Enfermedad de Fabry Enfermedad de Fabry - Sociedad Argentina ...
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Guía práctica para el estudio,<br />
diagnóstico y tratamiento <strong>de</strong> la<br />
<strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong>
Guía práctica para el estudio, diagnóstico<br />
y tratamiento <strong>de</strong> la <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong><br />
GRUPO ARGENTINO DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO<br />
DE LA ENFERMEDAD DE FABRY (GADYTEF)<br />
Coordinadores:<br />
Hernan Amartino. Médico Neurólogo Infantil.<br />
Juan Politei. Médico Neurólogo. Instituto <strong>de</strong> Neurociencias <strong>de</strong> la Fundación Favaloro y Hospital Juan A Fernán<strong>de</strong>z. Buenos<br />
Aires<br />
Gustavo Cabrera. Médico Cardiólogo. Clínica Adventista. Buenos Aires<br />
Vanesa Raskovsky. Médica Neuróloga Infantil. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires<br />
Disertantes:<br />
Miriam Alperovich. Médica <strong>de</strong>rmatóloga. Hospital Argerich. Buenos Aires<br />
Celia Angaroni. Bioquímica. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong> la<br />
ciudad <strong>de</strong> Córdoba.<br />
Norberto Antongiovanni. Médico Internista. Servicio <strong>de</strong> Nefrología. Clínica Pergamino. Pergamino, Provincia <strong>de</strong> Buenos<br />
Aires<br />
Fe<strong>de</strong>rico Augspach. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires<br />
Jose Badía. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires<br />
Diego Bar. Médico Oftalmólogo. Hospital Alemán. Buenos Aires<br />
Amelia Bernasconi. Médica Nefróloga. Hospital Juan A Fernán<strong>de</strong>z. Buenos Aires<br />
Mariana Blanco. Bioquímica. Laboratorio <strong>de</strong> Neuroquímica Dr N. A. Chamoles y Fundación para el Estudio <strong>de</strong> <strong>Enfermedad</strong>es<br />
Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires<br />
Horacio Casabe. Médico Cardiólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires<br />
Sarah Cinque. Médica Dermatóloga. Hospital Argerich. Buenos Aires<br />
Alberto Cicerán. Médico Otorrinolaringólogo. Hospital Juan A Fernán<strong>de</strong>z. Buenos Aires<br />
Ana Cusumano. Médica Nefróloga. Servicio <strong>de</strong> Nefrología. Clínica Pergamino. Pergamino, Província <strong>de</strong> Buenos Aires.<br />
Andrea Delgado. Bioquímica. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong> la<br />
ciudad <strong>de</strong> Córdoba.<br />
Patricia Della Giovanna. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires<br />
Raquel Do<strong>de</strong>lson <strong>de</strong> Kremer. Médica Pediatra, Genetista. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l<br />
Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong> la ciudad <strong>de</strong> Córdoba<br />
Raúl Dominguez. Neurólogo. Médico Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires<br />
Alberto Dubrovsky. Médico Neurólogo. Instituto Neurociencias Fundación Favaloro. Buenos Aires<br />
Alejandro Fainboim. Médico Pediatra. Hospital <strong>de</strong> Niños Ricardo Gutierrez Buenos Aires.<br />
Adrian Fernan<strong>de</strong>z. Médico Cardiólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires<br />
Segundo Fernán<strong>de</strong>z. Médico Nefrólogo. CIPERCA Centro <strong>de</strong> diálisis. Catamarca<br />
Cinthia Fernán<strong>de</strong>z. Médica Infectóloga. CIPERCA Centro <strong>de</strong> diálisis. Catamarca<br />
Mariano Forrester. Médico Nefrólogo. Hospital Británico. Buenos Aires<br />
Alicia Giner. Bióloga. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong> la ciudad <strong>de</strong><br />
Córdoba.<br />
Maria Gogorza. Médica Oftalmóloga. Hospital Juan A Fernán<strong>de</strong>z. Buenos Aires.<br />
Carola Grosso. Bióloga. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong> la ciudad<br />
<strong>de</strong> Córdoba.<br />
Norberto Guelbert. Médico Pediatra. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños<br />
<strong>de</strong> la ciudad <strong>de</strong> Córdoba.<br />
Eduardo Guevara. Médico Cardiólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires<br />
Ricardo Heguilen. Médico Nefrólogo. Hospital Juan A Fernán<strong>de</strong>z. Buenos Aires
Laura Larovere. Bióloga. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong> la ciudad<br />
<strong>de</strong> Córdoba.<br />
Margarita Larral<strong>de</strong>. Médica Dermatóloga. Hospital Alemán. Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires<br />
Paula Luna. Médica Dermatóloga. Hospital Churruca-Visca. Buenos Aires<br />
Gabriel Martino. Médico Neurólogo pediatra. Hospital Pedro <strong>de</strong> Elizal<strong>de</strong>. Buenos Aires<br />
Francisca Masllorens. Médica Genetista. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires<br />
Lilia Mesa. Médica Neuróloga infantil. Instituto <strong>de</strong> Neurociencias <strong>de</strong> la Fundación Favaloro<br />
Antonio Michref. Médico Cardiólogo. Hospital Sirio-Libanés. Buenos Aires<br />
Sergio Paira. Médico Reumatólogo. Hospital José M. Cullen. Santa Fe.<br />
Ana Paschini <strong>de</strong> Capra. Bioquímica. Centro <strong>de</strong> Estudios <strong>de</strong> Metabolopatías Congénitas (Cemeco) <strong>de</strong>l Hospital <strong>de</strong> Niños <strong>de</strong><br />
la ciudad <strong>de</strong> Córdoba.<br />
Cesy Pedrini. Médica Hemato-oncóloga Pediatra. Hospital Juan Pablo II. Corrientes.<br />
Pablo Raffaele. Médico Nefrólogo. Fundación Favaloro. Buenos Aires<br />
Horacio Repetto. Médico Nefrólogo Pediatra. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires<br />
Geraldina Rodríguez Rivello. Médica Dermatóloga. Hospital Nacional Profesor Dr. Alejandro Posadas. Buenos Aires<br />
Andrea Schenone. Farmacéutica. Laboratorio <strong>de</strong> Neuroquímica Dr N. A. Chamoles y Fundación para el Estudio <strong>de</strong> <strong>Enfermedad</strong>es<br />
Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires.<br />
Graciela Serebrinsky. Médica Bióloga Molecular. Laboratorio <strong>de</strong> Biología y Patolgía Molecular. Buenos Aires.<br />
Marina Szlago. Médica neuróloga infantil. Laboratorio <strong>de</strong> Neuroquímica Dr N. A. Chamoles y Fundación para el Estudio<br />
<strong>de</strong> <strong>Enfermedad</strong>es Neurometabólicas (FESEN). Buenos Aires.<br />
Eduardo Tanus. Médico Nefrólogo. Clínica <strong>de</strong>l Sol. Buenos Aires<br />
Juan Trípoli. Médico Neurólogo Infantil. Hospital <strong>de</strong> Niños Ricardo Gutierrez. Buenos Aires.<br />
Rita Val<strong>de</strong>z. Médica genetista. Centro Nacional <strong>de</strong> Genética Médica, Hospital Alemán y Fundación para la Lucha contra<br />
las <strong>Enfermedad</strong>es Neurológicas <strong>de</strong> la Infancia. Buenos Aires
Indice:<br />
I. Motivos para la realización <strong>de</strong> una guía práctica <strong>de</strong> diagnóstico, tratamiento y seguimiento.<br />
II. Objetivo<br />
III. Introducción a la <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong><br />
A. Definición<br />
B. Inci<strong>de</strong>ncia<br />
C. Herencia<br />
D. Mortalidad<br />
E. Síntomas y Signos<br />
F. Diagnósticos diferenciales<br />
IV. ¿Cómo <strong>de</strong>be hacerse el diagnóstico <strong>de</strong> la <strong>Enfermedad</strong><br />
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento <strong>de</strong> la <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> (por especialidad)<br />
VI. ¿Cuándo <strong>de</strong>be iniciarse el tratamiento<br />
VII. <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> en pediatría<br />
VIII. Tratamiento sintomático y Terapia <strong>de</strong> reemplazo enzimático (TRE)<br />
IX. Declaración <strong>de</strong>l GADYTEF<br />
X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo <strong>de</strong> las reacciones adversas.<br />
XI. Bibliografía
I. Motivos para la<br />
realización <strong>de</strong> una guía<br />
práctica <strong>de</strong> diagnóstico,<br />
tratamiento y seguimiento<br />
<strong>de</strong> la enfermedad <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong><br />
La enfermedad <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> es una enfermedad poco frecuente<br />
y no <strong>de</strong>masiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea,<br />
en su diagnóstico y tratamiento, se ven involucradas<br />
múltiples disciplinas biomédicas.<br />
Actualmente se dispone <strong>de</strong> una terapia específica para esta<br />
enfermedad, la terapia <strong>de</strong> reemplazo enzimático (TRE), que<br />
ha <strong>de</strong>mostrado cambiar la historia natural <strong>de</strong> la enfermedad.<br />
Esta nueva situación exige mejorar las condiciones<br />
actuales <strong>de</strong> pobre <strong>de</strong>finición diagnóstica que existe en<br />
nuestro medio. A la fecha no hay dudas sobre la eficacia <strong>de</strong><br />
la TRE, aunque en algunas situaciones pue<strong>de</strong> no haber una<br />
clara <strong>de</strong>finición sobre cuándo y en base a qué parámetros<br />
<strong>de</strong>be ser iniciado el tratamiento.<br />
Por todo lo antes expuesto, el Grupo Argentino <strong>de</strong> Diagnóstico<br />
y Tratamiento <strong>de</strong> la <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> (GA-<br />
DYTEF) compuesto por profesionales con experiencia en<br />
el diagnóstico y tratamiento <strong>de</strong> la enfermedad, <strong>de</strong>ci<strong>de</strong>n<br />
redactar esta guía para aunar criterios que puedan servir<br />
como herramienta a todos los colegas que traten pacientes<br />
con enfermedad <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong>.<br />
II. Objetivo<br />
Establecer <strong>de</strong> forma dinámica y consensuada las normas<br />
para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento <strong>de</strong> la <strong>Enfermedad</strong><br />
<strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> y sugerir las pautas para su aplicación en<br />
el ámbito nacional.<br />
2. Inci<strong>de</strong>ncia<br />
Si bien se la consi<strong>de</strong>ra una enfermedad rara, es la segunda<br />
enfermedad <strong>de</strong> <strong>de</strong>pósito en frecuencia, <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> la<br />
enfermedad <strong>de</strong> Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos<br />
sobre prevalencia e inci<strong>de</strong>ncia en nuestro país. Los<br />
reportes internacionales informan <strong>de</strong> 1/40.000 hombres y<br />
1/117.000 portadoras.<br />
3. Herencia<br />
La <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> presenta una transmisión ligada<br />
al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en<br />
la banda Xq22.1 <strong>de</strong>l brazo largo <strong>de</strong>l cromosoma X. Existe<br />
una alta penetrancia en varones hemizigóticos, aunque<br />
con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión<br />
fenotípica <strong>de</strong>l <strong>de</strong>fecto enzimático. Las mujeres (mal<br />
llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones<br />
pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pue<strong>de</strong>n<br />
también presentar una forma florida. Esto es <strong>de</strong>bido a la<br />
inactivación no aleatoria <strong>de</strong>l cromosoma X. Las mujeres<br />
tienen en todas sus células uno <strong>de</strong> los dos cromosomas X<br />
inactivados y esto, en principio ocurre <strong>de</strong> forma aleatoria,<br />
<strong>de</strong> manera que el 50% <strong>de</strong> las células <strong>de</strong>berían tener inactivado<br />
el cromosoma X paterno y el otro 50% el materno.<br />
Por motivos no bien conocidos, esto en ocasiones, no es<br />
así y hay una inactivación preferencial <strong>de</strong> uno <strong>de</strong> los dos<br />
cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente<br />
inactivado es el que no lleva el gen con la mutación, la<br />
mujer tendrá en la mayoría <strong>de</strong> sus células el gen mutado<br />
en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica<br />
atribuible a la enfermedad.<br />
4. Mortalidad<br />
La insuficiencia renal es la causa <strong>de</strong> muerte primaria en los<br />
pacientes con <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong>, seguido <strong>de</strong> la insuficiencia<br />
cardíaca y la aparición progresiva <strong>de</strong> ataques cerebrales<br />
isquémicos. Previo al advenimiento <strong>de</strong>l tratamiento<br />
dialítico la edad media <strong>de</strong> muerte era 41 años.<br />
III. Introduccion a la<br />
enfermedad <strong>de</strong> fabry<br />
1. Definición<br />
La enfermedad <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> (también conocida como enfermedad<br />
<strong>de</strong> An<strong>de</strong>rson-<strong>Fabry</strong>) es una enfermedad “<strong>de</strong> <strong>de</strong>pósito”,<br />
secundaria al déficit <strong>de</strong> la enzima α-galactosidasa A (α-Gal<br />
A), que conlleva un almacenamiento lisosomal <strong>de</strong> globotriaosilceramida<br />
(Gl3), entre otros glicoesfingolípidos.<br />
<br />
5. Diagnósticos diferenciales<br />
Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:<br />
• esclerosis múltiple<br />
• artritis reumatoi<strong>de</strong>a<br />
• fiebre reumática<br />
• enfermedad celíaca<br />
• intestino irritable<br />
• intolerancia a la lactosa<br />
• porfiria<br />
• espondilitis anquilosante<br />
• enfermedad <strong>de</strong> Raynaud<br />
• fibromialgia<br />
• nefroesclerosis hipertensiva<br />
• miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática<br />
• vasculitis cerebral<br />
• trastornos psiquiátricos
V. ¿Cómo <strong>de</strong>be hacerse<br />
el diagnóstico <strong>de</strong> la<br />
enfermedad<br />
El diagnóstico <strong>de</strong>finitivo <strong>de</strong> <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> se basa<br />
en la <strong>de</strong>mostración <strong>de</strong> la <strong>de</strong>ficiencia o ausencia en la actividad<br />
<strong>de</strong> alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma,<br />
leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos).<br />
Actualmente en <strong>Argentina</strong> contamos con la posibilidad <strong>de</strong><br />
realizar búsqueda <strong>de</strong> las mutaciones genéticas por medio<br />
<strong>de</strong>l estudio molecular.<br />
Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en<br />
gotas <strong>de</strong> sangre en papel <strong>de</strong> filtro. Esta nueva metodología<br />
posibilita el envío <strong>de</strong> muestras a distancia, el diagnóstico<br />
retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante<br />
un resultado anormal en gotas <strong>de</strong> sangre se <strong>de</strong>be recurrir a<br />
la confirmación diagnóstica por métodos clásicos.<br />
En varones (hemicigotas), la actividad disminuida <strong>de</strong> alfagalactosidasa<br />
A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas,<br />
la actividad enzimática no es un indicador confiable,<br />
ya que pue<strong>de</strong> encontrarse <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong> valores normales,<br />
por lo que se <strong>de</strong>be recurrir al estudio molecular.<br />
Marcadores bioquímicos<br />
El dosaje <strong>de</strong>l glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos<br />
tejidos y fluidos se consi<strong>de</strong>ra un marcador biológico útil<br />
para seguir la progresión <strong>de</strong> la enfermedad o evaluar la<br />
respuesta al tratamiento. Los niveles <strong>de</strong> Gl3 son monitoreados<br />
en orina y/o plasma <strong>de</strong> varones hemicigotas y mujeres<br />
heterocigotas. Este biomarcador no pue<strong>de</strong> ser usado<br />
para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes<br />
que presentaron niveles basales <strong>de</strong>ntro <strong>de</strong>l rango normal.<br />
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y<br />
seguimiento (por especialidad).<br />
NEUROLOGIA:<br />
Manifestaciones tempranas<br />
• Dolor Neuropático<br />
Características principales: fulgurante, ardor, quemazón,<br />
pinchazos, hormigueo, etc. bilaterales en manos y/o pies<br />
<strong>de</strong> intensidad mo<strong>de</strong>rada a crisis severas. Inicialmente con<br />
examen neurológico normal. No respon<strong>de</strong>n a analgésicos<br />
comunes. Pue<strong>de</strong> tener electromiograma (EMG) y conducciones<br />
nerviosas normales.<br />
• Disautonómicos<br />
- Gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal cólico recurrente,<br />
náuseas, saciedad temprana, vómitos, constipación)<br />
- Hipo o anhidrosis (falta <strong>de</strong> sudoración)<br />
- Hipertermia (sin causa aparente)<br />
- Intolerancia al frio y/o calor<br />
• Cefaleas<br />
Manifestaciones tardías<br />
• Persistencia <strong>de</strong>l dolor neuropático<br />
• Persistencia <strong>de</strong> la disautonomía (se suman a los síntomas<br />
anteriores déficit <strong>de</strong> la vasoreactividad cerebral: síncope,<br />
ortostatismo)<br />
• Compromiso <strong>de</strong>l sistema nervioso central<br />
- Ataque cerebrovascular (Transitorio -AIT- y/o Instalados<br />
-ACV-)<br />
- Manifestaciones cerebrovasculares silentes (lacunares,<br />
leucoaraiosis,etc).<br />
Exámenes complementarios<br />
• Estudios electrofisiológios<br />
- Examen electromiográfico y Velocidad <strong>de</strong> Conducción<br />
(frecuentemente normal, no evalúa fibras finas)<br />
- QST (Quantitative Sensory Testing) (Estudio sensitivo<br />
cuantitativo)<br />
- SSR ( sympathetic skin response) Respuesta Simpática<br />
<strong>de</strong> la Piel<br />
- QSART (Quantiytative Sudomotor Axonal Reflex Test)<br />
• Biopsia <strong>de</strong> piel (con cuantificación <strong>de</strong> terminales libres)<br />
• Imágenes<br />
- Resonancia Magnética Convencional (secuencias T1-T2-<br />
Flair)<br />
- Angioresonancia <strong>de</strong> vasos intracraneales<br />
- PET y/o SPECT en casos particulares<br />
• Otros<br />
- Eco Doppler Transcraneano<br />
- Resonancia magnética <strong>de</strong> cerebro con secuencias especiales<br />
(espectroscopía y mapa <strong>de</strong> coeficiente <strong>de</strong> difusión aparente)<br />
Seguimiento<br />
Basal 6<br />
meses<br />
Anual Bianual A <strong>de</strong>terminar<br />
Exámen X X X X<br />
físico<br />
Resonancia<br />
magnética<br />
X<br />
QST X X<br />
Doppler X<br />
X<br />
transcraneano<br />
PET y/o<br />
SPECT<br />
X<br />
X
CARDIOLOGIA<br />
Manifestaciones tempranas (< 35 años)<br />
• Disfunción autonómica<br />
• Trastornos <strong>de</strong> la conducción<br />
• Bradicardia<br />
• Intervalo PR corto<br />
• Bloqueos<br />
• Intolerancia al frío y al calor (diagnostico diferencial <strong>de</strong><br />
Raynaud)<br />
Manifestaciones tardías (> 35 años)<br />
Síntomas<br />
• Angor<br />
• Disnea<br />
• Palpitaciones<br />
• Mareos<br />
• Síncope<br />
• E<strong>de</strong>mas <strong>de</strong> miembros inferiores<br />
• Cansancio extremo<br />
Signos<br />
• Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) sin causa aparente<br />
• Disfunción diastólica <strong>de</strong>l ventrículo izquierdo<br />
• Arritmias<br />
• Trastornos <strong>de</strong> conducción<br />
• Alteraciones <strong>de</strong> la repolarización ventricular izquierda<br />
• Valvulopatías, especialmente insuficiencias<br />
• Dilatación <strong>de</strong> la raíz aórtica<br />
• Disautonomía<br />
Exámenes complementarios<br />
• Examen clínico cardiovascular<br />
• Tensión arterial acostado, sentado y parado<br />
• Toma <strong>de</strong> pulsos<br />
• ECG <strong>de</strong> 12 <strong>de</strong>rivaciones (<strong>de</strong> preferencia con medición automática<br />
<strong>de</strong> parámetros)<br />
- Medición <strong>de</strong> índice y producto <strong>de</strong> Sokolov y la sumatoria<br />
y su producto <strong>de</strong> las amplitu<strong>de</strong>s <strong>de</strong>l QRS <strong>de</strong> 12 <strong>de</strong>rivaciones<br />
• Telerradiografía <strong>de</strong> tórax, frente y perfil<br />
• Ecocardiograma en modo M y B<br />
- Medir espesores <strong>de</strong> la pared posterior y <strong>de</strong>l septum interventricular<br />
- Indice <strong>de</strong> masa ventricular izquierda (IMVI) utilizando la<br />
fórmula <strong>de</strong> Devereux<br />
- Medición <strong>de</strong> diámetros cavitarios<br />
• Doppler pulsado y contínuo<br />
- Evaluar patrón <strong>de</strong> llenado ventricular izquierdo<br />
- Insuficiencias valvulares<br />
- Fracción <strong>de</strong> eyección<br />
• Doppler Tisular<br />
• Strain Rate<br />
• Funcional respiratorio<br />
• Estudio <strong>de</strong> perfusión miocárdica con radioisótopos <strong>de</strong> reposo<br />
y esfuerzo o con apremio farmacológico.<br />
- A realizarse en pacientes que presentan angor, disnea, alteraciones<br />
<strong>de</strong> la repolarización, disfunción ventricular por<br />
ecocardiograma, sincope o arritmias malignas<br />
• Tomografía multi-slice coronaria o Cinecoronariografia<br />
- En los casos en que el estudio <strong>de</strong> perfusión miocárdica<br />
resulte patológico<br />
• Electrocardiograma ambulatorio <strong>de</strong> 24 horas Holter<br />
- En los casos que presenten palpitaciones, arritmias, trastornos<br />
<strong>de</strong> la conducción, mareos o sincope. Se recomienda<br />
calcular la variabilidad <strong>de</strong> la frecuencia cardiaca, como expresión<br />
<strong>de</strong> disautonomía.<br />
• Estudio Electrofisiológico<br />
- En los casos <strong>de</strong> pre-excitación, taquicardias paroxísticas,<br />
aleteo auricular, fibrilación auricular y arritmias ventriculares<br />
malignas<br />
Seguimiento<br />
Basal 6<br />
meses<br />
Anamnesis X X<br />
Examen X X<br />
físico<br />
Anual Bianual A <strong>de</strong>terminar<br />
ECG X X X<br />
Rx <strong>de</strong> tórax X X X<br />
Ecocardiograma<br />
X X X<br />
Doppler<br />
Funcional<br />
respiratorio<br />
X<br />
X<br />
En la columna “a <strong>de</strong>terminar” se colocan los estudios que<br />
se repetirán según el criterio medico, o en el caso que el<br />
estudio previo resultara patológico.<br />
NEFROLOGIA<br />
Manifestaciones renales<br />
• Microalbuminuria persistente<br />
• Proteinuria<br />
• Disminución <strong>de</strong>l filtrado glomerular<br />
• Insuficiencia renal crónica<br />
A los fines <strong>de</strong> po<strong>de</strong>r realizar comparaciones entre grupos<br />
se sugiere clasificar a los pacientes <strong>de</strong> acuerdo a la siguiente<br />
clasificación:<br />
Estadio Descripción FG ml/min<br />
1 Daño renal* con función<br />
> 90<br />
renal<br />
normal
2 Daño renal con leve<br />
disminución <strong>de</strong>l FG<br />
3 Daño renal con mo<strong>de</strong>rada<br />
disminución <strong>de</strong>l<br />
FG<br />
4 Severa disminución <strong>de</strong><br />
la función renal<br />
60-89<br />
30-59<br />
15-29<br />
5 Insuficiencia renal
- Tonometría<br />
- Fondo <strong>de</strong> ojo<br />
Seguimiento<br />
Con diagnóstico establecido: 1º examen a los 5 años. Control<br />
anual.<br />
OTORRINOLARINGOLOGIA<br />
Manifestaciones:<br />
• Hipoacusia progresiva o súbita (especialmente en frecuencias<br />
agudas)<br />
• Acúfenos.<br />
• Mareos/vértigo<br />
Estudios complementarios<br />
• Exámen otorrinolaringológico habitual.<br />
• Rastreo auditivo con otoemisiones acústicas.<br />
• Si las otoemisiones están ausentes se <strong>de</strong>be consi<strong>de</strong>rar el<br />
examen audiológico: audiometría tonal, logoaudiometría,<br />
acúfenometría, tímpanometría impedanciometría, potenciales<br />
evocados auditivos, electronistagmografía.<br />
Seguimiento:<br />
Evaluación anual por especialista<br />
VI. ¿Cuándo <strong>de</strong>be iniciarse<br />
el tratamiento<br />
In<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong> la edad y el sexo <strong>de</strong>l paciente se<br />
sugiere iniciar el tratamiento cuando el paciente presente<br />
al menos:<br />
1 Criterio mayor o 2 Criterios menores<br />
• Criterios mayores<br />
• Compromiso cardíaco: miocardiopatía hipertrófica y/o<br />
arritmias y/o cardiopatía isquémica<br />
• Compromiso renal: microalbuminuria y/o proteinuria y/o<br />
insuficiencia renal crónica (creatinina sérica >1,5 mg/dl)<br />
• Compromiso neurológico: Acci<strong>de</strong>nte cerebrovascular y/o<br />
isquemias cerebrales objetivadas por resonancia magnética<br />
y/o dolor neuropático severo recurrente (escala analógica<br />
visual > 6 puntos)<br />
• Criterios Menores<br />
• Hombres en edad adulta (> 16 años)<br />
• Dolor neuropático leve o mo<strong>de</strong>rado (no requiere tratamiento<br />
farmacológico)<br />
• Dolor neuropático severo con buena respuesta al tratamiento<br />
farmacológico.<br />
• Hipohidrosis y/o trastornos <strong>de</strong> la termorregulación<br />
• Hipoacusia y/o vértigo<br />
• Angioqueratomas<br />
• Trastornos gastrointestinales: diarrea y dolores abdominales<br />
típicos<br />
• Fenómenos oclusivos retinianos<br />
• Retraso en la velocidad crecimiento pondoestatural<br />
• Doppler transcraneano anormal (disminución <strong>de</strong> las velocida<strong>de</strong>s<br />
<strong>de</strong> flujo y/o ausencia <strong>de</strong> la vasoreactividad cerebral)<br />
• Test <strong>de</strong> cuantificación sensitivo (QST) anormal<br />
• Resonancia magnética <strong>de</strong> cerebro sin isquemias en secuencias<br />
habituales, con Coeficiente <strong>de</strong> difusión aparente<br />
(ADC map) alterado<br />
• Strain Rate anormal<br />
• Electrocardiograma anormal<br />
Todos los criterios anteriores <strong>de</strong>ben evaluarse en el contexto<br />
<strong>de</strong> cada paciente NO existiendo otra causa que los<br />
explique<br />
VII. <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> en<br />
pediatría<br />
La <strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> muestra una morbilidad significativa<br />
en la edad pediátrica, consi<strong>de</strong>rada <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el nacimiento<br />
hasta los 18 años.<br />
La manifestaciones más frecuentes en este grupo son:<br />
• Los síntomas neuropáticos (acroparestesias, dolor, sensibilidad<br />
alterada a la temperatura) 80%<br />
• Los síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos, cólicos)<br />
60%.<br />
• Otros síntomas prevalentes en la infancia son el tinnitus,<br />
vértigo, fatiga y angiokeratoma 40%<br />
Diagnóstico<br />
Los criterios <strong>de</strong> diagnóstico en pediatría no se diferencian<br />
<strong>de</strong> lo consi<strong>de</strong>rado en el apartado correspondiente.<br />
Remarcamos algunas situaciones especiales a ser tenidas<br />
en cuenta:<br />
- Los siguientes síntomas <strong>de</strong> la enfermedad <strong>de</strong>ben ser<br />
abordados con alto índice <strong>de</strong> sospecha entre los pediatras<br />
para evitar el diagnóstico tardío:<br />
- Crisis dolorosas en extremida<strong>de</strong>s sin causa aparente<br />
- Acroparestesias o adormecimiento <strong>de</strong> <strong>de</strong>dos<br />
- Hipohidrosis<br />
- Intolerancia al calor, frío y/o al ejercicio<br />
- Dolor articular<br />
- Fiebre <strong>de</strong> origen <strong>de</strong>sconocido<br />
- Trastornos <strong>de</strong>l ritmo evacuatorio y dolores abdominales<br />
- Trastornos auditivos<br />
10
- Crisis vertiginosas<br />
- Fenómeno <strong>de</strong> Raynaud<br />
- Alteraciones electrocardiográficas<br />
- Angiokeratomas<br />
- Proteinuria<br />
- La dinámica situación <strong>de</strong>l crecimiento y <strong>de</strong>sarrollo y el carácter<br />
progresivo <strong>de</strong> la enfermedad obligan a implementar<br />
un seguimiento clínico riguroso.<br />
Seguimiento<br />
Todo paciente pediátrico <strong>de</strong> reciente diagnóstico <strong>de</strong>be ser<br />
estudiado en forma multidisciplinaria con el mismo esquema<br />
<strong>de</strong> estudios que un paciente adulto por las respectivas<br />
especialida<strong>de</strong>s pediátricas. Las variaciones sugeridas para<br />
este grupo etario son:<br />
Modificar<br />
1) la modalidad <strong>de</strong> obtención <strong>de</strong> algunas <strong>de</strong>terminaciones<br />
(ej. Clearence <strong>de</strong> creatinina x método <strong>de</strong> Schwartz)<br />
2) la frecuencia <strong>de</strong> las evaluaciones periódicas específicas<br />
se pautaran <strong>de</strong> acuerdo a la edad <strong>de</strong>l niño y a la prevalencia<br />
<strong>de</strong> los síntomas <strong>de</strong> acuerdo a edad (x ej. ecocardiografia<br />
o neuroimágenes). Sugerimos la edad escolar (6 años)<br />
como la edad <strong>de</strong> inicio <strong>de</strong> controles periódicos.<br />
Agregar<br />
1) Escala <strong>de</strong> calidad <strong>de</strong> vida para pediatría: CHQ-PF50 en<br />
menores <strong>de</strong> 10 años y CHQ-CF87 en mayores <strong>de</strong> 10 años.<br />
2) Evaluación psicosocial <strong>de</strong>l niño y su familia.<br />
3) Edad ósea<br />
4) Escalas <strong>de</strong> dolor para edad pediátrica.<br />
Tratamiento<br />
Siendo la en fermedad <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> una enfermedad <strong>de</strong> <strong>de</strong>pósito<br />
<strong>de</strong> carácter progresivo y <strong>de</strong> comienzo tan temprano<br />
como la vida intrauterina, es mandatoria la instauración<br />
<strong>de</strong>l tratamiento en forma precoz para evitar llegar a situaciones<br />
<strong>de</strong> daño irreversible. En los menores <strong>de</strong> 18 años la<br />
terapia <strong>de</strong> reemplazo enzimático estaría indicada al igual<br />
que en los adultos si existe cualquier signo o síntoma cuya<br />
remisión con la TRE haya sido suficientemente documentada<br />
en la bibliografía. No obstante, dado el impacto social<br />
<strong>de</strong> esta costosa terapia y teniendo en cuenta el cambiante<br />
avance <strong>de</strong> nuestro conocimiento sugerimos someter la indicación<br />
<strong>de</strong> tratamiento <strong>de</strong> cada niño en forma particular<br />
al juicio <strong>de</strong> un comité <strong>de</strong> expertos en conjunto con el <strong>de</strong><br />
bioética <strong>de</strong> la institución tratante.<br />
VIII. Tratamiento<br />
sintomático y Terapia <strong>de</strong><br />
reemplazo enzimático (TRE)<br />
Tratamiento sintomático:<br />
Hasta el año 2001 sólo se disponía <strong>de</strong> terapias sintomáticas<br />
para el tratamiento <strong>de</strong> la enfermedad <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong>. Las medicaciones<br />
que pue<strong>de</strong>n generar algún alivio para el dolor<br />
neuropático son: fenitoína, carbamacepina y gabapentín.<br />
En casos puntuales existen <strong>de</strong>scripciones <strong>de</strong>l uso <strong>de</strong> morfina<br />
en dosis bajas. Como tratamiento antiproteinúrico se<br />
emplean los inhibidores <strong>de</strong> la enzima convertidora <strong>de</strong> la<br />
angiotensina II, bloqueantes cálcicos, antagonistas <strong>de</strong> los<br />
receptores <strong>de</strong> la angiotensina II, espironolactona, etc. A<br />
estos fármacos se asocian los diuréticos, antiarrítmicos,<br />
beta-bloqueantes para el tratamiento <strong>de</strong> la insuficiencia<br />
cardíaca entre otros. Se han utilizado los antiagregantes<br />
plaquetarios y anticoagulantes como la aspirina y el acenocumarol<br />
respectivamente, para el tratamiento <strong>de</strong> las oclusiones<br />
vasculares cardíacas, cerebrales y <strong>de</strong> miembros.<br />
Terapias <strong>de</strong> Reemplazo Enzimático disponibles:<br />
Agalsidasa Alfa (Replagal®) (Shire Pharmaceuticals Group<br />
Plc)<br />
• Dosis 0,2 mg/Kg <strong>de</strong> peso<br />
• Vía Intravenosa<br />
• Velocidad <strong>de</strong> administración 40 minutos<br />
• Intervalo Cada 2 semanas<br />
Agalsidasa Beta (Fabrazyme®) (Genzyme Corp., Cambridge,<br />
Massachusetts)<br />
• Dosis 1 mg /kg <strong>de</strong> peso<br />
• Vía Intravenosa<br />
• Velocidad <strong>de</strong> administración 15 mg/hora (inicial)<br />
• Intervalo Cada 2 semanas<br />
IX. Declaración <strong>de</strong> conflicto<br />
<strong>de</strong> intereses <strong>de</strong> GADYTEF<br />
El Grupo Argentino <strong>de</strong> Diagnóstico y Tratamiento <strong>de</strong> la<br />
<strong>Enfermedad</strong> <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong>, representa la opinión <strong>de</strong> un grupo<br />
<strong>de</strong> médicos que tienen relación directa con la enfermedad<br />
y experiencia en su tratamiento con el uso <strong>de</strong> Agalsidasa<br />
Beta (Fabrazyme®). La <strong>de</strong>cisión <strong>de</strong> uso <strong>de</strong> agalsidasa Beta<br />
se basa en que es la única TRE aprobada por la Food and<br />
Drug Administration (FDA) y la buena respuesta obtenida<br />
por los miembros <strong>de</strong> éste grupo.<br />
11
XII. Apéndice: guía práctica<br />
para realizar infusiones y<br />
manejo <strong>de</strong> las reacciones<br />
adversas.<br />
Medicación antes <strong>de</strong> tratamiento: 1 hora pre-infusión:<br />
- Paracetamol 2 comp. <strong>de</strong> 500 mg. V.O.<br />
- Ataraxone 1 comp <strong>de</strong> 25 mg V.O.<br />
- Control <strong>de</strong> Signos vitales (TA/FC/FR/Tº)<br />
- En caso <strong>de</strong> que el paciente experimente fiebre o escalofríos<br />
se usará ibuprofeno 1 comp 400 mg V.O. para las<br />
próximas infusiones.<br />
Manejo <strong>de</strong> reacciones <strong>de</strong> hipersensibilidad<br />
C. REACCIONES SEVERAS<br />
Disnea severa<br />
Obstrucción <strong>de</strong> la vía aérea.<br />
Arritmias<br />
Hipotensión<br />
Colapso cardiovascular<br />
1. Detener inmediatamente la infusión.<br />
2. Adrenalina 1:1000 – 0,30 – 0,50 ml S.C. en extremidad<br />
superior .<br />
3. Difenhidramina 50 mg IV<br />
4. Hidrocortisona 100 mg IV<br />
5. Para síntomas respiratorios – β2 agonistas (salbutamol)<br />
(Inhalatorio/nebulización)<br />
6. Para disnea severa con cianosis o sibilancias → Oxígeno<br />
por máscara o bigotera.<br />
7. Manejar volumen <strong>de</strong> fluidos<br />
8. RCP<br />
A) REACCIONES LEVES<br />
Sensación <strong>de</strong> calor<br />
Lagrimeo ocular<br />
Congestión nasal<br />
Urticaria menor o localizada (
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