predavanja - www.farmacija.ac.me

BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA
METABOLIČKA STABILNOST
LEKOVA
DOC. DR JASMINA BRBORIĆ
REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) LEKOVA
VIŠESTEPENI PROCES KOJIM SE LEK, ENZIMSKI
KATALIZOVANIM HEMIJSKIM REAKCIJAMA, PREVODI
U JEDAN ILI VIŠE METABOLITA
OSNOVNI CILJ: METABOLITI - PROIZVODI
REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
RAZLIČITE OSOBINE OD OSOBINA POLAZNOG LEKA:
● POLARNIJA,
● HIDROSOLUBILNIJA JEDINJENJA,
● JONIZOVANIJA PRI FIZIOLOŠKOM pH,
● MANJE VEZANA ZA PROTEINE PLAZME I TKIVA,
● MANJE DEPONOVANA U MASTIMA,
● TEŽE PROLAZE ĆELIJSKE MEMBRANE,
● LAKŠE SE ELIMINIŠU
1

ZNAČAJ METABOLIZMA LEKOVA
• ZAVRŠETAK DELOVANJA LEKA
(BIOINAKTIVACIJA, DETOKSIKACIJA, ELIMINACIJA)
• BIOAKTIVACIJA LEKA
(AKTIVNI METABOLITI, PRODRUG, TOKSIFIKACIJA)
• INTERAKCIJE LEKA
• STEREOSELEKTIVNOST
• KONTROLA METABOLIZMA
ZNAČAJ AJ METABOLIZMA LEKOVA
LIPOFILNI LEKOVI
(NE IZLUČUJU UJU SE)
HIDROFILNI METABOLITI
(IZLUČUJU UJU SE)
RASTVORLJIVI
U VODI
POVEĆANJE RENALNE EKSKRECIJE i
SMANJENJE TUBULARNE REAPSORPCIJE
LIPOFILNIH LEKOVA
2

-CH 2 OH
-COOH
CH 3
H 3 C
OH
KONJUGACIJA SA
GLUKURONSKOM
KISELINOM
CH 3
O
C 5 H 11
ELIMINACIJA URINOM
∆ 9 -TETRAHIDROKANABINOL
/∆ 9 -THC, zavisno od numeracije,
poznat i kao ∆ 1 -THC /
psihoaktivni sastojak marihuane
FARMAKOLOŠKI AKTIVNI
isto (slično) delovanje
Cl
H 3 C
N
N
O
hidroksilacija
N-demetilovanje
Cl
METABOLITI
H
N
N
O
OH
FARMAKOLOŠKI INAKTIVNI
(proces detoksikacije)
O
o
DIAZEPAM
OKSAZEPAM
OH
O
S
OH
različito delovanje
CONHNHCH(CH 3 ) 2
N-dealkilovanje
CONHNH 2
FENOL
farmakološki aktivan
sulfokonjugat
farmakološki inaktivan
rastvorljiv u vodi, brza renalna ekskrecija
N
iproniazid
antidepresiv
toksični
NHCOCH 3
N
izoniazid
antituberkulotik
HO
NCOCH 3
OC 2 H 5 OC 2 H 5
FENACETIN
N-hidroksi derivat
3

HEMIJSKI ASPEKT METABOLIZMA
/BIOTRANSFORMACIJE/ LEKOVA
• REAKCIJE PRVE FAZE
(FUNKCIONALIZACIJA, TJ. DERIVATIZACIJA)
● UVOðENJE NOVIH POLARNIH FG (OKSIDACIJA/HIDROKSILACIJA),
● ZAMENA POSTOJEĆIH FG (REDUKCIJA),
● DEMASKIRANJE POSTOJEĆIH POLARNIH GRUPA (HIDROLIZA)
●
REAKCIJE DRUGE FAZE
(KONJUGACIJA – REAKCIJE DETOKSIKACIJE)
● DEŠAVAJU SE NA SAMOM LEKU ILI NA NJEGOVIM METABOLITIMA I FAZE
(CILJ - POVEĆANJE EKSKRECIJE LEKA)
PREGLED NAJVAŽNIJIH
NIJIH REAKCIJA
BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
REAKCIJE I FAZE
OKSIDACIJE I OKSIGENACIJE:
oksidacije alkohola i aldehida
HIDROKSILACIJE (OKSIGENACIJE)
- alifatičnih
- cikličnih i
- aromatičnih jedinjenja
deaminacije
dealkilovanje
dehalogenacije
REDUKCIJE:
aldehida i ketona
azo grupe
nitro grupe
dehalogenacije
HIDROLIZE:
estara
amida
karbamata
epoksida
fosfata
REAKCIJE II FAZE
KONJUGACIJE sa:
glukuronskom kiselinom
(glukuronidacije)
sulfatnom grupom (sulfokonjugacije)
metil grupom (metilovanje)
acetil grupom (acetilovanje)
glicinom, glutaminom i drugim
amino kiselinama
glutationom-stvaranje merkapturnih
kiselina
4

LEK
I FAZA
oksidacija,
redukcija,
hidroliza
METABOLIT
I FAZE
II FAZA
konjugacija
KONJUGAT
ASPIRIN
SALICILNA
KISELINA
GLUKURONID
RENALNA
EKSKRECIJA
PASIVNA DIFUZIJA
SISTEMSKA
CIRKULACIJA
JETRA
BILIJARNA
EKSKRECIJA
ENTEROHEPATIČNA
CIRKULACIJA
ŽUČ
TANKO
CREVO
5

SUDBINA LEKA U ORGANIZMU i
ULOGA REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE
LEK
(ksenobiotik)
SUDBINA LEKA
APSORPCIJA
APSORPCIJA
BIOTRANSFORMACIJA
DISTRIBUCIJA
ELIMINACIJA
R A S P O D E L A
vodena faza
HIDROFILNI
LEKOVI
LIPOFILNI
LEKOVI
lipidna faza
LIPOFILNOST
I METABOLIZAM
ELIMINACIJA
(izlučivanje)
reakcije II faze
OH COOH CHO
N O
S O
reakcije I faze
NO 2 NH 2
C O
NHOH
VISOKO LIPOFILNI LEKOVI –
- OBIMAN METABOLIZAM
NISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVI –
- METABOLIZAM U BUBREZIMA
B
I
O
T
R
A
N
S
F
O
R
M
A
C
I
J
A
APSORPCIJA, DISTRIBUCIJA,
METABOLIZAM, EKSKRECIJA
/ADME/
želudac
dvanaestopal.
crevo
APSORPCIJA
portalna vena
EKSKRECIJA
BUBREZI
CREVA
JETRA
sistemska
cirkulacija
DISTRIBUCIJA
METABOLIZAM
6

srce
pluća
jetra
METABOLIZAM
PRVOG PROLAZA
GIT
bubrezi
EFEKAT T PRVOG PROLAZA LEKA
PRESISTEMSKI METABOLIZAM
(FIRST-PASS EFFECT)
GIT
JETRA
SISTEMSKA
CIRKULACIJA
PRIMER LEKA, KOJI SE
ZBOG EFEKTA PRVOG
PROLAZA, NE MOŽE
PRIMENITI ORALNO:
LIDOKAIN
CH 3
GASTROINTESTINALNI TRAKT
GIT i ZID CREVA
ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA,
IMAJU ZNAČAJNO SMANJENU
BIORASPOLOŽIVOST:
NITROGLICERIN (VAZODILATATOR)
CH 2 CH 3
NH-CO-CH 2 N
CH 2CH 3
CH 3
LIDOKAIN
ANTIARITMIK
PROPRANOLOL (ANTIHIPERTENZIV)
PETIDIN (NARKOTIČKI ANALGETIK
7

METABOLIZAM LEKOVA
EKSTRAHEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI
(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)
HEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI
(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)
HEPATIČNI NEMIKROZOMNI ENZIMI
(ACETILOVANJE, SULFONOVANJE,
ALKOHOL/ALDEHID DEHIDROGENAZE,
HIDROLIZE, OX/RED)
REAKCIJE I FAZE
● CITOHROM P-450
ENZIMI
REAKCIJE II FAZE
● FLAVIN
MONOOKSIGENAZE
● PEROKSIDAZE
● MONOAMINOOKSIDAZE
● ALKOHOL
DEHIDROGENAZE
● ALDEHID
DEHIDROGENAZE
● ALDO-KETO REDUKTAZE
● KSANTIN
DEHIDROGENAZE
● ALDEHID OKSIDAZE
● UDP GLUKURONIL
TRANSFERAZE
● N-ACETIL TRANSFERAZE
● GSH-S-TRANSFERAZE
● ACIL-CoA GLICIN
TRANSFERAZE
● SULFOTRANSFERAZE
● TRANSMETILAZE
8

CITOHROM P-450P
• smešten u endoplazmatičnom retikulumu (jetra i druge ćelije)
• elektron transportni sistem - oksidacija, monooksigenaze
• hem protein + flavoprotein
• sposoban za oksidaciju – mnogih različitih ksenobiotika
Cystein
S
N
N
Fe 3+
N
N
H O H
CHEMICAL REVIEWS
Volume 104, Issue 9 (September 8, 2004)
3947-3980 Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytochrome P450 Enzymes
Bernard Meunier, Samuël P. de Visser, and Sason Shaik
http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g
NADPH
S
O 2
H 2 O
NADPH-
CYP450
reduktaza
e
P450
SOH
NADP +
CYP NOMENKLATURA
FAMILIJE - CYP + ARAPSKI BROJ, NPR. CYP1)
SUBFAMILIJA – NPR. CYP1A
SUBFAMILIJA – DODATNI ARAPSKI BROJ KADA JE
IDENTIFIKOVANO VIŠE OD JEDNE SUBFAMILIJE,
NPR. CYP1A2
9

CITOHROM P-450P
• ALIFATIČNA HIDROKSILACIJA
• AROMATIČNA HIDROKSILACIJA
• DEALKILOVANJE (N-, O- i S-)
• N-OKSIDACIJA I S-OKSIDACIJA
• DEAMINACIJA
• DEHALOGENOVANJE
OSTALI (NE CYP-450)
• OKSIDACIJE
– MAO
– ALKOHOL- I ALDEHID-DEHIDROGENAZE
– KSANTIN-OKSIDAZE
– FMO
• HIDROLIZE
• KONJUGACIJE
10

METABOLIZAM LEKOVA
REAKCIJE I FAZE
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA U
POLARNE METABOLITE
mnoge FG učestvuju kao supstrati
osnovni mehanizmi:
OKSIDACIJA, REDUKCIJA I HIDROLIZA
● prva faza metabolizma lekova dešava se već u toku apsorpcije leka,
najčešće pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju.
CITOHROM P-450 - glavni enzimski sistem za reakcije I faze
monoaminooksidaza (MAO), alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza...
PREGLED NAJVAŽNIJIH METABOLIČKIH REAKCIJA I FAZE
OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE)
OKSIDACIJE)
▪ OKSIDACIJE ALKOHOLA I ALDEHIDA
- primarni alkoholi
- sekundarni alkoholi (alifatični i ciklični)
- aldehidi
▪ HIDROKSILACIJE (MONOOKSIGENACIJE)
▪ UGLJENIKOV ATOM (C-ATOM)
- oksidacija (hidroksilacija) aromatičnih prstenova
- oksidacija olefina
- oksidacija benzilnih, alilnih C-atoma i C-atoma u
α-položaju u odnosu na karbonilnu i imino grupu
- oksidacija alifatičnih i alicikličnih C-atoma
11

OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE)
nastavak....
▪ OKSIDACIJE KOJE UKLJUČUJU UGLJENIK-HETEROATOM SISTEM
▪ UGLJENIK-AZOT (C-N) alifatični i aromatični amini;
REAKCIJE OKSIDACIJE BEZ CEPANJA C-N VEZE
(proizvodi: hidroksilamin, oksim, nitronijum jon, imino, nitrozo i nitro gr.)
REAKCIJE SA CEPANJEM C-N VEZE:
OKSIDATIVNE N-DEALKILACIJE /terc. amini, supstit.amidi.../
OKSIDATIVNE DEAMINACIJE /prim. amini/
▪ UGLJENIK-KISEONIK (C-O)
REAKCIJE OKSIDACIJE UZ CEPANJE C-O VEZE /O-DEALKILACIJE/
(etri u alkohole + aldehide)
▪ UGLJENIK-SUMPOR (C-S)
REAKCIJE OKSIDACIJE BEZ CEPANJA C-S VEZE ILI S-OKSIDACIJE
(sulfidi u sulfokside i sulfone, tioli u disulfide i sulfonske kiseline)
REAKCIJEOKSIDACIJE UZ CEPANJE C-S VEZA ILI S-DEALKILACIJE
( tioetri u tiole i aldehide)
▪ OSTALE OKSIDACIJE
- aromatizacije steroidnih hormona
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA OKSIDACIJOM
C-OKSIDACIJA
OKSIDACIJA ALIFATIČNIH I ALICIKLIČNIH
C ATOMA
CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 OH
CH 3 (CH 2 ) 14 CH 3
heksadekan
oksidacija
CH 3 (CH 2 ) 14 CH 2 OH
heksadekanol
oksidacija
CH 3 (CH 2 ) 14 COOH
palmitinska kiselina
OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA
12

PRIMER: C – OKSIDACIJA /ω,/
ω-1
ω-1
ω
C-OKSIDACIJA
PRIMERI: OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA
C 3 H 7
oksidacija
CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH-COOH
valproinska kiselina
ω
ω−1
C 3 H 7
HO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-COOH
C 3 H 7
CH 3 -CH-CH 2 -CH-COOH
OH
5-HIDROKSI....
GLUKURONIDACIJA,
OKSIDAC.
4-HIDROKSI....
O
CH 3
ω−1
CH-CH 2 -CH 2 -CH 3
HN
C 2 H 3
O N O
R 3
H
pentobarbiton
4
R 3 OH
cis
R 3
trans
OH
13

C-OKSIDACIJA
OKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMA
CH 3 CH 2 OH COOH
OKSIDACIJA ALILNOG C ATOMA
HN
O
CH 3
HN
O
CH 3
O-glukuronid
O
N
CH 3
O
O
N
CH 3
O
OH
keton
heksobarbiton
C-OKSIDACIJA
PRIMER: OKSIDACIJA BENZILNIH I ALILNIH C-ATOMA
1 BENZILNI I
3 ALILNA POLOŽAJA
∆9-TETRAHIDROKANABINOL
14

C-OKSIDACIJA
OKSIDACIJA α C ATOMA U ODNOSU NA
KARBONILNU I IMINO GRUPU
CH 3
N
N
O
CH 3
N
N
O
OH
H
N
N
O
OH
DIAZEPAM 3-HIDROKSI DIAZEPAM OKSAZEPAM (AKT. METAB.)
C-OKSIDACIJA
OKSIDACIJA OLEFINA
O
HO
OH
CONH 2
CONH 2
CONH 2
karbamazepin
akt. metabolit
OKSIRAN
stabilniji od arenoksida
DIOL
15

C-OKSIDACIJA
AROMATIČNA
HIDROKSILACIJA
HIDROKSILNA GRUPA koja zamenjuje vodonik u aromatičnom prstenu
potiče od MOLEKULSKOG KISEONIKA, a NE OD VODE.
ArH + NADPH + O 2 + H + → ArOH + NADP + +H 2 O
O
OH
oksepin
OH
O
benzen
arenoksid
OH
OH
dihidrodiol
KLASIČNI PRIMER OKSIDACIJE
AROMATIČNOG PRSTENA JE
OKSIDACIJA BENZENA U FENOL
fenol
C-OKSIDACIJA
OPŠTE PRAVILO:
REAKCIJE AROMATIČNE HIDROKSILACIJE SE LAKO DEŠAVAJU U AKTIVIRANIM
AROMATIČNIM PRSTENOVIMA /KOJI SADRŽE EDG - BOGATI ELEKTRONIMA/,
DOK SU DEAKTIVIRANI AROMATIČNI PRSTENOVI /KOJI SADRŽE EAG –
-Cl, -N + R 3 , COOH, SO 2 NHR/ SLABO REAKTIVNI ILI REZISTENTNI PREMA OKSID.
Klonidin
probenecid
16

C-OKSIDACIJA
EDG
EAG
FAVORIZOVANA
HIDROKSILACIJA
INHIBIRANA
HIDROKSILACIJA
C-OKSIDACIJA: AROMATIČNA HIDROKSILACIJA
HN
O
CH 2 CH 3
NH
2
CH 2 -CH-CH 3
O
N O
H
fenobarbiton
p-položaj
amfetamin
CH 3
N
O
Cl
N
Cl
O
Cl
Cl
O
Cl
diazepam
TETRAHIDRODIBENZODIOKSIN
NEMA OKSIDACIJE!
17

OKSIDACIJ
CIJA HETEROATOMA
N-OKSIDACIJA
●
●
METABOLIČKA BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA KOJI SADRŽE AZOT
UKLJUČUJE N-OKSIDACIONE REAKCIJE, U KOJIMA NE DOLAZI
DO CEPANJA VEZE C-N, ALI I ONE U KOJIMA SE TA VEZA RASKIDA.
DO RASKIDANJA VEZE NE DOLAZI KOD PRIMARNIH AROMATIČNIH I
HETEROCIKLIČNIH AROMATIČNIH JEDINJENJA S AZOTOM,
A OBIČNO SE RASKIDA KOD ALIFATIČNIH AMINA
I N-ALKILARILAMINA S VODONIKOM NA α-UGLJENIKOVOM ATOMU.
N-OKSIDACIJA
C N OH
oksim
O
C N
R
nitronijum-jon
C N R
imino grupa
C N O
C
N
O
O
nitrozo grupa
nitro grupa
N-OKSIDACIJOM 1 o i 2 o ALIFATIČNIH AMINA NASTAJU
N-HIDROKSILAMINI, OKSIMI, NITRONIJUM-JONI,
IMINO-JEDINJENJA, NITROZO- I NITRO-PROIZVODI.
18

N-OKSIDACIJA
OKSIDACIJA PRIMARNIH ALIFATIČNIH AMINA
R-CH 2 -NH 2 R-CH 2 -NHOH R-CH=N-OH
primarni amin hidroksilamin oksim
OKSIDACIJA PRIMARNIH AROMATIČNIH AMINA
(N-ARIL- HIDROKSILAMINI)
NH 2
NHOH
SO 2 NH 2
sulfanilamid
SO 2 NH 2
p-hidroksiaminofenilsulfonamid
Oksidacija sekundarnih amina - hidroksilamini, a zatim N-oksidi
Oksidacija tercijarnih amina - N-oksidi, koji se mogu dealkilovati ili redukovati
N-OKSIDACIJA
OKSIDATIVNA BIOTRANSFORMACIJA TERC. AMINA
R3
R1
N
O
R3
B
D
R2
C
H
R1
N:
A
R1
N:
R2
A = terc. amini, dealkilovanje
B = terc.amini, N-oksidacija
C = N-oksid, redukcija i dealkilovanje
D = N-oksid, redukcija
R2
19

N-OKSIDACIJA
3 o ALIFATIČNI AMINI: N-OKSIDI
Cl
Cl
N
N
N
N
O
hlorfeniramin
N-OKSIDACIJA
METABOLIČKA OKSIDACIJA NA sp 2 AZOTU
ZWITTER-ION
IMIN-OKSID
20

OKSIDACIJA C-HETEROATOM C
(N, O, S)
OKSIDACIJ
CIJA α C ATOMA
oksidativna dealkilacija i oksidativna deaminacija
OKSIDACIJA C-N (N-DEALKILACIJA)
H
α
R 1 -N-C
O
R 1 -N-C
H
sp.
R-NH + C=O
R 2
R 2 R 2
3 o amin karbinolamin 2 o amin aldehid, keton
Svi amini sa α C-H vezama podležu α C hidroksilaciji.
Male alkil grupe, najlakše prva.
OKSIDATIVNA N-DEALKILACIJA
21

PRIMERI: OKSIDATIVNA N-DEALKILACIJA
N
CH 2 -CH 2 -CH 2 -N
imipramin
CH 3
CH3
N
CH 2
-CH 2
-CH 2
-N CH 3
H
desipramin (akt. met.)
N
H
CH 2 -CH 2 -CH 2 -N H
bisdemetil imipramin
CH 3
α
N C CH 3
CH 2 OH
N C CH 3
COOH
N C CH 3
H
N C CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
OH
α
O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-CH
CH 3
CH 3
1 o amin
propranolol 2 o amin
OKSIDATIVNA DEAMINACIJA
1 o AMINI - REAKCIJA METABOLIČKE DEAMINACIJE
(NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI)
ENZIMI: MONOAMINOOKSIDAZE (MAO) I DIAMINOOKSIDAZE (DAO)
H O H
-C -C
NH 2 NH 2
NH 3
+
C=O
PRIMER: DEAMINACIJA NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)
OH
OH
CH
CH 2
-NH 2
CH
CHO
HO
OH
MAO
HO
OH
+ NH 3
22

DEALKILACIJA ILI DEAMINACIJA
DEAMINACIJA DEALKILACIJA-
ALDEHID
1 O AMIN
OH
α α CH 3
O-CH 2 -CH-CH 2 -NH-CH
CH 3
OKSIDACIJA C-O C O (O-DEALKILACIJA)
H
α
R-O-C
O H
R-O-C
hemiacetal
R-OH + C=O
alkohol
fenol
aldehid
keton
O
O
HN-C-CH 3
CH
O
3 O
3
+ CH 3 -C
CH
H
3 O
OH
CH 3 O
fenacetin paracetamol trimetoprim
O-CH 2 -CH 3
HN-C-CH 3
N
CH 2 NH 2
NH 2
N
3-O-demetil
metabolit
23

O-DEALKILACIJA
CH 3 O
HO
O
O
+ HCHO
NCH 3
NCH 3
HO
kodein Codeine
HO
Morphine morfin
PRIMER: O-DEO
DEMETILOVANJE
S-DEALKILACIJA
OKSIDACIJA C-S C (S-DEMETILACIJA)
RETKO!
S CH 3
SH
N
N
N
N
N
N
N
N
+
HCHO
6-metiltiopurin
6-merkaptopurin
O
CH 3
O
CH 3
S
HN
CH-CH 2 -CH 2 -CH 3
C 2 H 5
N O
O
H DESULFURACIJA
Tiopental
HN
CH-CH 2 -CH 2 -CH 3
C 2 H 5
N O
H
Pentobarbital
24

S
S-OKSIDACIJA
O
S
O
S
S
sulfid
sulfoksid
O
sulfon
O
S
N
Cl
N
Cl
N
N
HLORPROMAZIN
O O
S
N
Cl
N
PRIMER: S-OKSIDACIJA
O
S
O
S
O
S
N
S
CH 3
N
S
CH 3
N
S
CH 3
R
Sulfoksid
R
Sulfon
N
CH 3
Tioridazin
S
S
N
R
Mezoridazin
S
O
CH 3
N
O
R
Sulforidazin
S
CH 3
O
25

REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)
●
●
●
REDUKCIJE KARBONILNE GRUPE
redukcija aldehida u 1 o alkohole
redukcija ketona u 2 o alkohole
oksidacije i redukcije steroidnih hormona
REDUKCIJE GRUPA SA AZOTOM
redukcije nitro grupe (alifatične i aromatične)
redukcija azo-grupe (-N=N-)
redukcija azido-grupe (–N 3 )
redukcija N-oksida
REDUKCIJA OSTALIH GRUPA
redukcija disulfidne grupe
redukcija sulfoksida u sulfid
●
REDUKTIVNA I OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJA
reduktivna - zamena atoma halogena vodonikom i uklanjanje 2
halogena uz nastajanje = veze
oksidativna - zamena halogena i vodonika kiseonikom
(nastajanje acilhalogenida ili aldehida, zavisno od strukture)
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA
REDUKCIJOM
VAŽAN METABOLIČKI PUT ZA NEKOLIKO GRUPA JEDINJENJA:
- ALDEHIDI I KETONI
- ALKENI
- AZO JEDINJENJA i NITRODERIVATI
- HALOGENOVANI KSENOBIOTICI
REDUKCIJA ALDEHIDA I KETONA
O
H
C
O
CH 2 OH
C
C
OH
R
R
R=-H, -Cl, -NO 2 , -OCH 3
26

PRIMER: REDUKCIJA KETONA
REDUKCIJA ALKENA
C C C C
REDUKCIJA AZO JEDINJENJA
R 1 -N=N-R 2 R 1 -NH-NH-R 2 R1-NH2+ R 2 -NH 2
N N NH NH
AROMATIČNO AZO JEDINJENJE
HIDRAZO JEDINJENJE
27

METABOLIČKA REDUKCIJA AZO GRUPE
PRIMER: METABOLIČKA REDUKCIJA AZO GRUPE
bakterijske reduktaze
u crevima
OLSALAZIN
5-AMINOSALICILNA KISELINA
AKTIVNI METABOLIT
28

REDUKCIJA AZIDO
JEDINJENJA
R
• ZIDOVUDIN /antivirotik (AIDS)/
3’-Azido-3’-deoksitimidin
O
CH 3
HN
HN
O N
O
HO
HO
O
O
- N 2
O
N
R
N
N
CH 3
N
N 3
N 3 NH2
REDUKCIJA NITRO JEDINJENJA
R-NO 2 R-NH 2
AROMATIČNA NITRO JEDINJENJA REDUKUJU SE DO AMINA
(PREKO NITROZO- I HIDROKSIAMINO-INTERMEDIJERA
NO 2
NO NH-OH NH 2
nitrobenzen nitrozobenzen fenilhidroksilamin anilin
29

PRIMERI:
H
NHCOCHCl 2
H
NHCOCHCl 2
O 2 N
C
C
H
CH 2 OH H 2 N C
C
H
CH 2 OH
hloramfenikol
OH
OH
H
N
O
H
N
O
O 2 N
N
H 2 N
N
Cl
Cl
KLONAZEPAM
OSTALE REDUKCIJE: - REDUKCIJA N-OKSIDA
- REDUKCIJA SULFOKSIDA
Metabolička
redukcija
SULINDAK
AKTIVNI METABOLIT
PRIMER: REDUKCIJA SULFOKSIDA
30

REAKCIJE HIDROLIZE
SUPSTRATI KOJI PODLEŽU HIDROLIZI:
ESTRI KARBOKSILNIH KISELINA,TIOESTRI,
ESTRI FOSFORNE KISELINE,
AMIDI /1 O ,2 O I 3 O AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI /
ENZIMI
• HIDROLIZA ESTARA – ENZIMI ESTERAZE
• HIDROLIZA AMIDA – ENZIMI AMIDAZE
HIDROLITIČKA RAZGRADNJA
LEKOVA
TIPA ESTARA
VAŽAN METABOLIČKI PROCES: - SMANJENJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI,
- PREVOðENJE SLABIJE AKTIVNIH
(ILI NEAKTIVNIH) OBLIKA LEKOVA
(PRODRUG) U AKTIVNE OBLIKE
R 1 -CO-OROR 2 → R 1 -CO-OH OH + HO-R 2
ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA ESTARA JE SLIČNA
HIDROLIZI U ALKALNOJ SREDINI.
31

MEHANIZAM
HIDROLIZE
REAKCIJE HIDROLIZE
O
O
R 1
O R 2
R 1
OH
+ R 2 OH
COOH
COOH
O CH 3
OH
HO CH
C
3
+ C
O
O
Aspirin Salicilna kiselina sirćetna kiselina
Primeri: PROKAIN, ASPIRIN, BENZOKAIN, SALOL, ESTRADIOLBENZOAT
HIDROKORTIZON ACETAT, PIVAMPICILIN
HIDROLAZE
ESTERAZE (RAZLIKUJU SE PO AKTIVNOSTI I PO SPECIFIČNOSTI PREMA SUPSTRATIMA)
● VELIKI BROJ LEKOVA TIPA ESTARA I AMIDA BIOTRANSFORMIŠE SE
ENZIMSKOM ILI NEENZIMSKOM HIDROLIZOM.
32

HIDROLITIČKA RAZGRADNJA
LEKOVA TIPA AMIDA
PRIMARNI, SEKUNDARNI I TERCIJARNI AMIDI,
LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI
HIDROLIZA C-N VEZE (SPORIJA OD HIDROLIZE C-O)
O
R 1
NH R 2
R 1
O
OH
+
R 2
NH 2
CIKLIČNI AMIDI I IMIDI SU RAZLIČITO STABILNI IN VIVO
BRZINA HIDROLIZE ZAVISI OD ELEKTRONSKIH I STERNIH FAKTORA
PRIMERI:
LIDOKAIN, PROKAINAMID, HLORAMFENIKOL,
SALICILAMID, SULFACETAMID, ACETANILID, IZONIAZID
REAKCIJE HIDROLIZE
PRIMERI
O
AMIDAZE
CH 3
CH 3
H 2 N
C
N
H
Prokainamid
N
Spora hidroliza
O
C
OH
CH 3
CH 3
O
ESTERAZE
H 2 N
C
O
N
Brza hidroliza
H 2 N
Prokain
33

CONHNH 2
CH 3
CH 3
NH-CO-CH 2 N
CH 2 CH 3
CH 2 CH 3
N
IZONIAZID
HIDRAZID 4-PIRIDINKARBOKSILNE KIS.
HIDRAZID IZONIKOTINSKE KISELINE
LIDOKAIN
2-(dietilamino)-n-(2,6-dimetilfenil)acetamid
METABOLIZAM LEKOVA
REAKCIJE II FAZE
DETOKSIKACIJA
KONJUGACIJA
LEK ili
METABOLIT
I FAZE
GLUKURONSKA
KISELINA, GLICIN,
SULFAT, GLUTATION...
* lat. conjugare – ujediniti, združiti
34

REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE
(KONJUGACIJE)
REAKCIJA
GLUKURONIDACIJA
SULFOKONJUGACIJA
METILOVANJE
ACETILOVANJE
SINTEZA
MERKAPTURNIH
KISELINA
SINTEZA HIPURNE
KISELINE
AGENS
glukuronska
kiselina
sulfat
-CH 3
grupa
(metionin)
sirćetna kiselina
cistein,
glutation
glicin
FUNKCIONALNA GRUPA
-OH (fenolna, alkoholna), –COOH
(aromatična, alifatična), -NH 2
(aromatična, sulfonamidska)
-OH (fenolna, alkoholna),
-NH 2
(aromat. amini)
-NH 2
, -NH, -OH, -SH
-NH 2
(u aminima, hidrazinima i
aminokiselinama)
-supstitucija H, F, Cl, Br, NO 2
,
u alifatičnim i aromatičnim
ugljovodonicima
-COOH (aromatična)
ENZIMI TRANSFERAZE
REAKCIJE KONJUGACIJE
GLUKURONIDACIJA
pKa oko 4
HOOC
NAJUČESTALIJA
i NAJVAŽNIJA
HO
HO
O
LEK
• O - ESTARSKI GLUKURONIDI,
• O - ETARSKI GLUKURONIDI,
• N - GLUKURONIDI
• S – GLUKURONIDI
• C - GLUKURONIDI
OH
35

KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM
KARAKTERISTIČNA ZA SUPSTANCE KOJE U STRUKTURI SADRŽE:
● OH grupu /fenolnu, enolnu, alkoholnu (1 o , 2 o i 3 o ),
hidroksilnu grupu u ugljenim hidratima/,
● karboksilnu grupu u aromatičnim i alifatičnim strukturama
● amino i imino grupu u alifatičnim, aromatičnim i heterocikličnim
strukturama
● sulfhidrilnu grupu
Glavni enzim GLUKURONIL-TRANSFERAZA /unutar mikrozoma/
1) Sinteza aktivnog koenzima
2) Transfer glukuronske kiseline na supstrat
α-D-UDPGK
HO
O
OH OH OH OH
Glucose glukoza
CO 2 H
O
OH
OH
OH O
X
H
UDP-glukuronat
UDP-Glucuronate
R
P P O
HO
O
N
N
OH
O
CO 2 H X R
O
OH
OH
OH
Aktivni koenzim
β-glukuronid
Uridin-5`-difosfo-α-D-glukuronska kiselina (α-D-UDPGK) - koenzim donor,
posrednici (enzimi katalizatori) - glukuronil-transferaze (identifikovano 15 različitih)
RXH: ksenobiotik / metabolit 1 faze
GLUKURONIDACIJA JEDNE FG JE DOVOLJNA DA SE OBEZBEDI EFIKASNA
EKSKRECIJA KONJUGATA, DIGLUKURONIDACIJA SE NE JAVLJA !!!
36

KONJUGATI
● MANJE TOKSIČNI I
● HIDROSOLUBILNIJI OD LEKA
●
MNOGI KSENOBIOTICI SU LIPOSOLUBILNI
(REAPSORPCIJA U BUBREŽNIM TUBULIMA)
LIPOSOLUBILNI BENZEN
HIDROFILNI KONJUGAT
KONJUGACIJA
[O]
OH
HO
HO
COOH
O
OH
O
BENZEN FENOL (pKa 10)
pH 7,4
0,25% jonizovan
FENILGLUKURONID (pKa 3,4)
pH 7,4
99,9% jonizovan
HO
HO
COOH
OH
C 4 H 9
O
O
O
N
N
C-glukuronid fenilbutazona
HO
H 3 C
O
C-GLUKURONID
Glu
O
N
N
HO
H 3 C
C 4 H 9
O
O
O
N
N
fenilbutazon
O
N
N
γ -hidroksifenilbutazon
O
C 4 H 9 O
N
O
N
OH
oksifenbutazon
HO
H 3 C
O
O
HO
HO
HOOC
N
N
OH
O
C 4 H 9
O
OH
O
N
N
O
O-GLUKUR.
OH
H 3 C
O
N
N
PRIMER: METABOLIZAM FENILBUTAZONA
37

O
O
orto-hinon
N
CH 3
N-DEMETILOVANJE
HO
HO
H
MORFIN-6-GLUKURONID
(aktivan metabolit)
2,3-katehol
minimalno
HO
O
H
OH
MORFIN-3-GLUKURONID
(glavni metabolit, neaktivan)
PRIMER: METABOLIZAM MORFINA
PRIMERI:
morfin
I faza
II faza
diazepam
38

SULFOKONJUGACIJA
• ALTERNATIVNI METABOLIČKI PUT GLUKURONIDACIJI
• DOMINIRA KOD NISKIH KONCENTRACIJA KSENOBIOTIKA
MALIH JEDNOSTAVNIH HEMIJSKIH STRUKTURA,
• /glukuronidacija - hem. složenije supstance, u većim koncentrac./
• RASPOLOŽIVOST SULFATA U ORGANIZMU JE RELATIVNO
MALA I OGRANIČENA
• AKTIVNI OBLIK 3-FOSFOADENOZIN-5-FOSFOSULFAT (PAPS)
• ENZIMI SULFOTRANSFERAZE
/u citoplazmi jetre i ekstrahepatičkim tkivima/
KATALIZUJU PRENOS SULFATNE GRUPE NA HIDROKSILNE I
AMINO GRUPE SUPSTRATA
• TRANSFORMACIJA U ORGANSKE MONOESTRE SUMPORNE
KISELINE – LAKO IZLUČIVANJE i POTPUNI GUBITAK
FARMAKOLOŠKOG DEJSTVA KONJUGOVANOG LEKA
R
OH
O
R O S OH
O
1) Sinteza aktivnog koenzima
2) Transfer sulfata na supstrat
N
NH 2
HO
ATP
O
O
S
O
O
O P
OH
5
N
O N
N
O O
S
O O
3
HO 3 P
OH
PAPS
3-fosfo
adenozin-5-fosfosulfat
(PAPS)
39

PRIMER: SULFOKONJUGACIJA i GLUKURONIDACIJA
OH
Na
O O
O
S
O
● Konjugovanje steroidnih struktura sa sulfatima
O O
COO
OH
HO
OH
Na
Estriol-3-sulfat-16-glukuronid
O
O
O
HN
C
CH 3
HN
C
CH 3
HN
C
CH 3
+
OH
O
Paracetamol
C 6 H 9 O 6
O-glukuronid
PARACETAMOL N-(4-hidroksifenil)acetamid
OSO 3
O-sulfat
R
CH 3
NH
R
hidroksilamin
CH 3
CH 3
N-OH R
N-OSO
-
3
-SO 4
2-
sulfatni
konjugat
R
+
CH 3
N
R
CH 3
N
nitrenijum jon
MEHANIZAM TOKSIČNOSTI AROMATIČNIH AMINA
40

KONJUGACIJE SA
AMINOKISELINAMA
• UČESTVUJU UGLAVNOM AROMATIČNE KARBOKSILNE GRUPE,
KOJE SA AMINO GRUPAMA AMINOKISELINA GRADE AMIDNE VEZE
• GLICIN
O
OH
HO
O
O
H
N
COOH
+
H 2 N
H
Benzoeva
kiselina
H
Glicin
Hipurna kiselina
NAJČEŠĆE - GLICIN, CISTEIN, GLUTAMINSKA KISELINA I METIONIN
NEŠTO REðE - ARGININ I SERIN
KONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMA
Ograničena raspoloživost aminokiselina
Supstrat: uglavnom aromatične karboksilne grupe (amidske veze)
Glukuronidacija je kompetitivan proces
Ne konvertuju se u koenzime, prethodna aktivacija supstrata !
ATP
CH 2 COOH
CoA-SH
CH 2 COAMP
CH 2 CO-S-CoA
COOH
NH 2 -CH-R
R=-H glicin
R=-CH 2 CH 2 COOH glutamin
Acil-CoA kompleks
COOH + CoA-SH
CH 2 CO-NH-CH-R
konjugat
41

PRIMER:
hidroliza
I faza
II faza
KONJUGAT SALICILNE
KISELINE SA GLICINOM
KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM
(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)
NUKLEOFIL
GLUTAMINSKA
KISELINA
CISTEIN
GLICIN
GLUTATION
42

KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM:
DETOKSIKACIJA
O
OH
OH
Glutation-Stransferaza
Glutation-S -
O
NH 2
O
C O
HN
OH
S
O
N
H
C
H 2
C
O
O
OH
Urin
OH
METILOVANJE
• PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA (SAM)
UZ UČEŠĆE ENZIMA METILTRANSFERAZA
α-metildopa
COMT = katehol-O-metiltransferaza
43

REAKCIJE METILOVANJA
metiltransferaza
Ar-OH Ar-O-CH 3
SAM
metiltransferaza
R-SH R-S-CH
SAM
3
R 2 NH
metiltransferaza
R 2 N-CH 3
SAM
R
N
E - metiltransferaza
S-adenozilmetionin
R
N +
CH 3
N-METIL, O-METIL ILI S-METIL METABOLITI
REAKCIJE METILOVANJA
• VAŽNE ZA METABOLIZAM ENDOGENIH SUPSTANCI (KATEHOLAMINA)
O-METILOVANJE ADRENALINA I NORADRENALINA –
STVARANJE INAKTIVNIH METABOLITA
COMT- selektivno O-metilovanje samo fenolne grupe na pol.3
OH
H
OH
HO
N
HO
NH 2
CH 3
HO
HO
adrenalin
noradrenalin
NIKADA DIMETILOVANJE !
44

Izoproterenol
terbutalin
Dobar supstrat za COMT
podleže O-metilovanju
nije supstrat za COMT
ne podleže O-metilovanju
REAKCIJE ACETILOVANJA
• GLAVNI METABOLIČKI PROCES INAKTIVACIJE MNOGIH
KSENOBIOTIKA KOJI SADRŽE Ar-NH 2 ILI –NHNH 2 GRUPE
(npr. IZONIAZID, SULFONAMIDI, p-AMINOSALICILNA KISELINA)
• ACETILOVANJE AMINO GRUPE JE ČEST KONJUGACIONI PROCES
• reakcije acetilovanja –OH i –SH grupa nisu uobičajene
AMINOGRUPE KOJE SE ACETILUJU MOGU SE RAZVRSTATI U
NEKOLIKO PODGRUPA:
– AROMATIČNE, Ar-NH 2
– ALIFATIČNE, R-NH 2
– α-AMINO, R-CH(COOH)NH 2
– HIDRAZINO i HIDRAZIDO, R-NHNH 2 i R-CO-NHNH 2
– SULFONAMIDO, Ar-SO 2 NH 2
• TRANSFER ACETIL GRUPE
• ENZIM N-ACETILTRANSFERAZA
• KOFAKTOR ACETILKOENZIM A (DONOR ACETIL GRUPE)
• AKCEPTOR ACETIL GRUPE – 1 o AMINO GRUPA
45

ACETILOVANJE
N -ACETIL TRANSFERAZA i ACETIL CoA
ACETIL-CoA
N-acetiltransferaza
ACETILOVANJE
O
O
C
NHNH 2
O
C
C
NHNH
CH 3
Hidroliza
O
C
N
Izoniazid
N
N-Acetilizoniazid
H 3 C NHNH 2
N
+
COOH
Acetilhidrazin
Izonikotinska kiselina
N-oksidacija
Citohrom P-450
Oštećenje jetre
Kovalentne
veze
H 3 C
O
C
,
H 3 C
O
C
ACETILACIONI POLIMORFIZAM !
Biološko poluvreme: 45-80 min, 140-180 min
Reaktivni intermedijeri
46

STABILNOST LEKOVA
BRZINA HIDROLITIČKE RAZGRADNJE:
● ELEKTRONSKI I
● STERNI FAKTORI
•Kombinovani sterni i elektronski efekt
•POVEĆANJE HEMIJSKE I METABOLIČKE STABILNOSTI
H 2 N
PROKAIN
C
O
O CH 2 CH 2 NEt 2
CH 3
CH 3
N
H
LIDOKAIN
O
C
CH 2 NEt 2
•lokalni anestetik
•osetljiv na esteraze
•kratko delovanje
•orto metil grupe - sterne smetnje
• amid mnogo stabilniji od estra
(elektronski efekt)
• produženo delovanje
STERNI I ELEKTRONSKI FAKTORI
STABILNOST LEKOVA
BLOKATORI METABOLIZMA
OBRAZLOŽENJE
•Metabolizam lekova se često dešava na specifičnim položajima.
•Uvoñenje grupa u osetljive položaje da bi se sprešila reakcija
•Povećanje metaboličke stabilnosti i biološkog poluvremena
Me
H
Me
Me
C
O
O
C
Me
O
Me
H
Me
C
Me
O
O
C
Me
O
O
H H
6 Megestrol
Acetate
O
H
6
Me
H
Metabolism
Blocked
Metabolic
Oxidation
•Oralni kontraceptiv
• kratako biološkopoluvreme
47

STABILNOST LEKOVA
UKLANJANJE/ZAMENA OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
ZAMENA SA METABOLIČKI STABILNIJOM GRUPOM
-CH 3
sa -Cl
osetljiva grupa
Me
O
S
O
NH C
O
neosetljiva, metabolički stabilna
O
NH CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 Cl
S
NH
C
NH CH 2 CH 2 CH 3
O
O
Metabolism
TOLBUTAMIDE
Metabolism
HOOC
O
S
O
NH C
O
NH CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
BRZA EKSKRECIJA – KRATAK POLUŽIVOT
STABILNOST LEKOVA
SHIFTING OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
SALBUTAMOL
neosetljiva
OH
osetljiva
grupa
HO
HO
OH
CHCH 2
NH
Me
C
Me
Me
Shift
Group
HO
H OH
Me
C CH 2 NH C Me
Me
Salbutamol
MeO
OH
HO CHCH 2
Inactive
Catechol
O-Methyl
Transferase
NH
C
Me
Me
Me
Catechol
O-Methyl
Transferase
48

STABILNOST LEKOVA
UVOðENJE OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
OBRAZLOŽENJE
• koristi se za smanjenje metaboličke stabilnost i poluživota leka
• kod lekova koji se veoma dugo zadržavaju u telu i
• dovode do neželjenih efekata
• uvoñenje grupa za koje se zna da su podložne I ili II fazi
metaboličkih reakcija
SO 2 Me
SO 2 Me
Cl
Cl
CH 2 OH
N
L787257
N
N
L791456
N CH 3
Resistant to metabolism
Excessively long half life
Metabolically
susceptible
CO 2 H
ANTI-ARTRITISNI AGENS
STABILNOST LEKOVA
UVOðENJE OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
PRIMER: ANTIASTMATIK
NC
N
O
OH
4 3
Me
O Me
Cromakalim
N
N
N
N
CO 2 Et
labile
O
N
Me
OH
4
3
Me
O
Me
UK143220
O
HO
labile
SO 2
UK157147
Me
N
N
O
OH
Me
O
Me
O
• dovodi do neželjenih kardiovaskularnih efekata, kada dospe u krvotok
• uvode se metabolički nestabilne grupe, tako da se jedinjenje brzo metaboliše
49

STEREOHEMIJSKI ASPEKTI
METABOLIZMA LEKOVA
MOLEKULI LEKOVA + BIOMOLEKULI = BIOLOŠKI ODGOVOR
• BIOMOLEKULI - HIRALNI /PRAVE RAZLIKU IZMEðU IZOMERA
MOLEKULA LEKA /IZOMERI - JEDNAKO AKTIVNI, SAMO JEDAN
IZOMER JE AKTIVAN ILI JEDAN IZOMER DELUJE KAO ANTAGONIST
DRUGOM
• STEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNAČAJNU AJNU ULOGU U
METABOLIZMU LEKOVA JER SU U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI
ASIMETRIČNI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESE.
• KADA OPTIČKI AKTIVAN MAKROMOLEKUL (NPR. ENZIM) REAGUJE SA
RACEMSKOM SMESOM NEKOG HIRALNOG LEKA NASTAJU DVA
RAZLIČITA KOMPLEKSA KOJA IMAJU RAZLIČITE FIZIČKE, HEMIJSKE
OSOBINE, A SAMIM TIM I RAZLIČITU BIOLOŠKU AKTIVNOST
KONCEPT: TRI MESTA
VEZIVANJA
STEREOHEMIJSKI ASPEKTI
METABOLIZMA LEKOVA
• SLUČAJEVI KADA JE SAMO JEDAN ENANTIOMER LEK,
A HIRALNI LEKOVI SE PRIMENJUJU KAO RACEMSKE SMESE
• VELIKI BROJ LEKOVA DELUJE SAMO PREKO JEDNOG IZOMERA,
ALI SE U TERAPIJI PRIMENJUJU U OBLIKU RACEMATA
(npr. KOD β-ADRENERGIČKIH BLOKATORA DELUJU LEVOAKTIVNI
IZOMERI) JER SE IZOMERI TEŠKO RAZDVAJAJU.
• RACEMAT TREBA DAVATI U SLUČAJEVIMA KADA IZMEðU DVA
IZOMERA POSTOJE SAMO KVANTITATIVNE RAZLIKE U
TERAPIJSKOJ AKTIVNOSTI, A MANJE AKTIVAN IZOMER NIJE
ODGOVORAN ZA NEŽELJENE EFEKTE.
• AKO NEŽELJENE REAKCIJE LEKA IZAZIVA MANJE AKTIVAN
IZOMER (AKO JE NAGLAŠENA STEREOSELEKTIVNOST) ONDA U
TERAPIJI TREBA PRIMENJIVATI ODGOVARAJUĆI PREPARAT
IZOMERA, A NE RACEMSKU SMESU.
50

ZNAČAJ AJ METABOLIZMA LEKOVA
PRIMER:
HO
METABOLIČKA
INTERKONVERZIJA
HO
O
C
O
C
CH 2
CH
CH 3 S-ibuprofen
CH 2
CH
CH 3
R-ibuprofen
CH
CH 3
CH 3
AKTIVAN
CH
CH 3
CH 3
NEAKTIVAN
OPTIČKA IZOMERIJA I BIOLOŠKA AKTIVNOST
PREMA PRELOG-u RAZLIKUJU SE DVA OSNOVNA TIPA
STEREOSPECIFIČNOSTI, ODN. STEREOSELEKTIVNOSTI:
• STEREOSELEKTIVNOST SUPSTRATA (LEKA)
– KADA SE DVA STEREOIZOMERA JEDNOG ASIMETRIČNOG
SUPSTRATA (LEKA) METABOLIŠU RAZLIČITIM BRZINAMA
(AMFETAMIN I SLIČNA JEDINJENJA...)
• STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA (METABOLITA)
– KADA SE ASIMETRIČNI CENTAR STVARA TOKOM PROCESA
METABOLIZMA, PA SE RAZLIČITIM BRZINAMA MOGU FORMIRATI
DVA MOGUĆA STEREOIZOMERA (VELIKI BROJ RAZLIČITIH
REAKCIJA REDUKCIJE)
51

PRIMER: STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA
S(-)-izomer /aktivniji/
Podleže aromatičnoj
hidroksilaciji u položaju 7 *
VARFARIN-Na
R(+)-enantiomer /manje aktivan/
keto grupa se redukuje u sek. alkoholnu, nastaje novi
asimetrični centar u metabolitu (R,S)
predominantno nastaje jedan stereoizomerni alkohol
STEREOSELEKTIVNOST
glavni metabolit u plazmi
PROIZVODA
velike razlike u metaboličkim profilima dva enantiomera varfarina
PRIMER: REGIOSELEKTIVNOST
O-demetilovanje metoksi grupe u položaju 4’
PAPAVERIN
52

ENZIMSKA HIDROLIZA – STEREOSPECIFIČNA
- SELEKTIVNA ZA ODREðENI ORGAN
O
H 3 C
HN
*
CH 3
H
N
PRILOKAIN
oba izomera imaju lokalno anestetičko dejstvo
R(-) izomer - hidrolizuje do toluidina,
koji dovodi do methemoglobinemije
S(+) izomer, ne hidrolizuje, ne dovodi do ovog neželjenog efekta
KOMPETITIVNI METABOLIZAM R- i S-ETOMIDATA
N
N
O
N
COOEt
b
N
COOEt
H CH 3 P450 HO CH 3
Ph CH
Ph
3
Ph
+
N
a esteraze
N COOEt
H
N
N stereoselektivnost
N
COOH
enantiomeri hipnotika etomidata - metabolišu se
-CO 2 N različitim putevima.
H CH 3
H CH 3
Aktivni R(+)izomer mnogo brže hidrolizuje od S(-)
Ph
Ph S(-)izomer mnogo brže hidroksiluje od R(+)
TALIDOMID
TALIDOMID, 2-(2,6-diokso-3-piperidinil)-1H-izoindol-1,3(2H)-dion
BIOLOŠKI ZNAČAJ ENANTIOMERA
S-izomer
R-izomer
EFIKASAN I BEZBEDAN
PROBLEM TOKOM SINTEZE NASTAJANJE SMESE IZOMERA
53

KSENOBIOTICI/LEKOVI
KOJI NE PODLEŽU U METABOLIČKIM
REAKCIJAMA
• VEĆINA LEKOVA, U RAZLIČITOM
STEPENU, PODLEŽE METABOLIČKIM
PROMENAMA U ORGANIZMU.
• NEKI KSENOBIOTICI (LEKOVI) SE IZ
ORGANIZMA IZLUČUJU NEPROMENJENI
(NE METABOLIŠU SE U STEPENU KOJI SE
MOŽE DETEKTOVATI)
• VEOMA SU POLARNI
• VEOMA HIDROSOLUBILNI
• IMAJU MALE VREDNOSTI
KOEFICIJENTA RASPODELE (log P)
saharin
O
S
C
O
O
NH
VEŠTAČKI ZASLAðIVAČ
PRI FIZIOLOŠKOM pH -
POTPUNO JONIZOVAN
pKa = 1,6
1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid
/o-sulfobenzimid/
FAKTORI KOJI UTIČU U NA
METABOLIZAM LEKOVA
• UNUTRAŠNJI
NJI
– VRSTA,
– GENETIČKI FAKTORI (GENET. POLIMORFIZAM)
– STAROST,
– POL,
– HORMONI,
– BOLESTI...
• SPOLJAŠNJI
– ISHRANA, DIJETA,
– RAZNA SREDSTVA ZA UŽIVANJE (alkohol, duvan...)
– FAKTORI OKOLINE-OKRUŽENJA
(TM, industrijski zagañivači, insekticidi, herbicidi....)
54

REAKCIJE
BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
(PREGLED PO FUNKCIONALNIM
GRUPAMA)
DOC. DR JASMINA BRBORIĆ
ALKANI
HIDROKSILACIJA
ω ili ω-1
IN VITRO
C 2 H 5
CH
CH
3 C
3
H
CH 2 C
CH3
CH 3
IN VIVO
nema reakcije
nema reakcije
ω-1 HIDROKSILACIJA
H 2 N
O
C
O
H 2 C
CH 3 O
C CH 2 -O-C NH 2
CYP 450
H 2 N
O
C
O
H 2 C
CH 3 O
C CH 2 -O-C NH 2
(CH 2 ) 2
CH 3
CH 2
Izuzeci od pravila
ω−1
H
C
CH 3
OH
METABOLIZAM MEPROBAMATA
55

ALKENI
Metaboličke reakcije molekula koji sadrže alkensku jedinicu (dvostruku vezu) su:
- EPOKSIDACIJA (epoksid-oksiran)
- GRAðENJE PEROKSIDA i
- REDUKCIJA
CYP-450
C
O
C
C
C
oksiran
O
O
C C + O 2 C C
peroksid
R-CH 2 -CH=CH-CO-S-CoA
redukcija
R-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-S-CoA
PRIMER: METABOLIČKA OKSIDACIJA = VEZE (GRAðENJE EPOKSIDA)
O
N
CONH 2
KARBAMAZEPIN
N
CONH 2
KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID
HO
OH
N
CONH 2
KARBAMAZEPIN-10,11-DIOL
56

AROMATIČNI UGLJOVODONICI
AROMATIČNA HIDROKSILACIJA
benzen naftalen antracen fenantren
R
R
R
OH
R
OH
O
+
OH
Nema reakcije
in vitro
CH 3
H 3C CH 2
CH 3
IN VIVO
(CYP 450)
H 3C CH 2
CH 3
OH
Aromatična hidroksilacija
Aktivni ili neaktivni metaboliti – nema pravila
konjugacija sa glukuronskom
kiselinom ili sulfokonjugacija
II faza
konjugacija
HETEROCIKLIČNI PRSTENOVI
O
O
S
sulfid
S
sulfoksid
S
O
sulfon
H
OH
O
X
C
α
X
C
α
XH +
C
X = N, O, S
R
R
α−hidroksilacija
N
N
N
N
O
O
H
H
N-oksid
laktam
57

HALOGENOVANI UGLJOVODONICI
OKSIDATIVNA ILI REDUKTIVNA
DEHALOGENACIJA
nema reakcije
IN VITRO
nestabilnost
F Br
F C C Cl
F H
HALOTAN
IN VIVO
nestabilnost
nema reakcije
metabolizam (human)
H
F 3 C C Br
P450
Cl halotan
HO
[CF 3 CBrClOH] -HBr
F 3 C C Br
Cl
F 3 C
O O
O O
F 3 C CH 2
Cl O
C
F 3 C
F 3 C C OH
C
Cl
OH
trifluorosirćetna kis.
ALKOHOLI
REAKCIJE OKSIDACIJE I
KONJUGACIJE
OH
sekundarni alkohol
ciklični ugljovodonik
CH 2 OH
primarni alkohol
tercijarni alkohol
HO
aromatični ugljovodonik
alkohol
dehidrogenaza
R-CH 2 OH R-CHO R-COOH
R
R 1
CH-OH alkohol dehidrogenaza R
C O
R 1
58

ALKOHOLI
OKSIDACIJA
OH
keton Ketone
O
oxidizing agent
OH
OH
4
oxidizing agent
OH
OH
HO
CH 2 OH
2
HO
CH 2 OH
3
HO
C OH
O
Carboxylic acid
karboksilna kis
KONJUGACIJA
CH 3
H 3 C
O SO 3 H
OH
H
SULFOKONJUGAT
H 3 C
CH 3
OH
H
OH
CH 3
H 3 C
OH
O OH
O HOOC
OH
H
OH
GLUKURONID
ili
COOH
O
OH
HO
OH
H
O
HO
H 3 C
CH 3
FENOLI
OH
OH
CH 2
NO 2
AROMATIČNA
Aromatic
hydroxylation
HIDROKS.
OH
OH
H 3C
OH
OH
CH 2
NO 2
OH
METILOVANJE
Methylation
O
OH
CH 2
NO 2
OKSIDAZE
Oxidase
OH
O
CH 2
NO 2
OH
OH
● HIDROKSILACIJA
● KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)
● METILOVANJE
59

COMT
PRIMER: METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA
ETRI
OKSIDATIVNO DEALKILOVANJE
H
R-O-C
α-hidroksilacija
R-O-C
OH
R-OH
+
C
O
aldehid ili keton
CH 3 CH 2 O NHCOCH 3 HO NHCOCH 3
fenacetin
paracetamol
primer: O-DEALKILOVANJE FENACETINA
+ CH 3 CHO
etanal
60

O
KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM:
DETOKSIFIKACIJA
OH
OH
Glutation-Stransferaza
Glutation-S -
O
NH 2
O
C O
HN
OH
S
O
N
H
C
H 2
C
O
O
OH
Urin
OH
KARBONILNA JEDINJENJA
ALDEHIDI I KETONI
R-COOH
oksidacija
R-CHO
E- ksantin oksidaze, aldehid oksidaze,
aldehid dehidrogenaze
redukcija
R-CH 2 OH
Ketoni su otporni na oksidaciju, metabolišu se redukcijom
R
C
O
R
CH-OH
R 1
R 1
E- keto reduktaze
stereohemija!
61

+
KARBOKSILNE
KISELINE
H
β α
RCH 2 CH 2 COOH R C
OH
CH 2 -CO-S-CoA
BETA OKSIDACIJA
ALIFATIČNIH
KARBOKSILNIH KISELINA
R-COOH
CH 3 -CO-S-CoA
2C atoma manje od
polaznog jedinjenja
O
(CH 2 ) 6 -COOH
O
(CH 2 ) 4 -COOH
+ CH 3 -COOH
(CH 2 ) 4 CH 3
(CH 2 ) 4 CH 3
OH
OH
OH
OH
KARBOKSILNE
KISELINE
R-CO-OH
glukuronska kiselina
glicin
COOH
O
OH O-CO-R
OH
OH
R-CO-NH-CH 2
-COOH
glutamin
R-CO-NH-CH(COOH)-(CH 2
) 2
-CO-NH 2
METABOLIČKA KONJUGACIJA KARBOKSILNIH KISELINA
62

ESTRI
HIDROLIZA
ESTARA A i LAKTONA
HCOOH + C 2
H 5
OH
ETILMETANOAT
METANSKA
KIS.
ETANOL
CH 3
COOH + CH 3
OH
METILETANOAT
ETANSKA
KIS
METANOL
ENZIMI ESTERAZE
suprotna reakcija od esterifikacije
ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL
H
S
PRIMER ZA NASTAJANJE
INAKTIVNOG METABOLITA
REAKCIJOM
INTRAMOLEKULSKE
ESTERIFIKACIJE
(NASTAJANJE LAKTONA)
N
O
C
COOH O
esteraze
H
S
N
CH 3
O
C
OH
OH
- H 2 O
H
N
S
LAKTON
– INAKTIVAN METABOLIT
O
C
O
63

DERIVATI KARBOKSILNIH KISELINA
AMIDI I i LAKTAMI
HIDROLIZA
R-CONHR 1 + H 2 O ——> R-COOH + R 1 -NH 2
ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE
IN VIVO – AMIDI SU ZNAČAJNO AJNO STABILNIJI OD ESTARA
VAŽNI ENZIMI KOJI UČESTVUJU U REAKCIJAMA
BIOTRANSFORMACIJE PENICILINA i CEFALOSPORINA:
ESTERAZE,
AMIDAZE i
β-LAKTAMAZE
HOOC
6 α
4
5
AMIDAZE
3
NH 2
2
1
C
H
N
H H
O
O
7
8
N
6
5
S
1
2
3
4
COOH
O
O
CH 3
β-LAKTAMAZE
PRIMER: CEFALOSPORIN C
ESTERAZE, H + , OH -
64

Ph CH 2
O
C NH
S CH 3
O HN CH 3
OH
COOH
penicilinaze
O
CH 2 C NH
O
Penicillin G
S CH 3
N CH 3
COOH
KOH
Ph
CH 2
O
C NH
S CH 3
O HN CH 3
O
COO K
K
amidaze
O
H 2 N
S CH 3
CH 2 C OH +
O
N CH 3
COOH
O
O
CH C NH
CH 2 C NH
2
S CH 3
CYP450
N
N
CH 3
O
O
Penicilin G
COOH
CYP450
O
S CH 3
CH 3
COOH
PRIMER: BENZILPENICILIN
O
O O
CH 2 C NH
S CH 3
O
N CH 3
COOH
KARBONATI
KARBAMATI
UREA
O H
O
O H
ugljena kiselina
O
O
O-R
O-R'
O -R
R'
N
R''
karbonat
karbamat
derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima
kiselina ili baza
O
N
N
R1
R2
R3
R4
urea
( R 1
=R 2
=R 3
=R 4
=H )
O
O-R
O
O-R'
karbonat
O -R
R'
N
H
karbamat
H/H 2
O
ili OH /H 2
O
ESTERAZE
H/H 2
O
ili OH /H 2
O
H-O-R 1 +
R-O-CO-OH R-OH + CO 2
nestabilan
R-OH + HO-CO-NH-R 1
H-NH-R 1
+ CO 2
Moguća i reakcija II faze,
konjugacija sa glukuronskom kiselinom /primer: meprobamat/
ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA KARBONATA I KARBAMATA
65

AMINI
1 o
R-NH 2 R-NHOH R-N=O R-NO 2
R
C NH2
R
CH NH2 R 1
R 1
+
R
R 1
N-OH
R
CH N=O
R 1
2 o
R
R
NH N-OH
R 1
R 1
R
R C O + NH 3 C
R 1 R 1
3 o
R
R
N
N
R 1 R 1
R 2 R 2
O + NH 2 OH
O
OKSIDACIJA ALIFATIČNIH AMINA (CYP-450 i FMO)
AMINI
REAKCIJA N-DEALKILOVANJA
R N C
R 1
H
R N C
R 1
OH
R
NH
R 1
+ C O
amini sa α-C-H
nestabilni intermedijer
karbinolamin
•citohrom P450
N
CH 2
-CH 2
-CH 2
-N(CH 3
) 2
N
CH 2
-CH 2
-CH 2
-NH-CH 3
imipramin dezipramin + formaldehid
METABOLIČKA DEMETILACIJA TERCIJARNIH I SEKUNDARNIH AMINA
66

AMINI
REAKCIJA METABOLIČKE DEAMINACIJE –
• NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI
• na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik
• ENZIMI - MONOAMINOOKSIDAZE (MAO)
OH
OH
CH
CH 2
-NH 2
CH
CHO
HO
OH
MAO
HO
OH
NORADRENALIN
AROMATIČNI
AMINI
3 o Ar amin
N CH 3
CH 3
N-oksid.
N-dealk.
CH 3
N O
CH 3
N CH 3
H
N
CH 2 R
H
N-oksid.
N
CH 2 R
OH
+
N
CHR
O -
2 o Ar amin
Hidroksilamin (2 o )
nitron
NH 2 NHOH N=O
1 o Ar amini hidroksilamini nitrozo
Oksidacija 1 0 Ar amina je minoran put u odnosu na N-acetilovanja i C-H Ar oksidac.
67

AMINI
• REAKCIJA METILOVANJA
• Važan primer - BIOSINTEZA ADRENALINA IZ NORADRENALINA
R-NH 2 → R-NH-CH 3
enzim : feniletanolamin-N-metil-transferaza
OH
OH
CH
CH 2
-NH 2
CH
CH 2
-NH-CH 3
HO
OH
HO
OH
NORADRENALIN
ADRENALIN
METABOLIČKO METILOVANJE AMINA
AMINI
REAKCIJE KONJUGACIJE
konjugacija
COOH
O
OH
NH-C 6
H 5
NH 2
konjugacija
OH
OH
značajno povećana
rastvorljivost u vodi
C 6
H 5
-NH-SO 3
H
acetilovanje
acetilCoA
NH-CO-CH 3
smanjena rastvorljivost u vodi
METABOLIČKA KONJUGACIJA PRIMARNOG AMINA – GRAðENJE
GLUKURONIDA, SULFOKONJUGATA i ACETILOVANJE (REAKCIJE II FAZE)
68

SULFONAMIDI
H 2 N
Sulfanilamid
O
S
O
NH 2
NESUPSTITUISANI
(MONO- I
DISUPSTITUISANI)
H 2 N
S
Sulfatiazol
O
HN
O
N
S
N-acetilovanje
Me
C
HN
O
Nerastvorljiv
S
O
HN
O
N
S
SULFANILAMID
H 2 N
O
S
O
NH 2
Aryl
hydroxylation
H 2 N
OH
O
S
O
NH 2
Conjugation
Conjugation
Conjugation
HO
O
S
O
N
H
O
S
O
POVEĆANA
RASTVORLJIVOST
NH 2
HO
COOH
HN
O
OH
OH
O
S
O
POVEĆANA
RASTVORLJIVOST
NH 2
H 3 C
O
C
N
H
O
S
O
NH 2
SMANJENA
RASTVORLJIVOST
METABOLIZAM SULFANILAMIDA I
RASTVORLJIVOST METABOLITA
69

TIOETRI
R-S-R 1
S-demetilovanje
S
S-CH 3
Cl
N
N
H
N
CH 2 CH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2
N
N
hlorpromazin
6-metiltiopurin
PRIMERI LEKOVA SA TIOETARSKOM GRUPOM
O
O
S
O
S
Cl
N
S
Cl
N
CH 2 CH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2
hlorpromazin
sulfoksid
CH 2 CH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2
sulfon
METABOLIZAM TIOETARA
JEDINJENJA SA NITRO GRUPOM
NITROGRUPA SE METABOLIŠE REDUKCIJOM DO AMINA.
Redukcioni intermedijeri - kao što je hidroksilamin - mogući karcinogeni
primeri lekova sa nitro grupom:
HLORAMFENIKOL
METRONIDAZOL...
N
N
N
O 2 N
N
CH 3
HN
N
CH 3
H 2 N
N
CH 3
CH 2 CH 2 OH
metronidazol
OH
CH 2 CH 2 OH
CH 2 CH 2 OH
METABOLIZAM JEDINJENJA SA ARILNITRO GRUPOM
70

PRIMERI REAKCIJA
BIOTRANSFORMACIJE
(METABOLIZMA) LEKOVA
PRIMERI METABOLIZMA: SALICILNA KISELINA I DERIVATI
COOH
REAKCIJE
II FAZE
CONHCH 2 COOH
OH
OGlu
COOGlu
OH
o-hidroksi-N-benzoilglicin
KONJUGACIJA
sa glicinom
Derivati salicilne kiseline
Glukuronid
(acetal)
COOH
OH
Glukuronid
(acilal)
KONJUGACIJA
sa glukuronskom
kiselinom
COOH
OH
COOH
OH
OKSIDACIJA
HO
Gentizinska kiselina
COOH
OH
OH
2,3-dihidroksibenzoeva
kiselina
HO
OH
2,3,5-trihidroksibenzoeva
kiselina
REAKCIJE
I FAZE
71

PARACETAMOL I p-AMINOFENOLI
HN COCH 3
HN COCH 3
NH 2
ACETANILID
(visoka toksičnost)
NH 2
70-90%
HN COCH 3
OC 2
H 5
75-80%
OC 2
H 5
N-(4-etoksifenil)acetamid
FENACETIN
(nefrotoksičan,
methemoglobinemija)
OH
PARACETAMOL
acetaminofen
AKTIVAN METABOLIT
acetanilida i fenacetina
PARACETAMOL
HN COCH 3
HN COCH 3
O
O
CO 2 H
~60% ~35%
OH
CYP2E1*
CYP1A2
CYP3A4
HN COCH 3
HO
OH
OH
COCH
N
3
O SO 3
H
*indukovan etanolom, izoniazidom
OKSIDATIVNI STRES,
TOKSIČNOST
O
N-acetil-p-benzohinon imin
72

PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
PROKAINAMID
nepromenjen
u urinu, 59%
H 2
N
24% brzo
17% sporo
O
N
H
3%
N
nepromenjen
u urinu, 85%
O
H
N
O
N
H
N
1%
0.3%
O
H
N
O
N
H
H
N
H 2
N
O
N
H
H
N
H 3 C CH 3
H
H 3 C CH 3
H
O
N
H 3 C
CH3
CN
H 3 C
O
N - (22%)
N-dealkilovanje
O
H 3 C
H 3 C
O
N
CN
N-demetilovanje
N - Demetilovanje (6%)
O CH3
O CH 3
PRIMER:
METABOLIZAM
VERAPAMILA
O
H 3 C
H 3 C
O
N
CN
O CH3
H 3 C CH 3 CH 3
O CH 3
H 3 C CH 3
O
NH 2
H 3 C
CN
H 3 C
O
N-demetilovanje N - Demetilovanje i N iN-dealkilovanje
- Dealkilovanje (3-4%)
H 3 C
O
HO
H 3 C CH 3 CH3
N
O CH3
CN
O - Demetilovanje (7%)
O-demetilovanje
O CH 3
H 3 C CH 3
H
O
N
H 3 C
CH3
CN
HO
O-demetilovanje
O - Demetilovanje
i N-dealkilovanje
i N -Dealkilovanje
O
H 3 C
HO
O CH3
N
CN
H 3 C CH 3 H
O CH 3
O- i N-demetilovanje
O - i N - Demetilovanje (7%)
73

PRIMER
N-dealkilovanje
p-hidroksilacija
N
N
N
OH
H
N
OH
3`-hidroksilacija
O
N
H
C(CH 3 ) 3
O
N-glukuronidacija
N-oksidacija
3`-hidroksilacija
METABOLIZAM
INDINAVIRA
N-dealkilovanje
N-oksidacija
N-dealkilovanje
ANALOG INDINAVIRA
H 3 C CH 3
REZISTENTAN NA
N-DEALKILOVANJE
N
N
O
N
N
H
OH
C(CH 3 ) 3
O
H
N
OH
PRIMER: GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA
(α-METILBENZENETANAMIN; 1-FENIL-2-AMINOPROPAN)
p-hidroksiamfetamin
HO
CH 2
CH
CH 3
NH 2
CH 2 CH- NO 2
CH 3
CH 2 C=N-OH
CH 3
CH 2 CH-N=O
CH 3
CH
OH
CH
CH 3
NH 2
CH 2
CH
CH 3
NH 2
CH 2
H
CH N
CH 3 OH
AMFETAMIN
H
CH 2
OH
C
CH 3
NH 2
-NH 3
CH 2 C=O
CH 3
*
CH 2 C-OH
CH 3
fenilizopropanol
karbinolamin
fenilaceton
COOH
74

PRIMER: METABOLIZAM LIDOKAINA
/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/
CH 3
COOH
HO
CH 3
NH 2
CH 3
NH 2
CH 3
CH 2 CH 3
CH 3
HO
CH 3
CH 3
NH-CO-CH 2 N
CH 2 CH 3
CH 3
NH 2
CH 3
NH-CO-CH 2 N
CH 2 CH 3
CH 2 CH 3
LIDOKAIN
CH 3
NH-CO-CH 2 N
CH 3
2,6-dimetilanilin
HO
CH 3
H
NH-CO-CH 2 N
CH 2 CH 3
CH 3
H
CH 2 CH 3
CH 3
CH 3
NH-CO-CH 2 NH 2
HO
O
S
[O]
O
S
[O]
O O
S
[O]
HO
O
O
S
N
Cl
N
N
N
Cl
sulfoksid
sulfon
[O]
OH
[O]
S
[O]
[O]
CH 3
N O
CH 3
N-oksid
fenol
Cl
[O]
N
[O]
Cl
N CH 3
CH 3
N-demetilacija
H
N N-demetil
CH 3
Aktivni metaboliti
HO
S
OH
[O]
HO
N
difenol
Cl
fenol
BIOTRANSFORMACIJA HLORPROMAZINA
75

O
H
N
O
O O
C
OH
OH
O
OH
O N H N
H
O
O
I
O
O
N
H
aromatična
hidroksilacija
II
glukuronidacija
O
HO
C 2
H 5
N H N
H
O
C 2
H 5
II
O
sulfokonjugacija
S
O
O
C 2
H 5
O
O
N H O
N
H
C 2
H 5
O
O
METABOLIZAM FENOBARBITONA
GLUKURONIDACIJA
AROMATIČNA
HIDROKSILACIJA
GLUKURONIDACIJA
METABOLIZAM PROPRANOLOLA
76

Primer:
metabolizam
diltiazema
O-DEMETILOVANJE
HIDROLIZA
INAKTIVAN
METABOLIT
N-DEMETILOVANJE
AKTIVAN
METABOLIT
AKTIVAN
METABOLIT
PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA
IN VITRO I
IN VIVO
OKSIDACIJA,
AROMATIZACIJA
-2H
[O]
HIDROKSILACIJA
HIDROLIZA
IN VIVO
-H 2 0
+H 2 0
LAKTON
(INTRACIKLIČNI ESTAR)
77

PRIMER : Predvidite pomoću hem. struktura, proizvode koji se mogu očekivati
kao posledica in vitro i in vivo nestabilnosti aldosterona.
O
O
H
H
HO
H
CH 2 OH
C O
O
ALDOSTERON
CH 3
H
O
H
OH
CH 2 OH
O
O
H
HO
CH 2 OH
C
O
HO
O
H
oxidation oksidac.
HO
O
OH
O
H
H
O
O
HO
C OH
O
C O
oksidaze oxidase
H
H H
O
redukcija
HO
CH 2 OH
O
C O
H
H H
konjugacija
oksidaze
oxidase
HO
O
OH
HO
H
HO
CH 2 OH
O
C O
H
H H
O
HO
CH 2 O
O
C O
H
H H
O
S OH
O
ili
O
HO
CH 2 O
C O
O
H
H H
O OH
HOH HOOC 2 C
OH
OH
78

PRIMER : a) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje
b) Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje
HO
O
C
N
CH 3
AROM. HIDROKSIL.
CYP 450
O CH 2 CH 3
POVEĆANA RASTVOR.
U VODI
O
O
C
N
CH 3
O-CH 2 CH 3HIDROLIZA
/ESTERAZE/
DEMETILOVANJE
C O CH 2 CH 3
O
N + H C H
H
BLAGO POVEĆANA
RASTVORLJ. U VODI
O
C
N
CH 3
O
H
+
HO CH 2 CH 3
POVEĆANA RASTVORLJ.
U VODI
NH 2
NH 2
grañenje soli
pH
slaba baza
C 2 H 5
O N
H
CH 2 CH 2 N
C 2 H 5
PROKAINAMID
H C 2 H 5
O N CH 2 CH 2 N
H C 2 H 5
Cl
=
kisela
sredina
jaka kiselina
O
NH 2
HO
OH
NH 2
C 2 H HIDROLIZA
5
+ H 2 N CH 2 CH 2 N amidaze
Amidase DEALKILOVANJE
Dealkylation
C 2 H 5
O
S
O
NH
COOH
O
OH
HO
or HO
NH
C 2H 5
O N
H
CH 2CH 2 N
C 2H 5
NH 2
H
O N CH 2CH 2 N +
H C 2H 5
KONJUGACIJA
Conjugation
HIDROKSILAC.
Hydroxylation NH 2
OH
O
H C
CH 3
O
N
H
O
N
H
C 2H 5
O N
H
CH 2CH 2 N
C 2H 5
79

PRIMER: a) Označite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju.
FG - neutralne, kisele ili bazne
O
O
O
H
H
H
O
O
O
H
H
H
N
CH 3
O
O
H
H
H
O
O
O
O
N
CH 3
b) Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datog
jedinjenja. Koji enzimi će katalizovati ovu reakciju.
O
O
H
O
H
O
H H
O
H H
O N
CH 3
ESTERAZE
Esterase
O
HO O O
H H
O
H H
HO
H H
O N
CH 3
Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo
nestabilnost datog jedinjenja.
Koji enzimi katalizuju ove reakciju.
O
O
O
O
O
H
H
H
O
O
O
H
H
H
N
CH 3
ESTERAZE
Esterase
OH
H
H
H
O
OH
H
H
H
N
CH 3
AMIDAZE Amidase
O
O
O
H
H
H
O
O
O
H
H
H
OH
N
H CH 3
ESTARSKA, AMIDNA I KARBONATNA FG PODLEŽU HIDROLIZI
80

PRIMER:
Označite i imenujte FG u tiroksin-Na. Navedite koje grupe su neutralne,
kisele ili bazne.
I
I
HO
O
CH 2 C
H
NH 2
COO
Na
I
Tiroksin-Na
I
I
I
HO
O
NH 2 CH 2 C COO
H
Na
I
I
Tiroksin-Na
Predvidite, pomoću hemijskih struktura, moguće in vitro i in vivo nestabilnosti
tiroksin-natrijuma.
I
I
COOH
O
OH
HO
OH
O
I
I
HO
konjugacija
I
O konjugacija
I
O
HO S O
O
I
O
I
tiroksin
O
CH 2 C
H
NH 2
COOH
konjugacija
konjugacija
O
OH
S
HN
O
CH 2 C C OH
H
O
CH 2 C
H
NH 2
C
O
O
N
H CH 2 C OH
81

Reakcije I faze sastoje se iz: deaminacije 1 0 amina i aromatične hidroksilacije.
Dva neočekivana metabolita: reakcija gubitka joda (dejodovanje) i
reakcija dekarboksilacije
HO
I
I
OH
O
Aromatična
hidroksilacija
HO
I
I
O
I
I
CH 2 C
H
NH 2
COOH
dezaminacija
O
CH 2 C C OH
O
tiroksin
dejodinacija
dekarboksilacija
I
I
HO
O
HO
O
NH 2
CH 2 CH 2
trijodtironin (T 3 )
I
I
I
PRIMER:
Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbog
in vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.
CH 2
H
C
C
CH 3
CH 3
In vitro
( O 2 )
CH 2
CH 2
In vivo
H
H
C
O
H
C
O
CH 3
C
CH 3
CH 2 CH 2
grañenje peroksida
H
CH 3
C
CH 3
CH 2 C
CH 2 CH 2
aromatična hidroksilacija
OH
II II faza faza
metabolizma
metabolizma
--------→ --------→
KONJUGACIJA
KONJUGACIJA
82

PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje
H 3 C
OH
CH 3
Aromatic Aromat. hydroxylation hidroks.
(CYP450)
H 3 C
OH
CH 3
OH
Compound B
Methylation
metilovanje
H 3 C
O
CH 3
CH 3
Dok se hidroksilacijom poboljšava
rastvorljivost u vodi,
metilovanjem se rastvorljivost u vodi
smanjuje
Konjugacijom sa glukuronskom kiselinom nastaje glukuronid,
dok konjugacijom sa sumpornom kiselinom nastaje sulfo konjugat.
H 3C
OH
CH 3
COOH
O
OH
Conjugation konjug.
HO
OH
H 3 C
Conjugation konjug.
O
CH 3
glukuronid
Compound B
HO 3 S
O
H 3 C
Sulfokonjugacija
CH 3
Ovim reakcijama II faze dobijaju se proizvodi sa povećanom
rastvorljivošću u vodi.
83

PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podleže dato jedinjenje.
OH
OH
(CH 2 ) 5 CH 3
Compound D
(Hexylresorcinol)
heksilrezorcinol
OH
HO
OH
(CH 2 ) 5 CH 3
Aromatic aromat. hydroxylation
hidroksil.
OCH 3
OH
(CH 2 ) 5 CH 3
Methylation
metilovanje
COOH
O
OH O
HO
OH
OH
(CH 2 ) 5 CH 3
konjugacija
Conjugation
PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podleže dato jedinjenje.
OH
O
CH 2
NO 2
OH
OH
CH 2
NO 2
COOH
O
S OH Conjugation konjug.
O
Conjugation konjug.
OH
OH O
O
OH
Reduction redukcija
OH
OH
NH 2
CH 2
OH
HO
OH
NO 2
CH 2
OH
OH
84

KORIŠĆENA LITERATURA
● Thomas L. Lemke
Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry,
Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
●
●
●
●
●
●
●
●
Wilson and Gisvold`s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,
12th Ed., 2011.
David A. Wiliams, Thomas L. Lemke
Foye‘s Principles of Medicinal Chemistry
Lippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.
Graham L. Patrick
An Introduction to Medicinal Chemistry
Oxford University Press, fourth edition, 2009
Gareth Thomas,
Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo,
Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo,
Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za
praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutskobiokemijski
fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
85

PRIMERI ZA VEŽBANJE
PRIMERI ZA VEŽBANJE
► Koje od navedenih reakcija pripadaju reakcijama I
faze metabolizma
a) O-metilovanje
b) konjugacija tiola
c) oksidacija alkil grupa
d) N-acetilovanje
e) redukcija N-oksida
f) alifatična hidroksilacija
g) hidroliza laktama
► Koji od navedenih enzima nisu uključeni u katalizu
reakcija I faze metabolizma
a) flavinmonooksigenaze
b) monoaminooksidaze (MAO)
c) glukuroniltransferaze
d) esteraze
86

PRIMERI ZA VEŽBANJE
► KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA I FAZE
METABOLIZMA
A) REDUKCIJA KETONA
B) SULFOKONJUGACIJA FENOLA
C) OKSIDACIJA ALKILGRUPA
D) HIDROLIZA KARBAMATA
E) ACETILOVANJE
F) REDUKCIJA AZO GRUPE
G) REAKCIJA DEAMINACIJE
► KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA II FAZE
METABOLIZMA
A) METILOVANJE FENOLA
B) GRAðENJE N-OKSIDA
C) OKSIDACIJA ALKIL GRUPA
D) ACETILOVANJE AMINOGRUPE
E) REDUKCIJA NITROGRUPE
F) OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJA
G) KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM
►Od navedenih metaboličkih reakcija za amfetamin
zaokružite one koje su moguće:
CH 2 CH NH 2
CH 3
a) aromatična hidroksilacija
b) hidroksilacija alifatičnog lanca
c) reakcija N-oksidacije
d) oksidativna deaminacija
e) sve navedene metaboličke reakcije su moguće
87

► Prikažite reakciju deaminacije noradrenalina (norepinefrina)
OH
NH 2
HO
OH
noradrenalin
►Prikažite metaboličke reakcije etanola i enzime koji katalizuju ove reakcije
►Prikažite metabolizam toluena (metilbenzena).
O
O
H 3 C
C
CH 3
C CH 2
C
H
PRIMER: Za koju od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigrati
kao posledica in vitro nestabilnosti prikazanog jedinjenja
A. oksidacija ketona
B. oksidacija aldehida
C. oksidacija alkil grupe
D. aromatična hidroksilacija
E. grañenje peroksida
PRIMER : Za koje od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigrati
kao posledica in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja
A. Konjugacija
B. Aromatična hidroksilacija
C. Oksidacija aldehida
D. Oksidacija ketona
E. Jedinjenje je stabilno
88

PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupa
označena brojem 2 u jedinjenju A
A. konjugaciji sa sumpornom kis.
B. konjugaciji sa glukuronskom kis
C. metilovanju
D. hidrolizi
E. konjugaciji sa glutaminom
2
1
HO
COOH
F
F
COOH
3
COOH
4
PRIMER: Objasnite vrste metaboličkih reakcija kojima pripadaju
prikazane reakcije
a)
CO 2
H
HO
CO 2
H
b)
O
OH
N
H
O
OH
N
H
OH
H
O
OH
N
OH
89

PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama pripadaju prikazane reakcije
O
a)
S
S
N
Cl
N
Cl
N
N
b)
NH 2
O
+
NH 3
c)
N N NH NH
d)
S CH 3
SH
N
N
N
N
N
N
N
N
+
HCHO
PRIMER: Supstrati za reakciju metilovanja su:
____________________________________________
PRIMER: Metil grupa se prenosi na supstrat uz učešće kofaktora
(koenzima) koji se naziva _______________________
Enzimi odgovorni za katalizovanje ovih reakcija su:
______________________________________________________
Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje
_________________________________________________
PRIMER:
Prikažite najmanje dve metaboličke reakcije kojima podleže prikazano
jedinjenje.
HN COCH 3
OH
90

PRIMER: Prikazati reakciju konjugacije ibuprofena sa glukuronskom
kiselinom.
ibuprofen
COOH
PRIMER: Prikazati reakciju benzoeve kiseline sa glicinom; kom tipu
metaboličkih reakcija pripada, koji tip veze nastaje; kakva je rastvorljivost
nastalog konjugata
PRIMER: Napišite i ukratko objasnite dve metaboličke reakcije
za prikazano jedinjenje.
CONHNH 2
N
PRIMER: Kom tipu metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija
H 2
N
O
N
H
N
H 2
N
O
N
H
H
N
PRIMER: Prikazati neke od mogućih metabolita p-aminosalicilne kiseline
(4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline).
PRIMER: Prikazana metabolička reakcija je ______________________
H
NHCOCHCl 2
H
NHCOCHCl 2
O 2 N
C
C
H
CH 2 OH H 2 N C
C
H
CH 2 OH
hloramfenikol
OH
OH
91

PRIMER:
H 2
N
O
N
H
N
O
H
N
O
N
H
N
Kojoj vrsti metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija
Dešava se uz katalitičko učešće __________________
Da li se rastvorljivost u vodi ovog metaboličkog proizvoda povećala ili
smanjila
PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije
O
O
HN
HN
O
N
O
O
N
O
OH
H
H
PRIMER: Objasnite metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje
H
H
O
OH
N
O
OH
N
OH
H
O
OH
N
H
H
O
OH
N
OH
92

PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu reakcija biotransformacije pripada prikazana
reakcija
Prikazati reakciju metilovanja nastalog metabolita uz učešće enzima
______________________.
OH
PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije
CH 3 O
HO
O
O
+ HCHO
NCH 3
NCH 3
HO
HO
Codeine
Morphine
PRIMER: za data jedinjenja prikazati proizvode:
a) N-dealkilovanja
b) S-dealkilovanja
N
N
N
S-CH 3
H
N
N
N
c) ω i ω-1 hidroksilacije
COOH
93

Navesti moguće reakcije biotransformacije za prikazana jedinjenja i
strukturnim formulama prikazati odgovarajuće metabolite.
ZA PRIKAZANO JEDINJENJE OBJASNITE KOJI SU METABOLIČKI PUTEVI
MOGUĆI:
ZA PRIKAZANA JEDINJENJA, OBJASNITE KOJI SU METABOLIČKI PUTEVI
MOGUĆI:
94

OBJASNITE KOJI SU METABOLIČKI PUTEVI MOGUĆI:
● Prikazati 3 različite reakcije II faze biotransformacije (konjugacije) kojima
podleže sledeće jedinjenje i imenovati enzime koji učestvuju u ovim reakcijama:
● Prikažite 2 proizvoda reakcija II faze biotransformacije p-aminosalicilne
kiseline, koji će biti manje rastvorljivi u vodi od polaznog jedinjenja.
Imenujte dve reakcije biotransformacije lekova koje za rezultat imaju
smanjenu rastvorljivost metabolita u vodi u odnosu na polazno jedinjenje
● Za prikazano jedinjenje navedite sve moguće
reakcije biotransformacije i napišite strukturne
formule po 2 metabolita I i II faze.
95