perspektywa lekarza Off-label drugs use in children

PRACE POGL¥DOWE
Przemko KWINTA
Stosowanie leków poza rejestracj¹ u dzieci
– perspektywa lekarza
Off-label drugs use in children – clinical perspective
Klinika Chorób Dzieci Katedry Pediatrii,
Polsko-Amerykañski Instytut Pediatrii
Wydzia³u Lekarskiego
Uniwersytetu Jagielloñskiego w Krakowie
Kierownik Kliniki i Katedry:
Prof. dr hab. med. Jacek Józef Pietrzyk
Dodatkowe s³owa kluczowe:
dzieci
leki
poza rejestracj¹
licencja
dzia³ania niepo¿¹dane
badania kliniczne
Additional key words:
children
drug
off-label
unlicensed
side effects
adverse drug reaction
clinical trials
Stosowanie leków niezgodnie z rejestracj¹
jest zjawiskiem czêstym w
praktyce pediatrycznej. Wiêkszoœæ lekarzy
stosuje leki poza rejestracj¹
œwiadomie. Najczêstsz¹ przyczyn¹ stosowania
leków poza rejestracj¹ s¹:
koniecznoϾ leczenia pacjenta i brak
alternatywnego postêpowania oraz
opinia, ¿e postêpowanie to jest skuteczniejsze
i/lub bezpieczniejsze od
postêpowania zarejestrowanego. Najczêœciej
leki stosowane s¹ w dawkach
ró¿nych od zarejestrowanych, we
wskazaniach innych ni¿ zawartych w
rejestracji lub niezgodnie z wiekiem,
dla którego istnia³a rejestracja. Zwraca
szczególn¹ uwagê fakt, ¿e nadal
du¿a grupa leków stosowanych w pediatrii
nie jest przedmiotem badañ klinicznych
maj¹cych na celu ich rejestracjê.
Obowi¹zuj¹ce akty prawne,
których za³o¿eniem by³a poprawa bezpieczeñstwa
dzieci, niestety w praktyce
ograniczy³y badania kliniczne u
dzieci. Dodatkowo, zarówno wœród
rodziców, opiekunów jak i samych lekarzy
badania kliniczne postrzegane
s¹ negatywnie i prowadzenie badañ klinicznych
z udzia³em dzieci jest niezwykle
trudne. Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e
zastosowanie leków niezgodnie z rejestracj¹
jest suwerenn¹ decyzj¹ lekarza,
za któr¹ bierze odpowiedzialnoœæ.
Administration of drugs off-label
occurs commonly in pediatrics. The
majority of pediatricians prescribe unregistered
drugs deliberately. The
most common reasons that prompt
them to do so are the necessity to treat
their patients while there is no alternative
medication, and their conviction
that the treatment with an unregistered
drug is more efficient and/or safer than
the treatment with a registered one.
The pediatric practice departs from the
registered use of drugs most commonly
in the following points: the
dose, indications, different age of a
patient. It is an alarming fact that a
substantial group of medications used
to treat children has not been included
into clinical trials which might result
in their registration as drugs suitable
for use in pediatrics. Current legal
regulations, which have been introduced
mainly with the view of protecting
patients' safety, considerably inhibit
the implementation of clinical trials
with children. Moreover, parents,
guardians, as well as health-care providers
often perceive medical experiments
in a very negative way, which
causes further difficulties. It should be
stressed that the administration of
drugs off-label is each pediatrician's
autonomous decision for which they
take full responsibility.
Adres do korespondencji:
Dr hab. med. Przemko Kwinta
30-663 Kraków, ul. Wielicka 265
e-mail: kwintap@mp.pl
Wprowadzenie
Pediatrzy czêsto przepisuj¹ leki niezgodnie
z ich rejestracj¹ (off-label) lub przepisuj¹
substancje, które nie s¹ w ogóle zarejestrowane
(unlicenced). Jest to niezwykle
istotny problem i, zgodnie z Dyrektyw¹ Komisji
Europejskiej nr 1901/2006/EC, wszystkie
kraje Unii Europejskiej i kraje stowarzyszone
powinny zbieraæ dane dotycz¹ce stosowania
leków niezarejestrowanych i stosowania
leków poza rejestracj¹ u dzieci [22].
Najprostsz¹ definicj¹ stosowania leków
poza rejestracj¹ jest stosowanie leku w innej
dawce, w innej grupie wiekowej, inn¹
drog¹ podania (np. kropli do oczu jako kropli
do nosa), w innych wskazaniach klinicznych,
czy te¿ u osób z istniej¹cymi przeciwwskazaniami
[6].
Leki niezarejestrowane s¹ to najczêœciej
substancje chemiczne, lub poddane pewnej
modyfikacji zarejestrowane ju¿ leki, które
jednak w tej formie chemicznej nie by³y
przedmiotem odpowiednich badañ klinicznych.
Rejestracja leku jest procesem wieloetapowym,
podlegaj¹cym bardzo szczegó³owym
regulacjom prawnym. Celem takiego
postêpowania jest dopuszczenie do stosowania
tylko wysokiej jakoœci leków o udowodnionej
skutecznoœci i bezpieczeñstwie.
Niestety, wiêkszoœæ badañ klinicznych prowadzonych
w celu rejestracji leków realizowana
jest jedynie z udzia³em doros³ych.
Wed³ug raportu Agencji EMEA (Agency for
the Evaluation of Medicinal Products) w ci¹gu
ostatnich 10 lat poœród leków rejestrowanych
w Europie – 33% otrzyma³o rejestracjê
do stosowania u dzieci >2 roku ¿ycia,
23% u niemowl¹t i jedynie 9% u noworodków
[3].
Czêstoœæ stosowania leków poza
rejestracj¹ u dzieci
Zainteresowanie stosowaniem leków
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
1

poza rejestracja w ostatnich latach zaowocowa³o
niezwykle du¿a liczb¹ publikacji naukowych.
Przeszukuj¹c bazê piœmiennictwa
medycznego Medline (PubMed) u¿ywaj¹c
s³ów kluczowych dzieci i leki poza rejestracj¹
(children, off-label drugs) otrzymujemy
156 artyku³ów opublikowanych na ten temat
w ci¹gu ostatnich 2 lat. Spoœród wyszukanych
artyku³ów tylko jeden jest w jêzyku
polskim. Kuchar i wsp. [12] w badaniu
ankietowym zapytali 103 pediatrów na temat
czêstoœci stosowania leków poza rejestracj¹
oraz przyczyn takiego wyboru terapii.
Ponad 70% zapytanych lekarzy przyzna-
³a, ¿e stosuje leki poza rejestracj¹, przede
wszystkich leki przeciwgor¹czkowe oraz leki
stosowane w leczeniu zaka¿eñ dróg oddechowych,
w tym antybiotyki.
Interesuj¹ce dane dotycz¹ce stosowania
leków poza rejestracj¹ w Finlandii przedstawili
Lindell-Osuagwu i wsp. [13]. W badaniu
zastosowano metodê prospektywnej
rejestracji zachowañ personelu medycznego
w 3 ró¿nych oddzia³ach szpitalnych: intensywnej
terapii noworodków, pediatrycznym
i chirurgii dzieciêcej. Autorzy stwierdzili,
¿e 76% dzieci otrzyma³o co najmniej
jeden z leków niezgodnie z rejestracj¹. Czêstoœæ
w ró¿nych oddzia³ach wynosi³a od
63% – oddzia³ dzieciêcy, poprzez 79% oddzia³
noworodkowy, a¿ do 94% – oddzia³
chirurgiczny. Autorzy wskazuj¹, ¿e lista leków
stosowanych niezgodnie z rejestracj¹
zawiera³a ponad 60 ró¿nych substancji. Do
leków tych nale¿a³y m.in. stosowane niezwykle
czêsto w codziennej praktyce steroidy
wziewne, betamimetyki wziewne, leki
przeciwbólowe i anestetyczne oraz antybiotyki.
Stosowanie antybiotyków poza rejestracj¹
w 3 ró¿nych kulturowo krajach europejskich
(w Wielkiej Brytanii, W³oszech i Grecji)
przedstawili Porta i wsp. [21]. Ogó³em
przeanalizowano stosowanie antybiotyków
w grupie 616 dzieci. Nie stwierdzono ró¿-
nic w stosowaniu poza rejestracj¹ antybiotyków
w ró¿nych krajach. Zarówno wœród
noworodków jak i dzieci najczêœciej stosowano
leki w dawkach ró¿nych od zarejestrowanych
(u 38-52% dzieci), we wskazaniach
innych ni¿ zawartych w rejestracji (u
23-39% dzieci) lub niezgodnie z wiekiem,
dla którego istnia³a rejestracja (4,1%).
Antybiotykami najczêœciej stosowanymi
niezgodnie z rejestracj¹ by³y aminoglikozydy
i amoksycyklina (ró¿na dawka). Lekami,
które by³y stosowane bez rejestracji u dzieci
by³y karbapenemy i chinolony.
Podobne badania dotycz¹ce stosowania
leków poza rejestracj¹ u dzieci przeprowadzono
tak¿e w USA, Kandzie i Australii
[1,2,5,18]. Uzyskane wyniki by³y podobne
do uzyskanych w Europie. Pandolfini i wsp.
[19] w meta-analizie obejmuj¹cej 30 badañ
wskaza³, ¿e stosowanie leków poza rejestracj¹
jest najwiêksze w oddzia³ach intensywnej
terapii noworodka (od 80 do 97%
noworodków otrzymuje co najmniej jeden
lek poza rejestracj¹), nastêpnie w szpitalnych
oddzia³ach pediatrycznych (36-92%)
a najmniejsze (ale i tak bardzo du¿e) w
warunkach ambulatoryjnych (16-56%). Najczêœciej
leki stosowane by³y w nieodpowiedniej
dawce, w innym ni¿ przewiduje rejestracja
wieku i na koniec z innych wskazañ.
Numerem 1 na opublikowanej liœcie by³ paracetamol,
a nastêpnie salbutamol.
Dlaczego pediatrzy stosuj¹ leki
poza rejestracj¹?
Kuchar i wsp. [12] wskazuj¹, ¿e najczêstszym
wyt³umaczeniem podawanym
przez pediatrów stosowania leków poza rejestracj¹
jest koniecznoϾ leczenia pacjenta
i brak alternatywnego postêpowania (47%
odpowiedzi).
W myœl obowi¹zuj¹cych norm prawnych
stosowanie leków poza rejestracj¹ dopuszczone
jest jedynie w sytuacji zagro¿enia
zdrowia i ¿ycia pacjenta i gdy wyczerpane
zosta³y mo¿liwoœci leczenia „zgodnie z rejestracj¹”
[7]. Wydaje siê zatem, ¿e dzia³ania
lekarzy s¹ w tym wzglêdzie dozwolone i
akceptowalne. Jest to jednak problem niezwykle
z³o¿ony. W tym przypadku najczêœciej
stosowane s¹ leki niezarejestrowane
lub zarejestrowane w innych wskazaniach
lub innej grupie wiekowej. Nale¿y pamiêtaæ,
¿e dziecko nie jest ma³ym doros³ym i np.
ustalanie dawki leku jest wielk¹ niewiadom¹
i mo¿e byæ przyczyn¹ wyst¹pienia dzia-
³añ niepo¿¹danych [17]. Równie¿ dzia³anie
leku na wzrastaj¹cy organizm jest nieprzewidywalne.
Przyk³adem mog¹ byæ doœwiadczenie
zwi¹zane z podawaniem kortykosteroidów
noworodkom urodzonym przedwczeœnie
w pierwszym tygodniu ¿ycia. Leczenie
takie zwiêksza ryzyko wyst¹pienia mózgowego
pora¿enia dzieciêcego, powik³ania niespotykanego
w innych grupach wiekowych [8].
Drug¹ przyczyn¹ wyboru leku w badaniach
Kuchara i wsp. by³o przekonanie pediatrów,
¿e „off-label use” jest skuteczniejsze
lub bezpieczniejsze od zarejestrowanych
opcji leczniczych. W tym miejscu rodzi
siê pytanie, co jest przyczyn¹ tego przekonania.
Ci¹g³y postêp nauk medycznych,
codzienne publikowanie nowych wyników
badañ klinicznych powoduje, ¿e informacje
zawarte w charakterystykach produktów
leczniczych, bêd¹cych podstawowymi dokumentami
wymaganymi do rejestracji leku,
mog¹ byæ w pewnych okolicznoœciach nieaktualne.
Lekarz ma obowi¹zek leczyæ chorego
zgodnie z najlepsz¹ dostêpn¹ wiedz¹,
zatem gdy np. przyczyn¹ zmiany dawkowania
s¹ najnowsze wyniki badañ farmakokinetyki
lub farmakodynamiki leku, wydaje siê,
¿e jest to w pe³ni uzasadnione. Przyk³adami
s¹ tu wymienione ju¿ stosowanie jeden raz
na dobê aminoglikozydów, czy te¿ stosowanie
amoksycykliny w wiêkszej ni¿ zarejestrowana
dawka [21]. Nale¿y podkreœliæ, ¿e takie
podejœcie do stosowania leków wymaga
od lekarza ogromnej wiedzy i umiejêtnoœci
w wyszukiwaniu i interpretacji aktualnych
wyników badañ klinicznych.
Wielu pediatrów wskazuje równie¿, ¿e
przyczyn¹ stosowania leków poza rejestracj¹
s¹ zalecenia publikowane przez ekspertów
czy te¿ towarzystwa naukowe. W tym
miejscu nale¿y podkreœliæ, ¿e zalecenia te
zazwyczaj nie maj¹ mocy aktów prawnych i
nie zwalniaj¹ lekarza z odpowiedzialnoœci
za stosowanie leków poza rejestracj¹.
Niezwykle trudnym problemem zwi¹zanym
z rejestracj¹ leków u dzieci jest koniecznoœæ
monitorowania d³ugofalowych efektów
leczenia. Wiele firm farmaceutycznych nie
jest zainteresowanych rejestracj¹ produktu
w przypadku, gdy nawet po okresie 5 czy te¿
wiêcej lat nale¿y szczegó³owo analizowaæ
wystêpowanie dzia³añ niepo¿¹danych [23].
Badania kliniczne
Jedn¹ z czarnych lekcji w historii pediatrii
jest historia talidomidu. W 1957 roku preparat
ten wprowadzony zosta³ do sprzeda-
¿y jako lek zalecany kobietom ciê¿arnym
zapewniaj¹cy „spokojny sen”. W latach
1957-1961 stwierdzono u ponad 10 000
dzieci wady rozwojowe g³ównie koñczyn,
g³uchotê, œlepotê, rozszczep podniebienia i
dopiero w 1961 roku œrodek wycofano z rynku
[11]. W nastêpnych latach wprowadzono
regulacje dotycz¹ce rejestracji leków. Niestety
dane przedstawione w czêœci dotycz¹cej
czêstoœci stosowania leków poza rejestracj¹
u dzieci wskazuj¹, ¿e regulacje te
zamiast poprawiæ bezpieczeñstwo leczenia
dzieci, wprowadzi³y pediatrów w bardzo niebezpieczny
okres [15]. The National Institutes
of Health publikuje co roku listê leków,
które powinny byæ w pierwszej kolejnoœci
przedmiotem badañ klinicznych u dzieci.
Warto zauwa¿yæ, ¿e od roku 2003, w którym
lista powy¿sza by³a pierwszy raz opublikowana,
spoœród pierwszych 20 leków,
tylko 2 doczeka³y siê badañ i rejestracji [1].
Fakt ten dowodzi, ¿e prowadzenie badañ
klinicznych u dzieci jest niezwykle trudne.
Prowadzenie badañ klinicznych czêsto
budzi skojarzenia z prowadzeniem eksperymentów
medycznych. Szczególnie negatywnie
odbierane jest s³owo eksperyment.
Jednoznacznie kojarzone jest z czymœ z³ym,
szkodliwym. Rodzice, boj¹ siê, ¿e dziecko
stanie siê „królikiem doœwiadczalnym”. Budz¹
siê tak¿e w¹tpliwoœci, czy lekarzowi
prowadz¹cemu badanie na pewno chodzi o
zdrowie pacjenta, mo¿e zosta³ „wykupiony”
przez firmê farmaceutyczn¹, a mo¿e ten
eksperyment to jest „mania wielkoœci” doktora.
W aktualnie prowadzonych badaniach
dodatkowe obawy budz¹ równie¿ pewne
za³o¿enia metodologii badañ: dlaczego losuj¹
jak mam byæ leczony (randomizacja),
dlaczego nie wiem (ja, mój lekarz) co za¿ywam
(badanie metod¹ œlepej próby), a mo¿e
mnie nie lecz¹ (placebo) [20]. Niechêæ do
udzia³u w badaniach, szczególnie z w³¹czeniem
dzieci, wynika równie¿ z faktu, ¿e trudno
jest przewidzieæ jaki bêdzie wp³yw eksperymentu
na wzrastaj¹cy organizm, poniewa¿
nieznane s¹ efekty d³ugofalowe leczenia
[16]. Aby u³atwiæ akceptacjê zagro¿eñ
zwi¹zanych z eksperymentem medycznym
opracowano szereg dzia³añ ograniczaj¹cych
dowolnoœæ eksperymentowania i podnosz¹cych
bezpieczeñstwo [10]. Pierwszym mechanizmem
jest przestrzeganie faz badania
i weryfikacja wyników badañ (zw³aszcza
badañ I i II fazy) w innych placówkach. Drugim
mechanizmem, w opinii autora najistotniejszym,
jest ocena racjonalnoœci eksperymentu
przez niezale¿ne instytucje, w tym
przede wszystkim przez Komisjê Etyczn¹.
W sposób jednoznaczny okreœlony jest sposób
informowania uczestnika o badaniu. Elementem
niezbêdnym (zarówno prawnie jak
i etycznie) jest uzyskanie œwiadomej (w pe³ni
znaczenia tego s³owa) zgody pacjenta lub
prawnych jego opiekunów na udzia³ w badaniu.
Badanie mo¿na uznaæ za akceptowalne
jedynie wtedy, gdy pacjent „skorzy-
2 Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1 P. Kwinta

sta” na udziale w badaniu. Korzyœæ ta w
pewien sposób powinna równowa¿yæ ryzyko
zwi¹zane z udzia³em w eksperymencie.
Rodzi siê zatem pytanie co jest bardziej ryzykowne:
stosowanie niesprawdzonych leków
czy udzia³ w eksperymencie medycznym?
Dodatkowo stosowanie leków niezarejestrowanych
lub we wskazaniach innych
ni¿ zarejestrowane nale¿y uznaæ w³aœnie
jako eksperyment medyczny. Na takie postêpowanie
lekarz powinien uzyskaæ tak¹
sam¹ zgodê jak w przypadku badañ klinicznych
(zgoda Komisji Etycznej, œwiadoma
zgoda rodziców, pacjenta).
Conroy S. [4] w 2010 roku przedstawi³
dane wskazuj¹ce na istnienie zwi¹zku pomiêdzy
stosowaniem leków poza rejestracj¹
lub bez rejestracji, a czêstoœci¹ pope³nienia
b³êdów terapeutycznych (medication
error). Autor stwierdzi³, ¿e a¿ 87% wszystkich
raportów odnoœnie ciê¿kich dzia³añ niepo¿¹danych
u dzieci nades³anych w latach
2004-2006 do bazy danych ogólnokrajowego
rejestru b³êdów medycznych w Wielkiej
Brytanii zwi¹zanych by³a ze stosowaniem
leków poza rejestracj¹ lub bez rejestracji.
Istotnym problemem zwi¹zanym z bezpieczeñstwem
leczenia jest wiedza i umiejêtnoœci
lekarzy zwi¹zane z przepisywaniem
leków u dzieci. W wiêkszoœci programów
nauczania studiów medycznych studenci
uczeni s¹ podstaw diagnozowania chorób,
umiejêtnoœci praktycznych oraz kierunków
leczenia. W badaniach kanadyjskich i brytyjskich
[9,14] stwierdzono, ¿e wiedza na
temat szczegó³owego leczenia w grupach
„ryzyka” wyst¹pienia powik³añ nie jest
przedmiotem ¿adnych zajêæ w czasie studiów
medycznych. Autorzy podsumowuj¹c
zwracaj¹ uwagê na koniecznoœæ szerokiej
dyskusji z udzia³em klinicystów, lekarzy
pierwszego kontaktu, etyków i prawników
dotycz¹cej problemów stosowania leków
poza rejestracj¹ lub bez rejestracji u dzieci.
Piœmiennictwo
1. Amin S., McDermott M., Shamoo A.: Clinical trials
of drugs used off-label in neonates: ethical issues
and alternative study designs. Account Res. 2008,
15, 168.
2. Bavdekar S., Sadawarte P., Gogtay N. et al.: Offlabel
drug use in a Pediatric Intensive Care Unit. Indian
J. Pediatr. 2009, 76, 1113.
3. Ceci A., Felisi M., Baiardi P. et al.: Medicines for
children licensed by the European Medicines Agency
(EMEA): the balance after 10 years. Eur. J. Clin. Pharmacol.
2006, 62, 947.
4. Conroy S.: Association between licence status and
medication errors. Arch. Dis. Child 2010, doi:10.1136/
adc.2010.191940.
5. Cuzzolin L., Atzei A., Fanos V.: Off-label and unlicensed
prescribing for newborns and children in different
settings: a review of the literature and a consideration
about drug safety. Expert Opin. Drug Saf.
2006, 5, 703.
6. Doherty D., Pascuet E., Ni A. et al.: Off-label drug
use in pediatric anesthesia and intensive care according
to official and pediatric reference formularies.
Can. J. Anaesth. 2010, 57, 1078.
7. Dunne J.: The European Regulation on medicines
for paediatric use. Paediatr. Respir. Rev. 2007, 8, 177.
8. Halliday H.L., Ehrenkranz R.A., Doyle L.W.: Early
(< 8 days) postnatal corticosteroids for preventing
chronic lung disease in preterm infants. Cochrane
Database of Systematic Reviews. Chichester, UK:
John Wiley & Sons, Ltd; 2010.
9. Han W.H., Maxwell S.R.: Are medical students adequately
trained to prescribe at the point of graduation?
Views of first year foundation doctors. Scot Med.
J. 2006, 51, 27.
10. Hirtz D.G., Fitzsimmons L.G.: Regulatory and ethical
issues in the conduct of clinical research involving
children. Curr. Opin. Pediatr. 2002, 14, 669.
11. Koren G., Pastuszak A., Ito S.: Drugs in pregnancy.
Engl. J. Med. 1998, 338, 1128.
12. Kuchar E., Szenborn L., Rorat M., Jurek T.:
Kontrowersje zwi¹zane ze stosowaniem leków poza
wskazaniami rejestracyjnymi (off label) w pediatrii -
badania na wybranej grupie pediatrów. Przegl. Lek.
2010, 67, 28.
13. Lindell-Osuagwu L., Korhonen M., Saano S. et
al.: Off-label and unlicensed drug prescribing in three
paediatric wards in Finland and review of the international
literature. J. Clin. Pharm. Ther. 2009, 34,
277.
14. Maxwell S., Walley T.: Teaching safe and effective
prescribing in UK medical schools: a core curriculum
for tomorrow's doctors. Br. J. Clin. Pharmacol.
2003, 55, 496.
15. Monestime-Williams N., Dickerson L., Basco W.J.:
Off-label prescribing of medications for children. J.
S. C. Med. Assoc. 2007, 103, 130.
16. Neill S.J.: Research with children: a critical review
of the guidelines. J. Child. Health Care 2005, 9, 46.
17. Neubert A., Dormann H., Weiss J. et al.: The impact
of unlicensed and off-label drug use on adverse
drug reactions in paediatric patients. Drug Saf. 2004,
27, 1059.
18. O'Donnell C., Stone R., Morley C.: Unlicensed and
off-label drug use in an Australian neonatal intensive
care unit. Pediatrics 2002, 110, e52.
19. Pandolfini C., Bonati M.: A literature review on offlabel
drug use in children. Eur. J. Pediatr. 2005, 164,
552.
20. Phillips B.: Randomisation. Arch. Dis. Child. 2005,
90, 1194.
21. Porta A., Esposito S., Menson E. et al.: Off-label
antibiotic use in children in three European countries.
Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010, 66, 919.
22. Rocchi F., Paolucci P., Ceci A., Rossi P.: The European
paediatric legislation: benefits and perspectives.
Ital. J. Pediatr. 2010, 36, 56.
23. Tafuri G., Trotta F., Leufkens H. et al.: Off-label
use of medicines in children: can available evidence
avoid useless paediatric trials? The case of proton
pump inhibitors for the treatment of gastroesophageal
reflux disease. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2009,
65, 209.
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 1
3