Merkle, M. Landthaler, F. Eckert, and O. Braun-Falco, Acral verrucous malignant melanoma 

in an immunosuppressed patient after kidney transplantation, Journal of the American Academy of 

Dermatology, vol. 24, no. 3, 1991: pp. 505–506, 

75. Bevona C et al., Cutaneous melanomas associated with nevi. Arch Dermatol 2003; 139(12): 1620- 

4; discussion 1624. 

76. Mooi WJ at al. Biopsi Pathology of Melanocytic Disorders., Longon: Chapman&Hall Medical 

1992: 56-210 

77. Monzon J. at al. CDK2A mutations in multipl primary melanomas. N Eng J Med, 1998; 338:879. 

78. Murphy GF at al. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: Elsevier 

Saunders, 2005: 1227-1272 

79. Duinen CM at al. The distribution of cellular adhesion molecules in pigmented skin lesions. 

Cancer, 1994; 73:2131. 

80. Hussein MR, Wood GS. Molecular aspests of melanocytic dysplastic nevi. J Mol Diagn, 2002; 

4:71 

81. Shannon JA at al. Responses to ultraviolet-Bin cell lines from hereditary melanoma kindres. 

Melanoma Res, 2001; 11: 1. 

82. Stolz W, Braun Falco O, Bilek P, Landthaler M. Differantial Diagnosis of Pigmented Skin 

Lesions. Color Atlas of Dermatoscopy. 2nd enlarged ed. Berlin: Blackwell Wissenschafts-Verlog 

Berlin, 2002: 58-66. 

83. Thomas L at al. Semiological value of ABCDE criteria in the diagnosis of cutaneous pigmented 

tumors. Dermatology 1998; 197: 11-7. 

84. W. H. Clark Jr., A classification of malignant melanoma in man correlated with histigenesis and 

biological behaviour, in Advances in the Biology of the Skin, Vol III, W. Montagna and F.Hu, Eds., 

Pergamon, New York: NY, USA, 1967: pp. 621–647 

97

85. W. H. Clark Jr., L. From, E. A. Bernardino, and M. C. Mihm, The histogenesis and biologic 

behavior of primary human malignant melanomas of the skin, Cancer Research, vol. 29, no. 3, 1969: 

pp. 705–727, 

86. R.J. Reed, Acral lentiginous melanoma in New Concepts in Surgical Pathology of the Skin, New 

York: Wiley, NY, USA, 1976: pp. 89–90 

87. T. Demitsu H. et al., Melanoma in situ of the penis, Journal of the American Academy of 

Dermatology, vol. 42, no. 2, 2000: pp. 386–388 

88. DJ Ruiter, MC van Dijk and CM Ferrier, Current diagnostic problems in melanoma pathology. 

Semin Cutan Med Surg, 22 2003: pp. 33–41. 

89. In: Mooi W, Krausz T (eds). Biopsy: Pathology of Melanocytic Disorders. London: Chapman & 

Hall 1992: pp 156–185. 

90. Mooi WJ, Krausz T. Biopsy Pathology of Melanocytic Disorders. London: Chapmann & Hall 

Medical, 1992: pp. 304-323. 

91. Greene FL at al. AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Ed., New York: Springer Verlag, 2002: 

pp.209-217 

92. Balch CM et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 

2009; 27: 6199–206. 

93. Zettersen E at al. Prognostic Factors in primary cutaneous melanoma. Surg Clin North Am 2003; 

83: 61-75 

94. Cochran AJ at al. İndividualized prognozis for melanoma patients. Human Pathol. 2000; 31: 327- 

331 

95. Crowson AN, at al. The melanocytic Proliferations, New York: Wiley- Liss, 2001. 

96. Mooi WJ, Krausz T. Biopsy Pathology of Melanocytic Disorders. London: Chapmann & Hall 

Medical, 1992; pp. 304-323. 

97. Lui V, Mihm MC. Pathology of malignant melanoma. Surg Clin Am. 2003; 83: 31-60 

98. Arlo J. Miller, M.D., Ph.D., and Martin C. Mihm, Jr., M.D. Melanoma N Engl J Med 2006; 

355:51-65 

99. Dahl C, Guldberg P. The genome and epigenome of malignant melanoma. APMIS 2007; 115: 

1161–1176. 

98

100. Miller AJ, Mihm MC Jr. Melanoma. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 51–65. 

101. Peysonnaux C, Eychenne A, The Raf/MEK/ERK pathway: new concept of activation. Biol cell 

2001; 93: 53-26, 

102. Giehl K, Oncogenic ras in tumour progression and metastasis. Biol Chem, 2005; 386: 193-205. 

103. Ball NJ et al: Ras mutations in human melanoma: A marker of malignant progression. J Invest 

Dermatol 1994; 102:285-290. 

104. Van’t Veer LJ et al: N-ras mutations in human cutaneous melanoma from sun-exposed body 

sites. Mol Cell Biol 1989; 9:3114-3116. 

105. Albino AP et al:Analysis of ras oncogenes in malignant melanoma and precursor lesions: 

Correlation of point mutations with differentiation phenotype. Oncogene 1989; 4: 1363-1374 

106. Hocker T, Tsao H Ultraviolet radiation and melanoma: a systematic review and analysis of 

reported sequence variants. Hum Mutat 2007; 28:578–88 

107. Davies H et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417: 949-54 

108. Brose MS, Volpe P, Feldman M, B-RAF ve RAS mutations in human lung cancer and 

melanoma. Cancer Res 2002; 62: 6997-7000, 

109. Caduff RF, Svoboda-Newmann SM, Ferguson AW, Johnston CM. Comparison of Ki-RAS and 

p53 immünoreactivity in borderline and malignant epithelial ovarian tumors. Am J Surg Patho. 

1999; 23: 323-8, 

110. Pollock PM, Harper UL, High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet 2003; 33: 19- 

20, 

111. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G et al. Frequent somatic mutations of GNAQ in 

uveal melanoma and blue naevi. Nature 2009; 457: 599–602. 

112. Thomas L. AT AL. Melanoma Genetics and Therapeutic Approaches in the 21st Century: 

Moving from the Benchside to the Bedside Journal of Investigative Dermatology, 2008; 128, 

2575–2595 

113. Kumar V, Abbas A.K, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease 7th ed. 

Elsevier Saunders, 2005: ISBN 0-8089-2302-1 

114. Sherr CJ: The ins and outs of RB: Coupling gene expression to the cell cycle clock. Trends Cell 

Biol, 1994; 4:15-18 

99

115. Liu MC, Gelmann EP: P53 gene mutations: case study of a clinical markers for solid tumors. 

Semin Oncol 2002; 29: 246 

116. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC Mutations in the p53 tumor suppressor 

gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res 1994; 54:4855–78 

117. Gruis NA, van der Velden PA, Sandkuijl LA, et al: Homozygotes for CDKN2 (p16) germline 

mutation in dutch familial melanoma kindreds. Nat Genet 1995; 10:351-353. 

118. Smith-Sorensen B, Hovig E: CDKN2A (p16INK4A) somatic and germline mutations. HumMutat 

1996; 7: 294-303. 

119. Liggett WH Jr, Sidransky D: Role of the p16 tumor suppressor gene in cancer. J Clin Oncol 

1998; 16: 1197-1206. 

120. Honda R, Yasuda H: Association of p19(ARF) with Mdm2 inhibits ubiquitin ligase activity of 

Mdm2 for tumor suppressor p53. EMBO J 1999; 18: 22-27 

121. Lowe SW, Sherr CJ: Tumor suppression by Ink4a-arf: Progress and puzzles. Curr Opin Genet 

Dev 2003; 13: 77-83, 

122. Yamada KM, Araki M Tumor suppressor PTEN: modulator of cell signaling, growth, migration 

and apoptosis. J Cell Sci 2001; 114:2375–82 

123. Chen Z, Trotman LC, Shaffer D, Lin HK, Dotan ZA, Niki M et al. Crucial role of p53dependent 

cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis. Nature 2005; 

436:725–30 

124. Veeman M. T, J. D. Axelrod & R. T. Moon: A second canon. Functions and mechanisms of 

beta-cateninin dependent Wnt signaling. Dev Cell 2003; 5, 367-377. 

125. Goding CR: Mitf from neural crest to melanoma: Signal transduction and transcription in the 

melanocyte lineage. Genes Dev 14: 2000: 1712-1728 

126. Widlund HR, Fisher DE: Microphthalamiaassociated transcription factor: A critical regulator of 

pigment cell development and survival. Oncogene 2003; 22:3035-3041. 

127. Ramirez RD, D’Atri S, Pagani E, Faraggiana T, Lacal PM, Taylor RS, Shay JW: Progressive 

increase in telomerase activity from benign melanocytic conditions to malignant melanoma. 

Neoplasia 1999; 1:42–49 

128. Mathon NF, Lloyd AC: Cell senescence and cancer. Nat Rev Cancer 2001; 1:203–21 

100

129. Carless MA, Griffiths LR. Cytogenetics of melanoma and nonmelanoma skin cancer. Adv Exp 

Med Biol. 2008; 624:227–240 

130. Casorzo L, Luzzi C, Nardacchione A, Picciotto F, Pisacane A, Risio M.Fluorescence in situ 

hybridization (FISH) evaluation of chromosomes 6, 7, 9 and 10 throughout human melanocytic 

tumorigenesis. Melanoma Res. 2005; 15(3):155–160. 

131. Diamond, M Mabry, D W Ball at al L medullary thyroid carcinomas.in the differentiation 

response to Ras in human Mol. Cell. Biol. 1996; 16(10):5335 

132. Mark R. Miglarese,2 Ruth Halaban, and Neil W. Gibson, Regulation of Fibroblast Growth 

Factor 2 Expression in Melanoma Cells by the c-MYB Proto-Oncoprotein’Department of Cancer, 

Immunology and Infectious Dıeases, Pfizer Central Research, Groton, Connecticut 06340 [M. R. 

M., N. W. G.], and Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New Haven, 

Connecticut Vol. 8, November 1997: 1199-1210, 

133. Hosokawa, Y., and Arnold, A. Cyclin D1/PRAD1 as a central target in oncogenesis. J. Lab. Clin. 

Med, 1996; 127: 246–252, 

134. Maki Yamaura at al, Specific Dermoscopy Patterns and Amplifications of the Cyclin D1 Gene 

to Define Histopathologically Unrecognizable Early Lesions of Acral Melanoma In Situ; Arch 

Dermatol, 2005; 141:1413-1418 

135. Willeke Am M Blokx at al, 3 Molecular cytogenetics of cutaneous melanocytic lesions – 

diagnostic, prognostic and therapeutic aspects Histopathology 56, 2010; 121–132 

136. Yazdi AS et al. Mutations of the BRAF gene in benign and malignant melanocytic lesions. J 

Invest Dermatol. 2003; 121(5):1160–1162 

137. Battayani Z et al. Polymerase chain reaction detection of circulating melanocytes as a prognostic 

marker in patients with melanoma. Arch Dermatol. 1995; 131:443-447. 

138. Foss AJ et al. The detection of melanoma cells in peripheral blood by reverse transcriptionpolymerase 

chain reaction. Br J Cancer, 1995; 72:155-159. 

139. Bostick PJ et al. Prognostic significance of occult metastases detected by sentinel 

lymphadenectomy and reverse transcriptasepolymerase chain reaction in early-stage melanoma 

patients. J Clin Oncol. 1999; 17:3238-3244. 

140. Davids V at al, Melanoma patient staging: histopathological versus molecular evaluation of the 

sentinel node. Melanoma Res 2003; 13: 313–324. 

141. Jeuken JW at al, Comparative genomic hybridization: practical guidelines. Diagn. Mol. Pathol. 

2002; 11:193–203 

101

142. Bauer J, Bastian BC at al, Distinguishing melanocytic nevi from melanoma by DNA copy 

number changes: comparative genomic hybridization as a research and diagnostic tool. Dermatol. 

Ther 2006; 19; 40–49. 

143. Karan K. Sra at al. Stephen K. Tyring, MD, PhD, MBA Molecular Diagnosis of Cutaneous 

Diseases Arch Dermatol 2005; 141:225-241 

144. Lee JD, at al Interphase cytogenetic analysis of 1q12 satellite III DNA in melanocytic lesions: 

increased aneuploidy with malignant histology. Am. J. Dermatopathol. 2001; 23: 176–180. 

145. Wettengel GV at al Differentiation between Spitz nevi and malignant melanomas by interphase 

fluorescence in situ hybridization. Int J. Oncol. 1999; 14; 1177–1183 

146. Albertson DG, Collins C, et al. Chromosome aberrations in solid tumors [review]. Nat Genet. 

2003; 34(4):369–376. 

147. Bastian BC. Understanding the progression of melanocytic neoplasia using genomic analysis: 

from fields to cancer [review]. Oncogene. 2003; 22 (20): 3081–3086 

148. Boris C. Bastian at al, Chromosomal Gains and Losses in Primary Cutaneous Melanomas 

Detected by Comparative Genomic Hybridization cancer research 58. May 15. 1998; 2170-2175. 

149. Boris C. Bastiann, Understanding the progression of melanocytic neoplasia using genomic 

analysis: from fields to cancer Oncogene 2003; 22, 3081–3086 

150. Chan SR, Blackburn EH. Telomeres and telomerase. Philos Trans RSoc Lond B Biol Sci, 2004; 

359:109–21. 

151. Palm W, de Lange T. How shelterin protects mammalian telomeres. Annu Rev Genet 2008; 

42:301–34. 

152. Barnhill RL, Argeny ZB, From L, et al. Atypical Spitz nevi/tumors: lack of consensus for 

diagnosis, discrimination from melanoma, and prediction of outcome. Hum Pathol 1999; 30:513. 

153. Corona R. at al. İnterobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma 

and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol.1996;14: 1218-1223. 

154. Lodha S, Saggar S, Celebi JT. at al. Discordance in the histopathologic diagnosis of difficult 

melanocytic neoplasms in the clinical setting. J Cutan Pathol. 2008; 35: 349-352 

155. Gerami P, Mafee M, et al. Sensitivity of fluorescence in situ hybridization for melanoma 

diagnosis using RREB1, MYB, Cep 6 ve 11q13 probes melanoma subtypes, Arch Dermathol 

.2010; 273-278 

102

156. Pouryazdanparast P, Newman M, et al. Distinguishing epitheloid blue nevus from blue nevüslike 

cutaneous melanoma metastazis using fluorescence in situ hybridization. Am J Surg Pathol. 

2009; 33(9):1396-1400. 

157. Gerami P, Wass A, Mafee M, et al. Fluorescence in situ hybridization for distinguishing nevoid 

melanomas from mitotically active nevi. Am J Surg Pathol. 2009; 33 (12):1783-1788 

158. Newman MD, Mirzabeigi M, at al. Chromosomal copy number changes supporting the 

classification of lentiginous junctional melanoma of the elderly as a subtype of melanoma. Mod 

Pathol. 2009; 22(9):1258-1262 

159. Vergier B, at al. Fluorescence in situ hybridization, a diagnostic aid in ambiguous melanocytic 

tumors: European study of 113 cases (published online a head of print December 10, 2010; Mod 

Pathol. Doi: 01038/modpathol.2010; 228) 

160. Gaisher T, at al. Classifying ambiguous melanocytic lesions with FİSH and clinical long-term 

follow-up. Mod Pathol. 2010; 23(3): 413-419. 

161. Zimmermann A.K. at al, FİSH analysis for diagnostic evaluation of challenging melanocytic 

lesions. Histol Histopathol 2010; 25: 1139-1147 

162. Pedram Geramy, MD. at al. Sensitivity of Fluorescence In Situ Hybridization for Melanoma 

Diagnosis Using RREB1,MYB, Cep6 ve 11q13 Probes in Melanoma Subtypes. Arch Dermathol. 

2010; 146 (3):273-278. 

163. Christine E. Fuller, MD; Arie Perry, MD. Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) in 

Diagnostic and Investigative Neuropathology Brain Pathol 2002;12:67-86 

164. Prerana Jha, MSc, Chitra Sarkar, MD at al, Detection of Allelic Status of 1p and 19q by 

Microsatellite-based PCR Versus FISH Limitations and Advantages in Application to Patient 

Management, Diagn Mol Pathol 2011; 20: 40–47 

165. Jeffrey P. North at al, Assessment of Copy Number Status of Chromosomes 6 and 11 by FISH 

Provides Independent Prognostic Information in Primary Melanoma Am J Surg Pathol 2011; 35: 

1146–1150 

166. Diamond, M Mabry, D W Ball, S B Baylin and B D Nelkin A Thiagalingam, A De Bustros, M 

Borges, R Jasti, D Compton, L medullary thyroid carcinomas.in the differentiation response to 

Ras in human Mol. Cell. Biol 1996; 16(10):5335 

167. Gda C Santos, M Zielenska, M Prasad, J A Squire Chromosome 6p amplification and cancer 

progression J Clin Pathol 2007; 60: 1–7. 

168. Keiran S.M. Smalley at al, cyclin D1 expression can mediate BRAF inhibitör resistance in BRAF 

V600E–mutated melanomas, Mol Cancer Ther. 2008 September; 7(9): 2876–2883. 

103

169. Carpinelli, M. R. et al. Suppressor screen in Mpl–/– mice: c‑Myb mutation causes 

supraphysiological production of platelets in the absence of thrombopoietin signaling. Proc. Natl 

Acad. Sci. USA 101, 2004; 6553–6558 With Reference 19, this paper identified hypomorphic 

point mutations in Myb that effect platelet generation and other haematopoietic parameters in adult 

mice virus-induced mouse myeloid tumors. Elucidated the structural basis of the activation of Myb 

by retroviral insertion in murine myeloid tumours, with two scenarios resulting in amino or 

carboxyl truncation, respectively. Mol. Cell. Biol. 1986; 6, 380–392 

170. Sandberg, M. L. et al. c‑Myb and p300 regulate hematopoietic stem cell proliferation and 

differentiation. Dev. Cell 8, 2005; 153–166 

171. Halaban A, Kwon, B. S., Ghosh, S., Delli Bovi, P., and Baird, A. bFGF as an autocrine growth 

factor for human melanomas. Oncogene Res, 3: 177-186, 1988. 

172. Welch, D.R. and Goldberg S.F., Molecular mechanisms controlling human melanoma 

progression and metastasis. Pathobiology, 1997; 65, 311–330 

173. Annamaria Biroccio at al. c-Myb and Bcl-x Overexpression Predicts Poor Prognosis in 

Colorectal Cancer Clinical and Experimental Findings. Am J Pathol 2001; 158:1289–1299 

104

ÖZGEÇMİŞ 

Adı Soyadı : Deniz SOLGUN ANLAR 

Doğum Tarih ve Yeri : 1972- Kadirli 

Medeni Durumu : Evli 

Adres : Turgut Özal Bul. Huzurevleri mah. Sok: 77219 

Fax : - 

Telefon : 0 (507) 236 78 19 

E. posta : denizanlar@gmail.com 

Can Apt. Kat:11 Çukurova/ADANA 

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi: 1994 - Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi 

Görev Yerleri : 1995-1996 G. Antep İslahiye Merkez Sağlık Ocağı 

1996-1999 K. Maraş Andırın Merkez Sağlık Ocağı 

1999-2001 Kadirli Devlet Hastanesi Acil polikliniği, 

112 Acil Servisi 

2001-2002 Bursa Keles Sağlık Merkezi 

2002-2003 Trabzon Maçka Merkez Sağlık Ocağı, 

Maçka Devlet Hastanesi 

2003-2005 Isparta Senirkent Devlet Hastanesi 

2005-2007 Adana İmamoğlu Merkez Sağlık Ocağı 

2007-2012 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi 

Patoloji Anabilim Dalı 

Dernek Üyelikleri : Çukurova Patoloji Derneği 

Alınan Burslar : - 

Yabancı Dil(ler) : İngilizce 

105

situ hibridizasyon yöntemi i - Çukurova Üniversitesi

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?