《时间生物学导论》教学大纲

《 时 间 生 物 学 导 论 》 教 学 大 纲一 、课 程 基 本 信 息课 程 名 称 : 时 间 生 物 学 导 论课 程 号 : 50134520课 程 类 别 : 校 级 选 修 棵学 时 : 34学 分 : 2二 、 教 材 自 编 《 时 间 生 物 学 导 论 》 讲 义三 、 主 要 参 考 资 料1.Halberg F. Chronobiology: A science in tune with the rhythms of life. Bolger Publications 1986,9~10.2. 冼 励 坚 主 编 . 生 物 节 律 与 时 间 医 学 . 郑 州 大 学 出 版 社 , 2003.3. Halberg F, Cornelissen G, Katinas G, et al , Season’s Appreciations 2000: chronomicscomplement, among many other fields, genomics and proteomics. Neuroendocrinol Lett ,2001, 22: 53~73.4. 何 绍 雄 主 编 . 时 间 药 理 学 与 时 间 治 疗 学 . 天 津 : 科 学 技 术 出 版 社 ,1994.5. 张 笑 平 .《 内 经 》 中 的 时 间 治 疗 学 思 想 . 浙 江 中 医 杂 志 ,1980, 9: 389~390.6. Breus T, Cornelissen G, Halberg F, et al. Temporal associations of life with solar andgeophysical activity. Annales Geophysics, 1995,13:1 211~1 222四 、 成 绩 评 定 考 查五 、 教 学 目 的 及 要 求 时 间 生 物 学 是 研 究 机 体 乃 至 单 细 胞 活 动 的 生 物 节 律 及 其 时 间 结 构 和 应用 的 一 门 新 兴 交 叉 性 生 命 科 学 学 科 。 通 过 该 课 程 34 学 时 的 学 习 , 使 学 生 了 解 时 间 生 物学 这 门 新 兴 学 科 的 研 究 内 容 、 基 本 概 念 、 研 究 方 法 和 学 科 展 望 , 包 括 时 间 生 物 学 学 科 的发 展 简 史 、 时 间 生 理 学 、 时 间 药 理 学 、 时 间 治 疗 学 及 时 间 生 物 医 学 工 程 学 等 领 域 内 的 研究 进 展 , 启 发 开 拓 学 生 的 科 学 思 维 和 创 新 意 识 。六 、 教 学 内 容 ( 见 各 章 )第 一 章绪 论一 、 了 解 时 间 生 物 学 的 概 念

《 时 间 生 物 学 导 论 》 教 案第 一 章 绪 论1. 时 间 生 物 学 概 念时 间 生 物 学 是 研 究 机 体 乃 至 单 细 胞 活 动 的 生 物 节 律 及 其 时 间 结 构 和 应 用 的 科 学 ;它 是 一 门 新 兴 的 交 叉 性 生 命 科 学 的 学 科 。 在 自 然 界 中 , 从 单 细 胞 到 高 等 动 植 物 以 及 人类 的 所 有 生 命 活 动 均 存 在 着 按 照 一 定 规 律 运 行 的 、 周 期 性 的 生 命 活 动 现 象 , 这 种 生 命活 动 现 象 通 过 大 量 的 实 验 研 究 表 明 是 明 显 节 律 性 活 动 , 称 为 生 物 节 律 。 这 些 生 物 节 律既 存 在 于 整 个 机 体 之 中 , 亦 存 在 于 器 官 、 乃 至 于 游 离 的 单 个 细 胞 之 中 , 因 此 生 物 节 律是 生 命 活 动 的 基 本 特 征 之 一 。2. 时 间 生 物 学 发 展 简 史2.1 祖 国 医 学 和 传 统 文 化 孕 育 了 朴 素 时 间 生 物 学2.2 西 方 文 化 对 早 期 时 间 生 物 学 的 贡 献2.3 早 期 时 间 生 物 学 停 滞 不 前 的 原 因2.4 时 间 生 物 学 发 展 现 状

值 。 中 值 是 节 律 的 数 学 模 型 ( 如 余 弦 函 数 ) 所 确 定 的 生 理 变 量 的 平 均 值 , 它 在 节 律 最 适 函 数最 高 值 与 最 低 值 的 中 间 , 也 称 节 律 调 整 均 值 。1.4 相 位相 位 的 原 意 是 指 变 量 在 周 期 的 各 个 时 间 点 上 的 值 , 在 时 间 生 物 学 中 , 则 是 指 生 理 变 量 的某 一 特 征 值 在 节 律 周 期 内 出 现 的 时 间 点 , 也 称 为 时 相 。 峰 值 相 位 和 谷 值 相 位 是 节 律 相 位 特 征的 主 要 标 志 , 他 们 分 别 是 峰 值 和 谷 值 在 节 律 周 期 中 的 时 间 位 置 。 如 以 某 一 时 刻 作 为 节 律 周 期的 时 间 参 考 点 , 以 360° 表 示 一 个 周 期 , 则 常 以 峰 值 、 谷 值 出 现 的 时 间 点 与 该 时 间 参 考 点 间的 角 度 表 示 峰 值 相 位 和 谷 值 相 位 。2. 生 物 节 律 的 命 名生 物 节 律 广 泛 存 在 于 大 自 然 中 生 物 的 生 命 活 动 中 , 是 上 亿 年 生 物 在 其 发 生 和 进 化 过 程中 , 为 了 与 环 境 影 响 和 环 境 变 化 相 适 应 , 而 逐 渐 形 成 的 内 源 性 的 与 自 然 环 境 周 期 性 变 化 相 近似 的 节 律 性 的 生 命 活 动 。 但 是 生 物 体 在 进 化 过 程 中 所 形 成 的 内 源 性 生 物 节 律 的 时 间 结 构 和 特征 与 大 自 然 所 存 在 的 节 律 并 非 完 全 一 致 。 因 此 , 时 间 生 物 学 在 研 究 机 体 的 内 源 性 生 物 节 律 时 ,对 生 物 节 律 的 命 名 上 , 既 参 考 了 自 然 界 所 存 在 的 周 期 性 变 化 的 节 律 , 又 不 完 全 按 照 自 然 界 的节 律 来 对 生 物 节 律 命 名 。2.1 超 日 节 律 (ultradian rhythm)这 类 生 物 节 律 的 周 期 小 于 20 小 时 , 其 振 荡 频 率 大 于 1 日 , 是 生 命 活 动 中 非 常 多 见 的 一类 节 律 , 常 见 的 有 心 脏 搏 动 , 呼 吸 运 动 等 。2.2 近 日 节 律 (circadian rhythm)指 周 期 为 24±4h 的 生 物 节 律 。 近 似 昼 夜 节 律 , 是 生 物 生 命 活 动 中 最 普 遍 最 重 要 的 一 种节 律 。 从 最 低 等 的 生 物 到 人 类 , 从 整 体 的 行 为 活 动 到 细 胞 、 分 子 水 平 的 生 理 生 化 过 程 , 无 不表 现 有 昼 夜 节 律 性 变 动 。 按 时 间 生 物 学 的 定 义 , 近 似 昼 夜 节 律 与 昼 夜 节 律 并 非 同 一 概 念 。 前者 指 在 光 、 温 等 因 素 没 有 昼 夜 变 动 的 恒 定 环 境 中 , 即 在 没 有 任 何 时 间 信 息 或 授 时 因 子 得 条 件下 , 机 体 表 现 出 来 的 本 身 固 有 的 节 律 。 后 者 则 是 指 机 体 的 近 似 昼 夜 节 律 在 与 环 境 的 昼 夜 变 动节 律 同 步 后 的 表 现 。2.3 亚 日 节 律 (infradian rhythm)亚 日 节 律 在 自 然 界 和 生 物 体 内 十 分 常 见 , 它 包 括 多 种 生 物 节 律 , 其 中 常 见 的 生 物 节 律 有如 下 几 种 :2.3.1 近 3.5 日 节 律 (circasemiseptan rhythm)这 种 生 物 节 律 的 周 期 为 70-98 小 时 , 正 常 情 况 下 , 该 节 律 的 节 律 性 远 比 近 日 节 律 弱 , 其

调 和 函 数 也 较 近 7 日 节 律 的 振 幅 低 , 但 是 这 种 节 律 广 泛 存 在 , 它 不 但 存 在 于 太 阳 的 电 磁 场 的变 化 之 中 , 也 存 在 于 地 球 的 磁 场 强 度 变 化 。 宇 宙 射 线 , 太 阳 电 磁 场 , 地 球 磁 场 的 近 3.5 日 为周 期 的 变 化 , 人 体 的 血 压 、 心 率 等 生 理 变 量 也 表 现 出 这 种 节 律 的 特 点 。 另 外 心 肌 梗 死 、 中 风等 发 病 的 大 样 本 量 分 析 结 果 表 明 , 这 些 疾 病 的 发 病 也 存 在 着 近 3.5 日 节 律 。 这 是 近 10 多 年来 颇 为 人 们 所 关 注 的 一 大 生 物 节 律 。2.3.2. 近 7 日 节 律 (Circaseptan rhythm)这 是 亚 日 节 律 中 常 见 的 一 种 生 物 节 律 , 它 的 周 期 为 140~196 小 时 。 这 种 节 律 在 以 前 常 被人 们 看 作 是 外 源 性 节 律 。 产 生 这 种 认 识 的 原 因 是 人 们 以 7 日 为 周 期 作 习 制 引 起 人 体 的 各 种 生命 活 性 随 之 发 生 周 期 性 变 化 , 即 表 现 出 近 似 7 日 为 周 期 的 生 物 节 律 。 但 是 , 通 过 大 量 的 动 物实 验 证 明 , 动 物 的 生 命 活 动 , 如 活 动 度 、 体 温 和 血 压 等 变 化 存 在 着 近 7 日 节 律 , 而 且 动 物 在完 全 相 同 的 实 验 条 件 下 , 即 没 有 像 人 类 那 样 的 以 7 日 为 周 期 的 作 习 制 度 , 仍 能 表 现 出 近 7日 节 律 , 这 就 很 难 用 外 源 性 节 律 来 解 释 。2.3.3. 近 月 节 律 (Circatrigintan rhythm)这 也 是 一 种 常 见 的 亚 日 节 律 , 其 周 期 为 25~35 天 。 在 人 体 中 最 为 常 见 的 是 妇 女 的 月 经 活动 , 这 是 人 体 中 非 常 典 型 的 近 月 节 律 , 也 是 最 为 直 观 的 生 物 节 律 。 另 外 体 内 的 内 分 泌 、 血 压和 机 体 的 代 谢 活 动 均 存 在 着 近 月 节 律 。 有 不 少 研 究 报 道 , 动 物 和 人 的 近 月 节 律 的 时 相 与 月 亮有 明 显 的 关 系 , 人 的 出 生 率 在 月 圆 时 最 高 , 新 月 前 后 最 低 , 排 卵 也 大 多 发 生 在 满 月 时 , 而 行经 则 多 开 始 于 朔 望 月 的 朔 日 附 近 。 因 此 , 近 月 节 律 在 一 定 程 度 上 受 到 月 亮 活 动 周 期 的 影 响 。2.3.4. 近 年 节 律 (Circannual rhythm)这 是 亚 日 节 律 中 周 期 较 长 的 生 物 节 律 , 其 周 期 在 305~425 天 的 范 围 内 。 近 年 节 律 可 以 说是 人 类 最 早 就 有 意 无 意 地 观 察 到 的 生 物 节 律 , 它 广 泛 地 存 在 于 我 们 的 自 然 环 境 中 。 例 如 与 自然 界 四 季 同 步 变 化 的 植 物 , 其 生 根 、 发 芽 、 开 花 、 结 果 等 以 年 为 期 周 而 复 始 运 动 , 形 成 植 物的 “ 一 岁 一 枯 荣 ”, 侯 鸟 的 冬 去 春 来 , 都 是 最 为 直 观 的 近 年 节 律 。2.3.5 其 他 生 物 节 律据 报 道 , 机 体 有 以 9 日 的 整 倍 数 为 周 期 的 生 物 节 律 。 例 如 , 人 体 嗜 中 性 白 细 胞 在 循 环 血中 的 寿 命 平 均 约 为 9 日 ; 又 如 , 接 受 黑 色 素 瘤 移 植 的 大 鼠 , 如 不 做 任 何 治 疗 , 平 均 可 存 活27 天 , 进 行 化 疗 者 平 均 可 存 活 36 天 , 同 时 进 行 化 疗 和 电 脉 冲 治 疗 者 平 均 可 存 活 43 天 。另 外 , 还 存 在 有 周 期 长 于 一 年 的 节 律 , 即 所 谓 亚 年 节 率 。3. 生 物 节 律 产 生 的 机 制生 物 节 律 是 生 命 活 动 的 固 有 规 律 。

机 体 的 许 多 生 命 活 动 存 在 有 生 物 节 律 , 这 已 为 大 量 的 观 察 和 实 验 研 究 所 证 实 , 并 得 到普 遍 的 承 认 。 至 于 生 物 节 律 是 机 体 本 身 固 有 的 一 种 规 律 , 还 是 机 体 对 环 境 周 期 性 变 化 的 反 应 。或 者 说 , 生 物 节 律 是 由 内 源 性 机 制 发 动 和 控 制 的 、 机 体 主 动 的 规 律 性 变 化 , 还 是 外 环 境 周 期性 变 化 所 造 成 的 被 动 结 果 。 虽 经 长 期 讨 论 , 迄 今 仍 存 在 不 同 观 点 。3.1 外 源 性 假 说无 论 是 我 国 传 统 医 学 理 论 的 “ 天 人 相 应 ” 和 “ 天 人 合 一 ” 观 , 还 是 现 代 时 间 生 物 学 对 生物 节 律 的 认 识 , 都 注 意 到 生 物 节 律 的 一 个 普 遍 特 性 , 即 在 正 常 生 活 环 境 中 , 生 命 活 动 原 节 律一 般 都 与 环 境 的 某 种 节 律 性 变 动 有 相 同 或 相 似 的 周 期 及 稳 定 的 相 位 关 系 , 从 “( 近 似 ) 一 日节 律 ”、“( 近 似 ) 月 节 律 ”、“( 近 似 ) 年 节 律 ” 等 生 物 节 律 的 名 称 就 可 看 到 这 一 点 。 生 物 节 律的 这 一 特 点 , 说 明 生 物 节 律 与 环 境 节 律 有 密 切 的 关 系 。 据 此 , 有 人 认 为 生 物 的 周 期 性 直 接 受环 境 条 件 ( 如 光 、 温 等 地 球 物 理 因 素 ) 周 期 性 变 化 的 调 制 , 体 内 不 存 在 定 时 机 制 , 即 认 为 生物 节 律 是 外 源 性 的 。 这 就 是 所 谓 “ 外 生 钟 假 说 ”(Extrinsic clock hypotheses)。3.2 内 源 性 假 说经 过 大 量 的 观 察 与 实 验 研 究 , 目 前 普 遍 认 为 : 尽 管 从 生 命 起 源 和 生 物 进 化 的 早 期 来 看 ,天 体 和 地 球 物 理 因 素 的 周 期 性 变 化 是 生 物 节 律 的 根 本 起 因 , 而 且 至 今 仍 对 生 物 节 律 有 重 要 影响 , 但 现 存 生 物 的 绝 大 多 数 生 理 节 律 , 已 是 由 机 体 中 有 测 时 功 能 的 机 构 所 发 动 和 控 制 的 内 源性 节 律 (Endogenous rhythm), 即 是 机 体 生 命 活 动 主 动 变 化 的 固 有 规 律 。 此 即 “ 内 源 钟 假 说 ”(Internal clock hypotheses)。4. 生 物 节 律 的 特 征4.1 生 物 节 律 的 遗 传 性如 前 所 述 , 从 生 命 起 源 和 生 物 进 化 的 早 期 来 看 , 节 律 性 变 化 的 地 球 物 理 因 素 对 生 物 的 影响 , 是 生 物 节 律 的 根 本 起 因 。 但 是 , 经 过 长 期 的 适 应 与 进 化 , 生 命 活 动 作 周 期 性 变 化 的 这 种时 间 特 性 , 即 生 物 节 律 , 已 通 过 遗 传 的 方 式 保 存 下 来 , 成 为 生 物 机 体 由 遗 传 决 定 的 、 与 生 俱有 的 一 种 属 性 , 即 生 物 节 律 具 有 遗 传 性 。4.2 生 物 节 律 的 温 度 补 偿 性机 体 的 生 理 生 化 过 程 , 一 般 都 有 温 度 依 从 性 , 即 会 随 温 度 的 改 变 而 改 变 , 例 如 心 率 和 呼吸 , 在 体 温 或 环 境 温 度 升 高 时 将 会 加 快 。 这 种 温 度 依 从 性 的 大 小 , 通 常 用 温 度 系 数 Q 10(Temperature coefficient Q 10 ) 来 表 示 。Q 10 是 指 温 度 升 高 10℃ 时 , 一 个 生 理 过 程 的 变 化 率 。绝 大 多 数 生 理 过 程 的 Q 10 大 于 2, 但 是 , 在 一 定 温 度 范 围 内 , 生 物 节 律 及 其 内 源 性 控 制 机 制( 生 物 钟 ) 的 Q 10 却 接 近 1。 也 就 是 说 , 生 物 节 律 的 周 期 、 相 位 、 振 幅 等 , 在 一 定 范 围 内 不

会 随 温 度 的 变 化 而 变 化 。4.3 生 物 节 律 对 环 境 变 化 的 适 应(1) 生 物 节 律 与 环 境 的 同 步(2) 生 物 节 律 对 环 境 相 位 改 变 的 适 应(3) 生 物 节 律 对 外 界 刺 激 的 反 应5. 时 间 生 物 学 涉 及 的 其 它 概 念5.1 节 律 异 常生 物 节 律 发 生 异 常 变 化 , 其 特 征 值 如 周 期 、 振 幅 、 峰 值 相 位 及 中 值 超 出 正 常 范 围 ( 即 节律 的 最 适 函 数 的 置 信 区 间 ), 称 为 节 律 异 常 , 也 称 为 节 律 紊 乱 (Arrhythmia)。 其 中 , 由 于 某种 原 因 如 疾 病 、 跨 时 区 飞 行 、 轮 换 班 、 药 物 、 环 境 因 素 异 常 等 引 起 者 , 又 常 称 为 生 物 节 律 扰乱 (Biorhythm upset)。 节 律 的 振 幅 明 显 减 小 , 称 为 节 律 减 弱 。 节 律 振 幅 减 小 为 零 , 生 物 变量 在 周 期 各 时 相 的 值 之 间 , 已 无 统 计 学 差 异 , 即 该 变 量 已 不 随 时 间 而 变 化 , 或 变 化 已 无 节 律性 , 则 称 为 节 律 消 失 。5.1.1 相 位 移 动 (Phase shift)周 期 性 变 量 的 某 一 特 定 值 ( 如 峰 值 或 谷 值 ) 出 现 的 时 间 ( 即 其 相 位 ) 比 通 常 提 前 或 延 迟 ,称 为 相 位 移 动 。 提 前 出 现 者 称 为 相 位 前 移 , 或 相 位 左 移 ; 延 迟 出 现 者 称 为 相 位 后 移 (Delayphase-shift), 或 相 位 右 移 。 一 个 节 律 由 于 频 率 改 变 , 使 某 相 位 比 原 来 延 迟 出 现 、 或 滞 后 于 另一 节 律 的 相 位 , 则 称 为 相 位 滞 后 (Epiphasia)。 当 节 律 的 相 位 发 生 180°±15°, 称 为 两 节 律反 相 (Antiphase)。5.1.2 节 律 的 同 步 (Synchronization) 与 失 同 步 (Desynchronization)两 个 或 两 个 以 上 变 量 节 律 的 周 期 ( 或 频 率 ) 相 同 或 成 整 倍 数 关 系 , 各 节 律 间 有 稳 定 的 相位 关 系 , 这 种 状 态 称 为 节 律 同 步 。 同 一 生 命 系 统 ( 个 体 、 群 体 ) 两 个 或 更 多 变 量 之 间 的 同 步 ,称 为 内 同 步 (Internal synchronization)。 原 来 同 步 的 两 个 或 多 个 节 律 , 如 果 其 中 某 一 节 律 的周 期 或 相 位 发 生 改 变 , 或 者 各 节 律 的 变 化 互 不 相 同 , 它 们 之 间 就 不 再 保 持 原 来 那 种 稳 定 的 相位 关 系 , 这 种 现 象 称 为 节 律 失 同 步 。 同 一 生 命 系 统 不 同 节 律 之 间 的 失 同 步 , 称 为 内 失 同 步(Internal desynchronization), 也 称 为 内 分 离 (Internal dissociation)。 相 应 地 , 机 体 生 物 节 律与 环 境 节 律 之 间 的 失 同 步 , 称 为 外 失 同 步 (External desynchronization)。5.2 授 时 因 子 (Zeitgeber) 与 同 步 因 子 (Synchronizer)作 周 期 性 变 化 并 能 被 生 物 体 感 知 的 环 境 因 素 , 可 成 为 生 物 体 感 知 时 间 进 程 的 客 观 信 号 或

时 间 信 息 , 时 间 生 物 学 把 这 类 环 境 因 素 称 为 授 时 因 子 。授 时 因 子 作 用 于 机 体 , 可 促 使 机 体 生 命 活 动 的 节 律 与 环 境 周 期 性 变 化 的 节 律 同 步 。 或 者说 , 机 体 生 命 活 动 的 节 律 , 正 是 因 为 环 境 授 时 因 子 的 作 用 才 得 与 环 境 的 节 律 同 步 。 因 此 , 授时 因 子 又 称 为 同 步 因 子 (Synchronizer)。 环 境 因 素 促 使 生 物 节 律 与 环 境 节 律 同 步 的 作 用 , 称为 导 引 (Entrainment)。 广 而 言 之 , 机 体 两 个 或 更 多 生 物 节 律 之 间 , 导 致 彼 此 同 步 的 相 互 影响 和 作 用 , 也 称 为 导 引 。5.3 光 照 制 (Lighting regimen)是 指 机 体 所 处 环 境 光 照 与 黑 暗 的 时 间 长 短 交 替 方 式 。 由 于 光 照 条 件 对 机 体 的 生 理 活 动 及其 节 律 有 重 大 影 响 , 因 而 观 察 各 种 光 照 制 下 生 物 节 律 的 变 化 , 也 是 时 间 生 物 学 研 究 的 重 要 内容 之 一 。 文 献 中 常 用 英 文 Light( 光 )、Dark( 暗 ) 的 第 一 个 字 母 表 示 各 种 光 照 制 。 如 LD(12:12) 表 示 光 照 和 黑 暗 各 12h 周 期 性 交 替 ;LD(500:0 lux) 表 示 光 暗 交 替 , 光 照 期 和 黑 暗 期的 照 度 分 别 为 500 和 0 勒 克 期 ;LL 表 示 持 续 照 明 ;DD 表 示 持 续 黑 暗 等 。5.4 标 志 节 律 (Marker rhythm)指 可 敏 感 地 反 映 机 体 某 种 生 理 过 程 的 时 间 特 性 、 可 代 替 时 间 生 物 学 指 标 监 测 的 节 律 。 例如 , 松 果 体 褪 黑 激 素 的 合 成 与 释 放 有 明 显 的 近 日 节 律 , 参 与 该 激 素 合 成 过 程 的 5- 羟 色 胺 -N-乙 酰 基 转 移 酶 (NAT) 的 活 性 也 有 极 明 显 的 近 日 节 律 , 且 其 节 律 的 相 位 特 征 与 褪 黑 激 素 相 同 ,而 NAT 的 活 性 易 于 检 测 , 因 此 , 研 究 中 常 以 NAT 活 性 的 近 日 节 律 作 为 松 果 体 的 标 志 节 律 。体 温 的 近 日 节 律 则 在 某 些 药 理 、 毒 理 和 临 床 研 究 中 作 为 标 志 节 律 。第 三 章 时 间 生 物 学 研 究 方 法时 间 生 物 学 的 研 究 方 法 有 很 多 , 但 归 结 起 , 核 心 内 容 是 用 动 态 的 观 点 去 研 究 或 观 察 生 物变 量 。 因 此 , 时 间 生 物 学 的 研 究 中 , 数 据 收 集 或 采 集 是 十 分 重 要 的 一 环 , 它 是 研 究 生 物 变 量的 时 间 结 构 和 规 律 的 基 础 。 生 物 变 量 的 时 序 数 据 采 集 正 确 与 否 是 决 定 后 面 生 物 节 律 或 生 物 变量 的 时 间 结 构 正 确 与 否 的 第 一 步 , 也 是 十 分 关 键 的 一 步 。时 间 生 物 学 研 究 的 数 据 采 集 总 地 来 讲 , 是 要 在 研 究 的 时 间 段 里 尽 可 能 采 集 数 据 多 , 特 别是 能 连 续 监 测 数 据 越 多 , 所 得 的 结 果 越 可 靠 。 但 是 实 际 研 究 中 , 要 做 到 连 续 监 测 和 连 续 采 集数 据 是 比 较 困 难 。 因 此 , 在 实 际 的 时 间 生 物 学 研 究 中 , 生 物 变 量 的 数 据 采 集 往 往 是 按 一 定 时间 点 进 行 数 据 采 集 。 因 此 , 数 据 的 采 集 时 间 , 采 集 量 的 大 小 是 时 间 生 物 学 研 究 中 十 分 重 要 的一 环 。现 代 时 间 生 物 学 家 们 一 般 约 定 , 对 于 研 究 近 日 节 律 , 一 般 在 24 小 时 , 采 集 数 据 的 量 不

应 少 于 6 个 时 间 点 , 采 集 数 据 时 间 点 的 间 距 最 好 是 相 等 , 如 每 4 小 时 采 集 一 次 [3~5] 。 在 采 集数 据 时 避 免 人 为 因 素 的 干 扰 , 最 好 每 次 采 集 数 据 时 的 相 应 条 件 要 一 致 。 对 于 时 间 药 理 、 时 间治 疗 学 研 究 , 所 给 药 物 或 治 疗 处 理 条 件 应 严 格 一 致 , 方 能 减 少 外 部 影 响 。1. 生 物 节 律 的 宏 观 分 析 法生 物 节 律 的 宏 观 分 析 法 是 用 以 时 钟 时 间 为 横 坐 标 , 以 生 物 变 量 为 纵 坐 标 , 将 不 同 时 间 里检 测 或 观 测 到 的 生 物 变 量 值 标 记 在 直 角 坐 标 系 , 可 直 观 反 映 出 生 物 变 量 在 不 同 时 间 里 的 波 动状 态 。宏 观 分 析 法 优 点 在 于 简 洁 , 数 据 的 变 化 在 直 角 坐 标 系 中 一 目 了 然 。 宏 观 分 析 法 的 不 足 之处 , 难 于 精 确 地 确 定 生 物 变 量 的 时 间 结 构 , 使 进 一 步 的 应 用 研 究 受 到 限 制 。2. 生 物 节 律 的 微 观 分 析 法 —— 余 弦 法2.1 余 弦 法 的 一 般 原 理余 弦 法 以 Y=M+Acos(ωt+ϕ ) 作 为 待 测 生 物 节 律 的 基 本 数 学 模 型 。 该 模 型 是 线 性 简 单 模型 , 方 程 中 的 y 为 生 物 变 量 , 它 是 时 间 变 量 t 的 余 弦 函 数 ;M 为 该 生 物 变 量 节 律 的 调 整 中 值 ;A 为 节 律 的 振 幅 ;ω 为 节 律 的 角 频 率 , 以 一 个 相 位 周 期 为 360º 时 间 周 期 按 24h 计 , 则 近 日节 律 的 角 频 率 即 为 15º/h;ϕ 为 节 律 的 初 始 峰 值 相 位 , 即 是 峰 值 出 现 的 时 间 点 与 节 律 周 期 的时 间 参 点 之 间 的 角 度 。 为 方 便 计 在 近 日 节 律 中 , 常 以 午 夜 00∶00 作 为 周 期 的 时 间 参 考 点 ,ϕ的 角 度 为 0º。 该 模 型 也 可 用 于 计 算 其 他 频 率 的 生 物 节 律 , 只 是 ω 要 根 据 所 拟 合 的 频 率 发 生改 变 。在 上 述 数 学 模 型 中 ,M、A 和 ϕ 是 待 定 参 数 。 根 据 实 际 测 得 的 生 物 变 量 的 时 间 序 列 数 据t j 和 y j (j=1、2……n,n≥4), 用 最 小 二 乘 法 (Least-squares method) 计 算 出 这 些 待 定 参 数的 估 计 值 , 待 测 生 物 节 律 的 余 弦 法 数 学 模 型 即 告 建 立 。 该 模 型 定 量 地 给 出 了 所 测 生 物 节 律 的调 整 中 值 、 振 幅 、 峰 值 相 位 等 特 征 值 。2.2 用 余 弦 极 坐 标 图 表 示 生 物 节 律 的 一 般 特 征2.3 常 用 的 余 弦 法 种 类 及 其 实 用 意 义用 余 弦 法 分 析 生 物 变 量 时 间 序 列 数 据 的 节 律 特 征 时 , 根 据 研 究 对 象 个 体 ( 或 组 ) 的 生 物节 律 及 其 特 性 , 需 采 用 不 同 的 计 算 程 序 和 方 法 。 据 此 , 余 弦 法 主 要 可 分 为 以 下 几 种 。2.3.1. 单 一 余 弦 法 (Single cosinor)2.3.2. 群 体 平 均 余 弦 法 (Population mean-cosinor)2.3.3. 组 平 均 余 弦 法 (Group mean-cosinor)2.3.4 其 它 几 种 特 殊 的 余 弦 法

2.3.4.1 线 性 迭 加 余 弦 法 (Multi-cosinor)2.3.4.2 非 线 性 迭 加 余 弦 法 (Nonlinear cosinor)2.3.5 余 弦 法 分 析 存 在 的 不 足3. 生 物 节 律 的 其 它 分 析 方 法3.1 傅 立 叶 分 析3.2 频 谱 分 析第 四 章 时 间 药 理 学药 理 学 在 研 究 药 物 的 治 疗 作 用 、 毒 副 反 应 及 药 动 学 过 程 中 , 常 假 设 给 药 时 间 对 之 并 无 影响 。 但 若 以 时 间 生 物 学 的 观 点 和 方 法 来 考 察 药 物 的 作 用 时 , 便 可 发 现 药 物 的 药 效 学 和 药 动 学过 程 都 有 时 间 节 律 性 或 时 间 变 化 , 某 些 药 物 其 时 间 变 化 更 是 不 能 忽 视 。时 间 药 理 学 主 要 研 究 药 物 的 时 效 性 。 时 效 性 一 方 面 需 要 研 究 药 物 对 机 体 的 作 用 , 即 时 间药 效 (chronoeffectiveness) 和 时 间 毒 性 (chronotoxicity), 另 一 方 面 需 要 研 究 机 体 对 药 物 的 作 用 ,即 时 间 药 动 学 。在 时 间 药 理 学 中 , 可 用 时 间 治 疗 指 数 (chronotherapeuticindex,CTl) 来 评 价 药 物 的 时 间 安全 性 。CTI 实 质 上 综 合 反 映 了 药 物 疗 效 和 毒 性 随 着 人 体 各 种 生 理 节 律 所 呈 现 的 周 期 性 波 动 。时 间 药 理 学 研 究 的 另 一 重 要 方 面 是 对 药 效 学 和 药 动 学 时 间 节 律 的 机 理 研 究 。 包 括 受 体 节律 的 研 究 , 靶 器 官 生 理 功 能 节 律 变 化 的 研 究 , 药 酶 活 性 节 律 的 研 究 , 药 物 对 昼 夜 时 间 机 构 和昼 夜 节 律 的 作 用 的 研 究 , 褪 黑 激 素 作 用 的 研 究 等 。1. 受 体 节 律 的 研 究药 物 受 体 的 数 量 、 结 合 能 力 的 时 间 节 律 可 用 以 阐 述 、 甚 至 定 量 说 明 药 物 作 用 的 节 律 变 化 。2. 靶 器 官 生 理 功 能 节 律 变 化 的 研 究药 物 作 用 的 靶 器 官 部 位 生 理 节 律 发 生 改 变 将 影 响 药 物 的 药 理 作 用 。 如 生 物 膜 的 通 透 性 对药 物 转 运 和 药 效 的 发 挥 有 显 著 影 响 , 改 变 通 透 性 的 时 间 节 律 , 必 将 使 药 物 的 转 运 及 药 效 发 生变 化 。3. 药 酶 活 性 节 律 的 研 究药 效 学 与 药 动 学 在 相 当 程 度 上 与 药 酶 的 水 平 ( 活 性 ) 有 关 。 药 酶 水 平 ( 活 性 ) 的 昼 夜 节 律 变化 都 有 可 能 影 响 药 效 学 和 药 动 学 的 昼 夜 波 动 。4. 药 物 对 昼 夜 时 间 机 构 和 昼 夜 节 律 的 作 用药 物 可 直 接 作 用 于 昼 夜 时 间 机 构 或 作 用 于 某 个 环 节 , 从 而 使 正 常 节 律 的 周 期 发 生 改 变 ,

甚 至 影 响 振 幅 , 少 数 情 况 下 还 能 引 起 相 位 变 化 ( 移 动 )。 研 究 药 物 对 时 间 机 构 和 节 律 的 作 用 不仅 对 研 究 药 物 时 间 节 律 的 机 理 有 重 要 意 义 , 而 且 对 昼 夜 节 律 的 机 理 、 调 控 等 方 面 的 深 入 研 究都 有 相 当 价 值 。5. 褪 黑 激 素 作 用 的 研 究褪 黑 激 素 (melatonin,MT) 是 松 果 腺 分 泌 的 激 素 , 而 在 哺 乳 动 物 中 , 松 果 腺 被 认 为 是 光— 神 经 — 内 分 泌 转 换 器 (photoneuroendocrinetransducer), 这 种 转 换 功 能 的 具 体 表 现 是 MT 分泌 的 昼 夜 节 律 。第 一 节 药 物 的 时 间 药 效 学 和 时 间 毒 理 学药 物 的 作 用 不 仅 取 决 于 药 物 自 身 的 理 化 性 质 、 计 量 等 因 素 的 影 响 , 还 受 到 机 体 各 种 因 素的 影 响 , 包 括 生 物 节 律 的 影 响 。 故 根 据 人 体 生 物 节 律 合 理 选 择 用 药 时 间 , 将 有 助 于 提 高 药 物疗 效 、 降 低 毒 副 反 应 。 时 间 药 理 学 为 临 床 安 全 合 理 的 用 药 , 提 供 了 一 个 新 标 准 和 新 途 径 。1. 药 物 毒 性 的 昼 夜 节 律许 多 常 用 药 物 的 毒 性 都 有 昼 夜 节 律 性 差 异 。 在 研 究 药 物 毒 性 昼 夜 节 律 时 , 目 前 最 为 多 用的 指 标 是 动 物 死 亡 率 。 选 择 死 亡 率 作 为 毒 性 指 标 的 优 点 在 于 易 于 观 察 , 而 且 死 亡 率 能 综 合 反映 药 物 对 生 物 体 的 毒 性 。 大 量 研 究 表 明 , 同 样 剂 量 下 , 在 不 同 时 间 用 药 对 动 物 死 亡 率 有 极 大差 异 。2. 药 物 疗 效 的 昼 夜 节 律药 物 是 通 过 对 机 体 产 生 作 用 而 发 挥 其 治 疗 效 果 而 起 到 防 治 疾 病 的 目 的 。 传 统 的 量 - 效 观 点认 为 , 药 物 作 用 强 度 在 一 定 范 围 内 与 剂 量 大 小 成 正 比 关 系 。 在 通 常 情 况 下 , 这 种 观 点 无 疑 是正 确 的 。 但 是 , 越 来 越 丰 富 的 时 间 药 理 学 研 究 资 料 表 明 , 即 是 相 同 剂 量 下 , 给 药 时 间 不 同 ,机 体 对 药 物 的 反 应 性 会 有 差 别 。3. 研 究 药 物 作 用 昼 夜 节 律 时 应 注 意 的 问 题影 响 药 物 作 用 研 究 结 果 的 因 素 很 多 , 但 下 述 因 素 是 干 扰 试 验 , 在 实 验 中 应 当 加 以 注 意 ,以 提 高 研 究 的 精 确 度 。3.1 关 于 生 物 节 律 的 “ 时 间 ” 问 题生 物 节 律 的 所 谓 时 间 不 等 同 于 钟 表 的 时 间 , 而 应 当 是 指 与 支 配 这 一 节 律 的 同 步 因 子 相 对应 的 时 间 , 即 “ 生 物 学 时 间 ”。3.2 环 境 条 件 的 控 制药 物 对 机 体 作 用 的 节 律 性 往 往 是 由 多 种 原 因 造 成 的 , 在 进 行 研 究 时 应 力 求 阐 明 该 节 律 是

机 体 内 因 性 机 制 造 成 的 或 是 外 界 环 境 的 同 步 因 子 所 造 成 的 。3.3 实 验 动 物 的 种 属 的 影 响实 验 所 用 的 动 物 种 类 不 同 , 药 物 作 用 的 节 律 性 可 能 不 同 , 即 使 是 同 类 动 物 但 由 于 种 属 不同 , 所 的 实 验 结 果 也 可 能 不 同 。3.4 实 验 选 用 观 察 指 标 及 部 位 的 影 响在 大 多 数 情 况 下 要 应 用 二 个 以 上 的 指 标 来 研 究 并 确 认 某 一 药 物 的 作 用 节 律 性 , 此 时 应 当注 意 , 各 个 指 标 分 别 会 有 各 自 的 节 律 , 而 它 们 之 间 的 相 位 可 能 相 同 或 相 近 , 也 可 能 完 全 不 同 。即 使 同 一 指 标 , 但 如 选 择 的 观 察 部 位 不 同 , 其 节 律 的 相 位 也 有 可 能 不 同 。3.5 药 物 方 面 因 素 的 影 响不 同 药 物 , 其 作 用 的 昼 夜 差 别 大 小 不 同 , 以 反 映 的 峰 值 与 谷 值 之 间 的 比 值 来 看 , 多 数 药物 为 1.5~3.0 倍 。 一 般 情 况 下 , 对 同 类 药 物 以 同 一 药 效 指 标 反 映 其 效 应 的 节 律 性 时 , 各 药 物之 间 的 节 律 相 似 或 相 同 。3.6 药 物 作 用 的 季 节 性 节 律 对 昼 夜 节 律 的 影 响许 多 药 物 的 作 用 不 仅 有 昼 夜 节 律 性 变 化 , 而 且 还 有 季 节 节 律 性 变 化 。第 二 节 药 物 作 用 昼 夜 节 律 的 机 制1. 药 物 动 力 学 机 制在 一 般 情 况 下 药 物 在 血 中 浓 度 的 高 低 与 其 作 用 大 小 呈 正 比 。 因 此 , 许 多 药 物 作 用 的 昼 夜节 律 有 可 能 与 其 在 血 中 浓 度 的 昼 夜 节 律 性 变 化 有 关 。 已 证 实 有 许 多 药 物 的 血 中 浓 度 呈 昼 夜 节律 性 波 动 , 并 成 为 导 致 该 药 的 作 用 也 出 现 昼 夜 节 律 性 变 化 的 主 要 原 因 。血 药 浓 度 的 昼 夜 节 律 性 变 化 受 多 种 因 素 的 影 响 。 药 物 在 体 内 的 吸 收 、 分 布 、 代 谢 及 排 泄的 每 一 过 程 都 有 可 能 存 在 着 昼 夜 节 律 性 变 化 , 而 这 种 药 动 学 过 程 的 昼 夜 节 律 使 药 物 在 体 内 药物 浓 度 的 变 化 也 出 现 相 应 的 昼 夜 节 律 。 大 量 的 资 料 尚 证 明 , 人 的 肾 脏 排 泄 能 力 , 包 括 对 电 解质 、 尿 酸 ] 及 其 他 物 质 的 排 泄 均 有 昼 夜 节 律 性 变 化 。 药 物 的 肾 排 泄 不 仅 单 次 用 药 后 的 排 泄 有昼 夜 节 律 , 而 且 多 次 用 药 期 间 , 肾 排 泄 仍 可 能 呈 昼 夜 节 律 变 化 。2. 组 织 敏 感 性 方 面 的 机 制在 许 多 情 况 下 , 虽 然 已 证 实 药 物 的 药 效 或 毒 效 有 明 显 的 昼 夜 差 异 , 但 药 物 在 血 中 甚 至 靶组 织 中 的 浓 度 并 无 相 应 的 昼 夜 变 化 。 许 多 药 物 疗 效 及 毒 效 的 昼 夜 节 律 并 不 一 定 完 全 取 决 于 药物 动 力 学 的 昼 夜 节 律 的 差 异 , 而 且 也 可 能 是 取 决 于 药 物 的 组 织 敏 感 性 的 昼 夜 差 异 。 有 些 药 物的 作 用 的 昼 夜 节 律 , 会 因 用 量 、 观 察 指 标 及 观 察 部 位 不 同 而 不 同 , 这 种 现 象 也 只 有 用 组 织 敏

感 性 具 有 昼 夜 节 律 加 以 解 释 。3. 受 体 方 面 的 机 制药 物 必 须 与 受 体 结 合 才 能 产 生 效 应 。 现 已 证 实 , 受 体 的 敏 感 性 、 受 体 与 药 物 的 最 大 结 合力 以 及 受 体 的 浓 度 均 呈 现 昼 夜 节 律 性 变 化 , 这 种 节 律 性 变 化 显 然 是 许 多 药 物 药 效 有 时 间 节 律性 的 根 本 原 因 之 一 。 许 多 受 体 不 仅 有 昼 夜 节 律 性 变 化 , 而 且 呈 季 节 节 律 性 变 化 。 研 究 药 物 -受 体 反 应 的 时 间 节 律 , 对 于 阐 明 许 多 疾 病 的 发 病 机 理 及 寻 求 合 理 的 治 疗 方 案 , 有 重 大 意 义 。4. 药 物 作 用 的 季 节 性 节 律迄 今 为 止 , 对 药 物 作 用 的 时 间 节 律 研 究 较 多 , 也 较 为 常 见 的 是 昼 夜 节 律 。 近 年 , 越 来 越多 的 资 料 表 明 , 许 多 药 物 的 作 用 尚 受 到 一 年 四 季 季 节 交 替 的 影 响 , 使 药 物 的 毒 性 及 药 效 呈 现季 节 性 节 律 。5. 影 响 或 改 变 生 物 节 律 的 药 物已 有 大 量 的 研 究 证 实 , 有 许 多 常 用 的 药 物 可 以 影 响 甚 至 使 生 物 的 各 种 节 律 发 生 改 变 , 其中 包 括 使 生 物 节 律 的 周 期 、 相 位 、 振 幅 等 参 数 发 生 改 变 。5.1 研 究 药 物 对 生 物 节 律 影 响 的 方 法5.1.1 研 究 对 象在 进 行 药 物 对 生 物 节 律 影 响 的 研 究 时 , 可 以 根 据 实 验 的 目 的 选 择 各 种 生 物 作 为 研 究 对象 , 也 可 选 用 各 种 生 物 节 律 作 为 观 察 指 标 。 研 究 时 所 用 的 生 物 有 些 与 一 般 医 学 研 究 相 同 , 可选 用 仓 鼠 、 小 白 鼠 、 大 白 鼠 或 者 人 体 等 ; 也 可 选 用 某 些 植 物 或 动 物 作 为 研 究 对 象 。 事 实 表 明 ,不 同 种 属 生 物 在 其 生 节 律 方 面 往 往 有 许 多 共 同 的 特 性 , 这 就 使 我 们 有 可 能 根 据 得 自 其 他 生 物的 节 律 资 料 来 推 测 人 类 的 某 些 生 物 节 律 的 特 点 。5.1.2 研 究 方 法第 一 种 方 法 是 将 实 验 条 件 置 于 正 常 状 态 下 , 即 保 持 明 暗 周 期 、 光 照 强 度 、 温 度 、 湿 度 等条 件 与 自 然 条 件 一 致 , 使 动 物 处 于 自 由 节 律 状 态 下 给 药 , 以 观 察 药 物 作 用 对 生 物 节 律 的 影 响 。第 二 种 方 法 是 在 同 步 因 子 调 节 下 进 行 实 验 。 明 暗 周 期 的 控 制 是 一 般 实 验 中 采 用 的 同 步 因子 。 本 法 适 用 于 观 察 药 物 作 用 对 生 物 的 正 常 节 律 的 影 响 , 比 如 对 病 人 用 药 后 观 察 患 者 的 某 一生 物 节 律 出 现 障 碍 的 状 况 。第 三 种 方 法 是 以 适 当 的 手 段 人 为 地 造 成 实 验 动 物 生 物 节 律 损 害 , 再 给 予 药 物 以 观 察 受 试药 物 的 作 用 。 这 种 方 法 常 用 于 研 究 生 物 节 律 紊 乱 的 发 病 原 因 及 其 治 疗 方 法 。5.1.3 存 在 问 题5.2 影 响 生 物 节 律 的 药 物

5.2.1 镇 静 催 眠 药5.2.2 抗 精 神 病 药5.2.3 抗 抑 郁 药5.2.4 锂 剂5.2.5 乙 醇5.2.6 苯 丙 胺5.2.7 多 巴 胺 类 药 物5.2.8 肾 上 腺 糖 皮 质 激 素5.2.9 氨 茶 碱5.2.10 其 他 药 物第 三 节 时 间 药 物 动 力 学1. 药 物 的 体 内 过 程药 物 进 入 机 体 后 一 方 面 作 用 于 相 应 的 部 位 产 生 药 理 效 应 , 另 一 方 面 药 物 作 为 一 种 外 源 性物 质 , 同 时 也 要 受 到 机 体 的 作 用 。 这 个 过 程 称 为 药 物 的 体 内 过 程 。 它 对 药 物 的 生 效 时 间 、 效应 强 度 和 持 续 时 间 均 有 很 大 的 影 响 。 通 过 研 究 药 物 的 体 内 过 程 , 可 以 更 好 地 了 解 药 物 在 体 内的 变 化 。2. 时 间 药 物 动 力 学时 间 药 物 动 力 学 (chronopharmacokinetics) 是 研 究 药 物 在 体 内 过 程 中 的 节 律 性 变 化 以 及机 制 , 即 时 间 依 赖 性 变 化 (time-dependent changes)。 由 于 机 体 中 许 多 功 能 如 心 输 出 量 、 各种 体 液 分 泌 量 、PH、 胃 肠 运 动 、 肝 肾 血 流 量 、 酶 含 量 和 活 性 、 膜 通 透 性 等 都 有 节 律 性 变 化 ,使 得 药 物 在 体 内 转 运 和 转 化 的 各 个 环 节 都 受 到 一 种 或 多 种 影 响 , 导 致 某 些 药 动 学 参 数 的 变化 。3. 时 间 药 物 动 力 学 研 究 的 意 义时 间 药 物 动 力 学 的 研 究 可 以 发 现 药 物 动 力 学 参 数 的 时 间 变 化 , 在 临 床 药 物 治 疗 方 面 具有 如 下 意 义 :⑴. 时 间 药 物 动 力 学 的 研 究 有 助 于 调 整 给 药 时 间 , 使 之 与 疾 病 节 律 相 适 应 。⑵. 时 间 药 物 动 力 学 的 深 入 研 究 已 发 现 百 余 种 药 物 的 体 内 过 程 具 有 节 律 性 , 这 就 为 临 床 合 理用 药 和 设 计 给 药 方 案 提 出 了 新 的 问 题 和 方 法 , 也 为 新 药 研 究 提 出 了 新 问 题 。⑶. 时 间 药 物 动 力 学 研 究 为 评 价 药 物 制 剂 的 时 间 生 物 利 用 度 提 供 了 可 能 性 , 同 时 也 为 设 计 、

研 制 和 评 价 具 有 节 律 性 给 药 特 点 的 新 剂 型 提 供 了 依 据 和 方 法 。⑷. 时 间 药 物 动 力 学 研 究 还 有 助 于 探 讨 合 并 用 药 时 合 用 药 物 对 主 要 药 物 体 内 过 程 的 节 律 变 化的 影 响 。⑸. 时 间 药 物 动 力 学 的 研 究 还 有 助 于 阐 明 药 物 疗 效 和 毒 性 的 节 律 变 化 的 可 能 机 理 。第 五 章 呼 吸 系 统 时 间 生 物 学第 一 节 呼 吸 机 能 的 时 间 生 物 学呼 吸 节 律 是 最 早 认 识 到 的 内 源 性 生 理 节 律 之 一 。 成 人 的 呼 吸 频 率 为 14~20 次 / 分 , 新 生儿 约 为 30~60 次 / 分 , 是 一 种 超 日 节 律 , 在 正 常 情 况 下 , 这 种 呼 吸 节 律 的 模 式 也 可 以 有 轻 微的 周 期 性 波 动 , 至 今 对 呼 吸 节 律 的 形 成 机 制 尚 未 完 全 搞 清 , 但 已 知 道 有 许 多 因 素 如 血 液 pH值 ,PCO2 和 PO2 等 均 可 影 响 呼 吸 节 律 的 模 式 。 另 外 , 肺 功 能 也 存 在 近 日 节 律 波 动 。目 前 已 知 产 生 呼 吸 节 律 和 调 节 呼 吸 反 射 的 中 枢 都 在 哺 乳 动 物 的 脑 干 网 状 结 构 内 。 关 于 这些 网 状 结 构 中 的 神 经 元 如 何 产 生 呼 吸 节 律 则 更 不 清 楚 , 有 几 种 假 说 。 部 分 科 学 家 假 设 中 枢 呼吸 节 律 发 生 器 由 许 多 “ 起 搏 ” 型 神 经 元 组 成 , 这 些 神 经 元 的 细 胞 膜 能 在 无 传 入 信 号 的 情 况 下自 发 地 去 极 化 和 复 极 , 从 而 形 成 独 立 的 动 作 电 位 。 另 有 科 学 家 则 认 为 呼 吸 节 律 是 由 具 有 震 荡变 化 表 现 的 神 经 网 络 形 成 。1. 肺 功 能 的 近 日 节 律正 常 人 群 肺 功 能 本 身 存 在 近 日 节 律 。 肺 功 能 在 4:00PM 达 到 峰 值 , 而 在 4:00AM 跌 到 谷 值 ,Christina MS 等 揭 示 了 FEV1、FEV1/FEVC、 可 的 松 和 中 心 体 温 曲 线 存 在 显 著 的 近 日 节 律 特 征 ,而 FEVC 和 PEF1 曲 线 的 节 律 性 不 明 显 。 各 变 量 的 谷 值 均 在 凌 晨 , 肺 量 曲 线 的 幅 度 ( amplitude)是 中 值 (mesor) 的 2.0~3.2%, 证 实 了 健 康 人 肺 功 能 的 近 日 节 律 是 内 源 性 的 。第 二 节 支 气 管 哮 喘 的 时 间 生 物 学支 气 管 哮 喘 是 一 种 慢 性 气 道 炎 症 性 疾 病 , 有 三 个 主 要 临 床 特 征 : 第 一 , 可 逆 性 气 道 阻 塞 ;第 二 , 以 肥 大 细 胞 、 嗜 酸 性 粒 细 胞 浸 润 为 主 的 过 敏 性 气 道 炎 症 ; 第 三 , 对 多 种 刺 激 原 呈 气 道高 反 应 性 。 它 是 由 各 种 环 境 因 素 和 遗 传 素 质 间 复 杂 的 相 互 作 用 产 生 的 。 流 行 病 学 调 查 发 现 ,支 气 管 哮 喘 具 有 典 型 的 时 间 生 物 学 特 征 。 大 量 的 研 究 证 明 哮 喘 症 状 确 实 存 在 着 日 夜 差 异 , 哮喘 的 急 性 发 作 频 繁 发 生 于 夜 间 , 呼 吸 困 难 最 多 见 于 凌 晨 2:00 至 6:00 之 间 ,75% 哮 喘 死 亡发 生 于 夜 间 。1. 支 气 管 哮 喘 的 近 日 节 律 性1.1 支 气 管 哮 喘 肺 功 能 近 日 节 律

哮 喘 患 者 的 肺 功 能 同 样 存 在 近 日 节 律 , 正 常 人 肺 功 能 PEF 变 化 非 常 小 , 振 幅 为 均 值 的8.3%, 即 流 速 波 动 很 小 。 而 哮 喘 患 者 PEF 波 动 明 显 扩 大 ,PEF 下 降 50% 甚 至 更 多 , 同 时 出 现气 急 症 状 。 管 径 变 化 的 幅 度 大 小 不 仅 与 患 者 本 身 的 气 道 反 应 状 态 有 关 , 还 与 病 情 程 度 有 关 。病 情 越 活 跃 , 则 管 径 大 小 越 不 稳 定 , 肺 功 能 的 波 动 则 更 被 扩 大 。1.2 气 道 高 反 应 性 与 生 物 节 律哮 喘 患 者 对 变 应 原 和 非 特 异 刺 激 引 起 的 气 道 高 反 应 性 也 存 在 近 日 节 律 。1.2.1 非 特 异 性 刺 激哮 喘 病 人 在 夜 间 组 胺 诱 发 的 支 气 管 收 缩 明 显 增 强 , 乙 酰 甲 胆 碱 激 发 的 支 气 管 收 缩 也 具有 相 同 的 节 律 性 变 化 , 昼 夜 峰 值 流 速 变 异 越 大 , 其 气 道 反 应 性 的 变 化 也 大 , 表 明 气 道 高 反 应性 与 夜 间 支 气 管 阻 塞 有 关 。 但 夜 间 气 道 高 反 应 性 并 不 取 决 于 夜 间 气 流 阻 塞 的 程 度 , 因 为 无 夜间 气 流 阻 塞 的 哮 喘 者 , 其 气 道 反 应 性 也 增 高 , 表 明 除 了 气 道 直 径 外 , 气 道 的 炎 症 反 应 在 夜 间哮 喘 发 作 中 也 起 一 定 作 用 。1.2.2. 变 应 原 刺 激由 过 敏 原 引 起 的 气 道 反 应 性 在 夜 间 也 会 明 显 增 强 。 夜 间 11:00 屋 尘 可 使 哮 喘 患 者 的 FEV1呈 最 大 幅 度 降 低 , 而 且 引 起 的 气 道 阻 塞 持 续 更 长 时 间 。 于 8:00AM 接 触 过 敏 原 后 , 约 40% 患者 发 生 迟 发 相 哮 喘 反 应 (LAR), 于 8:00PM 接 触 过 敏 原 ,90% 患 者 发 生 LAR, 而 且 LAR 的 持续 时 间 和 严 重 程 度 都 强 于 白 天 接 触 过 敏 原 所 致 的 LAR。目 前 , 引 起 哮 喘 患 者 对 变 应 原 和 非 特 异 性 刺 激 呈 现 的 气 道 高 反 应 性 的 原 因 并 未 完 全 弄清 。 气 道 炎 症 的 存 在 、 循 环 中 激 素 水 平 降 低 、 胆 碱 能 神 经 张 力 增 高 和 夜 间 肺 淤 血 都 可 能 与 之有 关 , 确 切 机 制 还 有 待 进 一 步 研 究 。2. 支 气 管 哮 喘 生 物 节 律 的 机 制2.1 激 素 水 平 的 改 变夜 间 哮 喘 患 者 的 肺 功 能 下 降 与 体 内 一 些 激 素 水 平 呈 昼 夜 节 律 变 化 有 关 。 皮 质 醇 对 慢 性 哮喘 气 道 炎 症 具 有 拮 抗 作 用 , 夜 间 皮 质 醇 浓 度 下 降 是 夜 间 哮 喘 发 生 的 重 要 因 素 之 一 ; 另 外 , 肾上 腺 素 具 有 舒 张 气 道 平 滑 肌 , 抑 制 肥 大 细 胞 释 放 组 胺 等 介 质 , 凌 晨 肾 上 腺 素 水 平 下 降 , 促 使夜 间 哮 喘 发 生 ;2.2 β 肾 上 腺 素 能 受 体 下 降夜 间 哮 喘 患 者 的 β 肾 上 腺 素 能 受 体 密 度 及 在 4am 对 异 丙 肾 上 腺 素 的 反 应 均 下 降 , 这 一 现象 在 正 常 人 或 无 夜 间 肺 功 能 恶 化 的 哮 喘 患 者 不 出 现 ;2.3 胆 碱 能 神 经 张 力 亢 进

夜 间 胆 碱 能 ( 迷 走 神 经 ) 神 经 张 力 增 高 , 这 一 变 化 与 气 道 功 能 的 昼 夜 节 律 变 化 有 关 , 给夜 间 哮 喘 患 者 静 脉 注 射 阿 托 品 , 发 现 能 提 高 哮 喘 者 的 4am 的 PEFR;2.4 炎 性 细 胞 和 介 质炎 症 是 哮 喘 的 重 要 发 病 机 制 。 嗜 酸 性 粒 细 胞 (Eos) 在 哮 喘 的 发 病 中 起 着 非 常 重 要 的 作用 。 正 常 组 和 无 夜 间 发 作 哮 喘 组 4:00am 和 4:00pm 时 血 循 环 中 的 嗜 酸 性 粒 细 胞 的 绝 对 计 数没 有 明 显 差 异 , 而 夜 间 哮 喘 患 者 4:00am 和 4:00pm 时 Eos 计 数 均 显 著 高 于 前 二 组 , 而 且 4:00am 值 更 高 于 4:00pm, 与 FEV1 值 的 波 动 明 显 相 关 , 除 Eos 外 , 淋 巴 细 胞 亦 参 与 哮 喘 的 炎症 过 程 , 研 究 发 现 , 哮 喘 患 者 夜 间 4:00am T 淋 巴 细 胞 数 量 明 显 升 高 ;2.5 其 它 因 素睡 眠 及 冷 空 气 在 夜 间 哮 喘 发 病 中 的 作 用 引 起 了 相 当 的 兴 趣 。 睡 眠 中 随 着 体 温 下 降 , 呼 吸道 内 温 度 也 下 降 约 1℃, 另 外 又 由 于 夜 间 过 度 通 气 可 使 气 道 反 应 性 升 高 , 从 而 诱 导 哮 喘 发 作 。夜 间 吸 入 的 冷 空 气 也 可 使 哮 喘 夜 间 发 作 。 在 37℃,100% 湿 度 房 间 中 , 可 以 部 分 缓 解 哮 喘 患者 夜 间 肺 功 能 的 下 降 。3. 支 气 管 哮 喘 的 时 间 治 疗由 于 哮 喘 具 有 明 显 的 时 间 生 物 学 特 征 , 因 此 , 根 据 哮 喘 发 作 的 昼 夜 节 律 特 点 相 应 地 给 予治 疗 , 一 方 面 可 发 挥 药 物 的 最 大 疗 效 , 另 一 方 面 可 最 低 限 度 地 减 少 药 物 的 毒 副 作 用 。 常 用 药物 及 应 用 方 法 如 下 :3.1 糖 皮 质 激 素糖 皮 质 激 素 的 强 力 抗 炎 作 用 使 之 成 为 首 选 的 第 一 线 抗 炎 药 物 。 正 常 作 息 的 人 体 肾 上 腺 皮质 激 素 的 分 泌 于 清 晨 达 峰 值 , 于 夜 间 达 谷 值 , 因 此 , 临 床 将 激 素 的 每 日 给 药 总 量 分 成 两 份 ,于 清 晨 服 用 2/3 量 , 余 下 1/3 量 在 3:00PM 左 右 服 用 。 该 方 案 兼 顾 了 时 间 药 动 学 、 时 间 感 受性 和 时 间 效 应 性 , 近 似 模 拟 正 常 作 息 的 哮 喘 患 者 肾 上 腺 激 素 分 泌 的 内 在 性 近 日 节 律 , 下 午 3:00 的 少 量 给 药 可 以 更 好 地 控 制 夜 间 气 道 炎 症 和 气 道 反 应 性 , 而 且 无 副 作 用 产 生 。目 前 临 床 抗 哮 喘 炎 症 首 选 吸 入 气 雾 剂 型 糖 皮 质 激 素 。 气 雾 剂 型 的 疗 效 似 乎 优 于 口 服 剂型 , 这 是 因 为 吸 入 的 药 物 可 直 接 靶 向 于 肺 组 织 , 而 且 还 可 防 止 这 类 药 物 的 主 要 副 作 用 如 HPAA抑 制 、 生 长 抑 制 和 骨 质 疏 松 。 虽 然 吸 入 糖 皮 质 激 素 较 口 服 治 疗 较 少 引 起 不 良 反 应 , 但 吸 入 剂量 大 小 及 吸 入 时 间 的 选 择 对 提 高 疗 效 、 避 免 副 作 用 同 样 重 要 。 在 傍 晚 或 夜 间 吸 入 糖 皮 质 激素 , 下 丘 脑 — 垂 体 — 肾 上 腺 轴 (HPAA) 受 抑 制 的 程 度 仍 强 于 清 晨 吸 入 。3.2 氨 茶 碱许 多 研 究 显 示 , 根 据 不 同 时 间 段 给 予 茶 碱 治 疗 哮 喘 , 较 之 于 使 体 内 维 持 恒 定 茶 碱 浓 度 疗

效 更 好 。 选 用 茶 碱 治 疗 哮 喘 时 , 须 维 持 较 高 夜 间 浓 度 (15μg/ml), 而 白 天 血 药 浓 度 维 持 在7-9μg/ml 即 可 ;3.3 β2 肾 上 腺 素 能 受 体 激 动 剂 及 抗 胆 碱 能 药 物这 两 类 药 物 在 夜 间 或 清 晨 使 用 的 疗 效 最 好 。 对 于 轻 症 夜 间 哮 喘 , 可 在 临 睡 前 和 清 晨 时 气雾 喷 入 。 肾 上 腺 素 静 脉 注 射 也 可 增 加 哮 喘 患 者 的 PEFR 和 血 浆 CAMP 水 平 , 且 以 4:00AM 给 药比 4:00PM 给 药 效 果 较 佳 。 如 哮 喘 不 能 控 制 , 可 在 睡 前 服 用 持 续 释 放 型 的 β2 受 体 激 动 剂 ;第 六 章 循 环 系 统 时 间 生 物 学第 一 节 心 血 管 系 统 的 时 间 生 物 学 特 征心 血 管 机 能 存 在 着 周 期 性 变 化 , 这 种 周 期 性 的 变 化 既 有 超 日 节 律 , 又 有 近 日 节 律 , 同时 还 有 亚 日 节 律 。 如 心 脏 周 而 复 始 的 收 缩 舒 张 过 程 , 形 成 一 次 的 心 室 充 盈 , 射 血 过 程 。 心 脏每 完 成 一 次 收 缩 和 舒 张 活 动 , 构 成 一 个 完 整 的 机 械 活 动 周 期 , 又 称 为 心 动 周 期 , 心 脏 的 这 种周 期 性 变 化 , 其 实 也 是 一 种 生 物 节 律 , 即 超 日 节 律 。 对 于 正 常 成 人 来 讲 该 节 律 的 周 期 大 约 为0.8 秒 。心 脏 收 缩 射 血 , 造 成 主 大 动 脉 内 的 压 力 骤 然 上 升 , 形 成 动 脉 收 缩 压 ; 当 心 脏 舒 张 时 ,心 室 内 压 力 下 降 , 低 于 主 动 脉 血 压 , 造 成 主 动 脉 瓣 关 闭 , 此 时 动 脉 内 压 力 达 到 最 低 为 动 脉 舒张 期 压 力 , 动 脉 内 血 压 从 收 缩 压 到 舒 张 压 周 而 复 始 的 变 化 过 程 形 成 来 回 波 动 , 即 动 脉 博 动 ,这 也 是 一 种 超 日 节 律 , 其 周 期 与 心 动 周 期 相 同 。在 心 血 管 机 能 运 动 过 程 中 , 包 括 心 肌 电 生 理 特 性 的 变 化 均 存 在 着 显 而 易 见 的 超 日 节 律 。同 时 心 血 管 机 能 , 如 心 输 出 量 , 心 功 能 , 心 肌 收 缩 力 , 心 率 , 血 压 等 变 化 还 存 在 着 近 日 节 律 ,近 七 日 节 律 , 近 月 节 律 以 及 近 年 节 律 。 在 不 同 的 生 理 或 病 理 条 件 下 , 原 有 的 生 物 节 律 的 特 性会 发 生 改 变 。 因 此 , 研 究 和 掌 握 心 血 管 系 统 的 时 间 生 物 学 规 律 和 生 物 节 律 的 特 征 , 对 于 正 确诊 断 , 治 疗 和 预 防 心 血 管 等 疾 病 有 着 重 要 的 意 义 。1. 心 血 管 系 统 某 些 生 理 指 标 的 生 物 学 节 律1.1 心 率 :受 心 脏 自 主 神 经 系 统 的 调 控 作 用 影 响 , 人 体 心 率 在 24 小 时 中 呈 现 出 , 一 定 的 昼 夜 分 布节 律 , 总 体 来 看 , 人 体 心 率 一 般 在 觉 醒 前 3 小 时 ( 即 凌 晨 03:00—06:00) 达 到 古 值 , 觉醒 后 心 率 迅 速 上 升 , 并 于 3—6 小 时 后 ( 上 午 09:00—12:00) 达 到 峰 值 。1.2 血 压 :血 压 的 周 期 性 波 动 呈 现 出 多 种 生 物 节 律 , 从 超 日 节 律 到 近 半 日 节 律 , 近 日 节 律 , 近 3.5

日 节 律 , 近 7 日 节 律 , 近 月 节 律 , 近 年 节 律 , 这 已 被 大 量 的 血 压 时 间 生 物 学 研 究 所 证 实 。 许多 研 究 表 明 , 人 体 血 压 的 昼 夜 变 化 特 征 与 心 率 的 特 征 基 本 一 致 。由 于 血 压 是 一 种 人 体 显 而 易 见 的 一 种 生 理 参 数 , 既 易 检 测 又 易 于 分 析 , 通 过 动 态 检 测 血压 既 可 用 于 正 确 诊 断 高 血 压 , 也 可 通 过 时 间 生 物 学 分 析 和 检 测 生 物 节 律 反 应 人 体 内 部 的 生 物节 律 信 息 , 为 防 病 治 病 提 供 重 要 的 信 息 和 资 料 。1.3 心 率 血 压 乘 积 :心 率 血 压 乘 积 与 心 肌 耗 氧 量 呈 相 关 线 性 关 系 , 是 反 映 心 肌 耗 氧 量 的 一 个 简 便 可 行 的 指标 。 由 于 这 一 指 标 由 心 率 与 血 压 值 共 同 得 出 , 因 此 , 其 昼 夜 分 布 节 律 与 心 率 血 压 的 分 布 特 征相 一 致 。2 高 血 压 的 时 间 生 物 学 特 征 及 临 床 意 义高 血 压 是 临 床 上 常 见 的 心 血 管 疾 病 之 一 , 高 血 压 的 时 间 生 物 学 研 究 , 为 高 血 压 的 早 期 诊断 , 正 确 诊 断 , 以 及 早 期 预 测 方 面 发 挥 了 自 身 的 优 势 和 特 色 。2.1 高 血 压 患 者 血 压 的 时 间 生 物 学 规 律2.2 按 时 间 生 物 学 对 高 血 压 的 分 类动 态 血 压 计 在 临 床 上 广 泛 使 用 后 , 对 于 高 血 压 的 时 间 生 物 学 研 究 涉 及 到 从 基 础 到 临 床 ,均 开 展 了 大 量 研 究 工 作 。Halberg 等 用 动 态 血 压 计 对 于 高 血 压 患 者 进 行 了 研 究 , 通 过 24 小 时连 续 记 录 收 缩 压 和 舒 张 压 后 , 血 压 的 时 序 数 据 被 转 入 到 计 算 机 系 统 中 , 通 过 用 余 弦 法 等 时 间生 物 学 的 数 据 分 析 方 法 对 血 压 时 序 数 据 进 行 了 近 日 节 律 分 析 , 他 们 观 察 到 高 血 压 患 者 的 血 压仍 表 现 出 节 律 性 , 在 全 面 分 析 了 高 血 压 患 者 的 血 压 的 余 弦 拟 合 曲 线 图 后 , 将 高 血 压 按 近 日 节律 的 曲 线 波 动 的 幅 度 对 血 压 进 行 了 分 类 :2.2.1 振 幅 型 高 血 压 :这 类 高 血 压 的 特 点 是 在 振 幅 A 值 出 现 的 前 后 一 段 时 间 里 的 血 压 明 显 高 于 正 常 的 血 压 值 ,但 在 其 他 时 间 里 血 压 属 正 常 范 围 , 在 夜 间 低 谷 时 , 血 压 有 时 甚 至 低 于 正 常 值 ;2.2.2 调 整 中 值 高 血 压 :这 一 类 高 血 压 患 者 的 血 压 值 在 24 小 时 内 波 动 小 , 但 几 乎 在 整 个 24 小 时 内 都 是 高 于 正 常血 压 值 。Halberg 等 发 表 了 非 常 有 意 义 的 研 究 结 果 , 即 在 振 幅 型 高 血 压 患 者 中 发 生 脑 血 栓 的 特 别多 。Halberg 等 最 早 发 现 在 患 脑 栓 塞 的 患 者 的 血 压 24 小 时 波 动 大 , 通 过 连 续 检 测 血 压 后 , 用余 弦 法 对 血 压 的 时 序 数 据 进 行 分 析 , 他 们 观 察 到 , 患 脑 栓 塞 患 者 的 血 压 的 近 日 节 律 的 振 幅 很

高 , 故 将 其 命 名 为 近 日 高 振 幅 张 力 (CHAT)。 然 后 他 们 对 具 有 CHAT 特 点 的 高 血 压 患 者 进行 了 长 期 监 测 和 随 访 , 发 现 CHAT 高 血 压 患 者 发 生 脑 栓 塞 的 机 率 明 显 大 于 调 整 中 值 高 血 压患 者 。造 成 高 血 压 患 者 发 生 脑 栓 塞 的 原 因 有 许 多 , 但 在 高 血 压 患 者 中 ,CHAT 高 血 压 患 者 更 易发 生 脑 血 栓 , 这 其 中 主 要 包 括 两 方 面 的 原 因 。第 一 ,CHAT 高 血 压 患 者 的 血 压 在 24 小 时 中 波 动 很 大 , 对 于 白 天 工 作 , 夜 间 休 息 作 习制 的 患 者 来 讲 , 其 血 压 在 白 天 很 高 , 而 在 夜 间 非 常 低 , 常 常 低 于 正 常 血 压 , 因 此 , 在 夜 间 血压 低 造 成 流 经 脑 循 环 的 血 流 量 低 , 血 流 量 低 造 成 流 径 血 管 的 血 流 速 度 低 。 其 结 果 使 得 血 液 的有 形 成 份 易 于 附 壁 形 成 血 栓 。第 二 , 抗 高 血 压 治 疗 不 当 也 容 易 造 成 脑 血 栓 的 形 成 。第 二 节 冠 心 病 与 心 肌 梗 塞 的 时 间 生 物 学 特 征根 据 心 肌 缺 血 发 作 的 节 律 性 差 异 , 采 用 时 间 防 治 法 可 望 在 一 定 程 度 上 遏 制 心 脏 事 件 的 危险 性 , 并 对 降 低 其 病 死 率 、 改 善 预 后 等 方 面 发 挥 有 益 影 响 。1. 心 肌 缺 血 的 节 律 性 波 动1.1 季 节 性心 脏 性 猝 死 (SCD) 好 发 于 寒 冷 季 节 , 而 气 温 适 宜 时 最 少 . 冠 心 病 发 作 在 青 年 人 以 春 季 为 多 ,老 年 男 性 冬 季 发 作 增 加 , 女 性 则 以 冬 、 夏 季 居 多 . 对 青 年 人 可 能 归 咎 于 激 素 水 平 的 波 动 , 对 老年 人 似 乎 与 血 脂 的 季 节 性 表 达 有 关 .1.2 周 节 律1.3 昼 夜 节 律对 508 例 心 绞 痛 的 缺 血 发 作 和 急 性 心 肌 梗 塞 的 发 病 时 刻 的 研 究 发 现 , 缺 血 发 作 大 多 发 病于 06:00-12:00, 且 以 09:00-10:00 最 多 .2. 心 肌 缺 血 的 生 物 节 律 机 制2.1 地 磁 场 强 度 和 太 阳 黑 子 等 变 化 ;2.2 自 主 神 经 活 动 的 变 化 ;自 主 神 经 活 动 可 导 致 冠 脉 张 力 的 变 化 . 如 对 变 异 心 绞 痛 患 者 进 行 冠 脉 造 影 显 示 , 清 晨 冠脉 张 力 亢 进 , 管 径 也 小 , 而 下 午 冠 脉 张 力 降 低 , 管 径 也 变 大 .2.3 凝 血 纤 溶 系 统 昼 夜 节 律 的 变 化 .

2.4 血 流 变 学 波 动3. 心 肌 缺 血 的 时 间 治 疗对 以 变 异 性 心 绞 痛 为 主 的 冠 脉 痉 挛 性 心 绞 痛 , 在 治 疗 时 应 注 意 的 是 , 因 其 发 作 有 一 定 的节 律 性 , 故 在 发 作 出 现 的 时 间 带 给 予 药 物 , 能 充 分 发 挥 药 物 的 疗 效 .第 三 节 脑 血 管 病 的 时 间 生 物 学脑 血 管 疾 病 系 指 由 各 种 不 同 病 因 使 脑 部 血 管 病 变 和 / 或 全 身 血 液 循 环 紊 乱 , 所 导 致 脑 部组 织 受 损 及 / 或 功 能 障 碍 的 总 称 。 脑 血 管 病 为 临 床 常 见 多 发 病 , 其 死 亡 率 、 致 残 率 被 列 为 现今 人 类 三 大 疾 病 的 主 要 死 因 之 一 。大 量 的 研 究 表 明 : 在 24 小 时 内 人 的 血 压 变 化 有 两 个 峰 值 , 即 晨 起 和 午 睡 后 , 两 个 峰 值与 中 风 的 发 生 具 有 平 行 关 系 。 并 且 突 然 的 身 体 活 动 是 中 风 的 诱 发 因 素 。 另 外 的 研 究 也 表 明 中风 患 者 存 在 着 血 压 变 化 的 不 正 常 模 式 , 夜 里 血 压 不 下 降 ( 正 常 人 夜 里 血 压 下 降 10% 到 20%),这 也 增 加 了 再 次 中 风 的 危 险 。年 龄 的 增 长 导 致 人 体 复 杂 的 时 间 生 物 学 变 化 , 人 体 的 许 多 生 理 指 标 处 在 不 断 的 调 整 之中 , 激 素 水 平 的 变 化 尤 为 突 出 。 女 性 随 着 年 龄 的 增 长 , 雌 激 素 不 断 下 降 , 月 经 出 现 紊 乱 直 至停 经 , 脑 血 管 的 发 生 率 急 剧 增 加 。糖 尿 病 、 高 胆 固 醇 和 高 脂 血 症 患 者 在 24 小 时 内 , 血 糖 、 血 胆 固 醇 和 血 脂 变 化 有 明 显 的时 间 生 物 学 特 征 , 血 糖 、 血 胆 固 醇 和 血 脂 ( 除 高 密 度 脂 蛋 白 外 ) 的 不 正 常 增 高 导 致 血 液 粘 稠度 过 分 增 加 , 血 液 循 环 缓 慢 , 可 能 导 致 中 风 的 发 生 。神 经 系 统 时 间 生 物 学神 经 系 统 在 解 剖 学 上 大 致 分 成 两 部 分 : 中 枢 神 经 系 统 和 周 围 神 经 系 统 , 其 中 中 枢 神 经 系统 在 整 个 神 经 系 统 中 的 地 位 尤 为 重 要 。 中 枢 神 经 系 统 是 一 个 极 其 复 杂 又 高 度 统 一 的 整 体 , 它通 过 对 机 体 外 部 以 及 内 部 信 息 分 析 和 整 合 并 做 出 相 应 的 反 应 , 从 而 维 持 机 体 的 正 常 状 态 , 包括 正 常 的 精 神 状 态 。 任 何 原 因 导 致 的 中 枢 神 经 系 统 功 能 和 结 构 改 变 以 及 与 其 它 系 统 相 互 关 系的 不 平 衡 都 可 能 影 响 整 个 机 体 的 正 常 功 能 。 作 为 现 代 科 学 的 前 沿 交 叉 学 科 - 时 间 生 物 学 同 样把 中 枢 神 经 系 统 时 间 生 物 学 作 为 重 要 的 研 究 领 域 。在 众 多 的 神 经 系 统 的 生 理 现 象 中 , 人 类 最 为 熟 悉 和 研 究 时 间 最 长 的 当 属 睡 眠 。 因 此 , 神经 系 统 时 间 生 物 学 的 研 究 主 要 以 研 究 睡 眠 与 觉 醒 的 节 律 性 。第 一 节 神 经 系 统 时 间 生 物 学 的 研 究 方 法

时 间 生 物 学 的 一 般 研 究 方 法 同 样 适 用 于 神 经 系 统 时 间 生 物 学 的 研 究 。 由 于 中 枢 神 经 系统 在 生 理 功 能 和 解 剖 结 构 上 具 有 其 独 特 性 , 在 具 体 方 法 的 应 用 上 也 具 有 自 己 鲜 明 的 特 点 。 脑电 图 在 神 经 系 统 时 间 生 物 学 的 研 究 中 具 有 重 要 的 地 位 。脑 电 图 描 记 法 是 应 用 电 子 放 大 技 术 将 脑 部 自 发 的 生 物 电 流 活 动 放 大 100 万 倍 , 通 过 头皮 上 两 点 间 的 电 位 差 , 或 者 头 皮 和 无 关 电 极 或 特 殊 电 极 之 间 的 电 位 差 描 记 出 脑 波 图 线 , 临 床上 称 为 脑 电 图 (electroencephalogram, EEG)。1. 脑 电 图 产 生 原 理2. 脑 波 的 形 式 及 分 布 特 点3. 脑 电 图 的 组 成 成 分4. 正 常 脑 电 图5. 睡 眠 的 脑 电 图 特 点第 二 节 睡 眠 与 觉 醒 的 生 物 节 律1. 睡 眠 与 觉 醒 存 在 生 物 节 律睡 眠 被 认 为 是 自 然 规 律 中 不 可 或 缺 的 一 部 分 , 是 大 自 然 赐 予 我 们 的 恩 惠 。 睡 眠 使 我 们 可以 将 每 天 的 活 动 与 下 一 天 分 开 。 到 了 20 世 纪 后 半 叶 , 对 睡 眠 的 科 学 探 索 发 生 了 革 命 。 它 已成 为 科 学 探 讨 的 一 个 课 题 , 可 以 利 用 先 进 的 、 创 新 的 方 法 进 行 精 确 的 研 究 。 人 类 睡 眠 不 是 单一 进 程 , 而 是 慢 波 睡 眠 与 快 波 睡 眠 两 者 相 互 转 化 、 交 替 出 现 的 过 程 。1.1 成 年 人 睡 眠 的 生 物 节 律不 同 年 龄 的 睡 眠 顺 序 和 各 阶 段 构 成 有 相 当 大 的 差 异 , 成 年 人 的 睡 眠 节 律 被 认 为 大 致 与 他们 12~20 岁 时 的 睡 眠 节 律 一 致 , 睡 眠 阶 段 大 致 分 为 20%~25% 的 REM 睡 眠 ,20%~25% 为 睡 眠 阶段 2 和 3 时 的 深 睡 , 其 余 为 浅 睡 。1.2 婴 儿 期 到 老 年 期 的 睡 眠 的 生 物 节 律出 生 后 数 天 或 数 周 内 , 婴 儿 睡 眠 时 的 脑 电 图 中 不 能 辨 别 出 波 和 睡 眠 梭 波 : 脑 电 活 动 混 乱而 不 规 则 。 人 过 中 年 睡 眠 结 构 的 主 要 变 化 是 深 睡 眠 持 续 时 间 减 少 , 七 八 十 岁 的 老 年 人 , 深 睡仅 占 睡 眠 时 间 的 5%~7%。 由 于 深 睡 持 续 时 间 大 量 减 少 , 老 年 人 的 睡 眠 主 要 由 REM 睡 眠 和 浅 睡眠 构 成 , 其 余 占 全 部 睡 眠 的 10%~20%。2. 睡 眠 时 激 素 释 放 的 生 物 节 律激 素 是 由 血 流 运 载 的 内 分 泌 腺 产 物 , 与 神 经 系 统 一 样 , 遍 布 全 身 的 内 分 泌 腺 所 分 泌 的 激素 起 着 协 调 和 控 制 许 多 生 理 系 统 的 作 用 , 睡 眠 起 着 调 节 激 素 分 泌 的 重 要 作 用 。 如 生 长 激 素 是

睡 眠 研 究 领 域 研 究 的 第 一 种 激 素 。第 三 节 睡 眠 的 神 经 时 间 生 物 学 机 制1. 控 制 睡 眠 节 律 的 生 物 钟睡 眠 是 脑 活 动 而 不 是 体 外 因 素 的 结 果 , 为 了 脱 离 对 环 境 运 转 的 完 全 依 赖 , 在 进 化 过 程 中形 成 了 内 源 的 生 物 钟 。 这 是 一 些 神 经 机 制 , 能 够 测 定 时 间 并 定 期 地 将 开 始 活 动 或 停 止 活 动 的信 号 通 知 生 物 体 。 生 物 钟 使 生 物 体 在 正 确 的 时 间 做 正 确 的 事 , 具 有 很 大 的 灵 活 性 。 影 响 生 物钟 运 行 最 重 要 的 环 境 因 素 是 日 和 夜 或 光 明 与 黑 暗 的 交 替 。 生 物 钟 中 含 有 光 敏 感 神 经 细 胞 , 这些 细 胞 被 认 为 是 眼 睛 执 行 生 物 钟 功 能 时 留 存 下 来 的 光 敏 感 神 经 细 胞 。 哺 乳 动 物 具 有 特 殊 的 神经 通 路 , 环 境 光 强 度 的 信 息 沿 着 神 经 通 路 从 视 网 膜 传 送 到 位 于 下 丘 脑 的 生 物 钟 。 这 一 传 导 通路 独 立 于 将 信 息 从 视 网 膜 传 送 到 大 脑 视 觉 皮 质 的 神 经 通 路 。 因 此 , 光 对 内 部 生 物 钟 的 引 导 作用 是 非 常 重 要 的 。2. 生 物 钟 的 神 经 生 物 学 原 理褪 黑 激 素 (melatonin), 由 位 于 大 脑 深 部 的 松 果 体 产 生 。 已 证 实 它 在 光 和 生 物 钟 之 间 起着 中 介 作 用 。 松 果 体 是 一 个 换 能 器 , 它 通 过 产 生 褪 黑 激 素 而 将 环 境 中 光 明 和 黑 暗 的 变 化 转 换成 体 内 生 理 和 激 素 的 变 化 。 由 于 这 种 激 素 的 产 生 在 黑 夜 时 进 行 并 在 白 昼 时 停 止 , 因 此 , 血 液中 褪 黑 激 素 的 水 平 反 映 白 昼 和 黑 夜 时 间 的 长 短 。第 四 节 睡 眠 肽 与 睡 眠 节 律 的 研 究脑 内 神 经 细 胞 分 泌 的 肽 类 物 质 系 统 称 为 神 经 肽 。 一 大 类 神 经 肽 的 发 现 促 进 了 寻 找 睡 眠物 质 的 研 究 。 睡 眠 肽 即 是 具 有 催 眠 效 应 的 肽 类 , 是 神 经 肽 的 一 种 。1. 睡 眠 因 子 的 发 现 与 分 离睡 眠 因 子 是 普 遍 存 在 于 各 种 哺 乳 动 物 ( 包 括 我 们 人 类 ) 脑 中 的 自 然 睡 眠 物 质 。 进 一步 的 研 究 证 明 , 睡 眠 因 子 是 一 种 肽 类 , 即 由 氨 基 酸 组 成 的 物 质 , 分 子 量 300-500 之 间 。2. 睡 眠 诱 导 剂 的 分 离 、 提 纯 与 应 用用 低 频 电 刺 激 家 兔 间 脑 的 睡 眠 中 枢 , 发 现 家 兔 脑 电 图 的 睡 眠 慢 波 δ 波 增 加 , 其 活 动 减 少 ,进 入 睡 眠 状 态 。 当 抽 取 此 种 睡 眠 中 的 家 兔 的 静 脉 血 经 透 析 后 , 注 入 正 常 家 兔 体 内 , 引 起 正 常家 兔 的 睡 眠 , 脑 电 图 出 现 睡 眠 慢 波 。 进 而 研 究 者 将 此 睡 眠 物 质 处 理 提 纯 后 , 得 到 一 种 分 子 量为 800 的 多 肽 物 质 , 并 已 测 定 其 氨 基 酸 序 列 。 此 种 睡 眠 物 质 是 在 电 刺 激 睡 眠 中 枢 时 产 生 和 释放 入 血 液 的 , 因 此 是 一 种 调 节 睡 眠 的 神 经 体 液 因 子 , 可 使 正 常 动 物 诱 导 产 生 脑 电 δ 波 和 睡 眠状 态 , 故 将 此 种 睡 眠 物 质 称 为 睡 眠 诱 导 肽 。

睡 眠 诱 导 肽 是 目 前 睡 眠 肽 研 究 的 最 有 成 效 的 领 域 , 现 已 可 人 工 合 成 , 并 开 始 应 用 于 临 床实 践 。 这 种 睡 眠 诱 导 肽 引 起 的 睡 眠 是 自 然 睡 眠 , 对 于 正 常 的 睡 眠 周 期 没 有 干 扰 , 它 是 一 种 没有 任 何 副 作 用 的 安 眠 药 物 , 是 失 眠 者 的 福 音 。第 七 章 肿 瘤 时 间 生 物 学目 前 , 恶 性 肿 瘤 已 经 成 为 人 类 死 亡 的 第 一 位 或 第 二 位 原 因 , 每 年 全 世 界 约 有 700 万 人死 于 癌 症 。 肿 瘤 的 防 治 已 成 为 全 世 界 范 围 内 广 泛 重 视 的 课 题 , 众 所 周 知 , 生 物 体 的 生 理 活 动 、生 化 过 程 以 及 外 在 行 为 均 存 在 着 周 期 节 律 的 特 征 , 从 系 统 、 器 官 、 组 织 水 平 到 单 个 细 胞 , 乃至 各 种 亚 显 微 结 构 其 物 质 代 谢 的 变 化 均 有 一 定 的 节 律 性 , 这 种 节 律 性 同 样 也 表 现 在 肿 瘤 细 胞之 间 , 从 基 因 表 达 到 细 胞 功 能 活 动 等 均 与 正 常 组 织 细 胞 存 在 着 明 显 的 差 异 性 , 对 肿 瘤 时 间 节律 性 的 研 究 , 为 肿 瘤 的 发 生 、 发 展 及 诊 断 治 疗 提 供 了 新 的 思 路 和 方 法 , 并 已 成 为 近 年 来 国 内外 肿 瘤 研 究 领 域 内 的 热 点 。1. 肿 瘤 的 形 成 、 生 长 与 时 间 节 律 的 关 系1.1 肿 瘤 的 生 长 具 有 明 显 节 律动 物 实 验 : 研 究 表 明 , 细 胞 增 殖 指 数 或 代 谢 活 性 的 时 间 节 律 性 常 保 持 在 生 长 缓 慢 或 分化 良 好 的 肿 瘤 中 , 尽 管 有 时 幅 度 下 降 和 时 相 变 化 , 相 反 , 在 增 长 迅 速 或 早 期 肿 瘤 , 其 生 物节 律 的 调 控 容 易 丢 失 , 并 可 能 被 超 日 节 律 所 替 代 。人 类 肿 瘤 的 节 律 : 有 研 究 指 出 , 乳 腺 癌 病 人 有 丝 分 裂 指 数 最 大 值 在 15:00 左 右 , 卵 巢癌 DNA 合 成 的 高 峰 在 早 晨 , 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 患 者 淋 巴 结 中 恶 性 淋 巴 瘤 细 胞 DNA 合 成 有近 日 节 律 , 其 合 成 的 峰 值 在 午 夜 12:00 时 左 右 等 等 。肿 瘤 的 血 流 量 、 血 管 渗 透 性 也 呈 近 日 节 律 性 。1.2. 宿 主 生 物 节 律 的 改 变 可 促 进 肿 瘤 的 形 成 和 生 长如 动 物 实 验 破 坏 小 鼠 下 丘 脑 视 交 叉 上 核 结 构 损 害 其 生 物 节 律 , 小 鼠 肿 瘤 的 发 病 率 明 显增 加 , 又 如 , 颠 倒 大 鼠 的 昼 夜 节 律 , 外 周 血 WBC 总 数 下 降 了 48%, 噬 中 性 粒 细 胞 的 噬 菌作 用 下 降 了 7% 等 , 这 些 在 人 类 也 得 到 证 实 。2. 近 日 节 律 与 肿 瘤 发 生 的 分 子 机 制近 日 节 律 使 有 机 体 能 适 应 每 日 外 界 环 境 如 光 照 、 温 度 、 社 会 活 动 等 的 变 化 , 使 机 体 生命 代 谢 中 生 理 、 生 化 、 社 会 行 为 等 功 能 活 动 之 间 能 协 调 一 致 的 进 行 。 最 近 研 究 发 现 , 近 日节 律 与 肿 瘤 的 发 生 密 切 相 关 。2.1 近 日 节 律 与 细 胞 周 期

近 日 节 律 基 因 通 过 调 控 细 胞 的 增 殖 和 死 亡 在 肿 瘤 发 生 与 抑 制 方 面 具 有 重 要 作 用 , 众 多在 体 研 究 实 验 证 实 , 参 与 细 胞 增 殖 的 许 多 基 因 均 属 于 钟 控 基 因 , 如 研 究 发 现 , 近 日 节 律 异常 可 引 起 细 胞 周 期 的 时 相 发 生 改 变 , 表 现 出 明 显 的 患 癌 倾 向 。2.2 近 日 节 律 与 癌 基 因 、 抑 癌 基 因研 究 发 现 , 近 日 节 律 可 通 过 调 控 原 癌 基 因 与 抑 癌 基 因 的 表 达 , 在 肿 瘤 发 生 中 具 有 直 接或 间 接 的 作 用 。2.3 近 日 节 律 与 血 管 内 皮 生 长 因 子血 管 生 成 与 肿 瘤 生 长 、 侵 袭 、 远 处 转 移 密 切 相 关 , 肿 瘤 生 长 需 要 有 新 生 血 管 生 成 以 供给 其 营 养 及 其 转 移 的 途 径 , 血 管 内 皮 生 长 因 子 (vascular endothelial growth factor ,VEGF) 是 目 前 已 知 作 用 最 强 的 肿 瘤 血 管 生 成 诱 导 因 子 。3. 肿 瘤 的 时 间 治 疗 学根 据 肿 瘤 细 胞 的 生 长 、 代 谢 的 时 间 节 律 的 不 同 , 选 择 恰 当 的 时 间 进 行 干 预 , 将 使 肿 瘤的 治 疗 达 到 最 佳 疗 效 。3.1 时 间 化 疗时 间 化 疗 的 目 的 就 是 在 测 定 肿 瘤 患 者 生 物 节 律 的 基 础 上 , 根 据 生 物 有 关 机 能 或 生 物 变量 周 期 变 化 的 特 点 和 药 代 动 力 学 参 数 找 出 药 物 毒 性 表 现 最 低 、 疗 效 表 现 最 高 的 时 间 规 律 ,根 据 个 体 化 特 点 指 导 用 药 , 使 治 疗 不 但 高 效 , 而 且 还 能 使 患 者 的 耐 受 性 提 高 。3.1.1 抗 癌 药 的 时 间 药 理 学是 指 抗 癌 药 对 机 体 和 肿 瘤 组 织 的 作 用 或 机 体 对 抗 癌 药 作 用 的 近 日 节 律 变 化 对 药 物 疗 效的 影 响 。3.1.2 抗 癌 药 的 时 间 毒 理 学根 据 正 常 细 胞 的 近 日 节 律 特 点 , 抗 癌 药 物 所 造 成 的 直 接 毒 副 作 用 的 反 应 亦 存 在 着 时 间效 应 , 选 择 应 用 抗 癌 药 物 的 用 药 时 间 , 有 可 能 增 加 或 减 轻 药 物 毒 性 。3.1.3 抗 癌 药 的 时 间 药 效 学抗 癌 药 物 的 时 间 药 效 学 取 决 于 抗 癌 药 物 的 动 力 学 、 肿 瘤 组 织 对 药 物 的 敏 感 性 以 及 药 物毒 性 和 耐 受 性 的 近 日 节 律 的 变 化 。3.1.4 常 用 抗 肿 瘤 药 效 及 毒 性 的 近 日 节 律 研 究3.1.5 时 辰 化 疗 的 临 床 研 究3.2 时 间 放 疗

针 对 肿 瘤 的 时 间 放 疗 目 前 还 开 展 的 尚 少 , 与 化 疗 相 似 , 如 何 选 择 恰 当 的 时 间 进 行 放 疗 ,达 到 最 大 治 疗 效 果 , 而 射 线 对 机 体 正 常 组 织 的 损 伤 程 度 最 小 , 即 开 展 肿 瘤 放 疗 的 时 间 治 疗学 研 究 , 也 具 有 十 分 重 要 的 意 义 。4. 展 望第 八 章 细 胞 时 间 生 物 学通 过 细 胞 学 和 组 织 化 学 的 研 究 发 现 : 功 能 的 节 律 变 化 与 细 胞 核 、 细 胞 器 和 细 胞 质 中 其他 细 胞 结 构 的 时 间 性 重 组 一 致 ; 一 些 底 物 、 酶 、 激 素 和 其 他 一 些 成 份 在 组 织 、 细 胞 结 构 中 的位 置 及 浓 度 不 同 ; 对 于 时 间 依 赖 性 反 应 的 激 素 , 药 物 和 有 毒 物 质 的 作 用 由 细 胞 内 的 时 间 性 结构 决 定 。1. 细 胞 核 的 周 期 节 律很 早 以 前 , 就 有 人 观 察 到 草 履 虫 的 生 命 中 枢 细 胞 核 的 变 化 , 在 每 天 的 中 午 12 时 变 的 最小 , 而 在 夜 间 12 时 变 的 最 大 。Philippens 等 1979 研 究 鼠 肝 脏 双 核 细 胞 数 在 24 小 时 内 的 变化 发 现 让 鼠 处 于 明 暗 为 12h∶12h 和 随 意 进 食 的 条 件 , 在 暗 期 肝 双 核 细 胞 数 最 高 , 达 28.54%,在 光 照 期 间 , 肝 双 核 细 胞 数 量 低 , 为 14.21%。2. 细 胞 器 形 态 的 时 间 生 物 学细 胞 器 (Organelle) 是 细 胞 具 一 定 结 构 和 功 能 的 细 胞 内 结 构 , 包 括 线 粒 体 、 内 质 网 、溶 酶 体 、 过 氧 化 体 , 高 尔 基 复 合 体 和 中 心 体 等 , 在 细 胞 内 细 胞 器 位 于 细 胞 内 特 定 位 置 。2.1 线 粒 体 的 时 间 生 物 学SDH 活 性 具 节 律 周 期 , 在 肝 小 叶 的 外 周 部 分 较 强 , 通 过 组 织 化 学 的 染 色 显 示 SDH 节 律变 化 , 不 同 部 位 不 同 。 雌 雄 鼠 肝 细 胞 SDH 局 部 化 学 分 配 表 现 不 相 同 的 节 律 , 雄 鼠 SDH 活 性最 高 时 雌 鼠 的 SDH 活 性 却 最 低 。SDH 活 性 的 周 期 节 律 通 过 琥 珀 酸 氧 化 酶 和 细 胞 色 素 C 还 原酶 的 显 示 :SDH 在 光 照 时 段 具 最 低 的 还 原 率 , 在 无 光 照 的 暗 期 阶 段 活 性 最 强 。2.2 糙 面 内 质 网 的 时 间 生 物 学鼠 肝 细 胞 中 糖 元 含 量 与 节 律 变 化 具 有 很 强 的 时 间 相 关 ,RNA 的 数 量 和 结 构 的 时 间 变 化为 : 在 早 上 糖 元 含 量 最 大 时 , 肝 细 胞 中 RNA 为 强 嗜 碱 性 染 色 或 颗 粒 状 , 而 在 晚 上 糖 元 含 量 最小 时 ,RNA 量 较 少 , 在 细 胞 质 中 较 分 散 。2.3 溶 酶 体 的 时 间 生 物 学一 个 有 趣 的 发 现 是 细 胞 通 过 自 噬 作 用 对 细 胞 废 物 的 处 理 并 不 是 随 意 进 行 的 , 这 种 过 程在 24 小 时 内 也 有 一 定 的 时 间 组 织 形 式 , 在 肝 细 胞 、 肾 小 管 内 皮 细 胞 , 胰 腺 泡 细 胞 中 的 自 噬过 程 在 光 照 时 期 占 优 势 。2.4 高 尔 基 复 合 体 的 时 间 生 物 学Vchiyama 等 观 察 到 高 尔 基 复 合 体 的 标 志 酶 —— 硫 胺 素 焦 磷 酸 化 酶 (Thiaminepyrophosphatase, TPPase) 活 性 的 近 日 节 律 变 化 。

在 鼠 肝 细 胞 TPPase 活 性 高 是 发 生 在 从 明 转 向 暗 或 暗 向 明 转 变 的 时 段 , 在 21:00 点 , 鼠肝 细 胞 高 尔 基 复 合 体 , 较 大 且 伸 展 状 , 其 TPPase 的 活 性 强 , 中 午 和 午 夜 , 高 尔 基 复 合 体 数较 少 , 囊 泡 较 少 , 束 泡 收 缩 或 呈 圆 形 , 酶 标 记 不 明 显 。2.5 细 胞 膜 的 时 间 变 化5 , -AMP 酶 被 认 为 是 质 膜 上 的 一 种 很 好 的 标 志 酶 , 通 过 组 织 化 学 和 生 物 化 学 技 术 发 现 5 ,-AMP 酶 有 24 小 时 周 期 节 律 变 化 。 如 鼠 肝 组 织 细 胞 浆 5 , -AMP 酶 活 性 在 24 小 时 内 的 变 化 : 如果 动 物 保 持 在 从 6:00-18:00 处 于 光 照 环 境 , 而 18:00-6:00 为 黑 暗 环 境 , 则 在 13:00 时 5 ,-AMP 酶 呈 现 高 峰 点 , 而 在 22:00 呈 现 最 低 点 。细 胞 内 超 微 结 构 的 周 期 节 律 变 化 和 细 胞 功 能 性 质 不 同 相 关 , 这 些 节 律 性 具 有 非 常 重 要生 物 意 义 , 可 以 在 很 大 程 度 上 影 响 有 毒 物 质 和 药 物 耐 受 的 方 式 是 产 生 24 小 时 周 期 还 是 年 周期 的 慢 性 毒 性 反 应 , 这 种 细 胞 结 构 和 功 能 的 节 律 变 化 使 我 们 能 很 好 理 解 药 物 的 新 陈 代 谢 和 药效 的 昼 夜 节 律 和 年 节 律 变 化 。3. 细 胞 增 殖 的 时 间 生 物 学检 测 哺 乳 动 物 许 多 正 常 组 织 显 示 , 细 胞 周 期 中 DNA 合 成 及 有 丝 分 裂 具 有 近 日 节 律 特 点 ,如 利 用 余 位 弦 函 数 法 对 成 年 鼠 消 化 道 细 胞 DNA 合 成 进 行 分 析 , 显 示 最 低 振 幅 的 是 十 二 指 肠 ,但 其 节 律 最 清 楚 , 振 幅 最 高 显 示 在 口 腔 。 研 究 发 现 , 有 很 高 的 DNA 合 成 节 律 振 幅 的 消 化 道 细胞 , 如 舌 、 食 道 、 胃 、 结 肠 、 直 肠 并 不 代 表 DNA 合 成 一 定 很 高 , 有 时 也 预 示 癌 变 的 倾 势 。3.1 明 暗 状 态 对 细 胞 增 殖 节 律 的 影 响在 标 准 的 明 暗 周 期 为 12:12 小 时 的 状 态 下 , 随 意 进 食 的 雌 鼠 上 皮 细 胞 有 丝 分 裂 指 数 的 近日 节 律 和 细 胞 增 殖 节 律 有 很 强 的 同 步 性 。3.2 缺 乏 明 暗 周 期 对 细 胞 增 殖 节 律 的 影 响当 啮 齿 类 动 物 处 于 全 光 照 或 全 黑 暗 环 境 中 , 虽 然 细 胞 增 殖 没 有 与 环 境 同 步 , 但 要 受 到环 境 变 化 的 影 响 , 如 处 于 黑 暗 或 致 盲 动 物 的 角 膜 细 胞 分 裂 指 数 的 群 体 节 律 未 变 , 但 分 裂 阶 段时 间 发 生 了 变 化 ; 相 反 , 如 果 是 持 续 光 照 , 则 节 律 的 振 幅 减 小 或 变 的 平 展 。3.3 进 食 时 间 对 细 胞 增 殖 节 律 的 影 响与 造 血 和 消 化 有 关 的 器 官 , 限 制 进 食 时 间 较 光 照 对 DNA 合 成 的 影 响 更 大 , 甚 至 对 抗 光 照的 作 用3.4 睡 眠 周 期 和 细 胞 增 殖 节 律细 胞 增 殖 高 峰 和 睡 眠 具 一 定 关 系 , 但 并 不 是 所 有 组 织 细 胞 的 增 殖 都 与 睡 眠 有 关 , 如 人 的上 皮 细 胞 和 骨 髓 细 胞 分 裂 活 动 多 数 发 生 在 夜 间 。3.5 免 疫 细 胞 的 增 殖 节 律人 体 外 周 血 中 嗜 中 性 粒 细 胞 、 单 核 细 胞 、 杀 伤 细 胞 (killer cell K 细 胞 )、 自 然 杀 伤 细 胞(natural killer cell NK 细 胞 ) 和 某 些 T 淋 巴 细 胞 的 数 量 , 白 天 高 于 夜 间 , 峰 值 出 现 于 正 午 12:00

前 后 。 而 总 白 细 胞 、 总 淋 巴 细 胞 、B 细 胞 、 总 T 细 胞 、 辅 助 性 T 淋 巴 细 胞 (TH)、 巨 噬 细 胞 、嗜 酸 性 粒 细 胞 的 数 量 , 则 是 夜 间 睡 眠 期 高 于 白 天 活 动 期 , 峰 值 出 现 于 午 夜 0 点 左 右 。外 周 免 疫 细 胞 的 节 律 性 变 动 , 可 能 与 骨 髓 、 胸 腺 等 中 枢 免 疫 器 的 机 能 活 动 有 关 。 有 资 料指 出 , 人 骨 髓 中 处 于 分 裂 期 的 细 胞 的 比 例 , 具 有 昼 夜 节 律 性 变 动 , 深 夜 最 高 (13.1%), 清晨 降 到 最 低 (7.6%)。 此 变 化 与 血 中 B 细 胞 数 量 的 昼 夜 节 律 性 变 化 平 行 。4. 细 胞 周 期 时 间4.1 哺 乳 动 物 正 常 组 织 的 细 胞 周 期哺 乳 动 物 正 常 组 织 的 细 胞 周 期动 物 动 物 组 织各 阶 段 持 续 时 间 ( 小 时 )C G1 S G2+M大 鼠 小 肠 隐 窝 上 皮 10.5 2 6.5 1+1小 鼠 小 肠 隐 窝 上 皮 13.1 4.6 6.9 1+0.7大 鼠 淋 巴 细 胞 12 3 8 1大 鼠 嗜 酸 细 胞 12 3 8 1大 鼠 精 原 细 胞 60 18 24.5 15.5+2小 鼠 乳 腺 上 皮 64 37.7 21.7 3+1.6大 鼠 正 常 肝 47.5 28 16 1.8+1.7大 鼠 再 生 肝 15 3.5 8 3.54.2 哺 乳 动 物 移 植 性 肿 瘤 的 细 胞 周 期哺 乳 动 物 移 植 性 肿 瘤 的 细 胞 周 期肿 瘤 种 类各 阶 段 持 续 时 间 ( 小 时 )C G1 S G2+M小 鼠 腺 癌 755(4 天 ) 12 3.5 7 0.5+1(0.5~2.5)小 鼠 乳 腺 癌 15 6.5 6.5 2+0.5小 鼠 艾 氏 实 体 瘤 19.1 7.5 8.8 1.8+1(0.5~4.5)小 鼠 肉 瘤 180(5 天 ) 14 3 8 2.5+0.5(0.8~6.8)小 鼠 肉 瘤 180(2 天 ) 18.4 1.4 13.7 1.2+1.2大 鼠 腺 癌 A12(6 天 ) 21 9.4 8.9 2.4大 鼠 纤 维 肉 瘤 A2(4 代 ) 53 39 9 44.3 体 外 组 织 培 养 的 细 胞 周 期体 外 组 织 培 养 的 细 胞 周 期细 胞 种 类各 阶 段 持 续 时 间 ( 小 时 )G1 S G2 M人 的 宫 颈 癌 HeLa S3 8 9.5 3 0.7人 的 宫 颈 癌 HeLa 10.5 10 4 0.5小 鼠 成 纤 维 细 胞 L60 9~10 6~7 2~4 1

小 鼠 成 纤 维 细 胞 L60T 4~4.5 8 3~3.5 0.5小 鼠 成 纤 维 细 胞 L-V166 6.5 10 3.5 1小 鼠 皮 肤 上 皮 8.7 11.82 未 定 未 定小 鼠 淋 巴 瘤 L5178 1.8 7.3 1.2 0.5小 鼠 艾 氏 腹 水 瘤 5.7 8.5 3.8 1人 胚 肺 成 纤 维 细 胞 W1-38 6 6 4 0.8中 国 仓 鼠 卵 草 细 胞 (CHO) 4.7 4.1 2.8 0.8第 九 章 时 间 生 物 学 的 分 子 基 础 研 究长 久 以 来 , 对 人 与 时 间 的 关 系 一 直 都 令 人 着 迷 。 从 蓝 细 菌 到 人 , 几 乎 所 有 生 物 体 都 存 在调 控 机 体 生 命 活 动 的 近 日 节 律 (circadian rhythms)。 近 日 节 律 是 至 今 研 究 的 最 多 、 最 深 入 的节 律 。 许 多 生 物 体 的 行 为 , 生 理 及 生 化 变 化 呈 现 约 24 小 时 为 周 期 的 变 化 。 其 中 有 一 些 变 化只 存 在 于 环 境 刺 激 下 , 而 另 一 些 节 律 甚 至 在 没 有 环 境 改 变 的 情 况 下 任 持 续 存 在 。 这 种 与 地 球自 转 大 致 相 适 应 且 无 外 部 刺 激 时 仍 存 在 的 周 期 性 发 生 节 律 称 为 近 日 节 律 。近 日 系 统 包 含 三 个 基 本 要 素 : 接 受 和 传 递 外 界 环 境 刺 激 至 振 荡 器 的 输 入 途 径 ; 启 动 产 生节 律 性 的 振 荡 器 ; 产 生 明 显 节 律 的 输 出 成 分 。 所 有 生 物 体 近 日 钟 的 共 同 特 点 成 为 多 种 生 物 钟输 出 的 基 础 。 哺 乳 动 物 受 近 日 钟 影 响 的 过 程 包 括 消 化 、 体 温 调 节 、 激 素 分 泌 、 及 诸 如 睡 眠 起始 时 间 等 行 为 。 近 日 节 律 重 要 的 生 理 意 义 就 在 于 使 生 物 体 的 生 理 功 能 和 活 动 根 据 外 界 环 境 的昼 夜 变 化 , 以 日 周 期 的 形 式 有 秩 序 、 有 节 奏 地 进 行 , 使 生 物 对 环 境 变 化 作 更 好 的 前 瞻 性 适 应 。近 二 十 年 , 遗 传 学 家 对 生 物 钟 尤 其 是 近 日 钟 进 行 分 子 水 平 的 研 究 , 逐 步 在 几 种 不 同 生 物 中 分离 了 生 物 钟 突 变 型 , 随 着 重 组 DNA 技 术 的 发 展 , 为 进 一 步 阐 明 生 物 钟 机 制 奠 定 了 基 础 。第 一 节 近 日 钟 有 关 的 基 因通 过 测 定 生 物 节 律 的 改 变 与 表 现 型 之 间 的 关 系 , 发 现 了 某 些 生 物 种 类 中 有 节 律 变 异 的 品系 , 并 且 进 一 步 鉴 定 了 一 些 生 物 钟 突 变 型 。 在 蓝 细 菌 , 链 孢 霉 , 果 蝇 , 小 鼠 中 已 经 得 到 钟 基因 的 突 变 体 。 钟 基 因 的 分 子 生 物 学 研 究 对 理 解 生 物 钟 的 分 子 机 制 很 有 益 。 下 面 将 介 绍 一 些 主要 的 近 日 钟 基 因 。1. 低 等 生 物 的 钟 基 因目 前 , 已 经 有 若 干 典 型 钟 基 因 得 到 鉴 定 并 进 行 了 克 隆 和 测 序 。 如 链 孢 菌 属 的frequency(frq) 基 因 , 果 蝇 的 period(per) 基 因 和 timeless(tim) 基 因 。1.1 链 孢 菌 属frq 在 链 孢 菌 属 中 与 分 生 孢 子 的 节 律 产 生 有 关 。 该 基 因 的 表 达 呈 现 近 日 周 期 性 。frq 发 生

突 变 则 其 分 生 节 律 随 之 发 生 改 变 ; 过 量 表 达 则 会 导 致 分 生 节 律 的 丧 失 。1.2 果 蝇1984 年 克 隆 出 per 基 因 。 果 蝇 中 per 基 因 总 长 约 为 13kb, 有 8 个 外 显 子 , 包 括 1218 个 氨基 酸 的 开 放 阅 读 框 架 。 果 蝇 per 基 因 在 脑 中 的 蛋 白 表 达 呈 现 近 日 周 期 性 变 化2. 小 鼠 钟 基 因1997 年 5 月 Cell 杂 志 报 道 了 美 国 西 北 大 学 的 Takahashi 研 究 小 组 成 功 克 隆 了 小 鼠 的 生物 钟 基 因 , 并 将 此 命 名 为 钟 基 因 (clock gene)。clock 基 因 长 约 100kb, 有 24 个 外 显 子 ,该 基 因 突 变 小 鼠 的 某 些 生 物 钟 周 期 比 正 常 鼠 长 , 其 中 有 一 些 完 全 丧 失 了 生 理 节 律 。3. 人 类 钟 基 因在 发 现 小 鼠 clock 基 因 之 后 , 在 人 17 号 染 色 体 短 臂 上 编 码 调 节 蛋 白 的 DNA 序 列 时 克 隆 到 一个 新 基 因 , 其 表 达 具 备 上 述 节 律 基 因 的 基 本 特 征 , 命 名 为 日 冕 基 因 (rigui gene)。第 二 节 生 物 钟 作 用 机 制1. 近 日 生 物 钟 分 子 模 型对 于 内 源 自 给 的 近 日 生 物 钟 分 子 机 制 , 已 提 出 了 多 种 假 说 或 模 型 , 各 模 型 之 间 即 不 相 互 排斥 也 不 都 详 尽 而 无 一 遗 漏 。1.1 振 荡 器 简 介生 物 钟 的 核 心 是 一 组 能 自 律 地 产 生 振 荡 信 号 ( 即 其 活 动 具 有 自 动 节 律 ) 的 脑 内 结 构 , 称 之 为振 荡 器 (oscillator), 其 中 具 有 主 导 作 用 的 , 称 为 起 搏 点 (pacemaker)。 振 荡 器 通 过 特 定 的感 受 器 和 感 觉 传 入 通 路 , 接 受 环 境 收 拾 因 子 的 影 响 , 以 调 整 自 身 的 振 荡 节 律 , 使 其 与 环 境 节 律同 步 ; 同 时 , 它 发 出 震 荡 信 号 ( 周 期 性 变 化 的 神 经 信 号 或 体 液 因 素 ) 去 影 响 其 他 各 种 生 理 机 能系 统 , 使 它 们 的 活 动 按 一 定 的 节 律 进 行 。振 荡 器 是 一 组 近 日 节 律 表 达 的 基 因 及 其 编 码 的 蛋 白 组 成 , 是 维 持 内 源 性 生 物 钟 运 转 的 的 核 心元 件 。 它 接 受 外 传 入 的 信 号 , 引 起 相 应 的 基 因 表 达 , 并 控 制 与 生 物 钟 相 关 的 信 号 输 出 路 径 , 使生 物 体 产 生 近 日 节 律 活 动 。 单 细 胞 的 振 荡 器 调 控 自 身 细 胞 的 近 日 节 律 , 而 多 细 胞 生 物 的 振 荡 器定 位 于 特 定 的 细 胞 , 分 布 在 下 丘 脑 视 交 叉 上 核 (suprachiasmatic nucleus,SCN), 视 网 膜 , 松果 体 腺 中 , 通 过 突 触 活 动 和 分 泌 有 关 的 激 素 和 因 子 产 生 近 日 节 律 。近 年 发 现 外 周 组 织 肝 , 肺 , 骨 骼 肌 细 胞 中 也 存 在 着 近 日 节 律 振 荡 器 必 需 的 分 子 机 制 。SCN 是 哺 乳 动 物 的 主 要 振 荡 器 。 它 是 下 丘 脑 前 方 的 一 对 核 团 , 位 于 视 交 叉 的 上 方 、 第 三 脑 室底 的 两 恻 。SCN 与 脑 的 其 他 区 域 间 有 丰 富 的 纤 维 联 系 。 其 传 入 纤 维 中 有 直 接 来 自 视 网 膜 的 纤 维 和

来 自 外 侧 膝 状 体 腹 恻 部 的 纤 维 , 这 些 纤 维 使 SCN 获 得 环 境 授 时 因 子 的 信 息 。 传 出 纤 维 有 四 路 ,通 过 传 出 纤 维 SCN 可 将 其 振 荡 信 号 传 给 其 他 机 能 系 统 。1.2 转 录 反 馈 抑 制 环 路所 有 的 生 物 钟 其 重 要 的 负 反 馈 都 发 生 在 转 录 水 平 上 , 基 因 表 达 的 振 荡 模 式 是 转 录 因 子 诱 导其 他 钟 基 因 的 表 达 , 然 后 再 负 反 馈 调 节 自 身 的 转 录 , 通 常 , 这 些 负 向 元 件 首 先 受 可 以 再 调 定生 物 钟 的 环 境 信 号 的 影 响 , 其 周 相 决 定 了 振 荡 器 的 总 周 相 。1.3 小 鼠 分 子 钟 作 用 模 式小 鼠 分 子 钟 作 用 模 式 是 第 一 个 被 提 出 来 的 :SCN 中 , 神 经 细 胞 内 分 子 钟 是 由 相 互 作 用 的 正 向和 负 向 转 录 -/ 翻 译 - 反 馈 环 路 组 成 。 负 反 馈 环 路 涉 及 到 三 种 period 基 因 (mPer1-3) 和 两 种Cryptochrome 基 因 (mCry1,mCry2) 的 动 态 调 控 。 含 有 PAS 蛋 白 的 转 录 因 子 即 CLOCK 和 BMAL1驱 动 mPer 和 mCry 基 因 的 节 律 性 转 录 。 当 mPER 和 mCRY 蛋 白 被 翻 译 出 来 时 , 二 者 形 成 多 聚 体 复合 物 , 转 入 核 内 。 在 核 中 ,mCRY 蛋 白 作 为 负 调 控 子 直 接 与 CLOCK 和 / 或 BMAL1 作 用 , 从 而 抑 制 转录 。 与 此 同 时 ,mPER2 促 进 Bmal1 的 节 律 性 转 录 ,Bmal1 的 表 达 时 相 与 mPer/mCry 的 相 反 , 这 样就 形 成 了 一 个 负 反 馈 环 路 。BMAL1 的 增 加 促 进 CLOCK:BMAL1 异 二 聚 体 化 , 而 异 二 聚 体 化 是mPer/mCry 转 录 循 环 再 次 启 动 所 需 要 的 。 因 而 正 反 馈 加 强 了 负 反 馈 环 路 的 调 控 能 够 , 就 使 生 物 钟周 而 复 始 不 停 息 。2. 小 结近 日 节 律 是 人 体 生 物 学 的 一 个 重 要 的 方 面 。 激 素 水 平 , 药 物 动 力 学 的 一 时 变 化 以 及 疾 病 的方 方 面 面 揭 示 了 近 日 钟 对 人 体 生 理 和 病 理 的 影 响 无 处 不 在 。 人 体 近 日 系 统 功 能 紊 包 括 飞 机 时 差反 应 , 和 更 多 的 慢 性 病 如 昼 夜 睡 眠 紊 乱 及 换 班 工 作 。 对 钟 基 因 及 其 蛋 白 产 物 如 何 相 互 作 用 形 成分 子 钟 的 理 解 , 给 SCN 药 理 学 提 供 前 所 未 有 的 机 遇 , 它 的 美 好 前 景 是 药 理 学 的 介 入 , 从 而 快 速调 定 生 物 钟 到 新 的 时 间 , 这 对 飞 机 时 差 反 应 , 睡 眠 紊 乱 和 一 些 神 经 精 神 疾 病 的 治 疗 将 具 有 革 命性 的 意 义 。第 十 章 时 间 生 物 学 在 生 物 医 学 工 程 中 的 应 用第 一 节 引 言1. 时 间 生 物 医 学 工 程 及 时 间 生 物 医 学 技 术时 间 生 物 医 学 研 究 在 揭 示 生 物 节 律 时 需 要 长 期 连 续 高 频 采 样 和 大 量 数 据 的 时 间 序 列 分析 处 理 , 从 而 才 能 揭 示 生 命 体 内 时 间 结 构 和 变 化 的 规 律 , 并 根 据 相 应 的 生 物 节 律 特 点 , 对 病人 进 行 定 时 定 量 治 疗 。 为 此 , 人 们 迫 切 需 要 能 够 长 时 、 连 续 、 自 动 地 检 测 记 录 和 分 析 处 理

动 物 及 人 体 节 律 性 生 物 信 号 的 仪 器 , 以 及 能 编 程 进 行 定 时 定 量 治 疗 处 理 的 起 博 器 、 输 液 泵 和治 疗 仪 等 装 置 。由 此 , 一 个 交 叉 性 很 广 、 应 用 性 极 强 , 以 专 门 化 研 究 如 何 使 生 物 医 学 技 术 和 工 程 与 时 间 生 物学 有 机 结 合 起 来 , 解 决 实 验 研 究 、 医 学 临 床 和 其 它 实 际 推 广 应 用 等 问 题 为 主 要 任 务 的 新 兴 分支 学 科 — 时 间 生 物 医 学 技 术 和 时 间 生 物 工 程 学 便 逐 渐 发 展 起 来 。第 二 节 时 间 生 物 学 信 息 的 采 集生 物 医 学 工 程 技 术 在 时 间 生 物 学 中 的 应 用 很 重 要 的 一 方 面 是 生 物 医 学 信 息 的 采 集 。 随 着传 感 器 技 术 、 计 算 机 技 术 、 微 电 子 技 术 的 发 展 , 在 时 间 生 物 学 的 研 究 中 新 的 生 物 节 律 信 息 采集 装 置 层 出 不 穷 , 这 些 装 置 的 智 能 化 , 自 动 化 程 度 都 有 较 大 提 高 。 本 节 介 绍 一 些 在 时 间 生 物学 实 验 中 较 先 进 的 , 具 有 代 表 性 的 装 置 的 原 理 和 应 用 。1. 常 规 生 理 节 律 监 测 装 置体 温 的 测 量 对 时 间 生 物 学 有 重 要 的 意 义 。 虽 然 体 温 变 化 相 对 较 慢 , 可 采 取 间 断 采 样 测量 的 方 式 (0.5h,1h, 或 2h), 但 在 对 人 体 或 动 物 体 温 节 律 的 长 期 或 连 续 监 测 中 , 临 床 上 常 用 的水 银 温 度 计 并 不 合 适 。 目 前 主 要 采 用 的 是 基 于 温 度 传 感 器 的 电 子 数 字 温 度 计 和 基 于 热 辐 射 的红 外 线 温 度 监 测 仪 。在 时 间 生 物 学 的 研 究 中 , 体 核 温 度 的 测 定 是 非 常 重 要 的 。2. 血 压 监 测 仪 :一 个 人 的 血 压 , 有 其 昼 夜 波 动 节 律 , 它 是 一 系 列 有 时 序 的 数 值 组 成 的 系 列 , 检 测 时 必 须用 微 观 的 检 测 方 法 , 对 受 试 者 的 血 压 作 24h 的 昼 夜 观 察 , 记 录 其 收 缩 压 、 舒 张 压 的 中 值 、 峰相 位 、 振 幅 等 数 值 , 再 用 数 理 统 计 方 法 作 时 间 生 物 学 分 析 , 这 样 才 能 全 面 而 真 实 地 反 映 受 试者 的 血 压 情 况 。 血 压 测 量 的 方 法 很 多 , 可 分 为 直 接 法 和 间 接 法 两 种 。3. 连 续 心 电 图 检 测 仪 及 其 应 用Holter 心 电 图 系 统 就 是 一 种 连 续 监 测 心 电 的 系 统 , 精 确 的 自 动 分 析 与 诊 断 是 心 电 Holter系 统 中 的 重 要 技 术 。ECG 自 动 分 析 是 随 着 Holter 和 冠 心 病 监 护 系 统 的 问 世 而 在 近 30 多 年 内发 展 起 来 的 自 动 分 析 和 诊 断 技 术 ; 随 着 人 们 对 心 电 图 信 号 认 识 的 深 化 、 计 算 机 技 术 的 发 展 和动 态 心 电 监 护 系 统 的 出 现 , 使 心 电 自 动 分 析 技 术 有 了 长 足 的 发 展 , 使 从 心 电 信 号 中 提 取 出 更多 有 价 值 的 时 间 生 物 学 信 息 成 为 可 能 , 而 将 这 些 信 息 用 于 对 心 血 管 疾 病 的 研 究 和 对 临 床 指导 , 也 提 高 了 心 电 Holter 的 临 床 应 用 效 果 , 促 进 其 推 广 应 用 和 发 展 , 为 心 血 管 病 患 者 带 来 更多 的 福 音 。

4. 血 氧 饱 和 度 和 呼 吸 频 率 监 测 仪足 够 的 氧 供 应 是 所 有 生 命 的 基 础 , 动 脉 血 氧 饱 和 度 是 反 映 血 氧 的 重 要 参 数 。 利 用 时 间生 物 学 方 法 对 机 体 的 血 氧 饱 和 度 和 呼 吸 频 率 进 行 研 究 , 在 临 床 上 有 重 大 意 义 。 呼 吸 频 率 和 血氧 饱 和 度 的 监 测 仪 已 较 广 泛 的 应 用 于 临 床 和 科 研 。5. 连 续 血 糖 监 测血 糖 的 监 测 对 生 理 学 和 临 床 医 学 都 有 重 要 的 意 义 , 连 续 血 糖 值 监 测 成 了 糖 尿 病 治 疗 的 一个 重 要 组 成 部 分 。 目 前 已 研 究 出 多 种 连 续 血 糖 监 测 系 统 。 血 糖 连 续 监 测 分 为 两 种 : 一 种 是 连续 抽 取 患 者 体 液 监 测 ; 另 一 种 是 将 传 感 器 植 人 体 表 或 体 内 连 续 监 测 。 根 据 系 统 大 小 和 应 用 场所 不 同 , 可 将 其 分 为 3 类 :(1) 床 边 监 护 型 ,(2) 携 带 型 ;(3) 完 全 植 入 型 。6. 消 化 道 生 理 参 数 动 态 监 测消 化 系 统 是 人 体 对 食 物 的 消 化 和 吸 收 主 要 功 能 系 统 , 具 有 重 要 的 生 理 意 义 。 近 几 年 来 ,医 学 界 和 生 物 医 学 工 程 界 对 消 化 系 统 功 能 性 疾 病 诊 断 的 研 究 越 来 越 重 视 。 新 概 念 、 新 方 法 和新 技 术 不 断 出 现 , 食 道 动 力 学 ( 食 道 运 动 学 )、 胃 肠 动 力 学 的 研 究 也 越 来 越 受 到 重 视 。 传 统 的胃 镜 检 查 和 消 化 道 造 影 等 手 段 主 要 用 于 胃 溃 疡 或 癌 症 等 具 有 形 态 学 病 变 的 疾 病 诊 断 , 却 缺 乏对 于 功 能 性 疾 病 诊 断 的 能 力 。 随 着 传 感 器 技 术 、 微 电 子 技 术 、 计 算 机 技 术 的 发 展 , 消 化 道 功能 性 疾 病 的 研 究 和 诊 断 技 术 不 断 提 高 。 在 引 入 时 间 生 物 学 概 念 发 展 起 来 的 消 化 系 统 功 能 动 态监 测 技 术 就 是 其 中 最 重 要 的 创 新 性 技 术 。 消 化 功 能 动 态 监 测 技 术 给 消 化 道 功 能 性 疾 病 的 早 期和 准 确 诊 断 带 来 了 新 的 突 破 。7. 实 验 动 物 行 为 活 动 监 测 装 置 及 应 用和 生 命 科 学 的 其 它 领 域 一 样 , 时 间 生 物 学 的 研 究 也 离 不 开 动 物 实 验 , 许 多 生 物 节 律 是 在动 物 的 生 理 行 为 中 体 现 出 来 的 。 行 为 是 机 体 的 重 要 功 能 表 现 。 对 实 验 动 物 生 理 行 为 的 连 续 观察 , 是 时 间 生 物 学 研 究 的 重 要 内 容 之 一 , 而 且 对 涉 及 神 经 科 学 的 时 间 药 理 学 、 行 为 生 理 学 、心 理 药 理 学 等 研 究 领 域 尤 为 重 要 。第 三 节编 入 程 序 的 灌 注 泵 和 心 脏 起 博 器随 着 科 学 的 发 展 , 对 人 工 脏 器 的 研 制 和 临 床 应 用 不 断 增 加 , 如 暂 时 替 用 的 人 工 脏 器 有 人工 心 肺 机 , 左 室 辅 助 装 置 , 全 人 工 心 脏 , 人 工 肾 , 人 工 肝 等 ; 长 期 植 入 体 内 的 有 人 工 心 瓣 ,人 工 关 节 , 人 工 皮 , 人 工 心 脏 , 人 工 胰 , 起 博 器 和 长 期 植 入 体 内 灌 注 泵 等 。1 胰 岛 素 灌 注 泵 和 人 工 胰人 们 研 制 出 了 能 按 需 释 放 胰 岛 素 的 注 射 装 置 , 包 括 “ 开 环 人 工 胰 ” 和 “ 闭 环 人 工 胰 ”。“ 开

环 人 工 胰 ” 即 微 型 胰 岛 素 泵 , 为 携 带 式 不 带 血 糖 传 感 器 的 胰 岛 素 输 出 系 统 , 内 装 精 密 的 电 子控 制 系 统 , 预 先 程 序 化 设 定 胰 岛 素 注 射 剂 量 , 也 可 人 工 控 制 剂 量 与 速 度 。 这 种 胰 岛 素 灌 注 泵是 采 用 电 子 控 制 电 路 控 制 一 个 胰 岛 素 注 射 装 置 来 实 现 按 需 供 给 胰 岛 素 。在 “ 开 环 人 工 胰 ” 研 究 的 基 础 上 , 研 究 者 进 一 步 开 发 出 了 具 有 血 糖 检 测 , 胰 岛 素 和 葡 萄糖 注 射 泵 , 以 及 由 计 算 机 模 拟 及 控 制 的 三 位 一 体 的 “ 闭 环 人 工 胰 ”。 它 每 隔 一 段 时 间 检 测 皮下 体 液 并 获 得 血 糖 数 据 。 按 一 定 的 算 法 计 算 出 所 需 的 胰 岛 素 ( 或 在 低 血 糖 时 用 葡 萄 糖 ) 的 注射 量 , 以 控 制 胰 岛 素 的 释 放 , 真 正 实 现 了 智 能 输 送 , 因 此 可 真 正 称 为 “ 人 工 胰 ”, 目 前 已 用于 危 重 病 人 的 抢 救 和 护 理 。2. 程 序 化 输 药 泵随 着 科 技 的 发 展 现 在 出 现 了 智 能 型 医 用 输 液 泵 , 它 有 以 下 功 能 :(1) 可 精 确 测 量 和 控 制输 液 速 度 和 输 液 量 (2) 液 流 线 性 度 好 , 不 产 生 脉 动 ;(3) 能 对 气 泡 、 空 液 、 漏 液 、 心 率 异常 和 输 液 管 阻 塞 等 异 常 情 况 进 行 报 警 , 并 自 动 切 断 输 液 (4) 实 现 智 能 控 制 输 液 。3 心 脏 起 博 器心 脏 起 博 器 是 一 种 医 用 电 子 仪 器 , 它 发 放 电 脉 冲 , 刺 激 心 脏 使 之 激 动 、 收 缩 , 以 模 拟 心脏 的 冲 动 发 生 和 传 导 等 电 生 理 功 能 , 从 而 治 疗 某 些 心 律 失 常 所 致 的 心 脏 机 能 障 碍 , 在 今 后 研制 人 工 脏 器 时 , 除 了 要 考 虑 设 计 和 研 制 的 人 工 脏 器 具 有 原 脏 器 特 有 的 功 能 外 , 还 要 考 虑 原 脏器 固 有 的 生 物 节 律 的 特 性 。 通 过 一 定 的 方 式 , 如 编 入 程 序 把 生 物 节 律 的 特 性 固 定 于 人 工 脏 器内 或 者 通 过 闭 环 控 制 系 统 , 使 得 人 工 脏 器 的 功 能 更 接 近 于 自 然 的 生 理 状 态 , 这 样 植 入 体 内 的人 工 脏 器 就 能 较 好 的 代 替 原 脏 器 的 功 能 , 从 而 达 到 最 佳 的 治 疗 效 果 。 所 以 , 时 间 生 物 学 在 人工 脏 器 的 设 计 和 研 制 中 也 占 有 重 要 的 地 位 。1 小 型 化 与 微 型 化2 综 合 化 与 专 业 化3 自 动 化 与 智 能 化4 网 络 化 与 模 块 化第 四 节 发 展 趋 势 和 展 望