read PDF - Endokrynologia Pediatryczna
read PDF - Endokrynologia Pediatryczna
read PDF - Endokrynologia Pediatryczna
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków<br />
Vol. 10/2011 Nr 3(36)<br />
<strong>Endokrynologia</strong> <strong>Pediatryczna</strong><br />
Pediatric Endocrinology<br />
Niedobór 11-ß-hydroksylazy u dwojga pacjentów – opis przypadków<br />
11-ß-hydroksylase Deficiency in Two Patients – Case Reports<br />
Elżbieta Krzywińska-Zdeb, Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Iwona Ostrowska<br />
Agnieszka Biczysko-Mokosa, Justyna Szmit-Domagalska, T. Adamczyk, Mieczysław Walczak<br />
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu<br />
Medycznego w Szczecinie<br />
Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku<br />
Rozwojowego PUM w Szczecinie, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, tel./fax 914253167; e-mail: petrela1@wp.pl<br />
Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, niedobór 11-ß hydroksylazy<br />
Key words: congenital arenal hyperplasia, 11-ß hydroksylase deficiency<br />
STRESZCZENIE/ABSTRACT<br />
Wrodzony przerost kory nadnerczy (wpn) jest jednym z najczęściej występujących schorzeń dziedziczonych autosomalnie<br />
recesywnie. Niedobór jednego z enzymów steroidogenezy prowadzi do zaburzeń wynikających z niedoboru<br />
końcowych produktów syntezy hormonów nadnerczy oraz kumulacji substratów powyżej bloku enzymatycznego.<br />
Symptomatologia tego schorzenia zależna jest od rodzaju i stopnia niedoboru enzymu oraz płci dziecka. Niedobór<br />
11 β hydroksylazy (11 β HSD) stanowi ok. 5–8% przypadków wpn. Wyróżnia go spośród innych postaci wpn nadciśnienie<br />
tętnicze towarzyszące nasilającym się z wiekiem objawom androgenizacji. Tematem pracy jest opis dwu przypadków<br />
wpn rozpoznanych u dziewczynki w wieku 5 lat oraz 7-letniego chłopca. Ze względu na długi czas obserwacji<br />
prezentujemy nie tylko trudności diagnostyczne oraz przyczyny rozpoznania choroby w późnym wieku, ale także<br />
problemy z doborem odpowiedniej terapii. Endokrynol. Ped. 10/2011;3(36):71-78.<br />
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is one of the most common autosomal recessive disorders. Deficiency one<br />
of the enzyme involved in adrenal steroid biosynthesis causes disorders resulting from deficit of final products of<br />
steroidogenesis and accumulation of substrates over enzyme block. Deficiency of 11-β-hydroksylase which is the<br />
second reason of CAH accounts for 5–8% of all CAH cases. The subject of this article is presentation of two cases of<br />
congenital adrenal hyperplasia (CAH) diagnosed in a 5 years old girl and 7 years old boy with symptoms of precocious<br />
puberty. Due to a long time of our observation (7 years in a girl, 1.5 years in a boy) we present diagnostic problems as<br />
well as some difficulties with proper treatment, multidrugs therapy. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;3(36):71-78.<br />
71
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78<br />
72<br />
Wstęp<br />
Wrodzony przerost nadnerczy (CAH – congenital<br />
adrenal hyperplasia) wywołany niedoborem<br />
11-β-hydroksylazy jest drugą co do częstości, po<br />
niedoborze 21-hydroksylazy, przyczyną niedoboru<br />
steroidogenezy nadnerczowej. Niedobór 11-β-hydroksylazy,<br />
podobnie jak inne postacie wrodzonego<br />
przerostu nadnerczy (wpn), należy do chorób<br />
dziedziczonych autosomalnie recesywnie. Uważa<br />
się, że klasyczna postać niedoboru 11-β-hydroksylazy<br />
(11-β-HSD) stanowi ok. 5–8% wszystkich<br />
przypadków wpn, pojawia się u 1:100000 nowo<br />
narodzonych obu płci [1, 2]. Mutacja genu CY-<br />
P11B1, który jest odpowiedzialny za powstawanie<br />
enzymu steroidogenezy P450c11β, prowadzi<br />
do zaburzeń wynikających z niedoboru końcowych<br />
produktów syntezy hormonów nadnerczy<br />
oraz kumulacji substratów powyżej bloku enzymatycznego<br />
[3, 4]. Efektem tego jest niedobór<br />
glikokortykoidów nadnerczowych, powodujący<br />
niedostateczne hamowanie w pętli ujemnego<br />
sprzężenia zwrotnego podwzgórza i przysadki oraz<br />
nadmierne wydzielanie ACTH (hormonu kortykotropowego).<br />
Z kolei ACTH prowadzi do wtórnego<br />
zwiększonego powstawania androgenów w nadnerczach.<br />
Skutkuje to wirylizacją płodu żeńskiego<br />
i rzekomym przedwczesnym pokwitaniem płciowym<br />
u obu płci. Ponadto zwiększeniu ulega synteza<br />
11-dezoksysteroidów, które wykazując właściwości<br />
mineralokortykoidowe przyczyniają się<br />
(z innymi prekursorami aldosteronu) do zwiększenia<br />
resorpcji sodu i utraty potasu oraz wzrostu ciśnienia<br />
tętniczego krwi [2, 3, 5].<br />
W obrazie klinicznym niedoboru 11-β-hydroksylazy<br />
nadciśnienie tętnicze stanowi przewagę<br />
wśród innych wspólnych objawów tej grupy chorób,<br />
wynikających z defektów enzymatycznych steroidogenezy<br />
nadnerczowej. Nadciśnienie tętnicze,<br />
często ujawniające się w pierwszych latach życia,<br />
dotyka 2/3 chorych z klasyczną postacią tego zespołu.<br />
Do nadciśnienia tętniczego przyczynia się przede<br />
wszystkim nadprodukcja nadnerczowa dezoksykortyzolu<br />
i jego metabolitów wykazujących aktywność<br />
mineralokortykoidów, które też powodują współistniejącą<br />
alkalozę hipokaliemiczną. Nadciśnienie<br />
przebiega zwykle łagodnie, lecz u 1/3 pacjentów<br />
prowadzi do przerostu lewej komory serca lub<br />
nawet pojawienia się retinopatii [5–8]. Niedobór<br />
potasu, jaki spotyka się w tej postaci wpn, może<br />
spowodować skurcze mięśniowe, ale nie stanowi to<br />
swoistego symptomu dla tej grupy chorych.<br />
Wtórnie zwiększona sekrecja androgenów nadnerczowych,<br />
wskutek wzrostu stężenia ACTH, doprowadza<br />
w zespole niedoboru 11-β-hydroksylazy<br />
do maskulinizacji narządów płciowych żeńskich,<br />
objawiającej się przerostem łechtaczki oraz skrotalizacją<br />
warg sromowych. W dalszym okresie życia<br />
u dziewcząt może dochodzić do objawów wirylizacji.<br />
Gonady i wewnętrzne narządy płciowe (jajowody,<br />
macica) są prawidłowo wykształcone i u kobiet<br />
z tym defektem zachowane są czynności reprodukcyjne.<br />
U chłopców narządy płciowe są po urodzeniu<br />
zwykle prawidłowe. W późniejszych latach życia<br />
ten nadmiar androgenów powoduje pojawienie<br />
się przedwczesnego pokwitania GnRH-niezależnego.<br />
U chłopców przybiera charakter izoseksualny,<br />
a u dziewcząt – heteroseksualny. Ten nadmiar androgenów<br />
przyspiesza dojrzewanie kośćca, jak<br />
i rozwój somatyczny, powodując w konsekwencji<br />
najpierw szybszy wzrost tych chorych niż ich<br />
rówieśników, ale ostatecznie doprowadza do przedwczesnego<br />
zrośnięcia się przynasad kostnych<br />
skutkując niskim wzrostem końcowym. Wtedy<br />
dołączają się też objawy ośrodkowego przedwczesnego<br />
pokwitania GnRH-zależnego pod postacią:<br />
przedwczesnego pojawienia się owłosienia łonowego<br />
i trądziku. Nadmiar androgenów często prowadzi<br />
u chłopców do uszkodzenia spermatogenezy,<br />
u dziewcząt (tych bez substytucji glikokortykoidowej)<br />
zaś może pojawić się powiększenie łechtaczki<br />
i owłosienie typu męskiego oraz nadmierny rozwój<br />
mięśni szkieletowych ze zmianą orientacji płciowej<br />
i zaburzeniami miesiączkowania.<br />
Zagrożeniem dla życia tych chorych są objawy<br />
wynikające z przewlekłej niedoczynności nadnerczy:<br />
osłabienie siły mięśniowej, apatia, bóle mięśniowe,<br />
bóle głowy i brzucha, a także nadmierna<br />
pigmentacja. Towarzyszy temu zwiększone wydalanie<br />
z moczem tetrahydropochodnych metabolitów<br />
(THS, THDOC), śladowe wydalanie kortyzolu<br />
i bardzo wysokie stężenia ACTH w surowicy.<br />
Dochodzi do przełomu nadnerczowego, szczególnie<br />
w przebiegu dołączającej się choroby gorączkowej,<br />
stresu czy konieczności zabiegu operacyjnego.<br />
Podstawą rozpoznania klasycznej formy niedoboru<br />
11-β-hydroksylazy staje się stwierdzenie<br />
znacznie podwyższonego stężenia 11-dezoksykortyzolu<br />
(11-DOC) we krwi lub jego metabolitów<br />
w moczu. Badania molekularne struktury genu<br />
CYP11B1, jako istotny element diagnostyczny,<br />
będą z pewnością miały w niedalekiej przyszłości<br />
kluczowe znaczenie we wczesnym rozpoznawaniu
zwłaszcza łagodnych (nieklasycznych) postaci tego<br />
defektu nadnerczowego [9].<br />
Leczenie klasycznej postaci zespołu ma na celu<br />
nie tylko zmniejszenie objawów wirylizacji, ale też<br />
zapewnienie prawidłowego wzrostu i proporcji ciała,<br />
rozwoju gonad i uzyskanie płodności. Duże znaczenie<br />
ma też leczenie nadciśnienia tętniczego<br />
z często dołączającą się hipokaliemią oraz uniknięcie<br />
ubocznych skutków kortykoterapii.<br />
Celem pracy jest przeanalizowanie obrazu klinicznego<br />
wpn z niedoboru 11-β-hydroksylazy<br />
u dwojga dzieci, hospitalizowanych w Klinice Pediatrii,<br />
Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych<br />
i Kardiologii Wieku Rozwojowego<br />
Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Przedstawiono<br />
trudności diagnostyczne, czynniki wpływające<br />
na dość późno postawione ostateczne rozpoznanie<br />
oraz problemy w doborze odpowiedniej<br />
terapii.<br />
Opis przypadków<br />
Pacjent 1<br />
Obecnie 13-letnia dziewczynka skierowana została<br />
do kliniki z powodu objawów przedwczesnego<br />
pokwitania dopiero w 5 roku życia. Pacjentka była<br />
pierwszym dzieckiem młodych, zdrowych niespokrewnionych<br />
rodziców. Pochodziła z ciąży tokolizowanej,<br />
donoszonej. Urodziła się siłami natury<br />
w stanie dobrym (oceniona w skali Apgar na 10 pkt)<br />
z masą urodzeniową 3000 g. Okres adaptacji przeszedł<br />
bez powikłań. Brak danych co do wyglądu narządów<br />
zewnętrznych płciowych po porodzie.<br />
Pierwsze objawy rodzice zaobserwowali od<br />
2 roku życia dziecka. U dziewczynki pojawił się<br />
trądzik, łojotok, dołączyło się intensywne pocenie<br />
się i stopniowe przyspieszenie tempa wzrastania<br />
oraz narastające cechy przedwczesnego pokwitania<br />
pod postacią owłosienia łonowego. Wówczas<br />
w badaniach laboratoryjnych stwierdzono prawidłowe<br />
wartości FSH i LH, w badaniu usg macica<br />
i jajniki były adekwatne do wieku i płci, a wiek<br />
kostny przyspieszony (w wieku 3 lat i 3 miesięcy<br />
oceniony był na 8 lat). Przy przyjęciu do kliniki<br />
z odchyleń w badaniu przedmiotowym stwierdzono<br />
przyspieszony rozwój somatyczny (wzrost<br />
> 97 centyla, SD= +2,1; masa ciała – między 90<br />
a 97 centylem; BMI = 16,5 – 50 centyl). Obserwację<br />
wzrastania dziewczynki przedstawiono na rycinie<br />
1. Obserwowano trądzik twarzy, powiększenie<br />
łechtaczki, cechy przedwczesnego dojrzewania:<br />
Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków<br />
pubarche – III o , axillarche – I o , thelarche – I o wg<br />
skali Tannera. Pomiary ciśnienia tętniczego wskazywały<br />
podwyższone wartości w granicach: 140–<br />
135/70–75 mmHg. W badaniach laboratoryjnych<br />
stężenia sodu we krwi były prawidłowe, a potasu<br />
nieznacznie obniżone. Stwierdzono też łagodną<br />
hiperkalcemię hipokalciuryczną. Stężenie kortyzolu<br />
w surowicy krwi i dobowe jego wydalanie utrzymywały<br />
się w granicach normy. W diagnostyce<br />
różnicowej brano pod uwagę guzy nadnerczy i wirylizujące<br />
guzy jajników oraz guzy embrionalne,<br />
a także Gn-RH- zależne pokwitanie. Po stymulacji<br />
testem z dexametazonem uzyskano obniżenie<br />
stężeń kortyzolu i ACTH. Alfa–fetoproteina i test<br />
z LHRh nie wykazywały odchyleń.<br />
Wiek kostny, oceniany na podstawie rtg nadgarstków,<br />
odpowiadał 12-letniej dziewczynce. Usg narządów<br />
rodnych wykazało macicę 9-milimetrową,<br />
cienkie endometrium, a w miejscu jajników – pasma<br />
tkanki łącznej. W badaniu rezonansu magnetycznego<br />
mózgowia nie stwierdzono zmian, przysadkę prawidłową.<br />
Zapis EKG był w normie, a całodobowa ocena<br />
RR met. Holtera ujawniła średnią wartość ciśnienia<br />
tętniczego w granicach 124/62 mmHg. Badanie<br />
dna oka nie odbiegało od normy.<br />
Całość opisywanego obrazu klinicznego i wyniki<br />
badań laboratoryjnych – a zwłaszcza podwyższonych<br />
stężeń ACTH, 17-OHP i testosteronu i obniżonych<br />
ARO oraz stężenia aldosteronu – odpowiadały<br />
wstępnemu rozpoznaniu wrodzonego przerostu<br />
nadnerczy (CAH) z niedoboru 11-β-hydroksylazy.<br />
Szczegółowe wyniki badań przeprowadzanych u pacjentki<br />
przedstawiono w tabeli I.<br />
Analiza wydalania metabolitów hormonów steroidowych<br />
w moczu (profilu metabolicznego steroidów)<br />
metodą GC/MS wykazała nadmierne stężenia<br />
tetrahydro-11 dezoksykortyzolu (THS) do wartości<br />
2829 ug/d, co ostatecznie potwierdziło rozpoznanie<br />
deficytu 11-β-hydroksylazy. W leczeniu zastosowano<br />
hydrokortyzon, najpierw w dawce 12 mg/m 2 ,<br />
następnie 8,5–18 mg/m 2 . Antyandrogen podano<br />
w dawce 75 mg/d (odpowiada 85 mg/m 2 ). Jako leczenie<br />
wspomagające dodatkowo zastosowano agonistę<br />
GnRH (triptorelina) w dawce 3,75 mg co 28<br />
dni. Dość szybko uzyskano prawidłową supresję<br />
metabolitów androgenów do wartości fizjologicznych<br />
dla wieku. Do monitorowania efektywności<br />
leczenia wykorzystywano ocenę stężenia 11-dezoksykortyzolu,<br />
aktywność reninową osocza. Największym<br />
problemem w terapii było unormowanie<br />
ciśnienia tętniczego RR. Dopiero zastosowanie skojarzonego<br />
leczenia w oparciu o kortykosterydy, leki<br />
73
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78<br />
Tabela I. Wyniki badań laboratoryjnych obu pacjentów z deficytem 11-ß-HSD<br />
Table I. Results of the laboratory results in both patients with 11-ß-HSD deficiency<br />
moczopędne spowodowało normalizację jego wartości.<br />
Innym problemem było wczesne pojawienie się<br />
pierwszej miesiączki w wieku metrykalnym 9 lat<br />
i 7 miesięcy, a także późniejsze zaburzenia miesiączkowania<br />
(oligomenorrhea), zmienne objawy<br />
androgenizacji oraz otyłość i zwolnienie tempa<br />
wzrastania z zaawansowaniem wieku kostnego<br />
od początku menarche (3,3 cm/rok). Wśród objawów<br />
maskulinizacji dominowała nadmiernie rozwinięta<br />
muskulatura i obniżona barwa głosu. Schemat<br />
leczenia hydrokortyzonem był modyfikowany<br />
w oparciu o wyniki profilu steroidowego i obraz kliniczny<br />
z koniecznością wspomagania terapii triptoreliną.<br />
Ostatecznie do leczenia wprowadzono również<br />
dexamethazon.<br />
Pacjent 2<br />
Obecnie 8,5-letni chłopiec pochodzi z ciąży<br />
drugiej. Ciąża, poród i okres noworodkowy przebiegały<br />
bez powikłań, masa urodzeniowa 2870 g.<br />
Rodzice młodzi, zdrowi i niespokrewnieni. Objawy<br />
przedwczesnego dojrzewania płciowego były<br />
przyczyną hospitalizacji, kiedy dziecko osiągnęło<br />
wiek 6 lat i 11 miesięcy. Pierwsze objawy pojawiły<br />
74<br />
Badania laboratoryjne<br />
Pacjent 1 (dziewczynka)<br />
wiek: 5 lat<br />
Pacjent 2 (chłopiec)<br />
wiek: 7 lat<br />
17-KS w moczu # 3,5–5,6 mg/d nie oznaczano<br />
17-OHCS w moczu 7,4–11,7 mg/d nie oznaczano<br />
Testosteron # 1,5 ng/ml (0,05–0,73) 1,77 ng/ml (2,8–8,0)<br />
TSH 3,559 milijedn/l (0,27-4,2) 2,55–5,76 milijedn/l (0,27–4,2)<br />
Kortyzol<br />
w surowicy: (3–30 ug/dl)<br />
w moczu: (46–131 ug/24h)<br />
9,34–1,21–0,92 ug/dl<br />
ACTH (4,7–48,8 pg/ml) 38,7 pg/ml # 73,74 pg/ml<br />
14,78–12,49–5,49–1,70–11,22 ug/dl<br />
29,84 ug/24h<br />
17-hydroxyprogesteron # 9,2 ng/ml (0,3–4,6) #11,0–18,5 ng/ml (0,3–4,6)<br />
DHA-S ## 2518 ng/ml (5–57) ## 129 ng/ml (5–57)<br />
Androstendion # 5,0 ng/ml (0,21–3,08) # > 10 ng/ml (0,21–3,08)<br />
ARO ARO$ 0,62 ng/ml/h (1,4) < 0,5 uIU/ml (2,8–46,1)<br />
Aldosteron $ 30,5-73,1 pg/ml (109–439) 14,2 pg/ml (42–628)<br />
Profil steroidowy w moczu<br />
metodą GC/MS<br />
##THS – 2829 ug/d (N < 50)<br />
##THDOC – 83,5 ug/d (N < 10)<br />
##THS – 5236,2 ug/d (N < 50)<br />
##THDOC – 271,4 ug/d (N < 10)<br />
się w 4 roku życia i manifestowały się powiększeniem<br />
prącia, hiperpigmentacją moszny, pojawieniem<br />
się owłosienia łonowego, a także przyspieszeniem<br />
tempa wzrastania z opóźnieniem rozwoju<br />
psychoruchowego.<br />
Przy przyjęciu do kliniki stwierdzono nadmierny<br />
wzrost chłopca (powyżej 97 centyla w siatkach<br />
centylowych) z masą ciała odpowiadającą 97 centylowi,<br />
wskaźnik BMI był w granicach normy. Poza<br />
śniadymi powłokami skórnymi stwierdzono cechy<br />
przedwczesnego dojrzewania, odpowiadające<br />
następującym stopniom wg skali Tannera: pubarche<br />
– III o , axillarche – I o , gonadarche – I o . Zwracały<br />
uwagę: powiększenie prącia i hiperpigmentacja<br />
moszny. Stężenia kortyzolu w surowicy krwi i jego<br />
wydalanie z moczem w przesiewowych badaniach<br />
laboratoryjnych były prawidłowe. Stężenia ACTH,<br />
17-hydoxyprogesteronu, DHEA-S i androstendionu<br />
miały wysokie wartości. Obserwowano spadek aktywności<br />
reniny i aldosteronu. Wyniki tych badań<br />
hormonalnych, przedstawione w tabeli I, były typowe<br />
dla wstępnego rozpoznania. Ponadto stwierdzono<br />
niewielką hipertyreotropinemię oraz przejściową<br />
hipermagnezemię. Zapis ekg i ocena dna oka<br />
były w normie. W pomiarach ciśnienia tętniczego
krwi osiągano wysokie wartości powyżej 97 centyla<br />
wg siatek centylowch RR. W MMR mózgowia uwidoczniono<br />
w lewej części przedniego płata przysadki<br />
okrągłe ognisko o średnicy 3 mm, ulegające słabszemu<br />
niż reszta przysadki wzmocnieniu kontrastowemu,<br />
przy czym łączyło się ono z częścią pośrednią<br />
gruczołu. TK nadnerczy wykazało nieznaczne guzkowe<br />
poszerzenie odnogi przyśrodkowej nadnercza<br />
lewego i niejednorodne zakontrastowanie w tym<br />
miejscu; nadnercza nie były powiększone. Uzyskano<br />
patologiczny profil steroidowy z masywnym wydalaniem<br />
tetrahydro-11-dezoksykortyzolu (THS)<br />
o stężeniu 5236,2 ug/d, charakterystyczny dla wpn<br />
spowodowanego deficytem 11-β-hydroksylazy. Leczenie<br />
substytucyjne hydrokortyzonem rozpoczęto<br />
od dawki 15 mg/m 2 , a w terapii nadciśnienia tętniczego<br />
zastosowano spironolakton. Dodatkowo<br />
wdrożono substytucję l-tyroksyną i podawano osłonowo<br />
inhibitor pompy protonowej.<br />
Omówienie<br />
Wstępne rozpoznanie – w oparciu o obraz kliniczny<br />
– CAH spowodowanego defektem 11-β-hydroksylazy<br />
nierzadko przypada najwcześniej na<br />
wiek przedpokwitaniowy chorego [10]. Jeżeli noworodek<br />
płci żeńskiej z klasyczną postacią niedoboru<br />
11-β-hydroksylazy wykazuje wyraźnego stopnia<br />
maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych<br />
(wskutek nadmiaru androgenów nadnerczowych<br />
w życiu płodowym), to zwykle nie stanowi to trudności<br />
diagnostycznych. Czasami dochodzić może<br />
tylko do nieznacznego powiększenia łechtaczki,<br />
albo wygląd narządów płciowych noworodków<br />
żeńskich staje się nie do odróżnienia od prawidłowych<br />
narządów płciowych noworodków męskich<br />
z wnętrostwem (najcięższego stopnia maskulinizacja)<br />
i wtedy rozpoznawalność niedoboru 11-β-hydroksylazy<br />
obniża się. Opisywane są też noworodki<br />
z nieklasyczną postacią deficytu tego enzymu,<br />
które rodzą się z prawidłowo wykształconymi zewnętrznymi<br />
narządami płciowymi, aczkolwiek<br />
u niektórych dziewczynek może istnieć niewielkiego<br />
stopnia powiększenie łechtaczki. Noworodki<br />
płci męskiej z tym defektem enzymatycznym rodzą<br />
się zwykle z prawidłowymi narządami płciowymi.<br />
W tej postaci wpn zespół utraty soli zdarza się sporadycznie<br />
i przebieg adaptacyjny okresu noworodkowego<br />
u chorych może przebiegać bezobjawowo<br />
[10]. U obu przedstawionych pacjentów nie obserwowano<br />
w okresie okołoporodowym żadnych nieprawidłowości<br />
i powikłań. Nie znamy też przebiegu<br />
Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków<br />
rozwoju somatycznego tych dzieci w wieku niemowlęcym<br />
i poniemowlęcym, co utrudnia retrospektywną<br />
ocenę ich tempa wzrastania.<br />
W późniejszym okresie życia tych pacjentów<br />
utrzymująca się ekspozycja na nadmiar androgenów<br />
powoduje wystąpienie objawów przedwczesnego<br />
pokwitania z początkowym przyspieszeniem<br />
wzrastania. Najczęstszym powodem hospitalizacji<br />
staje się wtedy przedwczesne pojawienie się owłosienia<br />
łonowego. Przypada to zwykle na okres od<br />
2 do 10 roku życia. U opisanych pacjentów właśnie<br />
objawy przedwczesnego pokwitania były<br />
wskazaniem do poszerzenia badań diagnostycznych.<br />
Dziewczynka osiągnęła wówczas wiek 5 lat,<br />
a chłopiec – 6 lat i 11 miesięcy. Oboje zostali skierowani<br />
do poradni endokrynologicznej dopiero po<br />
ok. 3 latach od wystąpienia pierwszych objawów<br />
przedwczesnego dojrzewania płciowego. Podobną<br />
zależność pomiędzy czasem wystąpienia pierwszych<br />
objawów przyspieszonego rozwoju płciowego<br />
a skierowaniem pacjenta na specjalistyczne<br />
badania diagnostyczne obserwował Starzyk [11].<br />
Opisywane dzieci wykazywały nadmierny rozwój<br />
somatyczny (przy przyjęciu: wzrost oceniono<br />
powyżej 97 centyla wg siatek centylowych, a masę<br />
ciała w granicach 90–97centyla), który prawdopodobnie<br />
ujawnił się kilka lat przed hospitalizacją.<br />
Wysoki wzrost tych dzieci nie był jednak powodem<br />
do niepokoju u rodziców. Przyspieszenie wzrastania<br />
u dzieci nie zostało też odnotowane w dokumentacji<br />
przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej<br />
i istnieje podejrzenie, że nie dokonywano pomiarów<br />
masy ciała i wzrostu tych pacjentów podczas<br />
rutynowych badań. Na brak systematycznej oceny<br />
rozwoju somatycznego pacjentów z tą postacią wpn<br />
w trakcie ambulatoryjnych badań lekarskich zwrócił<br />
też uwagę Starzyk [11]. Wyższa wysokość ciała<br />
pacjentów była w tych przypadkach przyczyną<br />
opóźniania działań diagnostycznych. Brak wskazań<br />
lekarskich do przeprowadzenia diagnostyki<br />
w przypadku takich nieprawidłowości anatomicznych<br />
narządów płciowych, jak przerost łechtaczki,<br />
powiększenie prącia, staje się niezrozumiały. Niepokój<br />
wzbudzały dopiero objawy przedwczesnego<br />
pojawienia się owłosienia łonowego u tych dzieci<br />
w wieku przedpokwitaniowym, co potwierdza wielu<br />
autorów piśmiennictwa [8, 10–13].<br />
Stwierdzono znaczne przyspieszenie wieku<br />
kostnego w stosunku do wieku faktycznego u obu<br />
naszych chorych. U dziewczynki wiek kostny przekraczał<br />
o 7 lat ów wiek, a u chłopca dotyczyło to różnicy<br />
7 lat i 1 miesiąca. We wspomnianym ośrodku<br />
75
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78<br />
Ryc. 1. Krzywa wzrastania pacjentki 1<br />
Fig. 1. Growth pattern in patient 1<br />
76<br />
�<br />
�<br />
�������� ��������<br />
�����������<br />
�����������
krakowskim wiek kostny pacjenta był przyspieszony<br />
o 10 lat, a według doniesień innych autorów różnica<br />
ta u pacjentów z deficytem 11-β-hydroksylazy<br />
wynosiła średnio około 7 lat [12, 13].<br />
Przejściową hipokaliemię obserwowano u dziewczynki,<br />
u chłopca nie stwierdzano zaburzeń jonowych.<br />
U pacjentki rozpoznano też łagodną rodzinną<br />
hiperkalcemię hipokalciuryczną, czego dotychczas<br />
nie opisywano u pacjentów z defektem 11-β-hydroksylazy.<br />
Natomiast u chłopca rozpoznano współistniejącą<br />
subkliniczną niedoczynność tarczycy.<br />
Nadciśnienie tętnicze krwi, jakie obserwowano<br />
u obu naszych pacjentów, jest jednym z częstszych<br />
objawów klasycznego wpn z niedoboru 11-β-hydroksylazy.<br />
Po raz pierwszy rozpoznanie nadciśnienia<br />
tętniczego postawiono u badanych dzieci dopiero<br />
w okresie zaawansowanego pokwitania. Wprowadzenie<br />
leczenia substytucyjnego hydrokortyzonem<br />
spowodowało u obu chorych spowolnienie tempa<br />
wzrastania, zahamowanie postępu pokwitania. Problemem<br />
nadal pozostawała normalizacja ciśnienia<br />
tętniczego. W leczeniu zastosowano spironolakton,<br />
uzyskując normalizację jego wartości.<br />
Dawniej jedyną formą leczenia była substytucja<br />
steroidów pod postacią hydrokortyzonu. Obecnie<br />
nowy schemat terapii obejmuje także leki antyandrogenne,<br />
inhibitor konwersji androgenów do<br />
estrogenów oraz w przypadku współwystępowania<br />
GnRh-zależnego pokwitania – preparaty o aktywności<br />
GnRh-agonisty. Zastosowanie spironolaktonu<br />
bądź amiloridu może być skuteczne w leczeniu<br />
łagodnego nadciśnienia i w wyrównywaniu<br />
hipokaliemii. Jeżeli leki te są nieefektywne, należy<br />
wprowadzić do leczenia blokery kanału wapniowego,<br />
takie jak verapamil i nifedypina, które są<br />
skuteczne w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu<br />
oraz niskoreninowego samoistnego nadciśnienia<br />
tętniczego. Inhibitory konwertazy angiotensyny<br />
i b-blokery nie są wskazane [7]. Niektórzy<br />
autorzy publikacji proponują wprowadzenie nowego<br />
schematu leczenia, dodając do hydrokortyzonu<br />
(w mniejszej dawce) i mineralokortykoidów (wpn<br />
21-OH) lek antyandrogenny (flutamid) oraz inhibitor<br />
konwersji androgenów do estrogenów (testolakton)<br />
[14].<br />
Wśród pozytywnych efektów leczenia opisanej<br />
w pracy dziewczynki należy wymienić brak dalszej<br />
progresji wieku kostnego przez 4 i pół roku<br />
Krzywińska-Zdeb E.. i inni: Niedobór 11-β-hydroksylazy u dwojga pacjentów 2 opis przypadków<br />
(do 9 roku życia), zmniejszenie objawów androgenizacji<br />
(trądzik, łojotok, pocenie się) i wspomnianą<br />
już normalizację ciśnienia tętniczego krwi. Długoterminowa<br />
terapia była też obarczona licznymi<br />
niepowodzeniami, takimi jak: przejściowe wahania<br />
ciśnienia tętniczego, thelarche w wieku 7,5 lat,<br />
menarche w wieku 9 lat i 7 miesięcy z następowymi<br />
zaburzeniami miesiączkowania (oligomenorrhea)<br />
oraz otyłość i zwolnienie tempa wzrastania<br />
z zaawansowaniem wieku kostnego od początku<br />
menarche (3,3 cm/rok). Obserwowano także niską<br />
barwę głosu i utrzymujące się objawy łagodnego<br />
trądziku. Cały czas modyfikowano leczenie poprzez<br />
dostosowywanie dawek hydrokortyzonu oraz<br />
dodatkową terapię triptorelliną.<br />
Wielu autorów opisuje problemy terapeutyczne<br />
u chorych z wpn. Obserwowano wtórne zmiany<br />
o charakterze degeneracji policystycznej jajników<br />
[15]. Opisywana jest większa częstość guzów<br />
nadnerczy, zarówno w niedoborze 11-β-HSD, jak<br />
i 21-hydroksylazy [16]. Opisano też przypadek obustronnych<br />
guzów jąder, spowodowanych ektopiczną<br />
tkanką kory nadnerczy u chłopca z niedoborem<br />
11-β-HSD [3].<br />
Odległą konsekwencją wrodzonego przerostu<br />
nadnerczy mogą być zaburzenia identyfikacji płci.<br />
Bosinski i wsp. stwierdzili u 50% kobiet z transseksualizmem<br />
nieklasyczną postać deficytu 11-β-HSD<br />
[17].<br />
U obu naszych pacjentów nie zidentyfikowano<br />
jeszcze rodzaju mutacji genu CYP11B1. Badaniami<br />
klinicznymi nie potwierdzono dotychczas zależności<br />
genotypowo-fenotypowej w grupie chorych<br />
z wrodzonym przerostem nadnerczy spowodowanym<br />
deficytem 11-β-hydroksylazy [3].<br />
Podsumowanie<br />
Przedstawione dość typowe objawy przedwczesnego<br />
pokwitania – izoseksualnego u chłopców<br />
i heteroseksualnego u dziewcząt – wraz z towarzyszącym<br />
nadciśnieniem tętniczym u pacjentów, powinny<br />
zawsze sugerować wstępne rozpoznanie wpn<br />
spowodowanego deficytem 11-β-hydroksylazy. Celem<br />
zwiększenia rozpoznawalności tego schorzenia<br />
ważne jest systematyczne szkolenie w tym zakresie<br />
zarówno pediatrów, jak i lekarzy podstawowej<br />
opieki zdrowotnej.<br />
77
Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 10/2011;3(36):71-78<br />
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES<br />
[1] White P.C.: Steroid 11-beta-hydroxylase deficiency and related disorders. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2001:36, 61-79.<br />
[2] Starzyk J.: Wrodzony przerost nadnerczy spowodowany niedoborem 11-ß-hydroksylazy. <strong>Endokrynologia</strong>, Diabetologia i Choroby<br />
Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2000:6, 2, 121-127.<br />
[3] Joehrer K., Geley S., Strasser-Wozak E.M. et al.: CYP11B1 mutations causing non-classic adrenal hyperplasia due to 11<br />
betahydroxylase deficiency. Hum. Mol. Genet., 1997:6, 1829-1834.<br />
[4] Peter M., Dubuis J.M., Sippel W.C.: Disorders of aldosterone synthase and steroid 11-beta hydroxylase deficiency. Horm. Res.,<br />
1999:51, 211-222.<br />
[5] Krysiak R., Marek B., Okopień B.: Rzadkie zaburzenia wrodzone steroidogenezy nadnerczowej. <strong>Endokrynologia</strong> Polska, 2008:4,<br />
354-365.<br />
[6] White P.C.: Inherited forms of mineralocorticoid. Hypertension, 1996:28, 927-936.<br />
[7] Nadler J.L., Hsueh W., Horton R.: Therapeutic effect of calcium channel blockade in primary aldosteronism. J. Clin. Endocrinol.<br />
Metab., 1985:60, 896.<br />
[8] Szymczak J., Bohdanowicz-Pawlak A.: Wrodzony przerost nadnerczy wywołany niedoborem 11-ß-hydroksylazy. Opis przypadku.<br />
<strong>Endokrynologia</strong> Polska, 2008:6, 521-528.<br />
[9] Cerame B.I., Newfield R.S., Pascoe L., Curnow K.M., Nimkarn S., Roe T.F., New M.I., Wilson R.C.: Prenatal Diagnosis and Treatment<br />
of 11-ß Hydroxylase Deficiency Congenital Adrenal Hyperplasia Resulting in Normal Female Genitalia. The Journal of Clinical<br />
Endocrinology and Metabolism, 2010:4, 3129-3134.<br />
[10] Hochberg Z., Benderly A., Kahana L. et al.: Requirement of mineralocorticoid in CAH due to 11 beta-hydroksylase deficiency. J. Clin.<br />
Endocrinol. Metab., 1986:63, 36-40.<br />
[11] Starzyk J., Bartnik-Mikuta A., Dziatkowiak H.: Ciężka postać wrodzonego przerostu nadnerczy spowodowanego niedoborem<br />
11-ß-hydroksylazy u 3-letniego chłopca. <strong>Endokrynologia</strong>, Diabetologia i Choroby Przemiany Materii Wieku Rozwojowego, 2000:6,<br />
2, 151-156.<br />
[12] Hochberg Z., Schechter J., Benderly A. et al.: Growth and pubertal development in patients with congenital adrenal hyperplasia due<br />
to 11-beta-hydroxylase deficiency. Am. J. Dis. Child., 1985:139, 771-785.<br />
[13] Zachmann M., Tassinari D., Prader A.: Clinical and biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia due to 11-betahydrixylase<br />
deficiency. A study of 25 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1983:56, 222-236.<br />
[14] Merke D., Keil M.F., Jones J.V. et al.: Flutamide, testolactone and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity<br />
and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metabol.,<br />
2000:85, 1114-1120.<br />
[15] Stikkelbroeck N., Schouten D., Breaat D.D. et al.: Ovarian imaging and function in females with C.A.H. Horm. Res. European Society<br />
of Pediatric Endocrinologists, Bruksela, 2000:52, 222-240.<br />
[16] Kjellman M., Holst M., Backdahl M. et al.: No overrepresentation of congenital adrenal hyperplasia in patients with adrenocortical<br />
tumours. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 1999:50, 343-352.<br />
[17] Bosinski H.A., Peter M., Bonatz G. et al.: A higher rate of hyperandrogenic disorders in female to male transsexuals. Psychoneuroe<br />
ndocrinology, 1997:22, 361-372.<br />
78
Change language