ANTIPARAZITICI

ANTIPARAZITICI
ANTIPARAZITICI
● PARAZITARNE PROTOZOE
(Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania, Entamoeba histolytica)
-amebijaze, toksoplazmoze, Chagas-ova bolest, bolest
spavanja, pneumocistoza)
● PARAZITARNE GLISTE (HELMINTI)
-Cestode (Diphyllobothrium, Taenia, Echinoccocus),
-Trematode (metilji) (Schistosoma, Fasciolopsis, Fasciola,
Paragonimus)
-Nematode (Askaris, Ancylostoma, Toxocora, Enterobius,
Dracunculus, Trichinella
● VEKTORI i EKTOPARAZITI (INSEKTI I DRUGI
PRENOSIOCI PARAZITA
1

ANTIPROTOZOICI
• LEKOVI KOJI SE KLINIČKI KORISTE ZA LEČENJE POJEDINIH
PATOLOŠKIH STANJA UZROKOVANIH PROTOZOAMA.
• KORISTE SE ZA LEČENJE INTESTINALNIH, KAO I TKIVNIH
ODNOSNO SISTEMSKIH INFEKCIJA POJEDINIM PROTOZOAMA
• STRUKTURNO VEOMA RAZLIČITI ANTIPROTOZOICI DELUJU
RAZLIČITIM MEHANIZMIMA KOJI OBUHVATAJU INHIBICIJU
BIOSINTEZE FOLNE KISELINE, INHIBICIJU
MITOHONDRIJALNOG TRANSPORTA ELEKTRONA, INHIBICIJU
BIOSINTEZE PROTEINA, RNK, DNK I DRUGE MEHANIZME
ANTIMALARIJSKI LEKOVI
• MALARIJA – ENDEMSKA BOLEST /zastupljena u tropskim
predelima i zemljama u razvoju, ili kod osoba koje su boravile u
endemskim područjima u kojima egzistiraju različite vrste
patogenih protozoa roda Plasmodium.
• Prema podacima SZO 200 miliona ljudi boluje, a umire preko 2
miliona ljudi godišnje.
• karakteristična životna sredina Anophesesa - tropski i
suptropski močvarni regioni sa visokom vlažnošću vazduha
2

UZROCNICI MALARIJE
• Plasmodium falciparum – izaziva najopasniji oblik malarije kod
čoveka
• Plasmodium vivax
• Plasmodium malarie
• Plasmodium ovale
• Životni ciklus uzročnika malarije:
– seksualna reproduktivna faza (komarac)
– aseksualna reproduktivna faza (čovek)
• hepatička faza
• eritrocitna faza
ANTIPROTOZOICI
ANTIMALARICI
KOMARAC KRV ČOVEKA JETRA ERITROCITI
(sporozoiti) (sporozoiti) (šizonti, merozoiti) (šizonti, trofozoiti)
RASPADANJE
ERITROCITA
GAMETOCITI MEROZOITI
RECIDIVI
BIOLOŠKI CIKLUS PLASMODIUM VRSTA
mikrogameti i makrogameti
3

H 3CO
PRIRODNI I POLUSINTETSKI
ANTIMALARICI
HO
N
H 2C
9
8
H
N
3
4
H
hinolin
hinuklidin
HININ 4C /3R,4S, 8S, 9R/
((8α,9R)-6'-metoksicinhonan-9-ol) grañenje soli
HINIDIN /3R,4S, 8R, 9S/ dijastereomer
([(9S)-6’-metoksicinhonan-9-ol])
-biljna baza, N hinuklidina (bazniji) i N hinolina (manje bazan)
-hinin-hidrohlorid (pH 6-7), hinin-dihidrohlorid (pH 2.6), hinin-bisulfat (hininhidrogensulfat)
(pH 3.5), hinin-sulfat (pH 6.2)
-hinin levoaktivan, aktivniji i toksicniji od hinidina, krvni šizontocid
-mehanizam dejstva: a) akumulacija hinina u vakuolama i povecanje pH u
parazitima (teorija baze). b) vezivanje za hemozoin (lek-hem kompleks), πveze
Ar hinolin-porfirinsko jezgro-toksicni hem koji unistava plasmodium
-kardiotoksicnost (mišicna vlakna, distribucija Ca +2 )-kurariformno dejstvo
-razvoj rezistentnih sojeva (mutacija, brz metabolizam-hinuklidin)
-nepovoljan terapijski indeks (cinhonizam- smetnje u GIT-u, poremecaji vida)
-hinidin-glukonat (parenteralno), antiaritmik
PRIRODNI I POLUSINTETSKI
CH3 ANTIMALARICI
H 3C
O
H
O O
O
H
O
ARTEMIZININ
H
H
CH 3
([3R-(3α,5aβ,6β,8aβ,9α,10α,12β,12aR*) )]-oktahidro-3,6,9-trimetil-
3,12-epoksi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioksepin-10(3H)-on)
-Artemisia annua
-visoka lipofilnost-slaba rastvorljivost
-prodrag supstanca, aktivan dihidroartemizin
-efikasni na rezistentne vrste
-inhibicija sinteze proteina parazita
-u kombinaciji sa drugim antimalaricima
H 3C
O
H
O O
O
H
H
CH 3
H
H
CH 3
O COOH
O
ARTESUNAT
([3R-(3α,5aβ,6β,8aβ,9α,10α,12β,12aR*)]-(dekahidro-3,6,9trimethyl-3,12-epoksi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioksepin-10-il))
4

Cl
DERIVATI 4-AMINOHINOLINA
N
HN
CH 3
HLOROHIN
N CH 3
CH 3
N4-(7-hlor-4-hinolinil)-N 1,N 1 -dietil-1,4-pentandiamin
Cl
CF 3
N
HN
CH 3
N
CH 3
HIDROKSIHLOROHIN
HO
N
CF 3
H
N
DERIVAT 8-AMINOHINOLINA
H 3CO
HN
CH 3
N
NH 2
• HCl
-SAR hinina, C4 i C8 supstitucija hinina
-profilaksa i lecenje malarije u trudnoci
-lecenje ekstraintestinalne amebijaze
-u obliku soli
-deluju na šizonte
-oksidacioni proizvod hlorohina
-manje izrazena oftalmološka toksicnost
-retko se koristi, kod reumatoidnog artritisa
OH
MEFLOHIN
(R*,S*)-(±)-α-2-piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-
4-hinolinil metanol
PRIMAHIN
N4-(6-metoksi-8-hinolinil)-1,4-pentandiamin
Soli - dihidrogenfosfati
-blokiranje metabolizma hinina
-protiv multirezistentnih sojeva
-monoterapija ili u kombinaciji sa
sulfadoksinom
-nezeljeni efekti
-radikali-autooksidacija 8-amino grupe
-hemoliza eritrocita (urodjeni defekt
glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze), hemoliticka anemija
-kratkotrajne terapije, toksicnost
5

Cl
Cl
INHIBITORI FOLATREDUKTAZE
H 3C
H
N
NH
HN
N
H
N
Cl NH
H
NH 2
NH
N
N
NH
H
N
NH 2
NH
H3C H
CH3 Progvanil
CH 3
CH 3
PIRIMETAMIN
5-(4-hlorofenil)-6-etil-2,4-pirimidindiamin
-veci afinitet za DHFR od plazmodijuma
-kombinacija sa sulfadoksinom (fansidar)prevencija
za putnike
HLOROGVANIL (PROGVANIL)
1-(p-hlorofenil)-5-izopropilbigvanidin
Metabolička aktivacija progvanila prevoñenjem u ciklični oblik
H 2N
Cl N
N
N
H3C CH3
Ciklogvanil
AMEBICIDI, TRIHOMONACIDI I ANTIPROTOZOICI
(TROPSKE BOLESTI)
IZAZIVAČI: AMEBE, LIŠMANIJA. TRIPANOSOMI, GIARDIJA, TRIHOMONAS
PLAZMODIJUM, TOKSOPLAZMA
AMEBIJAZE
H 3CO
H 3CO
H
H
N
HN
CH 2CH 3
H
EMETIN
H . 2HCl
OCH 3
OCH 3
(6',7',10,11-tetrametoksiemetan) (tetrametilcefelin etar)
-Na so acetil-L-leucina (-) emetin- amebicid u celijama
digestivnog trakta i jetre
NH 2
-TKIVNI AMEBICID
-alkaloid korena ipekakuane
-Entamoeba histolytica
-kod amebne dizenterije
-trofozoitni oblik cisticni oblik
-derivat tetrahidroizohinolina
-dehidroemetin (aktivan)
-(-) emetin u prirodi, (+) sintetski
emetin (4C*)
-i.m. i s.c., soli dihidrohloridi i
dihidrobromidi
-inhibira sintezu proteina
-izbegava se oralna primena (toksičan,
kumulacija, kardiotoksican)
-emeticno dejstvo (u kombinaciji sa
drugim lekovima kod trovanja)
6

O
O 2 N
ANTIAMEBIK
HO
O
C
O
CH 3
N
O
Cl
DILOKSANID
2,2-Dihloro-N-(4-hidroksifenil)-N-metilacetamid
Diloksanid furoat
O
C
N
CH 3
Cl
Cl
Cl
-antiamebik u terapiji intestinalnih infekcija
-deluje u lumenu GIT-a
-derivat p-hidroksiacetanilida
-u obliku fumarata-intestinalna amebijaza,
u kombinaciji sa hlorohinom i tetraciklinom
Biotransformacija diloksanidfuroata u gastrointestinalnom traktu
N
N
CH 3
CH 2 CH 2 OH
GIT
O
OH
C +
HO
O
C
N
Cl Urin
Glukuronid
O
CH3 Diloksanid
Cl
METRONIDAZOL
2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol
-lecenje trihomonijaze (vaginitis, vulvitis i uretritis (zene), asimptomaticne
infekcije kod muskaraca)
-amebicidno delovanje, -antiprotozoicno i antibakterijsko delovanje
-ne deluje na normalnu acidofilnu floru pri lecenju vaginitisa i vulvitisa
-ne deluje na Candida spp.
-lecenje dizenterije, apscesa jetre kod amebijaze
-profilaksa i lecenje anaerobnih infekcija Bioaktivacija i biotransformacija metronidazola
-dobra resorpcija
DERIVATI 5-NITROIMIDAZOLA
-dobra distribucija u tkiva
-prolazi placentu
-oralno, i.v. infuzije,
supozitorije
O 2N
N
N
CH 3
CH2CH2OH Metronidazol
AKTIVACIJA
-NH 2 OH
O OH
O
NH
CH 2CH 2OH
O 2N
N
N
CH 2OH
CH 2CH 2OH
HM (Aktivan)
O
NH 2
O 2N
CH 3
Acetamid
N
N
CH 3
CH2COOH MAA (Aktivan)
reaktivni
radikali
glukuronid
7

DERIVATI 5-NITROIMIDAZOLA
N
NO 2
N
CH 3
TINIDAZOL
O O
S
CH 3
1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol
-dejstvo i primena slicni kao kod metronidazola (Trihomonas vaginalis,
amebijaze, giardijaze, Helicobacter pylori (nije odobren))
-trihomonas je otporan u spoljasnjoj sredini
DERIVATI 8-HIDROKSIHINOLINA
I
OH
Cl
N
KLIOHINOL
Iodohlorhidroksihin
5-hloro-7-jodo-8-hinolinol
-intestinalne amebijaze
Amebicidi koji deluju u lumenu GIT-a
I
-lokalno, dermoantiseptik i antimikotik
AMEBICIDI
Struktura helatnih kompleksa metalnih jona
i 8-hidroksihinolina /oksina/
OH
I
N
JODOHINOL
5,7-dijodo-8-hinolinol
-za uklanjanje cista kod asimptomatske
infekcije parazitom Entamoeba hystolitica
-u kombinaciji sa metronidazolom
-atrofija ocnog nerva, interakcije sa
tiroksinom (J)
8
1
N
O
Me
O
N
1 8
8

H 2N
O
O 2N N N S
NIFURTIMOKS
H 3C
O -redukcija, oksidacija, reaktivni radikali
O -Chagas-ova bolest (akutna)–Trypanosoma cruzi
3-metil-N-[(5-nitro-2-furanil)metilen]-4-tiomorfolinamin-1,1-dioksid
O 2N
DERIVATI 5-NITROFURANA
ANTIPROTOZOIK
O
N N
FURAZOLIDON
3-[[(5-nitro-2-furanil)metilen]amino]-2-oksazolidinon
LOKALNI ANTIPROTOZOIK I ANTIINFEKTIV
HO
HO
As
O
O
-nitroaril derivat
-preosetljivost na lek, komplikacije u GI
-nestabilan u baznoj sredini
ORGANSKA JEDINJENJA ARSENA
O
OH
O
N
H
ACETARSON
CH 3
[3-(acetilamino)-4-hidroksifenil]arsonska kis.
N
N N
NH 2
H
N
2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino]fenil]-
1,3,2-ditioarsolan-4-metanol
As
MELARSOPROL
S
S
-antiprotozoik, anthelmintik
-petovalentni As, za terapiju sifilisa
-stabilna so sa arekolinom
OH
-trovalentni As
-lečenje tripanosomijaze
-Afrička bolest spavanja-CC muva
-inaktivacija enzima reakcijom
As sa –SH grupama
antimon, bizmut
9

ANTHELMINTICI
• Uzrocnici helmintijaza:
-cestode (Plathyhelmintes)
-trematode (Taenia spp. – pantljicara)
-Schistosoma spp.
sistomijaza, sistomacidi
-nematode (askardijaze, oksiuriaze, trihinela)
ANTHELMINTICI
-glikozidni antibiotici, abamektini (makrociklicni lakton)
PIPERAZIN
Lecenje:
-askarijaza (okrugli crvi)
-enterobiaza (oksouriaza)
-primena u pedijatriji
-piperazin hidrat i piperazin citrat
COOH
CH 3
N
+
N
S
2
PIRANTEL PAMOAT
CH 2
H 3C
N
N
O
N
CH 3
DIETILKARBAMAZIN
N,N-dietil-4-metil-1-piperazin karboksamid
OH
OH
COOH
(E)-1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tienil)etenil] pirimidin
- u terapiji citrat protiv nematoda
CH 3
strukturna slicnost sa acetilholinom
-blokada muskarinskih receptora
10

DERIVATI BENZIMIDAZOLA
NAZIV
TIABENDAZOL
MEBENDAZOL
ALBENDAZOL
OKSIBENDAZOL
PARBENDAZOL
CIKLOBENDAZOL
H3CH 2CH 2CS N H
N
N C
H
Albendazol
O
O
C N H
N
N C
H
Mebendazol
O
N
N
H
Tiabendazol
CH3 O
CH3 O
R 2
O
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
N
H
R 1
S
N
O
C
O
C
O
C
O
C
O
C
R 1
OCH 3
OCH 3
OCH 3
OCH 3
OCH 3
-vezu se za tubulin
-sprecavaju stvaranje mikrotubula
-inhibiraju mitozu
REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE
N
S
O
C
R 2
-H
-SCH 2 CH 2 CH 3
-OCH 2 CH 2 CH 3
-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
H3CH 2CH 2CS N H
H3CH 2CH2CS N H
N CH3 O
N CH3 N C O
N C O
H O
H O
Albendazol sulfoksid (aktivan)
O
Albendazol sulfon (inaktivan)
C
N
N
H
Amino metabolit
HO H
C N H
N
N C
H O
Hidroksi metabolit
HO
N
N
H
N
S
NH 2
CH3 O
O
O
C
Konjugati
Konjugati
konjugati
(glukuronid/sulfat)
11

ANTIPARAZITICI-DERIVATI FENOLA
Cl
Cl
N
OH
OH
Cl
O
N
CONH
O
S
Cl
OH
Cl
PRAZIKVANTEL
NO 2
2-(cikloheksilkarbonil)-1,2,3,6,7,11b-heksahidro-
4H-pirazino[2,1-a]izohinolin-4-on
O
N
N
O
N
N
Cl
NIKLOZAMID
5-hlor-N-(2-hlor-4-nitrofenil)-2-hidroksibenzamid
anthelmintik protiv cestoda
BITIONOL
2,2'-tiobis[4,6-dihlorfenol] FG
antiseptik, antimikotik i anthelmintik
-infekcije uzrokovane shistosomama
-cikloheksilni derivat pirazino-izohinolona
-nepoznat tacan mehanizam dejstva
-pr. uzrokuje brzu kontrakciju parazita
povecanjem permeabilnosti membrane
parazita
-jednokratna doza
O OH
O
Prazikvantel Serumski metabolit Urinarni metaboliti
HO
BIOTRANFORMACIJA PRAZIKVANTELA
O
N
N
OH
O
O
N
N
OH
OH
O
12

PEDIKULOCIDI, SKABICIDI I INSEKTICIDI
Cl
(e)
Cl
(e)
Cl
Cl
(a) (a)
H 3C
O
N CH 3
Cl Cl LINDAN
KROTAMITON
(1α,2α,3β,4α,5α,6β)-1,2,3,4,5,6-
N-etil-N-(2-metilfenil)-2-butenamid
heksahlorcikloheksan)
-8 izomera, neki izomeri se ispituju
H3C CH3 kao necistoce (Ph)
-veoma lipofilan, resorpcija kroz
Cl
hitinski omotac insekata i parazita-
O
O
insekticid
-resorpcija kroz kozuneurotoksicnost
-hlorovani izomeri stabilni, ekoloski
problem
Cl
O
(1R-cis)
-aktivni samo 1R-cis izomeri
-maseni udeo cis:trans = 2:3
PERMETRIN
REPELENTI
(1R-cis,trans)-3-(2,2-dihloretenil)-2,2-dimetilciklopropan
karboksilne kiseline(3-fenoksi-fenil)metil estar
CH 3
-fungicid
-skabicid
13