epigenetik hastalıklar ve tedavi yaklaşımları - Hacettepe Üniversitesi ...

DERLEME Hacettepe T›p Dergisi 2007; 38:48-54
Epigenetik hastal›klar ve tedavi yaklafl›mlar›
Gamze Bora 1 , Hayat Erdem Yurter 2
1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı,
Ankara
2 Prof. Dr., Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı,
Ankara
Kalıtım materyali olan DNA molekülü, nükleotid olarak adlandırılan küçük yapı
taşlarının birleşmesiyle oluşmaktadır. DNA’nın yapısı ve nükleotidlerin dizilişi
bir canlının tüm hücrelerinde aynı olmakla birlikte, hücreler arası farklılıklar
gen ifadesindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. DNA dizisinden bağımsız
olarak gen ifadesinde meydana gelen kalıtsal değişiklikler epigenetik olarak adlandırılmaktadır.
Gen ifadesi temel olarak iki mekanizmayla düzenlenmektedir [1]:
1. Transkripsiyonu aktive eden ve baskılayan proteinlerin aktivitelerinin düzenlenmesi,
2. DNA ve kromatinde meydana gelen kovalent modifikasyonlar (epigenetik
kontrol).
EP‹GENET‹K MEKAN‹ZMALAR
Epigenetik mekanizmalar, çevresel etkenler ve henüz tanımlanmamış bazı faktörlerin
de katkısıyla epigenotip adı verilen bir profil kurulmaktadır. Genotipin bu
profil üzerindeki yansımasıyla fenotip ortaya çıkmaktadır (Şekil 1) [1].
Epigenetik mekanizmalar üç ana başlıkta toplanmaktadır [2]:
1. DNA metilasyonu,
2. Histon modifikasyonları,
3. RNA ile indüklenen sessizleşme (RNA-induced silencing).
Bu mekanizmaların birlikte çalışması sonucu gen ifadesinde kalıtsal değişiklikler
meydana gelmektedir. Mekanizmaların herhangi birindeki hata, genlerin ifadesinin
aşırı artmasına veya baskılanmasına neden olarak epigenetik hastalıklara yol
açmaktadır [2].
DNA metilasyonu
DNA metilasyonu en çok çalışılan epigenetik mekanizma olup, gen ifadesinin
baskılanmasını sağlamakta, embriyonik gelişim, transkripsiyon, kromatin yapısı,
X-kromozom inaktivasyonu, genomik “imprinting”in düzenlenmesi ve kromatin
kararlılığının korunmasında fonksiyon görmektedir [3]. DNA metilasyonu, DNA
metil transferaz (DNMT) enzimleri tarafından katalizlenmekte ve DNA genellikle
CpG bölgelerindeki sitozinden (C) metillenmektedir. Genomda tekrar dizilerinin
ve transpozonların bulunduğu heterokromatinin CpG bölgelerinde metilasyon
oranı yüksek görülmekte, bu sayede transkripsiyon baskılanmakta ve transpozonların
genom içerisindeki hareketi engellenerek kromozomun kararlı halde kalma-
48 H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹

Epigenetik hastal›klar ve tedavi yaklafl›mlar›
A
B
Genotip
CAGT
Şekil 1. A: Genetik etkileşimler. B: Epigenetiğin şematik gösterimi:
genotip, nükleotidlerin yan yana dizişiliyle oluşmakta, epigenotip
ise bu dizilişe anlam ve değişik ifade biçimleri kazandırmaktadır.
sı sağlanmaktadır [2,3]. CpG adacıkları ise genlerin
promotor bölgelerinde bulunan, yaklaşık 500 baz çifti
uzunluğunda ve %55’ten fazla CG içeren, metilasyon
oranı düşük olan korunmuş dizilerdir [2]. DNA metilasyonunun,
transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını
engelleyerek veya metilli DNA’ya bağlanan protein
kompleksleri sayesinde kromatin yapısını değiştirerek
genlerin ifadesini baskıladığı düşünülmektedir.
Histon modifikasyonları
Çevresel etkenler
Epigenotip
Tanımlanmamış faktörler
CAGT
cagt
cagt
CAGT
Fenotip
Histon modifikasyonları kromatin yapı ve fonksiyonunu
değiştirmeleri nedeniyle epigenetik modifier
olarak bilinmektedir [2]. Histon modifikasyonlarıyla
DNA metilasyonu arasında direkt ilişki olduğunu gösteren
çalışmalar bulunmaktadır. Ökaryotik hücrelerde
DNA, beş tip histon proteini ile paketlenerek nükleozom
yapısını oluşturmaktadır [4]. Bir genin ifade edilmesi,
histon proteinleri-DNA arasındaki paketlenmenin
gevşemesi ve nükleozom yapısının yer değiştirmesi
olarak bilinen remodelling sonucu mümkün olmaktadır
[5]. Histon proteinlerinin amino ucunda asetilasyon,
metilasyon, fosforilasyon, ubiqutinizasyon, ADPribozilasyon
ve sumozilasyon gibi çeşitli posttranslasyonel
modifikasyonlar görülmektedir. Modifikasyonların
histonların elektrostatik yükünü etkileyerek kromatin
yapısını değiştirdiği ve protein kompleksleri için tanıma
bölgesi oluşturduğu düşünülmektedir. Böylece
histon-DNA ve histon-histon ilişkisi etkilenmekte, DNA
paketlenmesi, replikasyonu, tamiri ve gen ifadesinin
kontrolü gibi birçok biyolojik olay kontrol edilebilmektedir.
Modifikasyonlar tek başlarına veya farklı kombinasyonlarda
bulunarak kromatine bazı anlamlar yüklemekte
veya bu anlamları değiştirebilmektedir [6-9].
Üzerinde en çok çalışılan histon modifikasyonu
asetilasyondur [6]. Histonların asetilasyonu histon asetil
transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzim
aileleri tarafından düzenlenmektedir (Şekil 2). Negatif
yüklü asetil grubunun histon proteininin amino ucuna
takılmasıyla pozitif yüklü lizin aminoasiti yükünü
kısmen kaybetmekte, kromatinde gevşeme meydana
gelmekte, transkripsiyon faktörlerinin genlerin promotor
bölgelerine ulaşmaları kolaylaşmakta ve bu sayede
transkripsiyon gerçekleşmektedir. Asetilasyon geri
dönüşümlü olarak gerçekleşen bir olaydır. Lizin aminoasitinden
asetil grubunun çıkartılmasıyla kromatin
tekrar kondense olmakta ve transkripsiyon baskılanmaktadır.
Kromatinin belli bir bölgesinde histonların
asetile olması, o bölgenin transkripsiyonel açıdan aktif
olduğunu gösterirken, deasetile olması transkripsiyonun
baskılandığını göstermektedir [7].
As
HAT
As
HDAC
As
Deasetile histon proteinleri
(inaktif)
As
Asetile histon proteinleri
(aktif)
Şekil 2. Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu. HAT: Histon asetil transferaz, HDAC: Histon deasetilaz.
Cilt 38 • Say› 1 • 2007
49

Bora ve Erdem Yurter
RNA ile indüklenen sessizleşme (RNA-induced silencing)
RNA’ların, histon modifikasyonlarının ve DNA metilasyonunun
başlaması için itici güç oluşturduğu, bu
sayede heterokromatin bölgenin oluşumuna katkıda
bulunarak kalıtsal olarak sessizleştirilmesini sağladığı
düşünülmektedir [2].
Son yıllarda, kodlamayan RNA (non-coding RNA)
adı verilen bazı küçük RNA moleküllerinin epigenetik
süreçte rol aldıkları gösterilmiştir. Örneğin; RNA interferans
olarak bilinen, posttranskripsiyonel ve posttranslasyonel
sessizleştirilmelerde görevli olan miRNA
(micro RNA), siRNA (small-interfering RNA) ve X kromozom
inaktivasyonundan sorumlu olan XIST RNA [1].
EP‹GENET‹K HASTALIKLAR
Çoğu hastalığın temelinde, genotipe göre daha kararsız
olan epigenotipin yattığı düşünülmektedir. Epigenetik
profilin hatalı olmasına neden olan mutasyonlar
(epimutasyon) sonucu ortaya çıkan hastalıklar epigenetik
hastalıklar olarak bilinmekte ve üç ana grup altında
incelenmektedir [1,10].
1. “Imprinted” hastalıklar
Genomik “imprinting”, belirli bir genin ifadesinin
ebeveyne bağlı olarak değişmesidir. Normalde anne ve
babadan gelen allellerde ifade farklılıkları bulunmakta
ve sadece bir allel ifade edilmektedir (mono-allelic expression).
Örneğin; insülin-büyüme faktörü-2 geninin
paternal alleli ifade olurken, maternal alleli ifade edilmez
[11]. Bu mekanizmayı etkileyen mutasyonlar nedeniyle
ortaya çıkan hastalıklar “imprinted” hastalıklar
olarak bilinmektedir.
Bazı genler dokuya özgül olarak da “imprinted” karakter
kazanabilmektedir. Örneğin; ubiquitin protein ligaz
3 geninin, beyinde sadece maternal alleli ifade olurken,
diğer dokularda her iki allel de ifade edilmektedir
[11]. “Imprinted” genlerin büyük çoğunluğunun büyüme
ve davranışlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu
genler çoğunlukla beyinde ifade olmakta, bu nedenle
fenotipte sıklıkla zeka geriliği görülmektedir [12].
“Imprinted” genlerde, DNA metilasyonunun kaybı
ya da kazanımı sonucu (Loss of imprinting) allele-özgül
gen ekspresyon profili bozularak hastalıklar meydana
gelmektedir. Bu duruma en iyi örnek Beckwith-
Wiedemann sendromu (BWS) olup, 11p15.5 bölgesinde
bulunan sekiz “imprinted” gende çeşitli mutasyonlar/”imprinting”
kayıpları nedeniyle, maternal genlerin
ekspresyonlarında azalma ve paternal genlerin
ekspresyonlarında artış görülmektedir. Ayrıca, 11. kromozomun
her ikisinin de babadan gelmesi sonucu ortaya
çıkan “Uniparental Disomy (UPD)” de aynı fenotipe
yol açmaktadır [3].
50
Diğer bir “imprinted” hastalık olan Angelman
sendromu ise tek bir gende meydana gelen mutasyonlar
sonucu oluşmaktadır. 15q11-q13’te yer alan ubiquitin
protein ligaz 3 geninin normalde maternal alleli
eksprese olmakta, fakat bu hastalarda çeşitli mutasyonlar/”imprinting”
kayıpları sonucu bu allelin, dolayısıyla
genin ifadesi baskılanmaktadır [12,13].
Ayrıca, Prader-Willi sendromu (PWS), Russell-Silver
sendromu ve psödohipoparatiroidizm de “imprinted”
hastalıklar olarak bildirilmiştir.
2. Kromatin yapı değişimiyle ortaya çıkan hastalıklar
Kromatin yapısını değiştiren trans ve cis pozisyonu
mutasyonları sonucu ortaya çıkan hastalıklardır [1].
Trans pozisyonu hastalıkları kromatin yapısının
düzenlenmesinde görevli proteinleri kodlayan genlerde
meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır
(Şekil 3). Bu mutasyonlar normal veya “imprinted”
genlerde görülebilmekte ve ortaya çıkan hastalıklarda
genellikle birden çok organ sistemi etkilenmektedir
(pleitropik etki). Örneğin; ICF (immunodeficiency,
centromeric insability and facial anomalies
syndrome) sendromu, de novo DNMT enzimini kodlayan
gendeki mutasyonlardan kaynaklanmakta ve
heterokromatin bölgelerde genomik kararsızlık görülmektedir
[3].
A
Trans
pozisyonundaki
mutasyonlar
5
3
B
Cis
pozisyonundaki
mutasyonlar
5
CATGCCGCCGCCGCCGGAATCGCGCG
3
GTACGGCGGCGGCGGCCTTAGCGCGC
Şekil 3. Trans ve Cis pozisyonu mutasyonları. A: Trans pozisyonu
mutasyonları: kromatin yapısının düzenlenmesinde görevli proteinleri
kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar. B: Cis pozisyonu
mutasyonları: DNA’da meydana gelen mutasyonlar.
3
5
3
5
H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹

Epigenetik hastal›klar ve tedavi yaklafl›mlar›
Trans pozisyon hastalıkları olarak Rett sendromu,
X’e bağlı α-talasemi/mental retardasyon sendromu
(ATR-X), “Immunousseous dysplasia-Schimke” tipi, Rubinstein-Taybi
sendromu ve metilentetrahidrofolat redüktaz
(MTHFR) yetmezliği bilinmektedir.
Cis pozisyonu hastalıkları ise, DNA’da meydana gelen
mutasyonlar sonucu kromatin yapısının etkilenmesiyle
ortaya çıkmaktadır (Şekil 3). Cis pozisyon hastalıklarından
Frajil X sendromu, FMR1 geninin 5’
ucundaki CGG üçlü tekrar sayılarının artması sonucu
ortaya çıkmaktadır. Normal bireylerde 6-54 arası görülen
üçlü tekrar sayısı, Frajil X’li bireylerde 200-1,000
tekrara kadar ulaşmaktadır. Tekrar sayılarının artması
sonucu promotor bölgedeki CpG adacıklarında metilasyon
artmakta, histonların deasetilasyonu sonucu
kromatin kondanse olarak genin ifadesi baskılanmaktadır
[3,14]. Ayrıca, “locus control region (LCR)” delesyonu,
γδβ- ve δβ- talasemi ve fasiyo skapulo hümeral
musküler distrofi (FSHD) cis pozisyon hastalıkları olarak
bildirilmiştir.
3. Kanser
DNA metilasyonu ve kanser arasındaki ilişki ilk kez
1983 yılında ortaya çıkartılmış, kanser hücre genomlarının
normale göre hipometile olduğu gösterilmiştir.
Genomdaki tekrar dizilerinin hipometilasyonuyla
transpozonlar aktive olarak genomik kararsızlık ve buna
bağlı yeniden düzenlenmeler meydana gelmektedir
(Şekil 4). Ayrıca, metilasyon kaybının da hastalığın ciddiyetini
ve metastazı etkilediği bilinmektedir [3]. Kanser
hücrelerinde gene-özgül hipermetilasyonlar da görülmektedir.
Hipermetilasyon genellikle CpG adacıklarında
meydana gelmekte, kromatin yapısını değiştirerek
gen ifadesini baskılamaktadır. Hücre döngüsünde,
sinyal iletim yolunda, DNA tamirinde ve apopitozda
görev alan tümör baskılayıcı genlerin promotor bölgelerindeki
hipermetilasyonla bu genlerin ifadesi baskılanmaktadır
(Şekil 4). Bu durum kanser hücrelerine büyüme
ve çoğalma avantajı sağlamakta, metastazı kolaylaştırmaktadır.
Tümör baskılayıcı genlerin inaktive olabilmesi için
her iki allelinde de mutasyon bulunması gerekmektedir
(Knodson’ın Two-Hit Modeli). Ailesel kanserlerle yapılan
çalışmalar, tümör baskılayıcı genlerin bir allelinde
mutasyon bulunduğunu, diğer allelin ise hipermetilasyonla
baskılandığını göstermiştir [15].
Global metilasyon profilinin değişimi dışında,
“imprinted” genlerdeki DNA metilasyon kaybı ya da
kazanımı da kanser gelişimine neden olmaktadır. Hücre
büyümesinde ve çoğalmasında görev alan “imprinted”
bir genin normalde sessiz olan alleli, metilasyon
kaybıyla aktive olarak genin ifadesini arttırabilmektedir.
Örneğin; kolon, akciğer, karaciğer, over kanserlerinde
ve Wilms’ tümöründe insülin büyüme faktörü-2 geninin
normalde sessiz olan maternal allelinde oluşan
metilasyon kaybıyla gen ifadesindeki artış sonucu kanser
oluşmaktadır [3]. Bu durumun tersine, hücre büyümesini
durdurmakta görev alan “imprinted” bir genin
normalde aktif olan alleli, metilasyon artışı sonucu
inaktive olarak gen ifadesini baskılayabilmektedir. Örneğin;
siklin-bağımlı kinaz inhibitörünü kodlayan genin
normal hücrelerde maternal alleli ifade edilmekte
ve gen ürünü hücre döngüsünü durdurmaktadır.
Wilms’ tümörlerinin %10’unda bu gende metilasyon
artışı görülmüştür [3].
DNA metilasyon profilindeki değişiklikler kanserin
tanısında, yatkınlığın saptanmasında, kemoterapötik
ajanlara verilen cevabın ve yan etkilerin önceden belirlenmesinde
belirleyici olarak kullanılabilmektedir
[16,17].
Tekrar dizileri/Transpozonlar
(hipermetile)
Hipometilasyon
Mitotik rekombinasyon,
genomik kararsızlık
Tümör
baskılayıcı gen
CpG adacıkları
(hipometile)
Hipermetilasyon
Transkripsiyonun baskılanması,
tümör baskılayıcı gen
ekspresyonu kaybı
Normal hücre
KANSER
Şekil 4. DNA metilasyonu ve kanser.
Cilt 38 • Say› 1 • 2007
51

Bora ve Erdem Yurter
TEDAV‹ YAKLAfiIMLARI
Son yıllarda, insanlarda görülen çoğu hastalığın
epigenetik temellerinin olduğunun anlaşılması üzerine,
epigenetik hataların düzeltilmesi amacıyla yürütülen
ilaç araştırma-geliştirme çalışmaları hız kazanmıştır.
DNA metilasyon ve histon modifikasyon profilini
değiştirebilen ilaç adayı bileşikler geliştirilmeye başlanarak
preklinik ve klinik aşamalara geçilmiştir (Tablo
1). Geliştirilen ilaç adayları arasında en çok ümit vadeden
bileşikler DNMT inhibitörleri ve HDAC inhibitörleridir
[2].
DNMT inhibitörleri
DNMT inhibitörleri etki mekanizmalarına göre,
nükleozid analoğu olan ve olmayan bileşikler olmak
üzere iki sınıf altında incelenmektedir (Tablo 1). Nükleozid
analogları, DNA bazına benzer bir yapı göstermekte,
replikasyon sırasında yeni sentezlenen zincirin yapısına
katılmaktadır [10]. DNA’nın yapısına katılan bileşiklerle
DNMT’ler arasında kovalent bağlar kurulmakta,
enzimin aktif hale geçmesi engellenerek yeni sentezlenen
zincirin hipometile olması sağlanmaktadır (Şekil 5)
[2,16]. Bu şekilde etki gösteren 5-azasitidin, miyelodisplastik
sendromun tüm tiplerinde kullanılmak üzere
“Food and Drug Administration (FDA)” tarafından
onaylanmıştır [18]. Nükleozid analoglarının miyelotoksik
etkilerinin olduğu ve sitopeniye yol açtığının gösterilmesi
üzerine, nükleozid analoğu olmayan bileşiklerin
geliştirilmesi çalışmaları ağırlık kazanmıştır [10]. Bu bileşiklerden
RG108 ve EGCG metiltransferazın aktif
merkezine, prokain ve prokainamid ise hedef dizilere
bağlanarak enzimin aktivitesini engellemektedir. Örneğin;
yeşil çaydaki temel polifenol olan EGCG [(-)-epigallocatechin-3-gallate]’nin
kanser hücrelerine uygulanmasıyla
DNA metilasyonunda azalma saptanmıştır.
Tablo 1. DNMT ve HDAC inhibitörleri, uygulama alanları ve klinik aşamalar
DNMT inhibitörleri Hastalık Klinik aşama
Nükleozid analoğu 5-azasitidin Miyelodisplastik sendrom FDA onaylı
olan bileşikler 5-azasitidin Solid tümörler Faz II
Desitabin Miyelodisplastik sendrom Faz II
Desitabin Lösemi Preklinik
Zebularin Mesane kanseri Preklinik
Nükleozid analoğu Prokainamid Prostat kanseri Preklinik
olmayan bileşikler Prokain Meme kanseri Preklinik
EGCG Serviks kanseri Preklinik
(epigallocatechin-3-gallate)
HDAC inhibitörleri Hastalık Klinik aşama
Hidroksamatlar TSA Meme kanseri Preklinik
(trikostatin A)
TSA Ovaryum kanseri Preklinik
SAHA Solid tümörler Faz I/II
(suberoylanilide hydroxamic acid)
SAHA Lösemi Faz I/II
Siklik tetrapeptidler Depsipeptid Lösemi Faz I/II
Depsipeptid Melanom Preklinik
Depsipeptid Kolon kanseri Preklinik
Apisidin Lösemi Preklinik
Kısa zincirli yağ asitleri Valproik asit Bipolar hastalıklar Rutin kullanımda
Valproik asit Meme ve ovaryum kanseri Preklinik
Fenil butirat Miyelodisplastik sendrom, lösemi Faz I
Benzamidler MS-275 Solid tümörler Faz I
CI-994 Solid tümörler Faz I
Elektrofilik ketonlar Triflorometil ketonlar Kanser Preklinik
α-ketonamidler Kanser Preklinik
DNMT: DNA metiltransferaz, HDAC: Histon deasetilaz, FDA: Food and Drug Administration.
52
H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹

Epigenetik hastal›klar ve tedavi yaklafl›mlar›
DNA metiltransferaz
(DNMT)
CH 3
(metil grubu)
A
HAT
Nükleozid
analoğu
olmayan
inhibitörler
Metilsiz DNA
O
NH 2
N N
N
Riboz
DNMT inhibitörü
Nükleozid
analoğu
olan inhibitörler
B
HDAC
Şekil 5. DNA metiltransferaz inhibitörlerinin etki mekanizmaları.
Antiaritmik ilaçlar olan prokain ve türevi prokainamidin
ise kanser hücrelerinde, CG’ce zengin dizilere bağlanarak
metiltransferazın hedef bölgelere bağlanmasını
engellediği ve hipermetile olan tümör süpresör genlerin
tekrar aktive olmalarını sağladıkları düşünülmektedir
[19].
C
O
O N HN
NH HN
O
HDAC
O
O
O
HDACi
HDAC inhibitörleri
Cilt 38 • Say› 1 • 2007
Şekil 6. HDAC inhibitörlerinin etki mekanizmaları. A: HAT enzimi
histonlara asetil grubu ekleyerek genin ifade olmasını sağlar.
B: HDAC enzimi histonlardan asetil grubunu çıkartarak gen ifadesini
baskılar. C: HDAC inhibitörleri, HDAC’ları inhibe ederek histonların
asetilli halde kalmasını sağlar.
HDAC inhibitörleri, histon asetilasyonunu sağlayarak
bazı genlerin ifadesini değiştirebilmekte, ayrıca
transkripsiyon faktörleri ve tümör baskılayıcı proteinler
gibi histon olmayan bazı proteinlerin asetilasyonunu
arttırarak biyolojik aktiviteleri etkilemektedir. HDAC
inhibitörleri uygulanarak histonların deasetilasyonu
engellenmekte, histonlar asetilli halde kalmakta ve
transkripsiyonun sürekliliği sağlanmaktadır (Şekil 6)
[20,21].
HDAC inhibitörleri ile yapılan in vivo çalışmalar,
tümör büyümesini ve metastazı önemli ölçüde azalttıklarını
göstermiştir. Örneğin; kısa zincirli yağ asitlerinden
butirik asitler ve türevleri kolon, prostat, endometriyal
ve servikal karsinomlarda çalışılmış, kanserli
hastalarda hücre siklusunu etkileyerek bölünmeyi durdurduğu,
farklılaşma ve apopitozu uyardığı gösterilmiştir
[22].
HDAC inhibitörleri, farklı biyolojik fonksiyonları
etkilemeleri nedeniyle epigenetik hastalıklar sınıfına
girmeyen, spinal musküler atrofi, Huntington hastalığı,
diyabet ve paraziter infeksiyonların araştırılmasında,
epigenomda değişiklik yaratmak amacıyla kullanılmaktadır
[23-25]. Örneğin; çocukluk çağı en sık görülen kalıtsal
hastalıklarından olan spinal musküler atrofiden
sorumlu olan “Survival Motor Neuron (SMN)” geni
üzerinde yapılan çalışmalarda, kısa zincirli yağ asidi
grubuna giren HDAC inhibitörlerinin “splicing” hatasını
düzelttiği ve fonksiyonel protein düzeyini arttırdığı
bilinmektedir [26-28]. Kalıtsal bir poliglutamin tekrar
hastalığı olan Huntington hastalığında ise transkripsiyon
regülasyon bozukluğu olabileceği düşünülerek yapılan
fare çalışmalarında SAHA’nın kan beyin bariyerini
geçerek beyinde histon asetilasyonunu arttırdığı ve
fare beyninde görülen motor bozukluklarını düzelttiği
gösterilmiştir [29].
İlaç adayı olan DNMT ve HDAC inhibitör grupları
tek başlarına, birlikte veya kemoterapi, radyoterapi gibi
çeşitli sitotoksik ajanlarla kombine olarak uygulanabilmektedir
[2,10].
Epigenetik hataların genetik hatalara göre ilaçla daha
kolay tedavi edilebileceği düşünülmekle birlikte,
epigenetik hastalıkların tedavisi için ümit vadeden bileşiklerin
bazı dezavantajları bulunmaktadır. Epigenomun
geri dönüşümlü doğası gereği, uygulanan bileşiklerin
etkileri kısa dönem olmakta ve hastanın hayat boyu
ilaç kullanımı gerekmektedir. DNMT ve HDAC inhibitörleri
ise nonspesifik etkileri nedeniyle global hiperasetilasyona,
deasetilasyona ve demetilasyona neden
53

Bora ve Erdem Yurter
olacağı düşünülmesine rağmen klinik çalışmalara değer
görülmektedir [10].
Kalıtsal hastalıklarda genotipte görülen mutasyonların
yanı sıra epigenotipin değişmesine neden olan
mutasyonların da önemli olduğunun anlaşılması, araştırmalara
farklı bir boyut kazandırmıştır. Monogenik ve
oligogenik hastalıkların oluşmasında genetik, epigenetik
ve de novo mutasyonların katkısı olduğunu savunan
MEGDI Modeli (mixed epigenetic and genetic and
mixed de novo and inherited model) ileri sürülmüştür
(Şekil 7) [10].
DNA kalıtım mekanizmaları detaylı olarak bilinmekle
birlikte, epigenetik profilin nasıl kalıtıldığı henüz
açıklanamamıştır. 2003 yılında başlatılmış olan İnsan
Epigenom Projesi (Human Epigenome Project)’nin
tamamlanmasıyla epigenetik profilin aydınlatılması,
kalıtım mekanizmasının anlaşılması ve epigenetik hastalıklar
için yeni tedavi imkanlarının yaratılması mümkün
olacaktır.
Kaynaklar
Epigenetik
Kalıtsal
Şekil 7. MEGDI model.
MEGDI
Model
De novo
Genetik
1. Jiang Y, Bressler J, Beaudet LA. Epigenetics and human disease.
Annu Rev Genet 2004; 5:479-510.
2. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones AP. Epigenetics in human
disease and prospects for epigenetic therapy. Nature
2004; 429:457-63.
3. Robertson DK. DNA methylation and human disease. Nature
Rev Genet 2005; 6:597-610.
4. Cooper MG, Hausman ER. The cell a molecular approach.
3 rd ed. USA, 2004: 150-4.
5. Klung SW, Cummings RM. Genetik kavramlar (concepts of
genetics. 6. baskıdan çeviri, Çev. Ed. Öner C.). 2002: 434-42.
6. Strahl DB, Allis D. The language of covalent histone modifications.
Nature 2000; 403:41-5.
7. Grant AP. A tale of histone modifications. Genome Biol
2001; 2:1-6.
8. Peterson LC, Laniel M. Histones and histone modifications.
Curr Biol 2004; 14:546-51.
9. Lizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone
modifications. Curr Opin Genet Dev 2003; 13:154-60.
10. Peedicayil J. Epigenetic theraphy-a new development in
pharmacology. Indian J Med 2006; 123:17-24.
11. Strachan T, Read PA. Human molecular genetics 3. USA,
2004: 301-5.
12. Walter J, Paulsen M. Imprinting and disease. Semin Cell
Dev Biol 2003; 14:101-10.
13. Fridman C, Koiffmann PC. Genomic imprinting: genetic
mechanisms and phenotypic consequences in Prader-Willi
and Angelman syndromes. Genet Mol Biol 2000; 4:715-24.
14. Chandler PS, Kansagra P, Hirst CM. Fragile X (CGG)n repeats
induce a transcriptional repression in cis upon a linked
promotor: evidence for promotor mediated effect. BMC
Mol Biol 2003; 4:1471-2199.
15. Jones AP, Baylin BS. The fundamental role of epigenetic
events in cancer. Nature Rev Genet 2002; 3:415-8.
16. Miyamoto K, Ushijima T. Diagnostic and therapeutic applications
of epigenetics. Jpn J Clin Oncol 2005; 35:293-301.
17. Laird WP. The power and the promise of DNA methylation
markers. Nature Rev Genet 2003; 3:253-66.
18. Kaminkas E, Farrell TA, Wang CY, Sridhara R, Pazdur R. FDA
drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza)
for injectable suspension. The Oncologist 2005; 10:176-82.
19. Brueckner B, Lyko F. DNA methyltransferase inhibitors: old
and new drugs for an epigenetic cancer therapy. Trends
Pharmacol Sci 2004; 25:551-4.
20. Marks AP, Miller T, Richon V. Histone deacetyalses. Curr
Opin Pharmacol 2003; 3:344-51.
21. Rosato RR, Grant S. Histone deacetylase inhibitors: insights
into mechanisms of lethality. Expert Opin Ther Targets
2005; 9:809-24.
22. Lindemann KR, Johnstone WR. Histone deacetylase inhibitors:
promising candidates for chemotherapeutic drugs. Gene
Ther Mol Biol 2004; 8:61-74.
23. Imamura-Takigawa H, Sekine T, Murata M, Takayama K,
Nakazawa K, Nakagawa J. Stimulation of glucose uptake in
muscle cells by prolonged treatment with scriptide, a histone
deacetylase inhibitor. Biosci Biotechnol Biochem 2003;
67:1499-509.
24. Amber LM, Özcan S. Glucose regulates insulin gene transcription
by hyperacetylation of histone H4. J Biol Chem
2003; 278:19660-6.
25. Colletti LS, Myers WR, Darkin-Rattray JS, et al. Broad spectrum
antiprotozoal agents that inhibit histone deacetylase
structure-activity relationships of apicidine. Bioorg Med
Chem Lett 2001; 11:107-11.
26. Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, et al. Phenylbutyrate
increases SMN expression in vitro: relevance for treatment
of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet 2003; 12:1-7.
27. Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, et al. Valproic acid
increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient
cells. Ann Neurol 2003; 54:647-54.
28. Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, et al. Valproic acid increases
the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential
therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet
2003; 12:2481-9.
29. Hockly E, Richon MV, Woodman B, et al. Suberoylanilide
hydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, ameliorates
motor deficits in a mouse model of Huntington’s disease.
Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:2041-6.
54
H ACETTEPE T IP D ERG‹S‹