izvestaj komisije za pregled i ocenu doktorske disertacije - Hemijski ...
izvestaj komisije za pregled i ocenu doktorske disertacije - Hemijski ...
izvestaj komisije za pregled i ocenu doktorske disertacije - Hemijski ...
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Univerzitet u Beogradu - <strong>Hemijski</strong> fakultet<br />
Nastavno-naučno veće<br />
Predmet: Izveštaj Komisije <strong>za</strong> <strong>pregled</strong> i <strong>ocenu</strong> <strong>doktorske</strong> <strong>disertacije</strong> Dragane Č. Dabić,<br />
istraživača-saradnika Inovacionog centra Hemijskog fakulteta Univerziteta u<br />
Beogradu<br />
Na redovnoj sednici Nastavno-naučnog veća Hemijskog fakulteta, Univerziteta u<br />
Beogradu, održanoj 17. januara 2013. godine, određeni smo <strong>za</strong> članove Komisije <strong>za</strong> <strong>pregled</strong> i<br />
<strong>ocenu</strong> <strong>doktorske</strong> <strong>disertacije</strong> Dragane Č. Dabić, istraživača-saradnika Inovacionog centra<br />
Hemijskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, pod naslovom:<br />
„Utvrđivanje veze između strukture i retencije oksotiazolidina primenom<br />
multivarijantne analize”<br />
Pošto smo podnetu disertaciju <strong>pregled</strong>ali, podnosimo sledeći<br />
A. Prikaz sadržaja <strong>disertacije</strong><br />
IZVEŠTAJ<br />
Doktorska disertacija Dragane Č. Dabić pod navedenim naslovom napisana je na 130<br />
strana A4 formata (prored 1,5), sadrži 26 slika i 35 tabela (od toga 12 u Prilogu). Rad<br />
obuhvata sledeća poglavlja: 1. Uvod (2 strane), 2. Opšti deo (43 strane), 3. Eksperimentalni<br />
deo (5 strana), 4. Rezultati i diskusija (41 strana), 5. Zaključak (2 strane), 6. Literatura (15<br />
strana, 171 citat) i 7. Prilog (15 strana). Pored navedenog, rad sadrži Izvod na srpskom i<br />
engleskom jeziku (po dve strane), sadržaj, <strong>za</strong>hvalnicu i biografiju Kandidata sa listom radova<br />
i saopštenja.<br />
U Uvodu je predstavljen predmet istraživanja rada. Kao osnovni cilj ove <strong>disertacije</strong><br />
istaknuto je proučavanje hromatografskog ponašanja novosintetisanih 4-oksotiazolidina u<br />
uslovima reverzno-fazne planarne hromatografije, uz upotrebu dve stacionarne i tri mobilne<br />
faze, kao i određivanje parametara lipofilnosti <strong>za</strong> sve ispitivane hromatografske sisteme.<br />
Takođe, kao jedan od važnih ciljeva ove <strong>disertacije</strong> istaknuto je utvrđivanje kvantitativne veze<br />
između retencionih parametara i izračunatih molekulskih deskriptora primenom dve<br />
hemometrijske tehnike, višestruke linearne regresije (engl. Multiple Linear Regression, MLR)<br />
i parcijalne regresije najmanjih kvadrata (engl. Partial Least Squares Regression, PLSR).<br />
U okviru poglavlja Opšti deo ukratko su predstavljeni principi tankoslojne<br />
hromatografije, pri čemu je uka<strong>za</strong>no na brojne prednosti ove hromatografske tehnike.<br />
Upoređena su svojstva stacionarnih fa<strong>za</strong> koje se često koriste u normalno-faznim i reverznofaznim<br />
hromatografskim sistemima, pri čemu su posebno istaknuta svojstva stacionarnih fa<strong>za</strong><br />
koje se upotrebljavaju <strong>za</strong> određivanje parametara lipofilnosti. Razmatrani su mehanizmi<br />
hromatografskog odvajanja, kao i karakteristike rastvarača na osnovu kojih se vrši odabir
komponenata mobilne faze. Proučavanje kvantitatitivne veze između strukture i retencije<br />
istaknuto je kao bitno, jer omogućava predviđanje retencionog ponašanja novosintetisanih<br />
jedinjenja na osnovu deskriptora molekulske strukture, a kao jedan od najznačajnih<br />
parametara koji definiše retenciju istaknut je parametar lipofilnosti. Opisane su metode <strong>za</strong><br />
određivanje lipofilnosti uz isticanje prednosti hromatografije u odnosu na standardnu metodu<br />
mućkanja. Predstavljene su hemometrijske tehnike koje se najčešće koriste <strong>za</strong> definisanje<br />
veze između strukture i retencije, anali<strong>za</strong> glavnih komponenata (engl. Principal component<br />
analysis, PCA), višestruka regresiona anali<strong>za</strong> i parcijalna regresija najmanjih kvadrata. U<br />
poslednjem poglavlju Opšteg dela opisan je značaj 4-oksotiazolidina, kao biološki aktivnih<br />
jedinjenja, a ukratko je predstavljena i sinte<strong>za</strong> ispitivanih N-supstituisanih-2-alkiliden-4-<br />
oksotiazolidina.<br />
U poglavlju Eksperimentalni deo dati su opisi korišćenih reagenasa i<br />
eksperimentalnih procedura. Navedeni su kompjuterski programi pomoću kojih je izvršena<br />
geometrijska optimi<strong>za</strong>cija molekulskih struktura i koji su upotrebljeni <strong>za</strong> izračunavanje<br />
molekulskih deskriptora, kao i programi upotrebljeni <strong>za</strong> multivarijantnu analizu.<br />
Poglavlje Rezultati i diskusija obuhvata četiri celine u kojima su predstavljeni<br />
rezultati istraživanja Kandidata. U okviru prve celine opisano je retenciono ponašanje<br />
ispitivanih jedinjenja u uslovima reverzno-fazne hromatografije. Razmatran je uticaj prirode<br />
stacionarne i mobilne faze na retenciju ispitivanih jedinjenja. U drugom delu ovog poglavlja<br />
određena je lipofilnost ispitivanih jedinjenja <strong>za</strong> šest primenjenih hromatografskih sistema<br />
(predstavljena je kroz četiri parametra R M 0 , m, C 0 i PC1), a predstavljene su i log P vrednosti<br />
izračunate primenom različitih kompjuterskih programa. Potom su parametri lipofilnosti (R M 0 ,<br />
m, C 0 i PC1) korelisani sa izračunatim log P vrednostima i te su korelacije dale uvid koji<br />
hromatografski sistemi su najpodesniji <strong>za</strong> određivanje parametara lipofilnosti. U poslednjem<br />
delu ovog poglavlja, da bi se opisala ve<strong>za</strong> između retencije i strukture ispitivanih jedinjenja<br />
uporebljene su višestruka linearna regresija (MLR) i parcijalna regresija najmanjih kvadrata<br />
(PLS). Pomoću MLR i PLS analize identifikovani su deskriptori koji u najvećoj meri<br />
određuju hromatografsko ponašanje 2-alkiliden-4-oksotiazolidina u ispitivanim<br />
hromatografskim sistemima, a sve u cilju dobijanja matematičkih modela koji bi se mogli<br />
koristiti <strong>za</strong> predviđanje retencije i lipofilnosti novih strukturno sličnih jedinjenja.<br />
U poglavlju Zaključak sumirani su i prokomentarisani rezultati dobijeni u okviru<br />
<strong>doktorske</strong> <strong>disertacije</strong>.<br />
Navedena Literatura obuhvata radove iz oblasti istraživanja (171 citat) i iscrpno<br />
pokriva sve delove <strong>disertacije</strong>.<br />
U Prilogu su kroz 12 tabela predstavljeni eksperimentalni podaci, vrednosti<br />
izračunatih deskriptora i korelacije između molekulskih deskriptora, dobijene u okviru<br />
proučavanja opisanih u poglavlju Rezultati i diskusija.<br />
B. Kratak opis postignutih rezultata<br />
Hromatografsko ponašanje oksotiazolidina ispitano je primenom šest različitih<br />
reverzno-faznih hromatografskih sistema (dve stacionarne faze su primenjene u kombinacija<br />
sa tri mobilne faze). Poređenjem retencionih parametara dobijenih primenom različitih
hromatografskih sistema utvrđeno je da na retenciju ispitivanih jedinjenja u uslovima<br />
reverzno-fazne hromatografije utiču kako priroda stacionarne, tako i svojstva mobilne faze.<br />
Retencioni podaci, dobijeni primenom različitih hromatografskih sistema, upotrebljeni<br />
su <strong>za</strong> određivanje parametara lipofilnosti (R 0 M , m, C 0 i PC1). Ispitivanje korelacije između<br />
ovih retencionih parametara i log P vrednosti poka<strong>za</strong>lo je da parameter R 0 M , pouzdanije<br />
određuje lipofilnost ispitivanih oksotiazolidina od parametara m, C 0 i PC1. Na osnovu<br />
0<br />
statističkih parametara koji opisuju korelaciju R M i log P vrednosti odabrani su<br />
hromatografski sistemi najpodesniji <strong>za</strong> određivanje parametara lipofilnosti i <strong>za</strong> detaljnije<br />
ispitivanje odnosa između strukture i retencije serije 2-alkiliden-4-oksotiazolidina.<br />
Višestruka linearna regresija i parcijalna regresija najmanjih kvadrata primenjene su <strong>za</strong><br />
identifikaciju molekulskih deskriptora koji na najbolji način opisuju hromatografsko<br />
ponašanje ispitivanih jedinjenja, a u cilju dobijanja modela koji bi se mogli koristiti <strong>za</strong><br />
predviđanje retencije i lipofilnosti novih strukturno sličnih jedinjenja. Kao najznačajniji<br />
deskriptor u svim MLR i PLS modelima izdvojio se parametar lipofilnosti (log P), koji je<br />
pozitivno korelisan sa retencijom ispitivanih jedinjenja. Prediktivna moć svih MLR i PLS<br />
modela, predloženih <strong>za</strong> predviđanje retencije strukturno sličnih 4-oksotiazolidina, proverena<br />
je pomoću test seta. Statistički parametri koji opisuju <strong>za</strong>visnost predviđenih od<br />
eksperimentalno određenih parametara retencije potvrdili su mogućnost korišćenja ovih<br />
modela <strong>za</strong> pr<strong>ocenu</strong> lipofilnosti sličnih jedinjenja.<br />
C. Uporedna anali<strong>za</strong> rezultata Kandidata sa rezultatima iz literature<br />
Sistematsko ispitivanje hromatografskog ponašanja i utvrđivanje kvantitativne veze<br />
između strukture 4-oksotiazolidina obrađivanih u ovom radu i retencionih parametara<br />
dobijenih u uslovima reverzno-fazne hromatografije do sada nije vršeno.<br />
Hromatografsko ponašanje serije novosintetisanih 4-oksotiazolidina ispitano je u<br />
uslovima reverzno-fazne hromatografije. Pomoću hemometrijskih tehnika utvrđeno je<br />
postojanje veze između retencionog ponašanja i fizičko-hemijskih svojstava ispitivanih<br />
molekula.<br />
Oksotiazolidini pokazuju širok spektar farmakoloških svojstava i imaju raznovrsnu<br />
primenu, a kao posebno važni izdvajaju se 2-alkiliden-4-oksotiazolidini. Hromatografsko<br />
ponašanje serije novosintetisanih N-supstituisanih-2-alkiliden-4-oksotiazolidina nije do sada<br />
ispitivano, te se smatra da je ispitivanje njihovih retencionih svojstava od važnosti <strong>za</strong><br />
potpuniju karakteri<strong>za</strong>ciju. Važno je istaći da <strong>za</strong> seriju ispitivanih 4-oksotiazolidina ne postoje<br />
podaci u literaturi o eksperimentalno određenoj lipofilnosti, koja predstavlja važan parametar<br />
<strong>za</strong> potencijalnu biološku aktivnost ispitivanih jedinjenja. Tankoslojna hromatografija je<br />
ekonomična, jednostavna, br<strong>za</strong>, precizna i tačna hromatografska tehnika <strong>za</strong> određivanje<br />
parametara lipofilnosti.<br />
Korelacije između hromatografski određenih parametara lipofilnosti i molekulskih<br />
deskriptora, koji predstavljaju svojstva strukture molekula, upotrebljene su <strong>za</strong> objašnjenje<br />
retencionog mehanizma u primenjenim hromatografskim sistemima, kao i dobijanje statistički<br />
značajnog modela, koji bi se mogao koristiti <strong>za</strong> predviđanje retencije i lipofilnosti novih<br />
strukturno sličnih jedinjenja.
Ovakva vrsta proučavanja je veoma značajna, jer pruža mogućnost razumevanja<br />
složenog procesa koji se javlja prilikom ispitivanja hromatografskog ponašanja jedinjenja u<br />
uslovima reverzno-fazne hromatografije. Takođe, ova istraživanja mogu biti dobra smernica<br />
<strong>za</strong> sintezu novih 4-oksotiazolidina sa potencijalnom biološkom aktivnošću.<br />
D. Objavljeni i saopšteni radovi koji čine deo <strong>disertacije</strong><br />
• Radovi objavljeni u vrhunskim časopisima međunarodnog značaja:<br />
1. Dragana Dabić, Maja Natić, Zdravko Džambaski, Rade Marković, Dušanka<br />
Milojković-Opsenica, Živoslav Tešić, Quantitative structure–retention relationship of<br />
new N-substituted 2-alkylidene-4-oxothiazolidines, J. Sep. Sci. 34 (18), 2011, 2397-<br />
2404.<br />
• Radovi objavljeni u časopisima međunarodnog značaja:<br />
1. Dragana Dabić; Maja Natić; Zdravko Džambaski; Milovan Stojanović; Rade<br />
Marković; Dušanka Milojković-Opsenica; Živoslav Tešić, Estimation of lipophilicity<br />
of N-substituted 2-alkylidene-4-oxothiazolidines by means of reversed-phase thinlayer<br />
chromatography, J. Liq. Chromatogr. Rel. Technol. 34 (18), 2011, 791-804.<br />
• Saopštenja na naučnim skupovima nacionalnog značaja štampana u izvodu:<br />
1. Dragana Č. Dabić, Maja M. Natić, Zdravko D. Džambaski, Milovan Stojanović, Rade<br />
R. Marković, Dušanka M. Milojković-Opsenica, Živoslav Lj. Tešić, The lipophilicity<br />
of some new derivates of 2-alkylidene-4-oxothiazolidines, 47 th Meeting of the Serbian<br />
Chemical Society, Belgrade, Serbia, March 21, 2009, Book of abstracts, p 13.<br />
E. Zaključak<br />
Na osnovu <strong>pregled</strong>a <strong>doktorske</strong> disertaciji kandidata Dragane Č. Dabić, pod naslovom<br />
„Utvrđivanje veze između strukture i retencije oksotiazolidina primenom multivarijantne<br />
analize”, Komisija je <strong>za</strong>ključila da je ova disertacija rezultat samostalnog rada Kandidata i da<br />
je Kandidat uspešno realizovao postavljene ciljeve teze. Kandidat je uspešno odgovorio na<br />
sve postavljene <strong>za</strong>datke koji se tiču ispitivanja retencije serije novosintetisanih 4-<br />
oksotiazolidina u reverzno-faznim hromatografskim sistemima, ispitivanje uticaja prirode<br />
stacionarnih i mobilnih fa<strong>za</strong> na hromatografsko ponašanje ispitivanih jedinjenja i utvrđivanje<br />
kvantitativne veze između retencionih parametara i fiziško-hemijskih svojstava ispitivanih<br />
molekula. Rezultati istraživanja proistekli iz ove <strong>doktorske</strong> <strong>disertacije</strong> objavljeni su u okviru<br />
dva rada štampana u međunarodnim naučnim časopisima (jedan kategorije M22 i jedan<br />
kategorije M23) i jednom saopštenju na skupu nacionalnog značaja, štampanom u izvodu.
Iz svega navedenog Komisija <strong>za</strong>ključuje da rezultati predstavljeni u okviru ove<br />
<strong>doktorske</strong> <strong>disertacije</strong> daju značajan naučni doprinos proučavanju hromatografskih<br />
mehani<strong>za</strong>ma razdvajanja u uslovima reverzno-fazne hromatografije, određivanju parametara<br />
lipofilnosti primenom tankoslojne hromatografije i utvrđivanju veze između strukture i<br />
retencije 4-oksotiazolidina koji su sistematski proučavani kao potencijalna biološki aktivna<br />
jedinjenja. Komisija smatra da disertacija daje značajan naučni doprinos praktičnoj primeni<br />
planarne hromatografije u određivanju lipofilnosti i primeni hemometrijskih metoda u<br />
definisanju odnosa između strukture i retencije.<br />
Na osnovu svega izloženog Komisija predlaže Nastavno-naučnom veću Hemijskog<br />
fakulteta Univerziteta u Beogradu, da podnetu doktorsku disertaciju Dragane Č. Dabić<br />
prihvati i odobri njenu odbranu.<br />
Beograd,<br />
03. jun 2013. godine<br />
Komisija:<br />
dr Živoslav Tešić, redovni profesor<br />
<strong>Hemijski</strong> fakultet Univerziteta u Beogradu<br />
dr Maja Natić, docent<br />
<strong>Hemijski</strong> fakultet Univerziteta u Beogradu<br />
dr Dušanka Milojković-Opsenica, vanredni profesor<br />
<strong>Hemijski</strong> fakultet Univerziteta u Beogradu<br />
dr Danica Agbaba, redovni profesor<br />
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu<br />
dr Marija Baranac-Stojanović, docent<br />
<strong>Hemijski</strong> fakultet Univerziteta u Beogradu
Change language