LEkáRnICké LISTy® 7/2012 - Slovenská lekárnická komora

úČELná (FARMAko)TERAPIA vyBRAnÝCh oChoREníAlzheimerova choroba je závažnéneurodegeneratívne ochorenie mozgu,manifestujúce sa syndrómomdemencie a končiace letálne. Z dôvoduneznalosti etiológie nie je možné liečiťtoto ochorenie kauzálne, preto saterapia orientuje na ovplyvneniejednotlivých patogenetických článkovochorenia s možnosťou spomaliťprogres demencie a súčasne zvýšiťkvalitu života pacientov.Obr. č. 1:Normálne mozgové tkanivo. Mozgové tkanivo s amyloidnými plakmi(http://www.alzheimer-forschung.de/images/user-images/alzheimer-krankheit/illustrationen/illu_plaquesfibrillen.jpg)NeuropatológiaJedným z hlavných faktorov je produkcia a ukladanie patologickéhoproteínu β- amyloidu v podobe amyloidných plakov do okolianervových buniek v mozgovej kôre. β- amyloid je tvorený z transmembránovouloženého amyloidového prekurzorového proteínu(APP). za fyziologických podmienok je APP štiepený prevažne enzýmomα- sekretázou na krátke solubilné fragmenty nazývajúce saβ- peptidy, ktoré sa skladajú z 1-39 aminokyselín a zohrávajú úlohupri tvorbe nových neuronálnych synapsií. v prípade Alzheimerovejchoroby sa však uplatňujú β- a γ- sekretázy štiepiace dlhšie fragmentyβ- peptidu o dĺžke 42 a viac aminokyselín. (β- a γ- sekretázyštiepia amyloidový prekurzorový proteín aj za fyziologických podmienok,ale v bezvýznamnom množstve). vzniknutý β- peptid najprvoligomeruje pričom vzniknú veľmi neurotoxické molekuly, následnedochádza ku koagulácii týchto peptidov v extracelulárnompriestore mozgovej kôry, častice peptidov polymerizujú a vzniká patologickýproteín β- amyloid. drúzy β- amyloidu sa stávajú centramineurodegeneratívnych útvarov nazývajúcich sa Alzherimerovsképlaky. v oblasti plakov dochádza k sterilnému zápalu s uvoľnenímpôsobkov akútnej zápalovej fázy (interleukíny, cytokíny, voľné kyslíkovéradikály), aktiváciou zápalových enzýmov cyklooxygenáz,k uvoľneniu nadmerného množstva excitačných aminokyselín. Pôsobenímkyslíkových radikálov dochádza k oxidačnému stresu, lipidybunkovej membrány sú peroxidované a podliehajú apoptóze, pričomvzťah medzi počtom plakov, funkčným postihnutím a stupňomdemencie je priamo úmerný.v patogenéze ochorenia hrá dôležitú úlohu aj hyperexcitácianMdA receptorov (n-metyl-d-aspartátové receptory). Tieto sú zafyziologických podmienok zodpovedné za dlhodobú potenciáciuv procese učenia. v oblasti Alzheimerovských plakov dochádza k nadmernémuuvoľňovaniu excitačných aminokyselín – prednostne glutamátua v najviac postihnutých oblastiach hipokampu je narušenýaj jeho re-uptake . Glutamát sa nadmerne viaže na nMdA receptor,čím je stimulované otváranie kalciových kanálov. následnýzvýšený influx kalcia do neurónu aktivuje proteínkinázy a tie spúšťajúkaskádovitý proces, ktorého výsledkom je neuronálna apoptóza.Toxické oligoméry β- peptidu spôsobujú prostredníctvom aktivácieenzýmu GSk -3β (glykogén syntáza kináza 3β) hyperfosforyláciuintraneuronálneho proteínu tau. Tento proteín je za normálnychokolností exprimovaný v neurónoch a jeho úlohou je stabilizáciamikrotubúl v cytoskelete neurónových buniek. v prípadeAlzheimerovej choroby je však hyperfosforylovaný, postihnuté neuronálnevlákna polymerizujú a tvoria párové heliakálne filamenty,ktoré sú podkladom tzv. neurofibrilárnych tangles. následne koagulujúmikrotubuly, je narušený axonálny transport a postihnuté neurónypodliehajú apoptóze.okrem glutamátergného býva postihnutý aj acetylcholínergnýsystém, manifestujúci sa už v prvotných štádiách ochorenia, pretožeje zodpovedný za procesy učenia, najmä krátkodobú pamäťa vštepovanie nových informácií. k deficitu acetylcholínu dochádzajednak jeho zníženou tvorbou za pomoci acetylcholíntransferázyz acetylkoenzýmu A a cholínu, ako aj zníženým re-uptake zo synaptickejštrbiny. Jeho deficit sa prehlbuje súčasne zvýšenou tvorboubutyrylcholínesterázy štiepiacej acetylcholín na periférii.okrem acetylcholinegného a glutamátergného systému boli u Alzheimerovejchoroby zaznamenané aj deficity serotonínu, noradrenalínu,GABA, somatostatínu, substancie P a neuropeptidu y.nedostatok antiapoptotických a nadbytok proapoptotických faktorovtaktiež zohráva úlohu v patogenéze choroby. Býva preukázanánižšia produkcia faktoru CREB(proteín viažúci sa v genóme na element zodpovedný za odozvuna cAMP) a v dôsledku toho nižšia tvorba nervového rastového faktoruBdnF a iných. vyskytuje sa aj úbytok receptorov pre nervovérastové faktory, čím je znížená tvorba dendritických tŕňov, novýchsynapsií a neurónov.Pomerne často sa u ľudí trpiacich Alzheimerovou chorobou vyskytujúpríznaky metabolického syndrómu – diabetes mellitus, hypertenzia,abdominálna obezita, je hľadaná spojitosť medzi ACh a vaskulárnymirizikovými faktormi ako aj medzi ACh a výskytom ťažkoliečiteľných depresívnych fáz.Klinický obrazAlzheimerova choroba sa vyvíja postupne a nenápadne, má progredujúcicharakter a končí letálne. ochorenie možno rozdeliť dotroch štádií na základe straty pamäti a sebestačnosti.V začiatočnom štádiu dochádza k úbytku pamäti, intelektuálnychfunkcií a afázii. Býva pozorovaná aj cefalea (bolesť hlavy), závraty,zníženie intelektovej kapacity, spomalenie myslenia, čo znižujeaž znemožňuje sociálnu a ekonomickú aktivitu. Pacienti mávajú problémypri reči, čítaní a počítaní, pozoruje sa takisto určitý stupeň agnózie(strata schopnosti vnímať podnety privádzané do mozgu zozmyslových orgánov) a apraxie (strata naučených alebo vžitých pohybov,stereotypov, spôsobená funkčným poškodením určitej oblastimozgovej kôry, hoci hybnosť končatiny je neporušená), pacientimajú problémy s orientáciou v priestore a čase. Pre poruchy pamäti>>LEkáRnICké LISTy ® 7/2012 25