kombinacije antiinfektivnih aktivnih tvari i njihova upotreba za ...

HR P20020731A A2OPIS IZUMA5101520Gljivična oboljenja noktiju na prstima nogu i na prstima ruku (onikomikoze) su rasprostranjena širom svijeta. Takronična patološka slika bolesti, koja nema sklonosti da prođe sama od sebe, postaje sve značajnija posebno u visokorazvijenim industrijskim zemljama.Onikomikoze predstavljaju najčešće oboljenje noktiju s udjelom sve do 40%. Prema stanju tehnike utvrđeno je daonikomikoze prevladavaju s 2,8% do 8,4%. Sada se računa da mikoze noktiju predstavljaju otprilike 30% od svihdermatomikoza. Epidemiološke studije pokazuju da 20% do 30% pacijenata s Tinea pedis također ima onikomikozu.Mnogi pacijenti se osjećaju ograničeni u njihovim društvenim kontaktima, posebno ako se onikomikoze nalaze jasnovidljive na noktima prstiju ruku. K tome, zbog pojave bolesti dolazi do mogućeg ograničenja osjeta opipa, pokretljivostii sposobnosti rada rukama. Potreba za liječenjem također proizlazi iz činjenice da onikomikoze kao izvor infekcije širebolest od nokta na slobodnu kožu. Postoji nadalje opasnost od infekcija za sve veći broj ljudi.Od početka devedesetih razvijen je velik broj novih metoda liječenja za terapiju onikomikoza. To su s jedne strane novisistemski učinkoviti antimikotici; na primjer, itrakonazol, vidi US 4,267,179; (E)-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalen-metanamin, koji se također naziva terbinafin, i alfa-(2,4-difluorfenil)-alfa-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1H-1,2,4-triazol-1-etanol, koji se također naziva flukonazol, ali također i pripravci laka koji se upotrebljavaju lokalno,koji još više obećavaju u liječenju onikomikoza.Pokusi su pokazali da sistemska terapija može ponekad dovesti do ozbiljnih, neželjenih sporednih učinaka lijeka kojipod određenim okolnostima mogu biti opasni za život, jer aktivna tvar mora putem krvotoka doći do mjesta infekcija.2530354045505560Sporedni učinci i interakcije s drugim lijekovima su neizbježni posebno kod mnogih starijih pacijenata koji pate od višebolesti. Osim toga, sistemski antimikotici imaju i druge neželjene popratne učinke kao što su praznine u spektruuzročnika koji se mogu liječiti ili djelomično nepouzdana resorpcija.Vrlo rano su provedene razne studije s pripravcima laka koji sadrže antimikotike u kombinaciji sa sistemskom terapijoms itrakonazolom ili terbinafinom kod izrazitih onikomikoza. Rezultati su pokazali da je kombinacija lokalnog pripravkalaka sa sistemskim davanjem itrakonazola ili terbinafina u liječenju teških onikomikoza vidljivo nadmoćnija odmonoterapije s itrakonazolom i terbinafinom. Dosadašnji rezultati ukazuju na to da se neuspješna sistemska terapijaonikomikoza može značajno reducirati s kombiniranom terapijom s lokalno učinkovitim pripravkom laka koji sadržiantimikotik i sistemski učinkovitim antimikotikom.Nedostatak kombiniranog liječenja s lokalnim i sistemskim antimikotikom u terapiji onikomikoza je sistemskoopterećenje sa svim mogućim negativnim učincima koji su s tim povezani, koji također postoje za pacijenta i kod testrategije liječenja. Drugi važan nedostatak je mala količina sistemskog antimikotika koja dospijeva do noktiju naprstima ruku ili nogu. Nadalje, dosada je bilo moguće samo s vrlo složenim i drastičnim postupcima aplicirati sistemskeantimikotike kao što je itrakonazol u terapeutski učinkovitim koncentracijama lokalno na nokte na prstima ruku ili nogu(vidi WO 96/19186).Zadatak predloženog izuma je dati na raspolaganje formulaciju koja nema poznatih nedostataka kod opisanelokalno/sistemske kombinirane terapije onikomikoza.Suprotno postojećim tehničkim pretpostavkama da sistemski antimikotici kao što je itrakonazol prodiru u nokat udovoljnoj koncentraciji pri lokalnoj aplikaciji tek nakon pucanja sumpornih mostova u keratinu nokta i dodatkom uree(WO 96/19186) , sada je iznenađujuće pronađeno da kombinacije lokalnih i sistemskih antimikotika u osnovi lakanakon lokalne aplikacije mogu bez gore navedenih mjera i navedenog dodatka prodrijeti u i kroz nokat u terapeutskiučinkovitim koncentracijama. Nadalje, pacijenti liječeni sistemskim antimikotikom imaju samo relativno malekoncentracije antimikotika u noktima prstiju ruku i noktima prstiju ruku.Izum se stoga odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže kombinaciju aktivnih tvari iz lokalnog antimikotika isistemskog antimikotika u fiziološki nedvojbenoj osnovi laka.Izum se posebno odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži u vodi netopivo sredstvo za tvorbu filma, najmanje jedansistemski antimikotik iz skupine koju čine itrakonazol, terbinafin i flukonazol i/ili fiziološki podnošljive soliitrakonazola, terbinafina i flukonazola, i najmanje jedan lokalni antimikotik iz skupine koju čine ciklopiroks, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon, amorolfin i butenafin i/ili fiziološki podnošljive soli ciklopiroksa,6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridona, amorolfina i butenafina.2

HR P20020731A A2Prednost se daje pripravcima koji kao antimikotik sadrže ciklopiroks (koji se također naziva 6-cikloheksil-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon) i itrakonazol, ili butenafin hidroklorid i flukonazol, ili ciklopiroks i flukonazol, ili amorolfinhidroklorid i terbinafin hidroklorid.51015202530354045505560Gore spomenuti lokalni ili sistemski antimikotici se upotrebljavaju kako u slobodnom obliku, tako također i u oblikunjihovih fiziološki podnošljivih soli. Ako se za te soli upotrebljavaju organske baze, tada se upotrebljavaju ponajprijeteško hlapijive baze, na primjer, alkanolamini niske molekulske mase kao što su, na primjer, etanolamin, dietanolamin,N-etiletanolamin, N-metil-dietanolamin, trietanolamin, dietilamino-etanol, 2-amino-2-metil-n-propanol, dimetilaminopropanol, 2-amino-2-metilpropandiol, i tri-izopropanolamin. Nadalje, kao teško hlapljive baze mogu se spomenuti, naprimjer, etilendiamin, hekametilen-diamin, morfolin, piperidin, piperazin, cikloheksilamin, tributilamin, dodecilamin,N,N-dimetildodecilamin, stearilamin, oleilamin, benzilamin, dibenzilamin, N-etilbenzil-amin, dimetilstearilamin,N-metilmorfolin, N-metil-piperazin, 4-metilcikloheksilamin, i N-hidroksietil-morfolin. Također se mogu upotrijebiti isoli kvaternih amonijevih hidroksida kao trimetilbenzilamonijev hidroksid, tetrametilamonijev hidroksid ilitetraetilamonijev hidroksid, kao i gvanidin i njegovi derivati, posebno proizvodi njegovog alkiliranja. Međutim, kaosredstva za tvorbu soli također se mogu upotrijebiti na primjer i alkilamini niske molekulske mase kao što su metilamin,etilamin ili trietilamin. Soli s anorganskim kationima, na primjer, soli alkalijskih metala, posebno soli natrija, kalija iliamonijeve soli, posebno hidrokloridi, soli zemno alkalijskih metala kao što su posebno soli magnezija ili soli kalcija, isoli s dvovalentnim do četverovalentnim kationima, na primjer soli cinka, aluminija ili cirkonija također dolaze u obzirza spojeve koji se upotrebljavaju prema izumu.Izum se nadalje odnosi na upotrebu kombinacije aktivnih tvari iz jednog lokalnog i jednog sistemskog antimikotika ufiziološki prihvatljivoj osnovi laka za proizvodnju lokalnog farmaceutskog pripravka za profilaktičko i/ili terapeutskoliječenje gljivične infekcije noktiju na prstima ruku i/ili nogu.Izum se također odnosi na upotrebu sredstva za tvorbu filma koje nije topivo u vodi, najmanje jednog sistemskogantimikotika iz skupine koju čine itrakonazol, terbinafin i flukonazol i/ili fiziološki podnošljive soli itrakonazola,terbinafina i flukonazola, i najmanje jednog lokalnog antimikotika iz skupine koju čine ciklopiroks, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon, amorolfin i butenafin i/ili fiziološki podnošljive soli ciklopiroksa,6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridona, amorolfina i butenafina, ili mješavine iz više gore navedenihantimikotika ili njihovih soli za proizvodnju lokalnog farmaceutskog pripravka za profilaktičko i/ili terapeutsko liječenjegljivične infekcije noktiju na prstima ruku i/ili nogu.Sadržaj lokalne aktivne tvari i sistemske aktivne tvari u pripravcima laka prema izumu ovisi o strukturi svake aktivnetvari i time o njezinom oslobađanju iz filma laka, o njezinim karakteristikama prodiranja u nokat, i o njezinimprotugljivičnim svojstvima.U farmaceutskim pripravcima prema izumu za terapiju onikomikoza koji se upotrebljavaju kao lak za nokte, dakleprimjenski oblici koji sadrže otapalo, lokalna aktivna tvar sadržana je općenito količinom od 0,25 do 20 mas. %,ponajprije od 2 do 15 mas. %. Sadržaj "sistemske" aktivne tvari iznosi općenito od 0,05 do 10 mas. %, ponajprije od 0,1do 5 mas. %.Osim aktivne tvari otopljene u otapalu ili u mješavini otapala neki lakovi za nokte prema izumu kao potreban sastojaksadrže još jedno ili više sredstava za tvorbu filma, koje nakon sušenja pripravka stvara na noktu film koji je netopiv uvodi.Kao sredstva za tvorbu filma prikladne su npr. tvari na osnovi celuloznog nitrata ili fiziološki prihvatljivi polimerizati,kao npr. oni koji su uobičajeni u kozmetici, ponajprije kao mješavine sa celuloznim nitratom. Mogu se navesti, naprimjer, polivinil acetat i djelomično hidrolizirani polivinil acetat, miješani polimerizati vinil acetata s jedne strane iakrilne kiseline ili krotonske kiseline ili monoalkil ester maleinske kiseline s druge strane, trostruki miješanipolimerizati vinil acetata s jedne strane i krotonske kiseline i vinil neodekanoata ili krotonske kiseline i vinil propionatas druge strane, miješani polimerizati metil vinil etera i monoalkil estera maleinske kiseline, posebno kao monobutil estermaleinske kiseline, miješani polimerizati vinil estera masne kiseline i akrilne kiseline ili metakrilne kiseline, miješanipolimerizati N-vinilpirolidona, metakrilne kiseline i alkil estera metakrilne kiseline, miješani polimerizati akrilnekiseline i metakrilne kiseline ili alkil estera akrilne kiseline ili alkil estera metakrilne kiseline, polivinil acetata, polivinilbutirala, s alkilom supstituiranog poli-N-vinilpirolidona, alkil ester miješanog polimerizata olefina i anhidrida maleinskekiseline, i proizvodi reakcija kolofonija s akrilnom kiselinom. Alkilni radikali u esterima imaju obično kratki lanac inajčešće imaju najviše četiri ugljikova atoma.Prednosno se upotrebljavaju pripravci koji sadrže sredstvo za tvorbu filma koje nije topivo u vodi iz skupine koju činekopolimer iz etil akrilat/metil metakrilat/ trimetilamonijev etil metakrilat klorida, miješani polimerizat estera akrilne imetakrilne kiseline s udjelima trimetilamonijevog etil metakrilat klorida, miješanog polimerizata metil vinil etera i3

HR P20020731A A2monobutil estera maleinske kiseline, polimerizata polivinilbutirala i celuloznog nitrata ili kopolimera metakrilne kiselinei etil akrilata.5101520Kao fiziološki nedvojbena otapala dolaze u obzir tvari kao što su u kozmetici uobičajeni ugljikovodici, halogeniraniugljikovodici, alkoholi, eteri, ketoni i esteri, posebno octeni esteri jednovalentnih alkohola kao što su etil i butil acetat,prema potrebi pomiješani s aromatskim ugljikovodicima kao što je toluen i/ili alkoholi kao što su etanol ili izopropanol.Poznato je da kombinacija otapala ima odlučujući značaj za vrijeme sušenja, sposobnost razmazivanja i druga važnasvojstva laka, odnosno filma laka. Sistem otapala sastoji se ponajprije od optimalne mješavine otapala niskog vrelišta(= otapalo s vrelištem do 100°C) i srednjeg vrelišta (= otapalo s vrelištem do 150°C), prema potrebi s malim udjelomotapala visokog vrelišta (= otapalo s vrelištem do 200°C).Lakovi za nokte prema izumu mogu sadržavati dodatke koji su uobičajeni u kozmetici, kao što su plastifikatori naosnovi ftalata i kamfora, bojila i pigmenti za bojila, sredstva za biserni sjaj, sredstva za sprečavanje taloženja,sulfonamidne smole, silikati, mirisna sredstva, kvasila kao natrijev dioktilsulfosukcinat, derivati lanolina, zaštitnasredstva od svjetla, kao što je 2-hidroksi-4-metoksibenzofenon, tvari s antibakterijskim djelovanjem i tvari skeratolitičkim i/ili keratoplastičnim djelovanjem, kao što je urea, alantoin, enzimi i salicilna kiselina.Prednost se daje obojenim ili pigmentiranim lakovima za nokte, tako da se pripravci prema izumu mogu prilagoditiestetskom osjećaju pacijenta i promjene nokta nisu neposredno vidljive drugim ljudima.Postupak za proizvodnju lakova za nokte koji su netopivi u vodi sastoji se u tome da se fiziološki nedvojena osnova lakau otopljenom obliku pomiješa s antimikoticima i pripravak se prema potrebi dalje preradi.25303540455055U farmaceutskim pripravcima antimikotika prema izumu, količina sastojaka koji nisu hlapljivi, to jest zbroj sredstva zatvorbu filma, pigmenta, koji je prema potrebi prisutan, količina plastifikatora i drugih nehlapljivih dodataka kao ikoličina učinkovitih antimikotika općenito je od 2 do 80 mas. %, ponajprije od 10 do 60 mas. % i naročito od 20 do 40mas. %.Pri tome, s pripravcima laka prema izumu pri liječenju onikomikoza može se postići potpuno izlječenje bez pojavesistemskih sporednih učinaka i interakcija s lijekovima. U svjetlu dosadašnjih iskustava s ovom terapijom, to je vrlovažno otkriće. Daljnja prednost je bitno kraće vrijeme liječenja s farmaceutskim pripravcima prema izumu. To sepokazuje posebno u bitno višim koncentracijama sistemskih antimikotika u noktu nakon lokalne aplikacije.Farmaceutski pripravci prema izumu prikladni su također za profilaktičku upotrebu protiv onikomikoza, pri čemu sepostiže dovoljno visoku količinu antimikotika u noktu, tako da u slučaju gljivične kontaminacije ne dolazi do izbijanjaoboljenja nokta uzrokovanog s gljivicama. Farmaceutski pripravci koji se upotrebljavaju za profilaksu sadrže manjekoličine antimikotika od onih koji se upotrebljavaju za terapiju. U farmaceutskim pripravcima za profilaksuonikomikoza koji se upotrebljavaju kao lak za nokte, dakle u primjenskom obliku koji sadrži otapalo, aktivna tvar jeprisutna količinom od 0,25 do 4 mas. %, ponajprije od 1 do 4 mas. %. Sadržaj "sistemske" aktivne tvari iznosi općenitood 0,05 do 3 mas. %, ponajprije 0,1 do 1 mas. %. U usporedbi sa sistemskom monoterapijom za postizanjeodgovarajuće zalihe aktivne tvari u noktu potrebna je bitno manja količina tvari.Izum se nadalje odnosni na upotrebu pripravaka prema izumu u kozmetici.Predloženi izum objašnjava se nadalje pomoću primjera, međutim on nije ograničen na njih. Ukoliko nije drugačijenavedeno, količinski podaci se odnose na masu.PRIMJER 1Amorolfin hidroklorid 5,0%Terbinafin hidroklorid 2,5%Miješani polimerizat estera akrilne imetakrilne kiseline s udjelom trimetil-amonijevog etil metakrilat klorida(npr. EUDRAGIT RL 100) 20,0%Izopropil miristat 2,5%Izopropil alkohol 70,0%.4

HR P20020731A A2PRIMJER 251015202530354045505560Butenafin hidroklorid 5,0%Flukonazol 5,0%Miješani polimerizat metil vinil etera imonobutil estera maleinske kiseline 25,0%Etanol 65,0%.PRIMJER 3Ciklopiroks 8,0%Itrakonazol 0,5%Izopropil miristat 5,0%1,2-propilen glikol 4,0%Miješani polimerizat metil vinil eterai monobutil estera maleinske kiseline 7,5%Etil acetat 25,0%Izopropil alkohol 50,0%.PRIMJER 4Ciklopiroks 7,5%Flukonazol 5,0%Miješani polimerizat metil vinil eterai monobutil estera maleinske kiseline 15,0%Etil acetat 30,0%96%-tni etanol 42,5%.PRIMJER 5Količina kombinacije aktivnih tvari nakon aplikacije pripravka prema izumu u noktu određena je pomoću HPLCmjerenja nakon ekstrakcije distalnog materijala noktiju odrezanih dobrovoljcima.Pri tome, nakon 6 tjedana liječenja, 2 puta tjedno, za pripravak iz primjera 3 dobivene su slijedeće vrijednosti:itrakonazol 800 ng/g noktaciklopiroks 140 µg/g noktaNakon oralnog davanja po 100 mg itrakonazola svaki dan tijekom 3 mjeseca nađena je koncentracija itrakonazola udistalnoj pločici nokta od 100 ng/g nokta.Stoga se s farmaceutskim pripravkom prema izumu u kraćem vremenu mogu postići otprilike osam puta višekoncentracije itrakonazola u noktu nego sa sistemskim liječenjem.PRIMJER 6Nakon 2 tjedana liječenja, 2 puta tjedno, za pripravak iz primjera 4 dobivene su slijedeće vrijednosti:flukonazol 17 µg/g noktaciklopiroks 92 µg/g nokta.PATENTNI ZAHTJEVI1. Pripravak, naznačen time, da sadrži sredstvo za tvorbu filma koje se ne topi u vodi, ikombinaciju aktivnih tvari iz najmanje jednog antimikotika iz skupine koju čine itrakonazol, terbinafin, flukonazoli/ili fiziološki podnošljive soli itrakonazola, terbinafina i flukonazola, inajmanje jednog antimikotika iz skupine koju čine ciklopiroks, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon, amorolfin i butenafin i/ili fiziološki podnošljive soli ciklopiroksa, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridona, amorolfina i butenafina, ili mješavina više gore navedenih antimikotika ili njihovih fiziološkiprihvatljivih soli.2. Pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time, da kao antimikotik sadržiciklopiroks i itrakonazol, ilibutenafin hidroklorid i flukonazol, ili5

HR P20020731A A25101520253035ciklopiroks i flukonazol, iliamorolfin hidroklorid i terbinafin hidroklorid.3. Pripravak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da kao fiziološki nedvojbenu osnovu laka sadrži sredstvo zatvorbu filma na osnovi celuloznog nitrata, polivinil acetata i djelomično hidroliziranog polivinil acetata, miješanihpolimerizata vinil acetata s jedne strane i akrilne kiseline ili krotonske kiseline ili monoalkil estera maleinskekiseline s druge strane, trostruke miješane polimerizate vinil acetata s jedne strane i krotonske kiseline i vinilneodekanoata, ili krotonske kiseline i vinil propionata s druge strane, miješane polimerizate metil vinil etera imonoalkil estera maleinske kiseline, posebno kao monobutil estera maleinske kiseline, miješane polimerizate vinilestera masne kiseline i akrilne kiseline ili metakrilne kiseline, miješane polimerizate N-vinilpirolidona, metakrilnekiseline i alkil estera metakrilne kiseline, miješane polimerizate akrilne kiseline i metakrilne kiseline ili alkil esteraakrilne kiseline ili alkil estera metakrilne kiseline, polivinil acetata i polivinil butirata, s alkilom supstituiranog poli-N-vinilpirolidona, i alkil estera miješanih polimerizata olefina i anhidrida maleinske kiseline, i proizvoda reakcijekolofonija s akrilnom kiselinom u kojima je alkilni ostatak obično kratkog lanca i nema više od četiri ugljikovaatoma.4. Pripravak prema zahtjevu 3, naznačen time, da kao u vodi netopivo sredstvo za tvorbu filma sadrži kopolimerizatodabran iz skupine koju čine etil akrilat/metil metakrilat/trimetilamonijev etil metakrilat klorid, miješanipolimerizat estera akrilne i metakrilne kiseline s udjelom trimetilamonijevog etil metakrilat klorida, miješanikopolimerizati metil vinil etera i monobutil eastera maleinske kiseline, polimerizat polivinilbutirala i celuloznognitrata i kopolimer metakrilne kiseline i etil akrilata.5. Pripravak prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da sadrži antimikotik iz skupine koju čineciklopiroks, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon, amorolfin i butenafin količinom od 0,25 do20 mas. %, ponajprije 2 do 15 mas. %, i antimikotik iz skupine koju čine itrakonazol, terbinafin i flukonazolkoličinom od 0,05 do 10 mas. %, ponajprije od 0,1 do 5 mas. %.6. Postupak za proizvodnju farmaceutskog pripravka prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da sefiziološki prihvatljiva osnova laka u otopljenom obliku pomiješa s antimikotikom i pripravak se prema potrebi daljepreradi.7. Upotreba pripravka prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijeka zaprofilaktičko ili terapeutsko liječenje gljivičnih oboljenja noktiju na prstima ruku i nogu.8. Upotreba u vodi netopivog sredstva za tvorbu filma prema zahtjevima 1 do 5, najmanje jednog antimikotika izskupine koju čine itrakonazol, terbinafin i flukonazol i/ili fiziološki podnošljive soli itrakonazola, terbinafina iflukonazola i najmanje jednog antimikotika iz skupine koju čine ciklopiroks, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon, amorolfine i butenafin i/ili fiziološki podnošljive soli ciklopiroksa, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(IH)-piridona, amorolfina i butenafina, ili mješavina iz više gore navedenih antimikotika ilinjihovih soli, naznačena time, da se ona koristi za proizvodnju lokalnog farmaceutskog pripravka za profilaktičkoili terapeutsko liječenje gljivičnih oboljenja noktiju na prstima ruku i nogu.9. Upotreba pripravka prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da se on koristi u kozmetici.4045SAŽETAKPripravak koji sadrži kombinaciju aktivnih tvari od lokalnog i sistemskog antimikotika i fiziološki prihvatljive osnovelaka prikladan je za liječenje onikomikoza. Prednost se daje upotrebi pripravka laka koji nije topiv u vodi i kombinacijeod najmanje jednog sistemskog antimikotika iz skupine koju čine itrakonazol, terbinafin i flukonazol ili njihove soli snajmanje jednim lokalnim antimikotikom iz skupine koju čine ciklopiroks, 6-(2,4,4-trimetilpentil)-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridon, amorolfin i butenafin ili njihove soli.6