Sekonder hiperparatiroidizm ve kalsimimetikler

Sekonder hiperparatiroidizmve kalsimimetiklerNurol Arık

Fosfor kısıtlaması/Fosfor bağlayıcı ajanlarVitamin D reseptör aktive eden bileşiklerEnzimatik aktivasyon gerektirenlerNativ vitamin D bileşikleriProdruglarEnzimatik aktivasyon gerektirmeyenlerKalsitriolParikalsitolMaxakalsitolOxakalsitriol

• Hiperplastik dokuda VDR azalır• Hiperplastik dokuda CaSR azalır, Cadüşüklüğü ve yüksekliğine verilencevaplar azalırKalsiyum/Vitamin D bazlı tedavilere cevapsızlık

Cinacalcet

CaSR:Calcium sensing receptorN-terminalTransmembranSitosolik alan

Hiperkalsemi Hipokalsemi Hipokalsemi+sinakalset

PTH salınımını anlık düzenleyensistemlerin etkinliği2.VDR1.CaSR1>23.Phosphate sensor

SİNAKALSET&DENEYSELMODELLER

Sinakalset & Vitamin D reseptörekspresyonu

Sinakalset & Paratiroid hücreproliferasyonu

p21 :hücre siklus inhibitörüSinakalset

Sinakalset & Vaskülerkalsifikasyon

Aortik konsantrasyon, mg/g doku(mean ± SE)Kalsimimetikler ve vitamin D’ninvasküler kalsifikasyona etkisiKalsiyumFosfor1614121086420* ,# * ,# * ,#**SHAMn=20Vehiclen=17Calcitrioln=255/6 Nx*Calcimimeticn=18**Calcitriol +Calcimimeticn=25*p < 0.05 vs calcitriol; # p < 0.05 vs calcitriol + calcimimAdapted from Lopez I et al. J Am Soc Nephrol2006;17:795–804Nx,nephrectomized

********

•SİNAKALSET & KLİNİKDENEYİMLER

• SİNAKALSET TEDAVİSİNİNSONUÇLARI• Biyokimyasal ve metabolik sonuçlar

• 552 hasta• 368 Cinacalcet• 184 Konvensiyonel• % 90 Fosforbağlayıcı• % 68 Vitamin D• Ort.PTH:500

OPTIMA:Cinacalcet&Vit D ilişkisiOPTIMAStandard tedavin=123Bazal23.haftaBazalCinacalcetn=25223.haftaOrtalama2.62.72.21.7MedianOrtalama dozdeğişikliği2.0-2.0+3%2.0Patients prescribed vitamin D at baseline are included. Vitamin D dose was calculated as amultiple of the protocol-defined minimum dose.-1.1-22%Minimum dose: IV calcitriol: 0.5 mcg TIW, IV alfacalcidol: 1 mcg TIW, IV paricalcitol: 2 mcgTIW, oral calcitriol: 0.25 mcg TIW, oral alfacalcidol: 0.25 mcg per day.Messa P et al. submitted for publication 2007 (data on file)

CONTROL çalışmasıAmaç: Yüksek doz vit D ile PTH kontrol altında olan grupta cinacalset+düşük doz D vitkullanımının değerlendirilmesi.Hasta alma kriterleri:- iPTH 150 and 300 pg/mL- Ca x P >55 mg 2 /dL 2HASTAALIMICinacalcetDay 1TitrasyonnsüreciAzaltılmış vitamin Dbirinci günDeğerlendir (8mikrohafta)Wk 8Brachase †(up to 36 weeks)Wk 16 52.HaftaChertow GM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:305-312

Hedefe ulaşan hasta yüzdesiVitamin D sterols (mcg/hafta)10091851614.8N = 538072**12604047*86.9 **20211740PTH≤300 pg/mL* p < 0.01; ** p < 0.0001Ca x P≤55 mg 2 /dL 2PTH ≤300 pg/mLandCa x P ≤55 mg 2 /dL 20Chertow GM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:305-312

• CİNACALCET TEDAVİSİNİNSONUÇLARI• Klinik sonuçlar

• PTH≥300• Ca ≥8.4• HD 3 kez/hafta• Son 30 gün Vit D tedavisi değişmemiş• Çalışma boyunca Vitamin D tedavisikalsiyum fosfor düzeyine göredüzenlenmiş

Standart tedavi & cinacalcet tedavisi• Sonlanım noktaları• Paratiroidektomi gerekliliği• Kırık• Kardiyovasküler nedenli hastaneye yatış• Mortalite

Event-free probabilityEvent-free probabilityEvent-free probabilityEvent-free probabilityIntegrated Phase III1.00Paratiroidektomi1.00Kırıklar0.950.950.900.850.80(RR 0.07, 95% CI 0.01–0.55, p=0.009)0.75Week 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Control n = 487 475 461 444 426 411 396 240 153 146 136 134 132 128Cinacalcet n = 697 670 639 601 584 552 526 275 152 143 137 128 127 1210.900.850.80(RR 0.46, 95% CI 0.22–0.95, p=0.04)0.75Week 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Control n = 487 470 445 419 404 383 367 314 136 132 120 117 112 109Cinacalcet n = 697 656 614 574 554 513 485 392 132 131 125 115 110 1061.00Kardiyovasküler yatış1.00Mortalite0.950.950.900.850.900.850.800.75WeekPlacebo n = 487Cinacalcet n = 697(RR 0.61, 95% CI 0.43–0.86, p=0.005)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52476 454 430 411 397 384 339 148 145 132 127 125 122660 629 592 573 538 515 418 142 140 132 124 122 119Post hoc analysis of pooled data from Phase III clinical trials.Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793–1800Kontrol0.800.75Week(RR 0.81, 95% CI 0.45–1.45, p=0.47)0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Control n = 487 485 469 456 434 422 403 391 222 148 142 137 134 130Cinacalcet n = 697 688 656 625 595 574 541 513 271 145 141 134 127 124CinacalcetRR, relative riskCI, confidence interval

SİNAKALSET&MORTALİTE

SİNAKALSETFosfor/kalsiyum PTH düşürülmesi Direkt etki?MORTALİTE AZALMASI

Cinacalcet hydrochloride treatmentsignificantly improves all-cause andcardiovascular survival in a largecohort of hemodialysis patientsGeoffrey A Block, David Zaun, Gerard Smits,Martha Persky, Stephanie Brillhart, KimberlyNieman, Jiannong Liu and Wendy L St PeterKidney International 78, 578-589(September (2) 2010)

KLAVUZLAR&SİNAKALSET

• 13A.2 Diyalize giren Evre 5 olgularda intactPTH >300 pg/mL ise calcitriol yadaanalogları (doxercalciferol, alfacalcidol, orparicalcitol) kullanılmalıdır.

• 4.2.4. PTH düzeyi yüksek olan veyagiderek yükselen KBH evre 5Dhastalarında, PTH’ı düşürmek içinkalsitriyol veya vitamin Danaloglarının, kalsimimetiklerin veyakalsimimetikler ile kalsitriyol veyavitamin D analoğu kombinasyonununkullanılmasını öneririz (2B).

• Hipokalsemisi olan hastalarda olayın şiddetine,eşlik eden diğer ilaçlara ve klinik belirti vebulgulara bağlı olarak kalsimimetiklerinazaltılmasını veya kesilmesini öneririz (2D).• Eğer intakt PTH düzeyi analiz yönteminin üstsınırının iki katının altına düşerse, kalsitriyol,vitamin D analogları ve/veya kalsimimetiklerinazaltılmasını veya kesilmesini öneririz (2C).

• Hiperkalsemisi olan hastalarda, kalsitriyolveya diğer vitamin D sterollerinin azaltılmasınıveya kesilmesini tavsiye ederiz (1B).• Hiperfosfatemisi olan hastalarda, kalsitriyolveya diğer vitamin D sterollerinin azaltılmasınıveya kesilmesini öneririz (2D).

VİTAMİN D /ANALOGLARI&SİNAKALSET VİTAMİN D&PARATİROİDEKTOMİMALİYET-YARAR

Günlük doz (mg)iPTH 300 to 500pg/mLiPTH > 500 to 800pg/mLOrtalama3060iPTH > 800 pg/mL 90Post hoc analysis from European Phase III study of patients subgrouped according to theirbaseline iPTH (300 to 500 pg/mL or >500 to 800 pg/mL or >800 pg/mL).Frazao JM et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(suppl4):abstract and oral presentation SO016iPTH, intact parathyroid hormoneSHPT, secondary hyperparathyroidism

Standart bakım SinakalsetTüm yan etkiler 59 80Sık yan etkiler (>5%)Bulantı 3 32aKusma 7 24aDiyare 7 13bNazoparinjit 3 7Kas krampları 3 7Dispepsi 2 5Başağrısı 2 5Kaşıntı 2 5

SUT(SGK)&SİNAKALSET

• 6.2.9.D- Cinacalcet kullanım ilkeleri• (1) Hemodiyaliz ya da periton diyaliztedavisi altında bulunan diyalizatkalsiyumunu 1.25 mmol/L ile kullanılmasınarağmen albumin ile düzeltilmiş serumkalsiyum değeri ≥10.5 mg/dl, parathormon(PTH) düzeyi 700 pg/ml ve üzerinde olduğubelgelenen hastalarda cinacalcet tedavisibaşlanabilir.

• (2) Serum P ve CaxP (çarpımı)değerleri ne olursa olsun PTH düzeyi1000 pg/ml üzerinde olan hemodiyalizve periton diyaliz hastalarında PTHdüzeylerini baskılamak amacıylacinacalcet tedavisi başlanabilir.

• (3) Yukarıdaki hasta gruplarında serumCa düzeyi 9.0 mg/dl altına düşen veyaPTH düzeyi 400 pg/ml nin altına düşenhastalarda cinacalcet tedavisi kesilir.

• (4) Hemodiyaliz veya periton diyaliz tedavisialtındaki hastalarda, başlangıç değerleri nefrolojiuzmanınca düzenlenen raporda belirtilmek kaydıyla,nefroloji uzmanları veya diyaliz sertifikalı uzmanhekimler tarafından en fazla 3 ay öncesine ait Cave PTH değerleri reçeteye eklenmek suretiylereçete edilebilir. Reçete tekrarında yeni tetkiksonuçlarının reçeteye eklenmesi gerekmektedir.

Teşekkürler