Ciljna mjesta lijekova - www.farmacija.ac.me

FARMACEUTSKA HEMIJA 1
CILJNA MESTA
DEJSTVA LEKOVA
Ciljna mesta dejstva leka
Predavač: Doc. dr Slavica Erić
CILJNA MESTA NA MOLEKULARNOM NIVOU:
□ lipidi (lipidi ćelijske membrane)
□ ugljeni hidrati (na površini ćelije, antigeni, molekuli prepoznavanja)
□ proteini (enzimi, proteini, proteini nosači, strukturni proteini)
□ nukleinske kiseline (DNK, RNK)
1

Slide 2
.1
., 11/20/2008

Lipidi ćelijske membrane
Ćelijska membrana
Lipidi membrane kao ciljna mesta dejstva leka
Primer 1: opšti anestetici
-intereaguju sa lipidima ćelijske membrane, menjaju strukturu i
odreñuju osobine ćelijske membrane
δ +
δ −
7A 0
C O
C H 2 5
+
CH CH N H
2 2
O
C H 2 5
δ + δ− lipofilni
deo sredisnji
niz
hidrofilni
deo
Struktura opšteg anestetika
2

Lipidi membrane kao ciljna mesta dejstva leka
Primer 2: amfotericin B
- hidrofobni i hidrofilni deo amfotericina
Amfotericin B
Amfotericin B
Kanali amfotericina u ćelijskoj membrani
Mehanizam dejstva amfotericina B (antimikotik):
-reaguje sa lipidima membrane gljivica praveći
tunele kroz membrane
-molekule amfotericina se grupišu tako da se
lanci alkena nalaze sa spoljašnje strane i
intereaguju sa hidrofobnim delom ćelijske
membrane
-tunel koji se gradi grupisanjem molekula
amfotericina je sa unutrašnje strane hidrofilan
(hidroksilne grupe) tako da je omogućen izlazak
polarnog sadržaja iz ćelija gljivica
-sadržaj ćelije izlazi napolje, fungicidno dejstvo
3

Gramicidin
-deluju unutar ćelijske membrane kao nosioci jona ili jonski kanali
-hidrofobni na površini, hidrofilni u unutrašnjosti
Valinomicin
-peptid (estar/amid)
peptid - 15 AK
gramicidin
-hidrofobna spoljašnjost, hidrofilna unutrašnjost
-selektivan za K + , nosač jona (a ne jonski kanal)
-neselektivan (ne koriste se)
-neselektivan (ne koriste se)
4

Ugljeni hidrati kao ciljna mesta dejstva leka
C nH 2nO n
monosaharidi (glukoza, fruktoza i riboza)
polisaharidi (glikogen, celuloza, skrob)
glavna uloga ugljenih hidrata:
-deponovanje energije
-strukturni šećeri
samo nekoliko klinički korišćenih lekova deluje na ugljene hidrate
Ugljeni hidrati
Glikokonjugati:
- glikoproteini - kompleksi ugljenih hidrata sa proteinima
- glikolipidi - kompleksi ugljenih hidrata sa lipidima
-ugljeni hidrati predstavljaju molekulski obeleživač (tag) koji označava i
identifikuje ćelije
5

Ugljeni hidrati
Ugljeni hidrat
Masne kis. (npr. Stearinska kis.)
Sfingozin
2-amino-1,3-diol
Uloga ugljenih hidrata
Obeleživač
Glikosfingolipidi
Ceramidne jedinice
Ceramidno sidro
• prepoznavanje ćelija od strane agenasa, regulacijа rada i rasta ćelija
-dizajniranje lekova koji se vezuju za ugljene hidrate može da blokira dejstvo
bakterija i virusa;
-alternativne vakcine koje se baziraju na strukturi ugljenih hidrata
● autoimuna oboljenja i kanceri -promene u strukturi ugljenih hidrata
na površini ćelije
-dizajniranje novih lekova za tretiranje ovih bolesti
6

Ugljeni hidrati u strukturi lekova
Neki lekovi sadrže šećere u svojoj strukturi:
-Antibiotici
H 2N
NH
HO
NH
HO
-Antivirotici
HN
Streptidin
OH
HO
O
NH
O
NH 2
HN
O
O
L-Streptoza
O
H
O CH3 CH HN
3 OH
O
N
CH 3
Uloga proteina u organizmu
N 3
O
OH
Streptomicin
-inhibitor sinteze proteina
OH
OH
L-N-Metil-2-glukozamin
Zidovudin
-inhibitor reverzne transkriptaze
▫ ENZIMI (katalizuju sve hemijske reakcije u organizmu)
▫ TRANSPORTNI PROTEINI (transport i čuvanje molekula)
▫ SIGNALNI PROTEINI (prenose informacije izmeñu ćelija i organa)
▫ RECEPTORSKI PROTEINI (intereaguju sa molekulima i prenose
ćelijski odgovor)
▫ STRUKTURNI PROTEINI (obezbeñuju mehaničku podršku ćelijama)
▫ ODBRAMBENI PROTEINI (učestvuju u imunom sistemu)
▫ PROTEINI REGULATORI GENA (vezuju se za DNK i kontrolišu rad
gena uključivanjem i isključivanjem gena)
7

Proteini kao ciljna mesta dejstva leka
amino grupa
-najznačajnija ciljna mesta dejstva lekova
-sastoje se iz aminokiselina (AK)
bočni lanac
α C atom
karboksilna
grupa
R – 20 različitih amino kiselina
Aminokiseline
Sintetisane u organizmu
AK Oznake
Alanin Ala (A)
Arginin Arg (R)
Asparagin Asn (N)
Asparaginska kiselina Asp (D)
Cistein Cys (C)
Glutaminska kiselina Glu (E)
Glutamin Gln (Q)
Glicin Gly (G)
Prolin Pro (P)
Serin Ser (S)
Tirozin Tyr (Y)
pH 7
-L amino kiseline
Esencijalne (ishrana)
AK Oznake
Histidin His (H)
Izoleucin Ile (I)
Leucin Leu (L)
Lizin Lys (K)
Metionin Met (M)
Fenilalanin Phe (F)
Treonin Thr (T)
Triptofan Trp (W)
Valin Val (V)
8

Nepolarne, alifatične R grupe AK
+H 3N
+ H3N
H 2C
H
Glicin
CH 3
H
C
O
O
Leucin
CH 3
O -
O -
+ H3N
+ H3N
CH3
O
Alanin
H 2C
S
CH 2
O
Metionin
Aromatične R grupe AK
+H 3N
H 2C
O
O -
Fenilalanin
+ H3N
H 2C
O
O -
Tirozin
O -
CH 3
O -
OH
H 3C
+ H3N
+ H2N
Valin
H 2C
+H 3N
CH
CH 3
H 2C
CH
CH 3
O
O -
CH 3
O
Izoleucin
H
N
O
O -
Triptofan
O -
9

Polarne neutralne AK
+H 3N
H 2C
OH
O
Serin
H 2C
H 2C
N
+ H2
Prolin
O -
CH 2
O
O -
HO
+H 3N
+H 3N
CH
Treonin
H 2C
O
O
CH 3
O
O -
O-
NH 2
+ H3N
H 2N
H 2C
CH 2
Asparagin Glutamin
Pozitivno naelektrisane R grupe AK
+H 3N
H 2C
H 2C
CH 2
O
Lizin
NH 3 +
CH 2
O -
+H 3N
H 2C
+H 2N NH 2
H 2C
CH 2
O
Arginin
NH
O -
+H 3N
H 3 + N
H 2C
H 2C
SH
O
Cistein
N
O
O
O -
Histidin
O -
O
O -
NH
10

Negativno naelektrisane R grupe aminokiseline
H 3 + N
H 2C
O
O
O -
O -
Asparaginska
kiselina
+ H3N
H 2C
Nestandardne aminokiseline
HO
H 2N
N
H
OH
O
4-hidroksiprolin
HO
O
NH 2
OH
H 2N
H 2N
SeH
O
- O
CH 2
O
O
O -
Glutaminska
kiselina
OH
Selenocistein
O
NH
OH
H 2N
H 2N
O
Ornitin
O
NH 2
OH
COOH
5-hidroksilizin 6-metillizin γ -karboksiglutamat
OH
OH
O
11

β-ploče
Proteini
bočni lanac
kičma
proteina
bočni lanac
AK rezidue
PEPTIDNA VEZA:
PEPTIDNA VEZA:
-planarna
-karakter dvostruke veze
cis-prolin
S-trans vezivanje AK u polipeptidnom lancu, izuzetak cis-prolin
Primarna, sekundarna, tercijarna i kvaternarna struktura proteina
primarna struktura proteina:
redosled sekvenci AK u lancu: Ala-Lys-Ser ili A-K-S
α-lanci
sekundarna struktura proteina:
povezivanje sekvenci AK H-vezama: α-lanci i β-ploče
tercijarna struktura proteina:
-savijanje proteina interakcijama izmeñu lanaca
-precizna 3D geometrija uslovljava funkciju proteina
-denaturacija protena-gubitak aktivnosti, renaturacija
kvaternarna struktura proteina:
-povezivanje više lanaca proteina
strukturni motiv-sekundarna strukturna organizacija koja se ponavlja:
α-β-α - α-β-α - α-β-α
12

Sile uključene u formiranje tercijarne strukture proteina
H-veze
jonske interakcije
hidrofobne interakcije
Struktura proteina
α-heliksi
Najvažnije interakcije koje utiču na formiranje
3D strukture proteina:
disulfidni most
cistein - cistin
Kovalentne veze
Jonske veze
Vodonične veze
Van der Waals-ove interakcije
Jačina veza:
kovalentne veze → jonske veze
→ vodonične veze→ VdW
Značajnost veza:
Elementi sekundarne strukture proteina
Kvaternarna struktura proteina
VdW → vodonične veze (ima ih mnogo)
→jonske veze → kovalentne veze
β-ploče
13

Proteini kao dinamičke strukture
-proteini su pokretljivi pod fiziološkim uslovima
-termodinamičke vibracije atoma dovode do pokretanja celih
regiona molekula
-konformacione promene proteina su ključne za njihovu
fiziološku aktivnost (aktivna mesta)
Denaturacija proteina – gubitak aktivnosti
Konjugovani proteini
-proteini koji sadrže neproteinske molekule u svojoj strukturu, vezujući ih
kovalentnim ili nekim drugim vezama
-prostetičke grupe (neproteinski deo konjugovanih proteina) imaju važnu
ulogu u funkciji proteina
-konjugovani proteini se klasifikuju na osnovu hemijske prirode prostetičke
grupe:
proteini + ugljeni hidrati = glikoproteini
proteini + nukleinske kiseline = nukleoproteini
proteini + lipidi = lipoproteini
proteini + metal = metaloproteini
proteini + fosfatna grupa = fosfoproteini
proteini + hem = hemoproteini
proteini + flavinski nukleotidi = flavoproteini
14

Proteini kao ciljna mesta dejstva lekova
Enzimi
Receptori
Proteini nosači
Strukturni proteini
15