177 KB - Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii

188życiowych w wyniku czego dochodzi do dysfunkcjiukładów neuroprzekaźnikowychROLA UKŁADU GABA-ERGICZNEGOW ZABURZENIACH LĘKOWYCHUkład GABA-ergiczny jest głównym systememhamującym w mózgu. Neurony te zlokalizowane sąw większości struktur mózgowych i stanowią przeciwwagędla pobudzającego układu glutaminergicznego.Wspólnym elementem patogenezy zaburzeńlękowych jest nadmierna aktywność ciał migdałowatych,które odgrywają rolę w generowaniu lęku. Lekizwiększające aktywność układu gabaergicznego mogąnormalizować ich funkcję i w ten sposób zmniejszaćnasilenie zaburzeń lękowych.Pierwszą grupą leków które okazały się przydatnew leczeniu ZL są benzodiazepiny. Leki te wzmagająaktywność hamującą układu GABA-ergicznego w mózgupoprzez agonistyczny wpływ na receptor benzodiazepinowy,który jest podjednostką receptora GABA-A.Powoduje to zmianę konformacji przestrzennej receptorai wzrost dostępności endogennego kwasuγ-aminomasłowego (GABA). Receptor GABA-A składasię z kilku podjednostek: dwóch alfa, jednej betai dwóch gamma, z których każda może występowaćw kilku izoformach. Dla benzodiazepin i ich działaniaprzeciwlękowego najistotniejsza jest podjednostkaγ2. Na tej podstawie sformułowano hipotezę, wedługktórej przyczyną zaburzeń lękowych jest hipofunkcjaukładu GABA-ergicznego (Gormann 2003; Nemeroff2003). Została ona potwierdzona badaniami neuroobrazowymi,które wykazały zmniejszenie liczby tychreceptorów u chorych na ZL w porównaniu z osobamizdrowymi (Bremner i wsp. 2000).BADANIA KLINICZNE NAD SKUTECZNOŚCIĄLEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCHW ZABURZENIACH LĘKOWYCHNiektóre leki przeciwpadaczkowe wpływają naukład GABA-ergiczny, co stanowi istotę ich działaniaklinicznego. Zwiększenie hamującego działania tegoukładu na inne systemy przekaźnikowe okazało sięprzydatne w leczeniu padaczki. Z tego powodu podjętopróby ich zastosowania w leczeniu zaburzeń lękowych.JAN JARACZKarbamazepinaKarbamazepina po raz pierwszy została zarejestrowanaw 1962 roku w leczeniu neuralgii nerwutrójdzielnego, natomiast w leczeniu padaczkiw 1965. Poza padaczką stosowana jest w terapiistanów maniakalnych oraz w profilaktyce chorobyafektywnej dwubiegunowej. Mechanizm działaniakarbamazepiny polega na blokowaniu napięciowozależnych kanałów sodowych, czego skutkiem jestzmniejszenie uwalniania w mózgu neuroprzekaźnikówo działaniu pobudzającym. Karbamazepinawywiera także wpływ na receptory GABA-B (Waldeni Grunze 2000).Zaburzenia lękowe z napadami panikiPrzesłanką do zastosowania karbamazepiny w zaburzeniachlękowych z napadami paniki było przyjęcieprzez Uhde i wsp. (1988) hipotezy, według którejpatogeneza napadów paniki jest zbliżona do padaczki.W badaniu, którym objęto 14 chorych na zaburzenialękowe z napadami paniki, leczenie karbamazepinąspowodowało poprawę u 40% badanych, natomiastu 50% nastąpiło pogorszenie. Nie wykazano, aby nieprawidłowościw zapisie eeg stanowiły czynnik predykcyjnyodpowiedzi terapeutycznej. Jak dotąd nieopublikowano wyników badań randomizowanychz użyciem placebo, które wykazywały skutecznośćkarbamazepiny w zaburzeniach lękowych z napadamipaniki.Zaburzenia stresowe pourazowe (PTSD)Pierwsze badanie, którego celem była ocena przydatnościkarbamazepiny w leczeniu PTSD opublikowanow 1986 roku (Lipper i wsp. 1986). U 10chorych ze współwystępującymi zaburzeniami osobowościnastąpiło zmniejszenie nasilenia objawówPTSD, oceniane na podstawie skali ogólnego wrażeniaklinicznego (CGI). Zastosowanie karbamazepinyw innej grupie (n=10) chorych na PTSD spowodowałopoprawę stanu psychicznego, a w szczególnościzmniejszenie nasilenia zachowań agresywnych (Wolfi wsp. 1988).Skuteczność karbamazepiny oceniano takżeu dzieci i młodzieży w wieku 8-17 lat (n=28), u którychprzyczyną PTSD było nadużycie seksualnew dzieciństwie. U badanych współistniały takie zaburzeniapsychiczne jak: zaburzenia hiperkinetyczne,depresja, zachowania opozycyjno-buntownicze oraznadużywanie substancji psychoaktywnych. W wynikupodawania karbamazepiny w dawce 300-1200 mg nadobę u 22 spośród 28 badanych nastąpiło całkowiteustąpienie objawów PTSD (Looff i wsp. 1995).Wartość omówionych badań ogranicza niewielkaliczebność badanych grup chorych, otwarty charakteroraz to, że nie zastosowano standaryzowanych narzędzibadawczych do oceny nasilenia PTSD.

SKUTECZNOŚĆ LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH W LECZENIU ZABURZEŃ LĘKOWYCH 189WalproinianyKwas walproinowy i jego sole są obecnie stosowanew leczeniu padaczki oraz zaburzeń afektywnychdwubiegunowych. Mechanizm działania leku nie zostałdokładnie wyjaśniony. Prawdopodobnie walproinianyblokują napięciowo zależne kanały sodowe,a także wzmacniają depolaryzujące działanie związanez wypływem potasu z komórki nerwowej. Pośredniozwiększają także dostępność kwasu GABA oraz hamująmetabolizm serotoniny (Walden i Grunze 2000).Fobia społecznaJak dotąd opublikowano wyniki jednego badaniatypu otwartego, którym objęto 17 pacjentów z rozpoznaniemfobii społecznej. Zastosowanie kwasu walproinowegow dawce 500-2500 mg na dobę spowodowałoistotne zmniejszenie nasilenie lęku społecznego,ocenianego wg skali lęku społecznego Liebowitza(LSAS), u 41% chorych (Kinrys i wsp. 2003).Otwarty charakter badania oraz nieliczna grupaosób badanych nie pozwala na wyciąganie wnioskówo przydatności walproinianów w leczeniu fobii społecznej.Zaburzenia lękowe z napadami panikiBadania typu otwartego przeprowadzone u 12 chorychz napadami paniki wykazały umiarkowaną lubznaczną poprawę po zastosowaniu walproinianu sodu(Woodman i Noyes 1994). U 13 chorych z napadamipaniki i „niestabilnością emocjonalną”, u którychnie uzyskano poprawy w trakcie terapii poznawczeji zastosowania standardowych leków, kuracja walproinianamispowodowała zmniejszenie nasilenia lękuoraz normalizację nastroju (Baets i Bowen 1998). Nieopublikowano jak dotąd wyników badań randomizowanychobejmujących większe grupy chorych, którepozwoliłyby na ocenę pozycji walproinianów w leczeniuzaburzeń lękowych z napadami paniki.Zaburzenie stresowe pourazowe (PTSD)W jednym z badań zastosowano niskie dawkikwasu walproinowego (średnia dawka 109 mg/dobę)u 16 weteranów wojny wietnamskiej z rozpoznaniemPTSD. Zaobserwowano zróżnicowany wpływ leku naposzczególne objawy choroby. Istotna poprawa obejmowałatakie dolegliwości jak nadmierna pobudliwośćoraz unikanie sytuacji przypominających urazpsychiczny. Natomiast intensywność uporczywychwspomnień oraz ponownego doświadczania urazu nieuległa zmianie (Fesler 1991). Podobne efekty leczeniauzyskano przy zastosowaniu wyższych dawek leku(średnio 1365 mg/dobę), zapewniających stężeniew surowicy w przedziale 50-125 µg/ml w grupie weteranówwojennych z PTSD. Zmniejszeniu uległo takżenasilenie lęku oraz depresji, ocenianych przy pomocyskal Hamiltona. Korzystny wpływ walproinianów nanatrętne wspomnienia zdarzenia traumatyzującego,nadmierną czujność, oraz nasilenie depresji u chorychz PTSD opisali także Clark i wsp. (1999). Zastosowaneleczenie nie spowodowało zmniejszenia nasileniaunikania oraz „odrętwienia” emocjonalnego.Przeprowadzono także badania, których celembyła ocena skuteczności kwasu walproinowego u chorych,u których przyczyną PTSD był udział w wypadku,gwałt, czy śmierć bliskiej osoby. Lek stosowanyw średniej dawce 1400 mg na dobę nie spowodowałzmniejszenia nasilenia objawów w trakcie 8 tygodniowejobserwacji (Otte i wsp. 2004). Jedyne jak dotąd,niedawno opublikowane badania randomizowane,przeprowadzone w grupie 85 amerykańskich weteranówwojennych w podeszłym wieku nie potwierdziłyskuteczności walproinianów stosowanych w dawkachzapewniających średnie stężenie leku 82 (SD+/- 30)mg/L (Davis i wsp. 2008).Przedstawione wyniki badań nie pozwalają na jednoznacznąocenę miejsca walproinianów w leczeniuPTSD. Prawdopodobnie lek ten może znaleźć zastosowanieu chorych, u których w obrazie klinicznymdominują takie objawy jak nadpobudliwość, jednakjak dotąd nie określono czynników predykcyjnych dobrejodpowiedzi terapeutycznej, także w odniesieniudo specyficznych przyczyn wywołujących PTSD .PregabalinaPregabalina jest lekiem o szerokim spektrumdziałania klinicznego. Mechanizm działania wiążesię z powinowactwem do podjednostki α 2δ napięciowozależnych kanałów wapniowych. Podjednostka tareguluje uwalnianie neuroprzekaźników o działaniupobudzającym z pęcherzyków presynaptycznych,szczególnie w neuronach wykazujących nadmiernewyładowania. Przypuszcza się, że lek ten zwiększailość GABA w mózgu, ale nie wiadomo jaki jestmechanizm tego zjawiska (Stahl 2004). Pregabalinaznalazła zastosowanie w leczeniu padaczki oraz bóluneuropatycznego.Fobia społecznaPande i wsp. (2004) przeprowadzili jedyne jak dotądwieloośrodkowe badania randomizowane pregabalinyw dawce 150 mg i 600 mg z użyciem placebo,którymi objęto 135 chorych na fobię społeczną. Efektyterapeutyczne oceniano przy pomocy Skali LękuSpołecznego Liebowitza. W grupie chorych leczonychpregabaliną w dawce 600 mg na dobę, po 11 tygodniachnastąpiła istotnie większa redukcja ogólnego

190nasilenia lęku oraz unikania, a także nasilenia lękuspołecznego i unikania sytuacji społecznych niż uchorych leczonych placebo. Natomiast dawka 150 mgnie powodowała lepszych efektów terapeutycznychw porównaniu z placebo. Chorzy, którzy otrzymywaliwyższą dawkę leku najczęściej zgłaszali skargi na sennośćoraz zawroty głowy.Zaburzenia lękowe uogólnione (ZLU)Celem wieloośrodkowych badań randomizowanychz użyciem placebo było porównanie skuteczności pregabaliny,stosowanej w trzech dawkach 200 mg, 400 mgi 450 mg na dobę w grupie 344 chorych z rozpoznaniemZLU. Począwszy od 1 tygodnia, w kolejnych punktach6 tygodniowej obserwacji nasilenie objawów ZLU byłoistotnie mniejsze w 3 grupach chorych leczonych pregabaliną,w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo.Do najczęstszych działań niepożądanych należałyzawroty głowy oraz nadmierna sedacja. W zależnościod dawki leku, u 9-13% badanych zaszła koniecznośćprzerwania leczenia z powodu objawów ubocznych,co stanowiło wskaźnik podobny, jak w grupie leczonejplacebo (8%) (Pohl i wsp. 2005). W innych badaniachwykazano podobny efekt terapeutyczny pregabaliny wdawce 300-600 mg na dobę i alprazolamu w grupiechorych na ZLU. Oceniane leki wykazywały większąskuteczność w porównaniu z placebo. Na podstawieanalizy wyników autorzy sugerują dawkę 300 mg pregabalinyjako najbardziej efektywną dla większości pacjentów(Rickels i wsp. 2005). Przeprowadzono takżewieloośrodkowe badania porównawcze pregabaliny,wenlafaksyny oraz placebo, którymi objęto 421 chorych.Efekt leczenia pregabaliną w dawce 400 i 600 mgoraz wenlafaksyną 75 mg na dobę był istotnie lepszyniż placebo. Zmniejszenia nasilenia objawów nastąpiłoszybciej w trakcie leczenia pregabaliną (po tygodniu)niż wenlafaksyną (po 2 tygodniach). Lek zmniejszałnasilenie lęku, zaburzeń snu oraz wywierał korzystnywpływ na nastrój (Montgomery i wsp. 2006).Przeprowadzone badania kontrolowane z użyciemplacebo wskazują, że pregabalina jest skutecznaw leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych. Zwracauwagę szybszy, w porównaniu z lekami referencyjnymi,początek działania klinicznego, który obserwowanona ogół w 1. tygodniu leczenia.GabapentynaGabapentyna została zarejestrowana w 1994 rokujako dodatkowy lek w leczeniu częściowych napadówpadaczkowych. Gabapentyna zwiększa ilość GABAw mózgu, prawdopodobnie poprzez zwiększenie jegosyntezy na drodze niepoznanego jeszcze mechanizmu(Nemeroff 2004).JAN JARACZFobia społecznaSkuteczność gabapentyny w fobii społecznej ocenianow badaniu randomizowanym, przeprowadzonymmetodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebow grupie 69 chorych. Lek stosowano w dawce900-3600 mg na dobę. Odsetek chorych, u którychpo 14 tygodniach leczenia wystąpiło zmniejszenie nasileniaobjawów ocenianych przy pomocy Skali LękuSpołecznego Liebowitza (LSAS) o co najmniej 50%był podobny w obu grupach. Natomiast odpowiedź terapeutycznąstwierdzono u 32% chorych leczonychgabapentyną i 14% badanych, którzy otrzymywaliplacebo. Spośród działań niepożądanych najczęściejobserwowano zawroty głowy, senność, nudności i obniżenielibido (Pande i wsp. 1999).Zaburzenia lękowe z napadami panikiEfekty zastosowania gabapentyny u chorych z napadamipaniki (n=103) w dawce 600-3600 mg nieróżniły się w istotny sposób od grupy chorych otrzymującychplacebo. Lepszą odpowiedź terapeutycznąna gabapentynę stwierdzono u chorych, u którychpoczątkowe nasilenie objawów wg skali paniki i agorafobiibyło większe (Pande i wsp. 2000).Zaburzenia stresowe pourazoweDane na temat skuteczności gabapentyny w zaburzeniachstresowych pourazowych pochodzą główniez opisów pojedynczych przypadków. Opublikowanotakże wyniki retrospektywnej analizy przebiegu PTSDu chorych, u których gabapentynę zastosowano jakolek dodatkowy z powodu zaburzeń snu. W czasie podawaniagabapentyny nastąpiło wydłużenie snu orazzmniejszenie nasilenia koszmarów sennych (Hammeri wsp. 2001).TopiramatTopiramat stosowany jest w monoterapii oraz jakolek dodatkowy w leczeniu padaczki. Mechanizm działaniatopiramatu jest złożony. W wyniku jego zastosowaniastwierdzono modulację aktywności receptoraGABA i receptorów glutaminowych, niezależneod receptorów BDA zwiększenie aktywności układuGABA-ergicznego, zahamowanie aktywności glutaminergicznejoraz zablokowanie napięciowo zależnychkanałów sodowych i wapniowych oraz zahamowanieanhydrazy węglowej (La Roche i Helmer 2004; White2006).Fobia społecznaPrzeprowadzono jedno badanie, którego celembyła ocena skuteczności topiramatu u 23 chorychna uogólnioną postać fobii społecznej. Leczenie roz-

SKUTECZNOŚĆ LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH W LECZENIU ZABURZEŃ LĘKOWYCH 191poczynano od dawki 25 mg, którą zwiększano stopniowodo 400 mg na dobę w ciągu 16 tygodniowejobserwacji. Na podstawie oceny nasilenia zaburzeńprzy pomocy skali Skali Lęku Społecznego Liebowitza(LSAS) remisję uzyskano u 26%, a poprawę u 45%badanych. W trakcie leczenia najczęściej występowałytakie działania niepożądane jak: zmniejszenie masyciała, parastezje oraz bóle głowy (Van Ameringeni wsp. 2004).Zaburzenia stresowe pourazowe (PTSD)Niedawno opublikowano wyniki kontrolowanegobadania randomizowanego, którego celem była ocenaskuteczności topiramatu u 40 chorych na PTSD. Zaburzeniaspowodowane były nadużyciem seksualnymw okresie dzieciństwa, agresją w rodzinie lub śmierciąbliskiej osoby. W grupie chorych leczonych topiramatem(n=20) nastąpiło istotne zmniejszenie nasileniaponownego przeżywania wydarzenia traumatyzującegooraz ogólnego nasilenia zaburzeń ocenianych przypomocy skali do oceny niewojennych zaburzeń stresowychpourazowych (CAPS) (Tucker i wsp. 2007).W badaniu typu otwartego po 4 tygodniach stosowaniatopiramatu, nastąpiło istotne zmniejszenienasilenia ponownego przeżywania, nadmiernej pobudliwościoraz unikania. Kryteria odpowiedzi terapeutycznejspełniało 77% chorych. Interpretację wynikówutrudnia fakt, że u 5 chorych topiramat zostałzastosowany jako monoterapia, a u 28 został dołączonydo innych, wcześniej stosowanych leków (Berlant2004).TiagabinaTiagabina w sposób selektywny hamuje wychwytzwrotny GABA i zwiększa jego stężenie w szczeliniesynaptycznej (Nemeroff 2004). Powyższy mechanizmdziałania spowodował zainteresowanie tiagabiną jakolekiem o działaniu przeciwlękowym.Fobia społecznaNiedawno opublikowano wyniki pilotażowegobadania, którego celem była ocena skutecznościi tolerancji tiagabiny w dawce 4-16 mg na dobę u 54chorych na fobię społeczną (Dunlop i wsp. 2007). Napodstawie skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-I)u 63% badanych, którzy ukończyli 12 tygodniowąobserwację, stwierdzono znaczną poprawę lub poprawę.U 24% badanych nasilenie objawów w skaliLSAS wynosiło

192dzonego metodą podwójnie ślepej próby z użyciemplacebo nie wykazały większej skuteczności tiagabinyu 232 chorych, w okresie 12 tygodniowego leczenia(Davidson 2007).LevetiracetamLevetiracetam wiąże się z białkiem pęcherzykówsynaptycznych SV2A. W ten sposób zmniejszatransport przez kanały wapniowe i ogranicza wypływkationów wapnia znajdujących się w komórce. Powodujeto zmniejszenie uwalniania niektórych neuroprzekaźnikówdo szczeliny synaptycznej (Stahl2004).Fobia społecznaCelem badania kontrolowanego z użyciem placebobyła ocena skuteczności levetiracetamu w leczeniufarmakologicznym fobii społecznej. Lek stosowanow dawce 500-3000 mg na dobę przez 7 tygodni.W grupie leczonej levetiracetamem i placebo niestwierdzono istotnych różnic nasilenia objawów wgkrótkiej skali fobii społecznej (BSPS). Natomiast odpowiedźterapeutyczna, która określona została jakozmniejszenie punktacji o 30% wystąpiła odpowiedniou 44% i 14% badanych (Zhang i wsp. 2005). W jednymbadaniu typu otwartego, którym objęto 20 chorych,w wyniku 8 tygodniowego podawania stopniowozwiększanych dawek levetiracetamu (dawka maksymalna3000 mg/dobę) nastąpiło istotne zmniejszenienasilenia objawów fobii społecznej, które ocenianoprzy pomocy skali Skali Lęku Społecznego Liebowitza(LSAS) (Simon 2004).LamotryginaLamotrygina hamuje napięciowo zależne kanałysodowe i wywiera modulujący wpływ na kanały wapniowei potasowe. Powoduje to zmniejszenie uwalnianiaaminokwasów pobudzających. Wywiera takżedziałanie antyglutaminergiczne (Jefferson 2005).Opublikowano jak dotąd wyniki jednego randomizowanegobadania kontrolowanego, oceniającegoprzydatność lamotryginy w zaburzeniach stresowychpourazowych. Po 12 tygodniach obserwacji odpowiedźterapeutyczna wystąpiła u 5 z 10 chorych,u których zastosowano lamotryginę oraz u 1 z 4 badanych,którym podawano placebo. Zastosowano dawkiw szerokim przedziale od 50-500 mg w zależności odskuteczności i tolerancji. Mimo podawania wysokichdawek lek był dobrze tolerowany, a do najczęstszychdziałań niepożądanych należały: pocenie, uczuciezmęczenia, zaburzenia koncentracji wzmożone pragnienieoraz zaburzenia erekcji (Hertzenberg i wsp.1999).INNE MOŻLIWOŚCI ZASTOSOWANIALEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCHJAN JARACZJak wykazały badania Boylana i wsp. (2004)u 55,8% chorych na zaburzenia afektywne dwubiegunowewspółistnieje co najmniej jedno zaburzenia lękowe.W tej grupie chorych początek zaburzeń afektywnychdwubiegunowych jest zwykle wcześniejszy,a przebieg choroby i reakcja na lit gorsze. Przewlekłestosowanie leków przeciwdepresyjnych u chorychna zaburzenia afektywne dwubiegunowe wiąże sięze zwiększonym ryzykiem zmiany fazy na maniakalnąoraz z możliwością szybkiej zmiany faz. Stądteż niektóre grupy ekspertów zalecają walproinianyi gabapentynę jako leki pierwszego rzutu u chorychna chorobę afektywną dwubiegunową z współistniejącymizaburzeniami lękowymi (Keck i wsp. 2004).Jak dotąd nie przeprowadzono oceny skutecznościkarbamazepiny, walproinianów oraz nowszych lekówprzeciwpadaczkowych w leczeniu zaburzeń lękowychwspółistniejących z chorobą afektywną dwubiegunową.Przedstawione wyniki badań zastosowania ichw zaburzeniach lękowych wskazują na ich potencjalnąprzydatność także u chorych ze współwystępującąchorobą afektywną dwubiegunową.OMÓWIENIEZaburzenia lękowe są grupą chorób o znacznymrozpowszechnieniu. Najbardziej przydatne w farmakoterapiifobii społecznej, zaburzeń lękowych z napadamipaniki, zaburzeń lękowych uogólnionych orazzaburzeń stresowych pourazowych są selektywneinhibitory wychwytu serotoniny oraz wenlafaksyna.Ważne znaczenie w leczeniu zaburzeń lękowych odgrywatakże psychoterapia, oparta głównie na technikachpoznawczo-behawioralnych. Z przeprowadzonychmetaanaliz wynika, że leczenie farmakologiczneoraz psychoterapia są metodami o podobnej skutecznościw leczeniu fobii społecznej oraz zaburzeń lękowychz napadami paniki.(Gould i wsp. 1995). Jednaku pewnego odsetka chorych, po zastosowaniu wymienionychmetod leczenia, nie obserwuje się poprawystanu psychicznego lub też nasilenie działań niepożądanychnie pozwala na kontynuowanie leczenia. Dlategopodejmowane są próby leczenia zaburzeń lękowychpreparatami o innym mechanizmie działania.Układ GABA-ergiczny odgrywa kluczową rolęw patogenezie zaburzeń lękowych. Dlatego też podjętobadania z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych,które zwiększają aktywność układu GABA-ergicznego.

SKUTECZNOŚĆ LEKÓW PRZECIWPADACZKOWYCH W LECZENIU ZABURZEŃ LĘKOWYCH 193Z przedstawionego przeglądu literatury wynika, żenajlepiej udokumentowana została skuteczność pregabalinyw zaburzeniach lękowych uogólnionych (3 badaniarandomizowane z użyciem placebo lub leku referencyjnego).Badania tego typu wskazują także na przydatnośćtopiramatu w leczeniu PTSD (1 badanie).Jedynym jak dotąd lekiem przeciwpadaczkowym,który został zarejestrowany w leczeniu zaburzeń lękowychjest pregabalina. Został on w 2006 roku zaakceptowanyprzez Komisję Europejską do stosowaniaw zaburzeniach lękowych uogólnionych. Określenieprzydatności pozostałych leków z tej grupy w terapiizaburzeń lękowych wymaga dalszych randomizowanychbadań z użyciem placebo lub leków referencyjnych.Powinny one obejmować szczególnie tychchorych, u których nie uzyskano poprawy po zastosowaniuzalecanych obecnie metod leczenia (SSRI,wenlafaksyna, psychoterapia) lub zastosowanie lekówspowodowało wystąpienie nasilonych działań niepożądanych.Inną grupą są chorzy, u których zaburzenialękowe współwystępują z innymi chorobami, np.uzależnieniem od substancji psychoaktywnych, czyzaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi.Na koniec należy zwrócić uwagę na opublikowanyniedawno raport amerykańskiej Food and Drug Administration(FDA), z którego wynika, że stosowanieopisanych w niniejszej pracy leków przeciwpadaczkowychzwiązane jest z dwukrotnie wyższym ryzykiemsamobójstwa (0,43%) w porównaniu z placebo(0,22%). Podkreślono jednak, że dotyczy to w większymstopniu chorych, u których leki te zastosowanoz powodu padaczki niż chorób psychicznych orazz innych wskazań.(http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#Antiepileptic)PIŚMIENNICTWO1. Berlant JL. Prospective open-label study of add-on and monotherapytopiramate in civilians with chronic nonhallucinatoryposttraumatic stress disorder. BMC Psychiatry 2004; 18:24.2. Bowen RC, Baetz M., Efficacy of divalproex sodium in patientswith panic disorder and mood instability who have notresponded to conventional therapy. Can J Psychiatry 1998;43: 73-77.3. Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M, Begin H, Young LT,MacQueen GM. Impact of comorbid anxiety disorderson outcome in a cohort of patients with bipolar disorder.J Clin Psychiatry 2004; 65: 1106-1113.4. Bremner JD, Innis RB, Southwick SM, Staib L, Zoghbi S,Charney DS. Decreased benzodiazepine. receptor binding inprefrontal cortex in combat-related posttraumatic stress disorder.Am J Psychiatry 2000;157: 1120-1126.5. Clark RD, Canive JM, Calais LA, Qualls CR, Tuason VB. Divalproexin posttraumatic stress disorder: an open-label clinicaltrial. J Trauma Stress 1999; 12: 395-401.6. Connor KM, Davidson JR, Weisler RH, Zhang W, AbrahamK. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: effects ofopen-label and double-blind discontinuation treatment. Psychopharmacology(Berl) 2006; 184: 21-25.7. Davidson JR, Brady K, Mellman TA, Stein MB, Pollack MH.The efficacy and tolerability of tiagabine in adult patients withpost-traumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2007;27: 85-88.8. Davis LL, Davidson JR, Ward LC, Bartolucci A, Bowden CL, PettyF. Divalproex in the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder:A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in aVeteran Population. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: 84-88.9. Dunlop BW, Papp L, Garlow SJ, Weiss PS, Knight BT, NinanPT. Tiagabine for social anxiety disorder. Hum Psychopharmacol2007; 22: 241-244.10. Fesler FA. Valproate in combat-related posttraumatic stressdisorder. J Clin Psychiatry 1991; 52: 361-364.11. Gorman JM. New Molecular Targets for Antianxiety Interventions.J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl): 328-335.12. Gould RA, Otto MW, Pollack MH. A meta-analysis of treatmentoutcome for panic disorder. Clin Psychol Rev 1995; 15:819–844.13. Hamner MB, Brodrick PS, Labbate LA. Gabapentin in PTSD:a retrospective, clinical series of adjunctive therapy. Ann ClinPsychiatry 2001; 13: 141-146.14. Hertzberg MA, Butterfield MI, Feldman ME, Beckham JC,Sutherland SM, Connor KM, i wsp. A preliminary study of lamotriginefor the treatment of posttraumatic stress disorder.Biol Psychiatry 1999; 45: 1226-1229.15. Jefferson JW. Lamotrigine in psychiatry: pharmacology andtherapeutics. CNS Spectr 2005; 10: 224-232.16. Keck KE. Perlis RH, Otto MW. The Expert Consensus GuidelineSeries. Treatment of Bipolar Affective Disorder 2004.Mineapolis MN. Mc Graw-Hill Inc 2004.17. Kinrys G, Pollack MH, Simon NM, Worthington JJ, Nardi AE,Versiani M. Valproic acid for the treatment of social anxietydisorder.Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 169-172.18. Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania wICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. UniwersyteckieWydawnictwa Medyczne „Vesalius”, Kraków-Warszawa1997.19. La Roche SM, Helmer SL. The New Antiepileptic Drugs.Scientific Review. JAMA, 2004; 291: 605-614 .20. Lipper S, Davidson JR, Grady TA, Edinger JD, Hammett EB,Mahorney SL i wsp. Preliminary study of carbamazepine in posttraumaticstress disorder. Psychosomatics 1986; 27: 849-854.21. Looff D, Grimley P, Kuller F, Martin A, Shonfield L. Carbamazepinefor PTSD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;34: 703-704.22. Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL, Kasper S, Pande AC.Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalizedanxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled comparison of pregabalin andvenlafaxine. J Clin Psychiatry 2006; 67: 771-782.23. Nemeroff CB. The role of GABA in the pathophysiology andtreatment of anxiety disorders. Psychopharmacol Bull 2003;37: 133-146.24. Otte C, Wiedemann K, Yassouridis A, Kellner M. Valproatemonotherapy in the treatment of civilian patients with noncombat-relatedposttraumatic stress disorder: an open-labelstudy. Clin Psychopharmacol 2004; 24: 106-108.25. Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW, Janney CA, KatzelnickDJ, Weisler RH i wsp. Treatment of social phobia with gabapentin:a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol1999; 19: 341-348.26. Pande AC, Feltner DE, Jefferson JW, Davidson JR, Pollack M,Stein MB, i wsp. Efficacy of the novel anxiolytic pregabalinin social anxiety disorder: a placebo-controlled, multicenterstudy. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 141-149.

194JAN JARACZ27. Pande AC, Pollack MH, Crockatt J.:. Placebo-controlled studyof gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol2000; 20: 467-471.28. Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR, Pande AC. Efficacy of pregabalinin the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind,placebo-controlled comparison of BID versus TIDdosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 151-158.29. Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M, Snyder H,Brown C, Ondrasik J, Rickels K. The selective GABA reuptakeinhibitor tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder:results of a placebo-controlled study. J Clin Psychiatry2005; 66: 1401-1408.30. Ressler KJ, Nemeroff CB. Role of serotonergic and noradrenergicsystems in the pathophysiology of depression andanxiety disorders. Depress Anxiety 2000; 12 (suppl 1): 2-19.31. Rickels K, Pollack MH, Feltner DE, Lydiard RB, ZimbroffDL, Bielski RJ, i wsp. Pregabalin for treatment of generalizedanxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebo-controlledtrial of pregabalin and alprazolam. Arch GenPsychiatry 2005; 62: 1022-1030.32. Rosenthal M. Tiagabine for the treatment of generalizedanxiety disorder: a randomized, open-label, clinical trial withparoxetine as a positive control. J Clin Psychiatry 2003; 64:1245-1249.33. Schwartz TL, Nasra GS, Ashton AK, Kang D, Kumaresan H,Chilton M, Bertone F. An open-label study to evaluate switchingfrom an SSRI or SNRI to tiagabine to alleviate antidepressantinducedsexual dysfunction in generalized anxiety disorder.Ann Clin Psychiatry 2007; 19: 25-30.34. Schwartz TL. The use of tiagabine augmentation for treatment-resistantanxiety disorders: a case series. PsychopharmacolBull 2002; 36: 53-57.35. Schwartz TL, Azhar N, Husain J, Nihalani N, SimionescuM, Coovert D, i wsp. An open-label study of tiagabine as augmentationtherapy for anxiety Ann Clin Psychiatry 2005; 17:167-172.36. Simon NM, Worthington JJ, Doyle AC, Hoge EA, Kinrys G,Fischmann D. i wsp. An open-label study of levetiracetamfor the treatment of social anxiety disorder. J Clin Psychiatry2004; 65: 1219-1222.37. Stahl SM. Psychopharmacology of anticonvulsants: levetiracetamas a synaptic vesicle protein modulator. J Clin Psychiatry2004; 65: 1162-1163.38. Stahl SM. Mechanism of action of alpha2delta ligands: voltagesensitive calcium channel (VSCC) modulators. J ClinPsychiatry 2004; 65: 1033-1034.39. Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, Fischer H, PissiotaA, Långström B, i wsp. Cerebral blood flow in subjects withsocial phobia during stressful speaking tasks: a PET study. AmJ Psychiatry 2001; 158: 1220-1225.40. Tucker P, Trautman RP, Wyatt DB, Thompson J, Wu SC,Capece JA, Rosenthal NR. Efficacy and safety of topiramatemonotherapy in civilian posttraumatic stress disorder: arandomized, double-blind, placebo-controlled study. J ClinPsychiatry 2007; 68: 201-206.41. Uhde TW, Stein MB, Post RM. Lack of efficacy of carbamazepinein the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry1988; 45: 1104-1109.42. Van Ameringen M, Mancini C, Pipe B, Oakman J, Bennett M.An open trial of topiramate in the treatment of generalizedsocial phobia. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1674-1678.43. Walden J, Grunze H. Bipolar Affective Disorder. Etiology andtreatment Thieme 2000.44. White HS. Molecular pharmacology of topiramate: managingseizures and preventing migraine. Headache 2005; 45:48–56 .45. Wolf ME, Alavi A, Mosnaim AD. Posttraumatic stressdisorder in Vietnam veterans clinical and EEG findings;possible therapeutic effects of carbamazepine.Biol Psychiatry 1988; 15: 642-644.46. Woodman CL, Noyes R Jr. Panic disorder: treatment withvalproate. J Clin Psychiatry . 1994; 55: 134-136.47. Zhang W, Connor KM, Davidson JR. Levetiracetam in socialphobia: a placebo controlled pilot study. J Psychopharmacol2005; 19: 551-553.48. Zwanzger P, Baghai TC, Schule C, Minov C, Padberg F, MollerHJ I wsp. Tiagabine improves panic and agoraphobia inpanic disorder patients [letter]. J Clin Psychiatry 2001; 62:656- 657.Adres korespondencyjny:Jan JaraczKlinika Psychiatrii Dorosłych im. K. Marcinkowskiego UM w Poznaniuul. Szpitalna 27/3360-572 Poznań,tel. ( 0 61) 849 15 31, fax. (0 61) 8 48 03 92e-mail: jjaracz@ump.edu.pl