Kedi ve Köpeklerde Paraneoplastik Sendromlar - Erciyes ...

Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011J Fac Vet Med Univ Erciyes 8(2) 127-137, 2011D. AYDIN, D.O. ERDİKMEN, S. Derlemeler ÜLGEN,A. DEMİRUTKU, Review D. DURMUŞ ArticlesKedi ve Köpeklerde Paraneoplastik SendromlarDidar AYDIN 1 , Dilek Olğun ERDİKMEN 1 , Sinem ÜLGEN 2 ,Alper DEMİRUTKU 1 , Damla DURMUŞ 11 İstanbul Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Cerrahi Anabilim Dalı, İstanbul-TÜRKİYE2 İstanbul Üniversitesi Veteriner Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul-TÜRKİYEÖzet: Paraneoplastik sendromlar (PNS), vücutta tümörden uzakta, neoplazinin dolaylı etkileri sonucu ortaya çıkan birgrup sendromdur. Bu sendromlar; organizmanın birçok sistemini etkiler. Birçoğunun etiyolojisi bilinmemektedir.Malignitenin ilk belirtisi oldukları için paraneoplastik sendromların tanısı oldukça önemlidir. Erken tanı ve sağaltım, hastanınyaşam kalitesini ve prognozu olumlu yönde etkiler. Sağaltımları için, çoğu kez, primer tümör odağının vücuttanuzaklaştırılması gerekir.Anahtar Kelimeler: Kedi, köpek, neoplazi, paraneoplastik sendromParaneoplastic Syndromes in Cats and DogsSummary: One group of syndromes that occur in the body due to the indirect effects of neoplasia distant to the tumorare described as paraneoplastic syndromes (PNS). These syndromes affect most of the organ systems. The aetiologyof most paraneoplastic syndromes is unknown. Since they are the first sign of malignity, diagnosis of the syndromesare quite important. Rapid diagnosis and treatment of these syndromes can help to improve quality of patient’s life andwill have a better prognosis. In general, the removal of the primary tumor for treatment is necessary.Key Words: Cat, dog, neoplasia, paraneoplastic syndromeGirişParaneoplastik sendrom (PNS); primer tümör odağındanya da metastazlarından uzak mesafede,vücudun yapısında ve fonksiyonlarında değişikliklereneden olan neoplazmalar ile ilişkili bozukluklarolarak tanımlanır (7, 16, 60). Örneğin; gastrikülserasyon, gastrik karsinom nedeniyle o bölgedekineoplazmanın direkt sonucudur. Fakat, kutanözmast hücre tümörünün histamin salgısına bağlıolarak oluşan gastrik ülserasyon, bir paraneoplastiketkidir (64). PNS’ların gastrointestinal, endokrinolojik,hematolojik, kutanöz, renal, nörolojik ya dafarklı diğer göstergeleri vardır. Bu göstergelerinbelirli bir tümör tipini niteleyen, spesifik bir özelliğiolabilir (7, 60). PNS’ları oluşturan birbirinden farklıbirçok sebebin olduğu düşünülmektedir. Tümörhücrelerinin, humoral faktörleri (hormon ya dasitokin gibi) salgılaması ya da tümöre karşı birimmun cevabın oluşması sonucu, küçük moleküllerindolaşıma katılıp uzak alanlarda etki oluşturmasıylameydana gelir. Bazı PNS’lar mutasyonlarasekonder olabilirken, birçok endokrinolojik olmayanPNS’ların sebebi ise bilinmemektedir (7). Buderlemede; küçük hayvanlarda gözlenenPNS’ların, sistemik olarak ele alınması, neoplazmlarınerken tanı ve sağaltımındaki öneminin vurgulanmasıamaçlanmıştır.Geliş Tarihi/Submission Date : 02.03.2011Kabul Tarihi/Accepted Date : 16.05.20111. Neoplazilerin Gastrointestinal Göstergeleri1.1 Neoplazma kaşeksisi ve anoreksi: Hayvanlardaneoplazmaların en sık rastlanan ve en önemlisistemik etkileri; beslenme bozukluğu ve bedenkütle kaybıdır (7). Kaşeksi; neoplazmalı hastalardayeterli nutrisyonel alım olduğu halde metabolikbozuklukların oluşmasıdır. Genellikle, progresifkütle kaybı ve kas atrofisi ile kendini gösterir veprognozu negatif yönde etkiler. Kaşeksi; ölümünen sık rastlanılan nedenlerinden biri olmasına rağmen(7, 16), kaşektik köpeklerin yalnızca %4’ününonkolojik açıdan değerlendirildiği bildirilmiştir (38).Metabolik bozukluklar, bu kaşektik sendromun farkedilmesinden çok daha önce baş gösterir. Ne yazıkki, tümör vücuttan uzaklaştırılsa bile, bu gibimetabolik bozukluklar hastanın eski kondüsyonunaulaşmasını güçleştirir (7, 10). Protein, yağ vekarbonhidrat metabolizmasını etkileyen çok çeşitlineoplastik oluşum bulunmakla birlikte, tümör hücrelerininglikoneogenez için konakçı hücrelerdenfarklı olarak yalnızca amino asitleri kullandığı bilinmektedir(16, 44). Protein kayıplı enteropatiler ise,hipoproteinemiye neden olan gastrointestinal kanaliçerisinde aşırı serum proteininin kaybıdır. Bununnedeni; protein sentezinin bozulması, gastrointestinalkanal içinde ya da idrarla protein kaybının artışıdır(örneğin; neoplazmaların renal belirtileri).Birçok serum proteininin yarı ömrü fazladır, bu daprotein kaybının uzun süredir devam ettiğini gösterir.Protein kayıplı enteropatilerin; mukozal eroz-127

Paraneoplastik… Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011yon, ülserasyon ya da lenfatik obstrüksiyon sebebiylemukozal serum protein permeabilitesindekiartışa bağlı olarak ortaya çıktığı düşünülür (7).İnsanlarda tanının doğruluğu, serum biyokimyasındahipoproteineminin varlığı ve dışkıda alfa-1-antitripsin’in bulunmasıyla teyit edilir. Fakat buyöntem veteriner pratiğinde çok yaygın değildir.Bununla birlikte, protein kayıplı enteropatilerin tanısı,sintigrafide indiumlu 111 transferrin kullanılarakyapılmıştır ve güvenli bir metot sayılmıştır (8).Lipid metabolizmasındaki değişiklikler ise;lipolizisin artışı ve lipoproteinlipaz aktivitesininazalması şeklindedir (16, 44). Karbonhidrat metabolizmasındada, serum laktat düzeyinin ve insulindirencinin artışı gibi değişiklikler olur. Tümör hücrelerininglukoz kullanımı konakçı hücrelerden dahafazladır. Tümör hücreleri glikoliz sonucu oluşanglukozdan enerji sağlar ve son ürün olarak laktatoluşur. Bu anaerobik bir mekanizmadır ve konakçıhücrenin laktattan faydalanabilmesi için önceliklelaktatın glukoza çevrilmesi gerekmektedir. Bu dakonakçı için negatif enerji dengesi ile sonuçlanır.Böylelikle tümör, konakçının zararına bir gelişimgösterir (16, 44). Anoreksi; neoplazma hastalarındazayıf nutrisyonel alım sonucu gözlenen kilokaybının oluşması ve metabolizmanın bozulmasıdır.İştahsızlığın patogenezi çok belirgin değildir.Bununla birlikte yapılan bir çalışmada;hematopoietik malignitesi bulunmayan köpeklerdekarbonhidrat metabolizmasındaki değişiklikler incelenmişve köpeklerdeki bu maligniteler cerrahiyolla uzaklaştırılsa bile, karbonhidrat metabolizmasındakianormalliklerin düzelmediği görülmüştür.Çalışmanın sonucunda; karbonhidrat metabolizmasındakideğişikliklerin, hastanın yaşam kalitesiniolumsuz yönde etkilediği ve neoplazma kaşeksisiile ilişkili olabileceği düşünülmüştür (43). Neoplazmakaşeksisinin ve anoreksinin de klinik sonucu,progresif kayıptır (7, 16).1.2 Gastrointestinal ülserasyonlar: Gastrikülserasyonların en sık rastlanan nedeni; mast hücretümörlerdir. Mast hücre tümörlerindeki aşırıhistamin; H2 reseptörlerinin gastrik asit sekresyonunustimule eder. Gastrik damar trombozlarıylabirlikte, mukozal hasar ya da ülserasyon gastrikhiperasidite ile ilişkilidir (17). Her ne kadar plazmahistamin düzeyinin incelendiği araştırmada; masthücre tümörü olan köpeklerin yalnızca küçük biryüzdesinde gastrointestinal belirtilerin olduğu belirtilsede, mast hücre tümörü bulunan hastalardaanormal histamin düzeyi negatif bir prognostikfaktör olarak kabul edilmektedir (29). Gastroduo -denal ülserasyonla ilgili PNS’un diğer sebebi isegastrinomdur (gastrin salgılatan adacık yapmayanpankreas hücre tümörü). Nadir de olsa, kedi veköpeklerde bu tümör tipine rastlanmıştır. Kusma,letarji, anoreksi, kan kaybı ve abdominal ağrı ilebirlikte bulunan ve gastrin salgılanmasına yol açangastrinomlar, peptik ülser, diyare, gastrik hiperasiditeile karakterize Zollinger-Ellison sendromununortaya çıkmasına neden olur. Bu tümörler,genellikle, pankreas ve duodenum duvarında bulunur(15, 26, 27, 61, 62, 64). Bu sendrom, serumgastrin düzeyinin belirgin olarak yükselmesine vegastrik asit sekresyonunun artışına neden olur.Gastrik asidin hipersekresyonu neticesinde de,gastrointestinal ülserler oluşur (27, 53). Ayrıca,intestinal nöroendokrin tümör tespit edilen bir köpekte,gastrik ülserasyonlarla birlikte gelişenparoksismal ventriküler taşikardinin de paraneoplastiksendromla ilişkili olduğu düşünülmüştür.Tümör tarafından salınan dolaşımdaki vazoaktifyapıların bu sendroma yol açabileceği ve tümörünuzaklaştırılmasından sonra sayılan bu klinik belirtilerinyok olduğu bildirilmiştir (55).2. Neoplazilerin Endokrinolojik Göstergeleri2.1 Hiperkalsemi: Hiperkalsemili köpeklerin yaklaşıkolarak 2/3’ünde, kedilerin ise 1/3’ünde neoplaziteşhis edilmiştir (7). Lenfom (T hücre lenfom) veanal kese apokrin bez adenokarsinomu gibi neoplazmatürleri, hiperkalseminin en sık rastlanılannedenidir (7, 16). Lenfomun anatomik olarak ensık görüldüğü yer ise, kranyal mediastinumdur.Kedi ve köpeklerde malign hiperkalsemi ile ilişkilidiğer tümör tipleri ise, tiroid karsinom, multiplmiyelom, kemik tümörleri, timom, squamöz hücrekarsinomu, meme bezi karsinom/adenikarsinomu,primer akciğer tümörleri, kronik lenfatik lösemi,paratiroid bezi tümörleri, melanom, bronşiyojenikadenokarsinom, renal anjiomiksom şeklinde sıralanmıştır(2, 7, 18, 49, 64). Malign hiperkalsemiyioluşturan sebepler çok çeşitlilik gösterir. Tümörtarafından Paratiroid hormon (PTH) ya da PTH’lailişkili peptidin (PTH -r) ektopik üretimi, yaygın litikkemik metastazları, primer hiperparatiroidizm, tümörleilişkili Prostaglandin E1 (PGE1) veProstaglandin E2 (PGE2), interleukin -1 beta,transforming büyüme faktörü-b (TGF -b) ve reseptöraktivatör nükleer faktör kapa B ligandı (RANKL)kalsiyum düzeyinin yükselmesinden sorumludur(7, 16, 64). Osteolitik hiperkalsemi, en çok lenfomve miyelomda görülür (16). Neoplazmalarla ilişkilihiperkalseminin mekanizması da iki şekilde açıklanabilir:Bunlardan birincisi, neoplazmalara ilişkinkemik, böbrek ve barsaklarda kalsiyum (Ca) metabolizmasınıetkileyen humoral faktörlerdir. Humoralhiperkalseminin malignitesi osteoklastik kemikrezorpsiyonunu indükler. Diğer mekanizma ise;tümörlerin kemik metastazlarına bağlı olarak, kemikrezorpsiyonunu stimule etme, şeklinde açıkla-128

Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011D. AYDIN, D.O. ERDİKMEN, S. ÜLGEN,A. DEMİRUTKU, D. DURMUŞnabilir (50). Anamnez, fiziksel muayene, tam serumbiyokimyası, idrar analizi, bunların yanında,toraks radyografisi, abdominal ultrason ve tercihenkemik iliği biyopsisi malign hiperkalseminin ayırıcıtanısında önem taşır. Lipemi, hemoliz, hiperalbuminemi,akut renal yetmezlik, hipervitaminozis D,hipoadrenokortisizm, osteomiyelit, Addison hastalığıve granulamatöz hastalığın da hiperkalsemiyeyol açtığı unutulmamalıdır. Malign hiperkalsemininklinik belirtileri, renal fonksiyon bozukluğu ile paralellikgösterir. Kalsiyum düzeyinin 18 mg/dl’ninüzerine çıkması acil durum olarak kabul edilir.Hastanın klinik belirtileri; halsizlik, kusma, poliüri,polidipsi, depresyon, anoreksi, bradikardi, koma veölüme kadar devam eder. Malign hiperkalsemilikedilerde ve köpeklerde; PTH değeri tipik olaraknormalin altındadır, PTH-rp değeri ise yüksektir.Malign hiperkalseminin etiyolojisi belirlenirken,total kalsiyum düzeyinin serum albumin düzeyi ileilişkisi de değerlendirilmelidir. Sıklıkla malignhiperkalsemide azotemi ile birlikte normo ya dahipofosfatemi de görülür. Şiddetli böbrekyıkımlanmasının olduğu durumlarda, hiperfosfatemide görülebilir, fakat bu duruma PNS’da çok sıkrastlanmaz. Hiperkalseminin sağaltımı sırasındaaltında yatan neoplazma yok edilince, hiperkalsemide çoğunlukla normal düzeye erişir. Buradaöncelikle dehidratasyona yönelik sağaltım uygulanır.Sıvı sağaltımındaki seçim %0.9 izotonik solüsyonuolmalıdır. Çünkü bu solüsyon Ca içermez veböbreklerden Ca atılımını uyarır. Bununla birlikte,hidratasyon sağlandıktan sonra Furosemide deönerilir. Kortikosteroidlerin kullanımı her ne kadarkalsiürezisi arttırarak Ca düzeyini, D vitamini metabolizmasınıve barsaklardan Ca emilimini azaltmayısağlasa da, tanısı konulmayan neoplazmalardakullanımı sakınca doğurabilir. Lenfom ya damiyelom olgularında kullanımı ise, tanının doğruluğunuengelleyebilir ve tanı koyma süresini geciktirebilir.Nadiren cevap alınmayan bazı olgulardakalsitonin ve bifosfonat da kullanılabilir (7, 16, 64).2.2 Hipoglisemi: Kan glukoz düzeyinin 80mg/dlolması hipoglisemi, hipoglisemiye bağlı klinik belirtilerinise, 45 mg/dl’nin altında belirdiği kabul edilir.Hipoglisemi ile ilgili PNS’un en sık rastlanan nedeniinsulinomdur (adacıklı beta hücre tümörü). Köpeklerdeve insanlardaki adacık yapmayan hücretümörleri, ektopik hormon üretiminin kaynağı olarakgörev yapar ve bu da hipoglisemi ile sonuçlanır.Hipoglisemi ile ilişkili PNS’ a yol açan adacıkyapmayan hücre tümörleri; en çok, hepatoselülerkarsinom, lenfom, renal lenfosarkom, renaladenokarsinom, hemanjiyosarkom, oral melanom,hepatom, plazma hücre tümörü, multipl miyelom,düz kas tümörü (leyomiyom ve leyomiyosarkom)ve tükrük bezi tümörlerinde görülmüştür (5, 7, 54).Pankreas dışı tümörlerde hipoglisemi düşük insulindüzeyi ile ilişkili iken, pankreatik adacıklı beta hücretümörleri (insulinomlar) hipoglisemiyi aşırıinsulin seviyesi ile etkilerler (7). Hipoglisemininayırıcı tanısında; insulinom, adacık yapmayan hücretümörü ve insulinizmi, adacık yapmayan hücretümörü, hipoadrenokortisizm, açlık, sepsis, karaciğerdisfonksiyonu ve Addison hastalığı bulunur.Klinik belirtilerin şiddeti; hastanın ne kadar ve nesüreden beri hipoglisemik olduğu ile kan glukozdüzeyinin düşüş hızına bağlıdır. Halsizlik, oryantasyonbozukluğu, nöbetler ve koma gibi klinikbelirtiler, perifer ve santral sinir dokusunun devamlıglukoz ihtiyacı yüzünden ortaya çıkar (7, 16, 64).Hipoglisemi ile ilişkili PNS’un sağaltımında, öncelikle,tümörün cerrahi yolla uzaklaştırılması düşünülmelidir.Lokal lenf yumrularının ve karaciğerinde dikkatlice değerlendirilmesiyle, parsiyelpankreotomi uygulanabilir. Hipoglisemik tablonundüzeltilmesi için ise medikal sağaltım olarak, serumglukoz düzeyini arttırabildiğindenkortikosteroid önerilir. Diğer bir tamamlayıcı medikalsağaltım ise; özellikle kortikosteroid direnciolan hastalarda, diazoksit uygulamasıdır. Sık sıkve az miktarda karbonhidrattan fakir yolla beslemeve intravenöz yolla glukoz verilmesi son derecebasit ve yararlı bir yoldur. Streptozotosin de,pankreatik adacık hücrelere spesifik neoplastik birilaçtır. Bu ilacın nefrotoksik özelliği, izotonik solüsyonuile yapılan diürezle engellenebilir. Diğerterapötik ilaçlar ise; hidroklortiazid, glukagon vesomatostatindir (7, 64).2.3 Antidiüretik hormonun uygunsuzsekresyon sendromu: Semptom göstermeyen veoldukça seyrek rastlanan bir PNS’dur. Antidiüretikhormonun uygunsuz sekresyonu (AHUS)paraneoplastik bir sendrom olmasının yanı sıra,buna kemoterapötik ve diğer bazı ilaçlar(vincristine, cyclophosphamide, cisplatin,thiazid’ler, morfin ve chlorpropamide), pulmoner vesantral sinir sistemi enfeksiyonları ile ve değişikdiğer durumlar neden olabilir. AHUS’da hastadehidre değildir, bununla birlikte renal, adrenal vetiroid fonksiyonları normaldir. Hastada, düşük serumsodyum (Na) konsantrasyonuyla birlikte, yüksekidrar Na konsantrasyonu bulunur. Klinik belirtilerhipernatremiye bağlı olarak ortaya çıkar.AHUS’la ilişkili PNS’un sağaltımında; öncelikli olarak,sebep olan neoplazmanın ortadan kaldırılmasıamaçlanır. Bunun yanı sıra suyun kısıtlanması,demeklosiklin (Antidiüretik hormon antagonisti),hipertonik sodyum klorid yararlı olabilir (7, 64).2.4 Ektopik adrenokortikotropik hormon sendromu:İnsanlarda nöroendokrin hücre kaynaklıprimer malign tümörlere bağlı olarak ortaya çıkan129

Paraneoplastik… Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011bu duruma, veteriner onkolojide çok sık rastlanmaz.İnsanlarda küçük hücre akciğer tümörleri,pankreas ve değişik tümör tipiyle ilişkili olarak ortayaçıkar (19, 42). Bu PNS’da baskın olan aktif moleküller;Adrenokortikotropik hormon [ACTH] veöncüleri, endorfinler, enkafalinler ve makrositstimule edici faktördür. Çoğunlukla, hiperadrenokortisizminnedeni; hipofiz bezinden aşırı ACTH yada adrenokortikal tümör tarafından aşırıglukokortikoid salınmasıdır. Ektopik ACTH sekresyonunabağlı hiperadrenokortisizmi, hipofize bağlıhiperadrenokortisizmden ayırmak kolay değildir.Ektopik ACTH sendromunda dolaşımdaki ACTHdüzeyi, hipofize bağlı hiperadrenokortisizmde olduğundandaha yüksek olma eğilimindedir. Ayrıcaektopik ACTH sendromunda, yüksek dozdadeksametazon uygulanmasına karşın salgılamabaskılanamaz. Hipofize bağlı hiperadrenokortisizmde,kortikotropin salgılatıcı hormonunintravenöz uygulaması sonrasında plazma ACTHve kortizol seviyeleri artarken, ektopik ACTH sendromundaçok azı için bu durum söz konusudur.Bunun yanında hiperadrenokortisizmle birliktehipokalemi de görülebilir. Tanısı; Cushing benzeribelirtilerle birlikte, kortizon baskılama testi,hipofizektomi ve lokalize tümörlerin varlığı ile konulabilir(19). Altında yatan neden ortadan kaldırıldıktansonra tablo normale dönebilir. Gerektiğindemedikal sağaltım, mitoton ya da ketakanazol ilekortizol üretiminin engellenmesi üzerinedir. Köpeklerdede anipril’in (selegelin) kullanımı değerlendirilmiştir(7).2.5 Hipokalsemi/ Hiperglisemi: Paraneoplastikhipokalsemi ve hiperglisemi oldukça seyrek görülür.İnsanlardaki PNS hipokalseminin en önemlinedeni; litik kemik metastazlarıyla birlikte,kalsitonin salgılayan tümörlerdir (tiroidin medullerkarsinomu) (7, 64). Hipotalamik tümörlerle birlikteakromegaliye bağlı diyabet dışında hiperglisemi,bugüne kadar gingival hamartomu olan yalnızcabir kedide görülmüştür (7, 45, 64).3. Neoplazmaların Hematolojik Göstergeleri3.1 Hipergammaglobulinemi: Bir PNS olarakhipergammaglobulineminin görülmesi, monoklonalimmunoglobulin üreten plazma hücreleri (plazmahücre tümörleri) ya da lenfositlerin aşırı proteinüretiminden kaynaklanır. Kanda bulunan M proteininartışı sonucu hiperviskoziteye bağlı kliniksemptomlar ortaya çıkar. Bunlar; ataksi, hemorajive koma şeklinde sıralanabilir. Bu proteinler serumya da idrarda protein elektroforeziyle saptanabilir.Multipl miyelom en sık rastlanan nedenidir. Bununyanında ekstrameduller plazmositom, lenfom,lenfositik lösemi, primer makroglobulinemide de Mproteini üretilir. Bu sendromun sağaltılması da,primer olarak, tümörün uzaklaştırılmasından geçer(7, 64).3.2 Anemi: Veteriner onkolojide en sık rastlananPNS’dur. PNS aneminin olası birçok sebebi olmasınakarşın, büyük çoğunluğunun nedeni; kronikhastalık anemisi, immun kaynaklı hemolitik anemi,kan kaybı anemisi ve mikroanjiyopatik hemolitikanemidir. Yayılmış ya da metastazik tümörlü hastalardaen sık rastlanılanı, kronik hastalık anemisidir.Hastalık ilerledikçe demir metabolizması vedepolanması sekteye uğrar. Kırmızı kan hücrelerininömrünün kısalmasına ve kemik iliğinin bunacevabının azalmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Budurumda normositik normokromik anemi görülür.Sağaltımda; primer olarak, tümörün uzaklaştırılmasıamaçlanır. Neoplazmanın herhangi bir tipi de,immun aracılı hemolitik anemiyi tetikleyebilir.İmmun mekanizma; kırmızı kan hücrelerinin erkendönemde yıkımlanmasından ileri gelir. Sferositozve rejenerasyon anemisi görülür. Serum biyokimyasında,konjüge olmamış bilirubinin (BUN) dearttığı gözlenebilir. Neoplazmanın sağaltımıylabirlikte immunosüpresif ajanlar da kullanılabilir. Buamaçla; prednizolon, azatioprin, siklosfamid,siklosporin önerilir. Anemiye yol açan diğer birsebep de, tümöre bağlı kan kaybı anemisidir (7,16). Deri, göğüs boşluğu ve abdominal kavitedekanamalı tümör (hemanjiosarkom) bulunabilir. Kankaybında mikrositik hipokromik anemi ile birlikterejeneratif ya da nonrejeneratif anemi gözlenir.Bununla birlikte, düşük serum düzeyi, artan totaldemir bağlama kapasitesi ve poiklositoz da notedilmiştir. Kimi hastalarda kan kaybı açıkça belliiken (kanamalı dalak tümörleri, superfisiyel tümörler)kimi hastalarda kan kaybının kaynağı açıkçabelli değildir (gastrointestinal sistemdeki tümörler)(7, 32). Mikroanjiyopatik hemolitik anemi ise, fibrindepolanmasına ya da endotelyal hasar yüzündensekonder hemoliz olarak ortaya çıkar. En sık rastlanannedeni; yaygın intravasküler koagulasyon vehemanjiyosarkoma bağlı kırmızı kan hücrelerindenyoksun kalmadır. Devam eden mikroanjiyopatikhemolitik aneminin en çok rastlanılan göstergeleride, şistositoz ve hemolizdir (7,24). Veteriner onkolojideseyrek olarak rastlansa da, kemoterapininindüklediği anemiye de rastlanır. Bu durumdanonrejeneratif anemi görülür. PNS’un seyrek olarakrastlanan diğer bir nedeni ise, miyelofitizdir(kemik iliği invazyonu) ya da saf kırmızı hücreaplazisidir. Myelofitize çoğunlukla lösemi nedenolur. Bunun yanında, yine seyrek olarak da olsa,hiperöstrojenizme bağlı kemik iliği hipoplazisi görülebilir(7, 16). Hiperöstrojenizmle ilgili olarak erkek130

Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011D. AYDIN, D.O. ERDİKMEN, S. ÜLGEN,A. DEMİRUTKU, D. DURMUŞköpeklerde sertoli hücre tümörleri (51), dişi köpeklerdeise granulosa hücre tümörleri sorumludur (7).3.3 Eritrositozis: Nadir görülen bir PNS’dur.Eritrositozis ile ilgili olan tümörler; primer vesekonder renal tümörler, lenfom, akciğer ve karaciğertümörleri, sekal leyomiyosarkom, nasalfibrosarkomdur (48). Belirgin hemotokrit artışı,hipoksiye verilen bir cevaptır. Eğer şant gibikardiyopulmoner bir hastalık yoksa, neoplazi aklagetirilmelidir. Neoplazma hastalarında eritrositozunnedeni, aşırı eritropoietin üretilmesidir (22) Bununyanında herhangi bir yerdeki neoplastik hücrelerde eritropoietin üretebilir. Transmissible veneraltümörün de bu duruma yol açtığı belirtilmiştirPolisitemi vera (gerçek polisitemi) ise, ayrı bir hastalıktır.Splenomegali ve pansitoz ile birlikte eritrositlerinproliferasyonu sonucu oluşan birmiyeloproliferatif bozukluktur (7, 64). PNS’un sağaltımındaeritropoietin üreten tümörün uzaklaştırılmasınınyanında, flebotomi de önerilir (7, 13,64).3.4 Nötrofilik lökositoz: Veteriner onkolojide dolaşımdakinötrofillerin artışı bazen değişik tümörtipleri ile ilgili olabilir, fakat bu durumu gerçek lösemidenayırmak kolay değildir. Nötrofilik lökositozunköpeklerde lenfom, renal tubuler karsinom, primerakciğer tümörü, rektal adenomatöz polip vemetastazik fibrosarkom ile birlikte görüldüğü bildirilmiştir.PNS löseminin mekanizması tam olarakbilinmemekle birlikte, granulosit makrofaj kolonistimule edici faktörün neden olduğu düşünülür.Çok çeşitli tümör tiplerinin, kemik iliğini stimuleeden faktörleri etkilediği düşünülür (7, 64). Kedilerdeise bu faktörü üreten tümörler; dermaladenokarsinoma ve pulmoner skuamöz hücrekarsinomudur (52). Yukarıda sayılan tümör tiplerininuzaklaştırılmasından sonra kan tablosununnormale dönmesi sonucunda, nötrofilik lökositozabağlı bir PNS’un olduğu düşünülmüştür (7, 32, 57).3.5 Trombositopeni: Genellikle kemoterapi uygulamalarındansonra sekonder olarak ortaya çıkar.Trombositopenili köpeklerin %58’indelenfoproliferatif tümörler mevcut iken, kedilerin %20’sinde özellikle lenfomu da içine alan çok çeşitlitümörler mevcuttur. Bununla birlikte, köpeklerdeaşırı östrojen üretimi sebebiyle sertoli hücre tümörlerine,nadiren de seminomlara bağlı olaraktrombositopeni görülür. Trombositopeninin en sıkrastlandığı neoplazmalar; dalağın vasküler tümörlerive lenfomu ya da lösemi gibi kemik iliğineinfiltre olan neoplazmalardır. Trombositopenin birbaşka nedeni de, immun aracılı trombositopenidir.Sağaltımında öncelikle tümörün uzaklaştırılması,gerektiğinde de intravenöz sıvı sağaltımı, plazma,heparin ya da immunosüpresifler önerilir (7, 64).3.6 Trombositozis: Paraneoplastik sendromlailgili olarak dolaşımdaki trombosit artışı, genelliklemiyeloproliferatif bir bozukluktan ileri gelir. Herhangibir kardiyak bozukluk olmamasına rağmen, belirgintrombositoz olması paraneoplastik sendromuakla getirir. Yangı, splenektomi ve hemorajide detrombositopeni görülebilir (64). Trombositozis beraberindetromboembolizmayı da tetikleyebilir (28,64).3.7 Koagulopatiler ve yaygın intravaskülerkoagulasyon: Kedi ve köpeklerde hemostazdakideğişikliklere çok sık rastlanır. Koagulopati ile ilgiliPNS’lar, en çok trombositopeni, trombositoz,trombosit disfonksiyonu ve agregasyonu, yaygınintravasküler koagulasyon ya da mast hücre tümörlerinebağlı olarak heparinemi oluşturan tümörtiplerinde görülür. Tanısı; trombositopeni ile birliktetromboplastin zamanının uzaması, fibrin yıkımıürünlerin artması ve hipofibrinojenemi ile konur.Özellikle üç tümör tipinde paraneoplastik etkileriyüzünden belirgin hemoraji olabileceği unutulmamalıdır.Bunlar; dalak hemanjiyosarkomu, yangıselmeme karsinomu ve mast hücre tümörlerdir (7, 17,64).3.8 Eozinofili: En çok parazite ya da alerjik reaksiyonlarabağlı olarak ortaya çıkar. Neoplazi ile ilişkilieozinofiliye ise ender olarak rastlanır. Köpeklerdefibrosarkom, meme bezi karsinomu, T hücrelenfomu, kedilerde ise lenfom, sarkom, mast vetranszisyonel hücre karsinomu gibi çok çeşitli tümörtiplerinin paraneoplastik eozinofiliyle ilişkisivardır. Eozinofilinin nedeni tam olarak açıklanamasada, granülosit makrofaj stimüle edici faktör(GM-CSF) üretiminin, çeşitli interlökinlerin (IL -5,13, 17 gibi) ve Candida benzeri eotaxinlerin roloynadığı düşünülür. Paraneoplastik eozinofili,eozinofilik lösemiden ve hipereozinofilik sendromdanayırt edilmelidir. Belirgin klinik semptom göstermesede sağaltımı için, tümörün uzaklaştırılmasıönerilir (4, 7, 14, 34).4. Neoplazmaların Kutanöz Göstergeleriİnsanlarda 30’dan fazla kutanöz neoplastik sendrombulunmasına karşın veteriner onkolojide azsayıda kutanöz paraneoplastik sendrom olgusubildirilmiştir. Bu bozukluğun paraneoplastik sayılabilmesiiçin iki koşulu sağlaması gerekir.Dermatozun neoplazi gelişiminden sonra oluşmasıve hem dermatozun hem de neoplazinin paralel birseyir izlemesi gerektiğini savunur (37). Visseralneoplaziyle ilişkili bir çok deri lezyonu bulunur.Bunlardan en sık karşılaşılanları; kedilerin131

Paraneoplastik… Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011paraneoplastik alopesisi, kedilerin timoma bağlıeksfolyatif dermatitisi, köpeklerin renal kistadenomya da kistadenokarsinom ile ilişkili nodülerdermatofibroz, köpeklerin testikuler tümörlere bağlıdişileşme sendromu, köpeklerin glukoganomabağlı süperfisyel nekrolitik dermatitisi ve köpeklerinlenfom ya da dalak sarkomuna bağlıparaneoplastik pemfigusudur (35, 60).4.1 Alopesi: Kedilerde alopesi, travma sonucu yada ektoparazitlere, dermatofitozise, demodekse,hipertiroidizme, Cushing sendromuna ve tümörlerebağlı olarak ortaya çıkar. Kedilerde paraneoplastikalopesinin pankreas, kolanjiosellüler vehepatosellüler karsinomalarına bağlı oluştuğu bildirilmiştir(7, 35, 56, 60). Paraneoplastik alopesideçoğunlukla belirgin ve spesifik olmayan klinik belirtilervardır. Anoreksi, ağırlık kaybı, kusma vediyare ile birlikte alopesi; toraks, abdomen,ekstremiteler ve simetrik olarak perineumunventralinde görülür. Genellikle kaşıntı yoktur vesüratle gelişir. Nadiren de pulvinuslar kuru ve çatlakbir görünümdedir. Tanısı lezyonun yeri, klinikdurum ve ilgili dokunun histopatolojik incelemesinegöre yapılır. Paraneoplastik alopeside kortikosteroiduygulaması lezyonları ortadan kaldırmaz.Tümör uzaklaştırıldıktan sonra lezyonların gerilediğibildirilmiştir (35, 56, 60).4.2 Kutanöz Kızarıklık: Kutanöz kızarıklık görülenolgularda vazodilatasyona bağlı olarak deride kırmızıgölgeler oluşur. Kutanöz kızarıklık, feokromositom,yani böbreküstü bezindeki kromafin hücrelerindenileri gelen tümör ile birlikte bulunabilir.Primer akciğer tümörü ve beraberinde intratorasikmast hücre tümörü bulunan bir köpekte kutanözkızarıklık görülmüştür. Daha az oranda da masthücre tümörü degranülasyonu bulunan köpeklerdekutanöz kızarıklığa rastlanabilir. Neoplazi dışındailaç reaksiyonları, demodikozis ve sistemik lupuseritematosus’da kutanöz kızarıklık görülür (7).4.3 Kedilerin timoma bağlı eksfolyatif dermatitisi:Kedilerde timomayla ilgili olarak, deride yaygınpullanma ve eritemle kendini gösterir (20, 60).Genelikle lezyonlar gövde, baş ve pinnada görülür.Burun deliklerinde, tırnak yatağında ve kulak kanalındakahverengi mum benzeri birikintiler vardır.Mekanizması tam olarak anlaşılamasa da, busendromda tümörü tetikleyen bir immun kaynaklımekanizmanın rol oynadığı düşünülmektedir (23,60).4.4 Nodular dermatofibrosis: Nodüler dermatofibroz(ND), renal kistadenokarsinom ya da kista -denom ile birlikte bulunan yavaş seyirli, multiplkutanöz nodüllerle karakterize bir PNS’dur (7, 60).ND, otozomal dominant karakterli kalıtsal bir hastalıktırve en çok orta yaşlı Alman Çoban köpeklerindegörülür. Nodüller oldukça yoğundur vekollajen dokudan ayrılmış, düzgün sınırlı yapıdadır.Lezyonlar özellikle ekstremitelerin, deri üzerindeya da deri altı bağdokusunda bulunur. Lezyonlarınüzeri epidermis tabakasıyla örtülüdür ve kimizaman yangılanabilir ve ülserleşebilir. Ağrı belirtisigöstermeyen bu kutanöz nodüllerin görüldüğü yaşortalaması 6 dolaylarındadır. Klinik belirtiler böbreklerdekipatolojinin seviyesi ile doğru orantılıolmakla birlikte hastalarda hematüri, abdominalgerginlik, böbrek kistleri yüzünden ağrı, depresyon,ateş ve iştah kaybı gözlenebilir. ND, her zamanneoplazi ya da metastazlarıyla ilişkili klinikbelirtilerin erken dönem belirtisidirler. Her ne kadarND için yaş ortalamasının 6 olduğu söylense deböbreklere ilişkin değişikliklerin yaş ortalaması8’dir. Renal belirtiler genellikle bilateraldir ve yavaşbir seyir izler. Histopatolojisinde, kistadenokarsinomdaha az oranda da kistadenoma rastlanır.Bununla birlikte, kısırlaştırılmamış dişi köpekler,uterine leyomiyom gelişimi açısından risk altındadırlar.Yayınlanmış kimi olgularda da ince barsaktatesadüfi olarak hiperplastik poliplere vekollajenlerin hipertrofisine rastlanmıştır. Nodülerdermatofibroz ve böbrek kistlerinin oluşumu arasındakiilişki henüz açıklanamamakla birlikte,kollajen stimule edici faktörlerin ya da sitokinlerinetkin olduğu sanılmaktadır. Bu sendrom için sebepolan neoplazi için etkin bir sağaltım biçimi şu aniçin yoktur (7, 60).4.5 Testis tümörlerine bağlı feminizasyon sendromu:Köpeklerdeki testis tümörlerinin en sık karşılaşılanhistolojik tipleri; sertoli hücre tümörleri,seminomlar ve intersitisyel hücre tümörleridir.Kriptorşidizm; sertoli hücre tümörleri ve seminomlarıngelişimi açısından risk oluşturmaktadır.Testiküler neoplazi bulunan köpeklerde; deri üzerindedeğişiklikler, feminizasyon ya da heri ikisibirden gözlenebilir. Feminizasyon sendromu,jinekomasti, homoseksüel davranışlar, penil atrofi,prostat bezine bağlı skuamöz metaplazi vemiyelosupresyon ile karakterizedir. Bununla birliktederi renginin değişmesi, inguinal, perineal vegenital bölgede maküler melanoz ve lineerprepusyal dermatoz da görülebilir. Son olarak bahsedilenklinik belirti, testis tümörlerine spesifik kabuledilir (60).4.6 Süperfisyel nekrolitik dermatit: Öncelerihepatokutanöz sendrom, diyabetik dermatit ya dagezici nekrolitik eritem olarak da bilinen bu sendrom,pankreasın glukagon sentezi yapan hücrelerininoluşturduğu glukogonamlara bağlı olarak ortayaçıkar. Lezyonlar dairesel, erozif ve kabarcıklıolarak görülürler (7, 59, 60). Belirgin dermatolojik132

Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011D. AYDIN, D.O. ERDİKMEN, S. ÜLGEN,A. DEMİRUTKU, D. DURMUŞbulgular; alopesi, sızıntı ile dirsek, diz gibi basınçnoktalarında ve ayaklarda yapışkan kabuklanmaile birlikte görülen ülserasyon ve erozyonlardır.Ayak tabanlarında hiperkeratoz görülür. Lezyonlarağrılı ve sıcaktır (60). Veteriner onkolojide, insanlardanfarklı olarak daha çok hepatopati ile ilişkilendirilmiştir.Paraneoplastik süperfisyel nekrolitikdermatitis görülen 7 köpek (1, 9, 21, 39, 58, 59) veiki kedi (3, 46) bildirilmiştir. İki köpekte glukago -nom karaciğer üzerinde saptanmıştır (1, 39). Kedilerinbirinde pankreatik karsinom tespit edilirken,diğerinde ise karaciğer, mide ve çeşitli lenf yumrularındasaptanan lenfom ile ilişkilendirilmiştir (3,46). Hipoaminoasidemi; spesifik bir durum olmasada, genellikle süperfisyel nekrolitik dermatitisli köpeklerderastlanılan bir durumdur (60).4.7 Paraneoplastik pemfigus: Klasik pemfigusunaksine, eritem ve inflamasyonlara mutlaka makula,papül, ve plak oluşumu da eşlik eder. İnsanlardaparaneoplastik pemphigus olguları, genellikletimom, non-Hodgkin lenfomu ve kronik lenfositiklösemi ile birlikte görülür (60). 7 yaşında dişiBouveir’de paraneoplastik pemfigus mediastinallenfom ile ilişkili olarak bildirilmiştir (33). Ayrıca birköpekte dalak lenfom ile birlikte seyredenparaneoplastik pemfigus saptanmıştır. Ek olarak; 8yaşında bir atta lenfom ve malign hiperkalsemi ileilişkili paraneoplastik pruritis ve alopesi bildirilmiştir(7). Altta yatan neoplazinin başarılı bir şekilde sağaltımyapılsa da, deri lezyonlarının prognozu kötüdür(60).5. Neoplazilerin Renal GöstergeleriNeoplazili kedi ve köpeklerin birçoğunda renalkomplikasyonlar gelişebilir. Nedeni iyatrojenik olabildiğigibi kemoterapötik ve antibiyotiklere dayalıtoksisiteler, kontrast aracılı nefropatiler, sıvı veelektrolit bozuklukları olarak sıralanabilir. Bununlabirlikte, lenfomun böbrekler üzerinde son dereceyıkımlayıcı etkileri vardır. Bunlara ilave olarakintestinal leyomiyosarkom bulunun bir köpekte,nefrojenik diabetes insipidus, polisitemi vera velenfositik lösemi bulunan diğer köpeklerde immunkompleks glomerulonefritis bulgularına rastlanmıştır(7, 12).6. Neoplazilerin Nörolojik GöstergeleriVeteriner onkoloji alanında yapılan çalışmalar,malign tümörlerin klinik ve subklinik birçokparaneoplastik nörolojik sendroma yol açtığınıgösterir (11). Nöromusküler kavşak, beyin veperiferal sinirleri içine alan paraneoplastik nörolojiksendromlar, özelikle yaşlı kedi ve köpeklerde, gizlibirçok malignitenin tanısında büyük önem taşır (7,11).6.1 Myasthenia gravis: Myasthenia Gravis (MG),nikotinik asetilkolin reseptör antikorlarının,nöromusküler birleşme yerlerinde, anormal iletimeneden olduğu immun aracılı, konjenital ya daedinsel bir hastalıktır. Çeşitli klinik belirtiler göstermeklebirlikte, üç değişik sendromla karşılaşılır.Bunlardan birincisi; Fokal MG, farinks, özofagus,larinks ve fasial kaslar gibi sınırlı kas gruplarındaoluşan zayıflıktır. İkincisi, generalize MG; hareketietkileyen iskelet kaslarındaki zayıflık vemegaözofagustur. Üçüncüsü ise, akut olarak ortayaçıkan iskelet kaslarında zayıflık, megaözefagusve kollapstır (40). Edinsel MG’in en sık rastlanannedeni timom olarak sayılsa da, lenfom,osteosarkom ya da kolanjiosellüler karsinom danedenler arasındadır (30, 31, 40). MG’e nedenolan neoplazi ortadan kaldırıldığında, klinik olarakbelirgin bir iyileşme olduğu gözlenmiştir (7).6.2 Periferal nöropati: Kedi ve köpeklerdeneoplazilere bağlı olarak ortaya çıkan periferalnöropati, oldukça sık karşılaşılan bir sendromdur.Köpeklerdeki birtakım maligniteler araştırıldığındaortaya çıkan bozuklukların demiyelenizasyon,miyelin globulasyonu ve aksonal dejenerasyondankaynaklandığı tespit edilmiştir (7). Perifer sinirlerdekinöropatiye primer akciğer tümörü, insulinom,mast hücre tümörü, pankreas hücre karsinomu,tiroid adenokarsinomu, melanom, meme tümörü,leyomiyosarkoma, diferansiye olmamış sarkom,hemanjiosarkom ve multipl miyelomun yol açtığıbildirilmiştir (6, 36, 63, 64). Perifer sinirlerdekinöropatinin sağaltımı için, söz konusu tümörlerinvücuttan uzaklaştırılması gerekmektedir (7).6.3 Diensefalik sendrom: Veteriner onkolojide ilkkez, astrosistoma bağlı kronik kilo kaybı veprosensefalik nörolojik belirtilerle 3 yaşlı, dişi,Doberman ırkı köpekte diensefalik sendroma rastlanmıştır(41). Diensefalik sendromda, aşırı zayıflığınnedeni bilinmemektedir. Bu durumahipotalamusun büyüme hormonu salgılayan faktörlerietkilediği ve paradoksal olarak hipo ya dahiperglisemiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir.İntrakranyal anaplastik ependimomada diensefaliksendroma benzer klinik belirtiler gösterdiği bildirilmiştir(10).7. Neoplazilerin Diğer Göstergeleri7.1 Hipertrofik osteopati: Hipertrofik osteopati(HO), malign ve malign olmayan hastalıklarla ilgiliolarak ortaya çıkan bir sendromdur. Uzun kemikleringövdelerinde periost proliferasyonuyla karakterizedir.HO, en sık olarak primer akciğer tümörlerinebağlı olarak ortaya çıkar, ayrıca köpeklerdeakciğer metastazlı tümörlerde, idrar kesesirabdomiyosarkomu, anal bez adenokarsinomu,133

Paraneoplastik… Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011özofagus tümörleri, renal tranzisyonel hücrekarsinomları ve nefroblastomlar ile birlikte görülebilir(7, 25, 47). Hastalığın klinik belirtisi; tipik olarakyürümede isteksizlik ve gezici topallıktır. Radyografikgörüntüde, distalden başlayıp proksimaledoğru devam eden periostun reaksiyonu görülebilir.Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte,vasküler endotel büyüme hormonu üzerindeki artışınve granulosit makrofaj koloni stimule dici faktörünpayı olduğu düşünülmektedir (7, 47). Köpeklerdeprimer tümörün uzaklaştırılmasından sonraHO’nin rezolüsyonla sonuçlandığı bildirilmiştir.Tümörün uzaklaştırılamadığı durumlarda da, yardımcısağaltım yöntemlerinden kortikosteroid uygulaması,nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar,interkostal sinir rezeksiyonu, unilateral vagotomi,bilateral servikal vagotomi uygulanabilir (7).7.2 Ateş: Ateşin temel sebepleri enfeksiyon,enflamasyon, otoimmun hastalık ya da ilaç/kanürünü reaksiyonu olmasına rağmen, neoplazilerde, paraneoplastik ateşin nedeni olabilir ve herzaman ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır.Çok çeşitli tümör tiplerinin sitokinlerin(Interlökin 1 ve 6, tümör nekrozis faktör alfa veinterferonlar) ve prostaglandinlerin aşırı üretimineneden olabileceği düşünülür (7).Sonuç olarak, PNS’lar, tümörün büyümesi ya dainvazyonu sonucu oluşan direkt etkilerinden çok,dolaylı etkilerini yansıtan klinik bozukluklar oluştururlar.Birçok durumda PNS’lar, altında yatanneoplastik gelişime parelel ve genellikle maligniteninilk belirtisidir. Bu sendromların fark edilmesi,neoplazmanın erken tanı ve sağaltımıyla birlikte,sağaltım sonrası tümör nüksünün belirlenmesiaçısından oldukça önemlidir. Bazı durumlarda ise;PNS’lar primer tümörden daha yüksek morbiditeyeneden olabilir, hatta etkileri öyle şiddetlenebilir ki,bu sendromların sağaltımı tümörün sağaltımındanönceliği alabilir. Neoplazinin sağaltımı direkt olarakbu sendromlardaki spesifik patofizyolojik sürecinyakalanmasına ve en uygun seçeneğin bulunmasınabağlıdır. Veteriner onkolojideki araştırmalar bugibi paraneoplastik sendromlardan sorumlu sebepve mekanizmaların anlaşılması üzerine yoğunlaşmalıdır.Kaynaklar1. Allenspach K, Arnold P, Glaus T, Hauser B,Wolff C, Eberle C, Komminoth P, 2000.Glucagon-producing neuroendocrine tumourassociated with hypoaminoacidemia and skinlesions. J Small Anim Pract, 41(9): 402-406.2. Anderson TE, Legendre AM, McEntee MM,2000. Probable hypercalcemia of malignancyin a cat with bronchogenic adenocarcinoma. JAm Anim Hosp Assoc, 36(1): 52-55.3. Ashley PF, Bowman LA, 1999. Symmetriccutaneous necrosis of the hind feet andmulticentric follicular lymphoma in a cat. J AmVet Med Assoc, 214(2): 211-214.4. Barrs VR, Beatty JA, McCandlish IA, Kipar A,2002. Hypereosinophilic paraneoplasticsyndrome in a cat with intestinal T celllymphosarcoma. J Small Anim Pract, 43(9):401-405.5. Battaglia L, Petterino C, Zappulli V,Castagnaro M, 2005. Hypoglycaemia as aparaneoplastic syndrome associated withrenal adenocarcinoma in a dog. Vet ResCommun, 29(8): 671-675.6. Bergman PJ, Bruyette DS, Coyne BE, SheltonGD, Ogilvie GK, Richter KP, 1994. Canineclinical peripheral neuropathy associated withpancreatic islet cell carcinoma. Prog VetNeurol, 5: 57-62.7. Bergman JP, 2007. Paraneoplasticsyndromes. Withrow SJ, Vail DM. eds.Withrow & MacEwen’s Small Animal ClinicalOncology Fourth Edition. Missouri: Saunders,pp. 77-95.8. Berry CR, Guilford WG, Koblik PD, HornofWH, Fisher P, 1997. Scintigraphic evaluationof four dogs with protein-losing enteropathyusing 111 indium-labeled transferin. VetRadiol Ultrasound, 38: 221-225.9. Bond R, McNeil PE, Evans H, Srebernik N,1995. Metabolic epidermal necrosis in twodogs with different underlying diseases. VetRec, 136(18): 466-471.10. Borreli A, Mattiazzi L, Cappucchio MT, BiolattiC, Cagnasso A, Gianella P, D’Angelo A,2009. Cachexia secondary to intracranialanaplastic (malignant) ependymoma in aBoxer dog. J Small Anim Pract, 50(10): 554-557.11. Braund KG, McGuire JA, Amling KA,Henderson RA, 1987. Peripheral neuropathyassociated with malignant neoplasms in dogs.Vet Pathol, 24(1): 16-21.134

Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011D. AYDIN, D.O. ERDİKMEN, S. ÜLGEN,A. DEMİRUTKU, D. DURMUŞ12. Cohen M, Pot GS, 2003. Nephrogenicdiabetes insipidus in a dog with intestinalleiomyosarcoma. J Am Vet Med Assoc, 215(12): 1818-1820.13. Couto CG, Boudrieau RJ, Zanjani ED, 1989.Tumor-associated erythrocytosis in a dog witha nasal fibrosarcoma. J Vet Intern Med, 3(3):183-185.14. Duckett WM, Matthews HK, 1997.Hypereosinophilia in a horse with intestinallymphosarcoma. Can Vet J, 38(11): 719-720.15. English RV, Breitschwerdt EB, Grindem CB,Thrall DE, Gainsburg LA, 1988. Zollinger-Ellison syndrome and myelofibrosis in a dog.J Am Vet Med Assoc, 192(10): 1430-1434.16. Finora K, 2003. Common paraneoplasticsydromes. Clin Tech Small Anim Pract, 18(2):123-126.17. Fox LE, Rosenthal RC, Twedt DC, DubielzigRR, MacEwen EG, Grauer GF, 1990. Plasmahistamine and gastrin concentrations in 17dogs with mast cell tumors. J Vet Intern Med,4(5): 242-246.18. Gajanayake I, Priestnall SL, Benigni L,English K, Summers BA, Garden OA, 2010.Paraneoplastic hypercalcemia in a dog withbenign renal angiomyxoma. J Vet DiagnInvest, 22(5): 775-780.19. Galac S, Kooistra HS, Voorhout G, Van denIngh TSGAM, Mol JA, Van Den Berg G, MeijBP, 2005. Hyperadrenocorticism in a dog dueto ectopic secretion of adrenocorticotropichormone. Domest Anim Endocrinol, 28 (3):338-348.20. Godfrey DR, 1999. Dermatosis andassociated systemic signs in a cat withthymoma and recently treated withimidacloprid preparation. J Small Anim Pract,40(7):333-337.21. Gross TL, O’Brien TD, Davies AP, Long RE,1990. Glucagon-producing pancreaticendocrine tumors in two dogs with superficialnecrolytic dermatitis. J Am Vet Med Assoc,197(12): 1619-1622.22. Gross AJ, Wolff M, Fandrey J, Miersch WD,Dieckmann KP, Jelkmann W, 1994.Prevalance of paraneoplastic erythropoietinproduction by renal cell carcinomas. ClinInvestig, 72(5): 337-340.23. Hall J, 2007. Diagnostic Dermatology. CanVet J, 48 (2): 203-204.24. Hammer AS, Couto CG, Swardson C, GetzyD, 1991. Hemostatic abnormalities in dogswith hemangiosarcoma. J Vet Intern Med, 5:11-14.25. Hammond TN, Turek MM, Regan J, 2009.What is your diagnosis? Metastatic anal sacadenocarcinoma with paraneoplastichypertrophic osteopathy. J Am Vet MedAssoc, 235(3): 267-268.26. Happé RP, Van der Gaag I, Lamers CB, VanToorenburg J, Rehfeld JF, Larsson LI, 1980.Zollinger-Ellison syndrome in three dogs. VetPathol, 17(2): 177-186.27. Hayden DW, Henson MS, 1997. Gastrinsecretingpancreatic endocrine tumor in a dog(putative Zolliger-Ellison syndrome). J VetDiagn Invest, 9(1): 100-103.28. Hogan DF, Dhaliwal RS, Sisson DD, KitchellBE. 1999 Paraneoplastic thrombocytosisinducedsystemic thromboembolism in a cat. JAm Anim Hosp Assoc, 35(6): 483-486.29. Ishiguro T, Kadosawa T, Takagi S, Kim G,Ohsaki T, Bosnakovski D, Okumura M,Fujinaga T, 2003. Relationship of diseaseprogression and plasma histamineconcentrations in 11 dogs with mast celltumors. J Vet Intern Med, 17(2): 194-198.30. Krotje LJ, Fix AS, Potthoff AD, 1990. Acquiredmyasthenia gravis and cholangiocellularcarcinoma in a dog. J Am Vet Med Assoc,197(4): 488-490.31. Lainesse MF, Taylor SM, Myers SL, HainesD, Fowler JD, 1996. Focal myasthenia gravisas a paraneoplastic syndrome of caninethymoma: improvement followingthymectomy.J Am Anim Hosp Assoc, 32(2):111-117.32. Lappin MR, Latimer KS, 1988. Hematuria andextreme neutrophilic leukocytosis in a dogwith renal tubular carcinoma. J Am Vet MedAssoc, 192(9): 1289-1292.33. Lemmens P, De Bruin A, De Meulemeester J,Wyder M, Suter MM, 1998. Paraneoplasticpemfigus in a dog. Vet Dermatol, 9: 127-134.34. Marchetti V, Benetti C, Citi S, Taccini V,2005. Paraneoplastic hypereosinophilia in adog with intestinal T cell lymphoarcoma. VetClin Pathol, 34(3): 259-264.135

Paraneoplastik… Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 201135. Marconato L, Albanase F, Viacava P,Marchetti V, Abramo F, 2007.Paraneoplastic alopecia associated withhepocellular carcinoma in a cat. VetDermatol, 18(4): 267-271.36. Mariani CL, Shelton SB, Alsup JC, 1999.Paraneoplastic polyneuropathy andsubsequent recovery following tumorremoval in a dog. J Am Anim Hosp Assoc,35(4): 302-305.37. McLean DI, 1986. Cutaneous paraneoplasticsyndromes. Arch Dermatol, 122(7): 765-777.38. Michel KE, Sorenmo K, Shofer FS, 2004.Evaluation of body condition and weight lossin dogs presented to a veterinary oncologyservice. J Vet Intern Med, 18(5): 692-695.39. Miller WH. Jr, Anderson WI, McCann JP,1991. Necrolytic migratory erythema in adog with a glucagon-secreting endocrinetumor. Vet Dermatol, 2: 179-182.40. Moffet AC, 2007. Metastatic thymoma andacquired generalized myasthenia gravis in abeagle. Can Vet J, 48(1): 91-93.41. Nelson RW, Morrison WB, Lurus AG, MillerJB, 1981. Diencephalic syndrome secondaryto intracranial astrocytoma in a dog. J AmVet Med Assoc, 179(10): 1004-1010.42. Ogilvie GK, Weigel R, Haschek WM,Withrow SJ, Richardson RC, Harvey HJ,Henderson RA, Fowler JD, Norris AM,Tomlinson J, 1989. Prognostic factors fortumor remission and survival in dogs aftersurgery for primary lung tumor: 76 cases(1975-1985). J Am Vet Med Assoc, 195(1):109-112.43. Ogilvie GK, Walters L, Salman MD, FettmanMJ, Johnston SD, Hegstad RL, 1997.Alterations in carbohydrate metabolism indogs with nonhematopoietic malignancies.Am J Vet Res, 58(3): 277-281.44. Ogilvie GK, 2000. Paraneoplasticsyndromes, Ettinger SJ, Feldman EC. Eds.Textbook of Veterinary Internal MedicineFifth Edition, Vol 1. Philadelphia: Saunders,pp. 498-506.45. Padgett SL, Tillson DM, Henry CJ, Buss MS,1997. Gingival vascular hamartoma withassociated paraneoplastic hyperglycemia ina kitten. J Am Vet Med Assoc, 210(7): 914-915.46. Patel A, Whitbread TJ, McNeil PE, 1996. Acase of metabolic epidermal necrosis in acat. Vet Dermatol, 7: 221-226.47. Peeters D, Clercx C, Thiry A, Hamaide A,Snaps F, Henroteaux M, Ogilvie GK, DayMJ, 2001. Resolution of paraneoplasticleukocytosis and hypertrophic osteopathyafter resection of a renal transitional cellcarcinoma producing granulocytemacrophagecolony-stimulating factor in ayoung Bull Terrier. J Vet Intern Med, 15(4):407-411.48. Peterson ME, Zanjani ED, 1981.Inappropriate erythropoietin production froma renal carcinoma in a dog withpolycythemia. J Am Vet Med Assoc, 179(10): 995-996.49. Presler BM, Rotstein DS, Law JM, Rosol TJ,LeRoy B, Keene BW, Jackson MW, 2002.Hypercalcemia and high parathyroidhormone-related protein concentrationassociated with malignant melanoma in adog. J Am Vet Med Assoc, 221(2): 263-265, 240.50. Rosol TJ, Capen CC, 1992. Mechanism ofcancer-induced hypercalcemia. Lab Invest,67(6): 680-702.51. Sanpera N, Masot N, Janer M, Romeo C, dePedro R, 2002. Oestrogen-induced bonemarrow aplasia in a dog with a Sertoli celltumour. J Small Anim Pract, 43(8): 365-369.52. Sharkey LC, Rosol TJ, Gröne A, Ward H,Steinmeyer C, 1996. Production ofgranulocyte colony-stimulating factor andgranulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor by carcinomas in a dog and a cat withparaneplastic leukocytosis. J Vet InternMed, 10(6): 405-408.53. Shaw DH, 1988. Gastrinoma (Zollinger -Ellison Syndrome) in the dog and cat. CanVet J, 29(5): 448-452.54. Snead EC, 2005. A case of bilateral renallymphosarcoma with secondarypolycythaemia and paraneoplasticsyndromes of hypoglycaemia and uveitis inan English Springer Spaniel. Vet CompOncol, 3(3): 139-144.55. Tappin S, Brown P, Ferasin L, 2008. Anintestinal neuroendocrine tumour associatedwith paroxysmal ventricular tachycardia andmelaena in a 10-year-old Boxer. J SmallAnim Pract, 49(1): 33-37.136

Erciyes Üniv Vet Fak Derg 8(2) 127-137, 2011D. AYDIN, D.O. ERDİKMEN, S. ÜLGEN,A. DEMİRUTKU, D. DURMUŞ56. Tasker S, Griffon DJ, Nuttall TJ, Hill PB.1999. Resolution of paraneoplastic alopeciafollowing surgical removal of a pancreaticcarcinoma in a cat. J Small Anim Pract, 40(1): 16-19.57. Thompson JP, Christopher MM, Ellison GW,Homer BL, Buchanan BA, 1992.Paraneoplastic leukocytosis associated withrectal adenomatous polyp in a dog. J Am VetMed Assoc, 201(5): 737-738.58. Torres S, Johnson K, McKeever P, Hardy R,1997. Superficial necrolytic dermatitis and apancreatic endocrine tumor in a dog. J SmallAnim Pract, 38(6): 246-250.59. Torres SMF, Caywood DD, O’Brien TD,O'Leary TP, McKeever PJ, 1997. Resolutionof superficial necrolytic dermatitis followingexcision of a glucagon-secreting pancreaticneoplasm in a dog. J Am Anim Hosp Assoc,33(4): 313-319.60. Turek MM, 2003. Cutaneous paraneoplasticsyndromes in dogs and cats: a rewiev of theliterature. Vet Dermatol, 14(6): 279-296.61. Ülgen S, 2008. Gastritis Semptomu GözlenenKöpeklerin Gastroskopik Değerlendirilmesi:Gastrik Helicobacterin Tanısı ve Önemi.İstanbul Üniv. Sağlık Bilimleri Enstitüsü,Veteriner İç Hastalıkları Programı. İstanbul62. Van der Gaag I, van den Ingh TS, LamersCB, Lindeman J, 1988. Zollinger-Ellisonsyndrome in a cat. Vet Q, 10(3): 151-155.63. Viliers E, Dobson J, 1998. Multiple myelomawith associated polyneuropathy in a Germanshepherd dog. J Small Anim Pract, 39(5):249-251.64. Wyatt K, 2005. Paraneoplastic syndromes.Adelaide general practitioners presentationnotes.Yazışma Adresi :Dr. Didar AYDINİstanbul ÜniversitesiVeteriner Fakültesi Cerrahi Anabilim DalıAvcılar kampusü/İstanbul TÜRKİYETel : 0212 4737070/17293GSM : 532 3921994E-Mail : didaraydin@hotmail.com137