Hæmostase betyder blødningsstandsning

Den normalfysiologiske hæmostase 

v. Eigil Vejergang 

1. Den normalfysiologiske hæmostase............................................................................2 

1.1 Karfunktioner............................................................................................................3 

1. 2 Trombocytfunktioner...............................................................................................5 

1. 2. 1 Adhæsion og aktivering ...................................................................................7 

1. 2. 2 Release og aggregation ...................................................................................9 

1. 3 Koagulationssystemet...........................................................................................12 

1. 3. 1 Koagulationsfaktorer, generelt ......................................................................13 

1. 3. 2 Internt system (FXII,FXI,FIX) ..........................................................................15 

1. 3. 3 Internt system (FIX,FVIII,FX) ..........................................................................16 

1. 3. 4 Externt system (FVII,TF,FX) ...........................................................................17 

1. 3. 5 Ex- og internt system (TF,FVII,FIX,FX) ..........................................................18 

1. 3. 6 Fællessystemet (FX,FV,FII,FI) ........................................................................19 

1. 4 Antikoagulationssystemet ....................................................................................21 

1. 4. 1 Serpiner ...........................................................................................................21 

1. 4. 3 TFPI ..................................................................................................................23 

1. 4. 2 Protein C, trombomodulin..............................................................................24 

1. 5. Det fibrinolytiske system .....................................................................................25 

1. 5. 1 Intern aktivering ..............................................................................................28 

1. 5. 2. Extern aktivering............................................................................................29 

1. 5. 3 Exogen aktivering ...........................................................................................30 

1. 5. 4 Fibrin(ogen)nedbrydning ...............................................................................30

Den normalfysiologiske hæmostase CVU Øresund, 

Bioanalytikeruddannelsen samt 

Efter- og Videreuddannelsen 

Web-udskrift 2 

1. Den normalfysiologiske hæmostase 

Hæmostase betyder blødningsstandsning. Ved den normale fysiologiske hæmostase forstås et 

system af naturlige, lokalt fortløbende processer ved og i læderede blodkar, som fører til dannelse 

af en midlertidig læsionsdækkende prop, kaldet en trombe. Herved hindres udstrømning af blod 

fra læsionsstedet indtil et andet system, kaldet vævsheling, har repareret blodkarret ved nydannelse 

af væv. I takt med vævshelingen rydder hæmostasesystemet selv op ved at fjerne den dannede 

trombe. (figur 1) 

Set med naturens øjne er de største konstruktionsmæssige udfordringer ved hæmostasesystemet, 

dels at de hæmostatiske processer kun må forløbe ved karbeskadigelse og ikke, når karrene er 

intakte og fungerer normalt, dels at processerne som først danner og senere igen fjerner tromben 

må forblive lokaliserede til læsionsstedet og ikke spredes til resten af karsystemet. 

Naturen har mødt denne udfordring ved at udvikle et sindrigt samarbejde mellem strukturer og 

celler i karvæggen, trombocytter i blodet samt et væld af proteiner i blod og ekstracellulærmatrix. 

Med dette samarbejde er der udviklet initieringsmekanismer, som på molekylært plan kan "sanse" 

en karbeskadigelse og starte hæmostaseprocesserne, ligesom der er udviklet mekanismer til sikring 

af læsionslokaliseret dannelse og fjernelse af tromben. 

Det hæmostatiske system opdeles traditionelt i fire undersystemer: 

Karfunktioner, 

som bl.a. består i sammentrækning af tilstødende blodkar, hvorved tilstrømningen af blod til 

læsionsstedet nedsættes. (figur 1) 

Trombocytfunktioner, 

hvorved der dannes en primær trombe. Denne består af en ikke særlig robust sammenklumpning 

af trombocytter, som er tilhæftet læsionsstedet. (figur 1) 

Koagulationssystemet, 

hvorved den primære trombe forstærkes ved indsyning og tilhæftning med meget stærke 

tråde af fibrin. Koagulationssystemet fremstiller i forbindelse med denne proces selv den 

benyttede tråd ved en række enzymkatalyserede proteinspaltende reaktioner. Den forstærkede 

robuste trombe kaldes også en sekundær trombe. (figur 1)





Det fibrinolytiske system, 

hvorved den sekundære trombe ved hjælp af enzymkatalyserede proteinspaltende reaktioner 

nedbrydes i takt med gendannelse af karvæggen. (figur 1) 

Ofte er grænserne mellem ovenstående undersystemer ikke skarpe og opdelingen af hæmostasesystemet 

er først og fremmest foretaget for at lette overskueligheden. 

Udover hæmostasesystemet vil også andre systemer aktiveres ved en karlæsion. Det drejer sig 

om immunsystemet med tilhørende komplementsystem. Dette system aktiveres resulterende i inflammation, 

dels for at bekæmpe eventuelt indtrængende mikroorganismer, dels for at fjerne de 

affaldsprodukter, der opstår ved læsionen og de efterfølgende reparationer. Endvidere skal som 

før nævnt også vævshelingen aktiveres. 

Disse systemer vil blive nævnt men ikke beskrevet i dette materiale, men der findes mange mekanismer, 

som sikrer et koordineret samarbejdet mellem hæmostasen og disse andre systemer. 

Resten af dette tema vil beskrive de fire undersystemer i hæmostasen detaljeret. Koagulationssystemet 

og det fibrinolytiske system er opbygget omkring nogle inaktive faktorforstadier, kaldet profaktorer. 

Disse er i koagulationssystemet symboliseret som ansigter med runde hjørner, og i det 

fibrinolytiske system som ansigter med skarpe hjørner. 

(figur 1) 

1. 1 Karfunktioner 

Karsystemet består af arterier, arterioler, kapillærer, venoler og vener. Ved kapillærerne, som er de 

mindste blodkar, foregår udvekslingen af luftarter samt nærings- og affaldsstoffer mellem blod og 

vævsceller. Arterier og arterioler - nævnt efter faldende størrelse - transporterer blod fra hjerte til 

kapillærer. Venoler og vener - nævnt efter stigende størrelse - returnerer blodet til hjertet. (figur 2) 

Generelt er blodkar opbygget af tre lag. Inderst eller luminalt haves intima, der består af et enkelt 

lag endothelceller omkranset af en basalmembran og et lag bindevæv, kaldet subendothelet, hvis 

tykkelse forøges med alderen, men ellers aftager med faldende kardiameter. Herefter følger media, 

hvis opbygning varierer med blodkarrenes størrelse og type. I elastiske og muskulære arterier 

samt arterioler består media af et faldende antal lag af elastisk bindevæv og glat muskelvæv, i vener 

kun af et tyndt lag glat muskelvæv. Yderst ligger adventitia, som består af fibrøst bindevæv 

indeholdende tilstødende kapillærer, lymfekar og nerver. Kapillærer består oftest kun af et lag endothelceller 

støttet af basalmembranen. (figur 2)





Blodkarrenes funktioner i forbindelse med hæmostase kan opdeles i hæmostasebeskyttende 

(antitrombotiske) og hæmostaseprovokerende (trombotiske) funktioner. 

Hæmostasebeskyttende (antitrombotiske) funktioner. 

Disse funktioner varetages af endothelcellerne og sikrer, at hæmostasen ikke aktiveres 

unødigt i normalt fungerende kar. 

Frastødning. Indbygget i den luminale side af endothelcellers cellemembran er 

bl.a. et negativt ladet heteropolysaccharid (glucosaminglycan, proteoglycan), kaldet 

heparansulfat . Da trombocytter samt koagulations- og fibrinolyseaktive proteiner 

ligeledes er negativt ladede, vil disse derfor frastødes af endothelcellerne. (figur 2) 

Inhibitorer. Til endothelcellernes heparansulfat er der endvidere bundet en række 

inhibitorer for aktive faktorer i koagulations- og fibrinolysesystemet. Det drejer sig 

bl.a. om antitrombin (AT), trombomodulin (TM) og alfa2-makroglobulin (α2MG). 

Disse inhibitorer beskrives indgående under antikoagulationen her og her. (figur 2) 

Mediatorer. Endelig fremstiller og udskiller endothelceller de hormonlignende stoffer 

nitrogenoxid (NO) og prostacyklin (prostaglandin I2, PGI2). NO er et uorganisk 

stof, der effektivt hæmmer trombocytternes adhæsion. Begge dannes i og udskilles 

fra endothelceller, begge samarbejder om at hæmme trombocytternes aktivering og 

begge virker afslappende på karrenes muskulatur (kardilaterende). Prostacyklin tilhører 

en stofgruppe, der benævnes prostaglandiner og dannes i endothelceller ved 

en række enzymatiske reaktioner ud fra fedtsyren arachidonsyre, som endothelcellen 

fremskaffer ved cytoplasmatisk frisætning fra cellemembranens phospholipider. 

Det hastighedsbegrænsende trin i prostacyklinsyntesen er den første omdannelse 

af arachidonsyre, som i endothelcellen katalyseres af to isoenzymformer af enzymet 

cyklooxygenase (COX), en konstitutiv form kaldet COX-1 og en inducerbar form 

kaldet COX-2. Prostacyklin kan også dannes i endothelceller ud fra et mellemprodukt, 

der stammer fra trombocytter. 

Skønt den primære funktion af intakt endothel således er antitrombotisk ved at beskytte 

mod uhensigtsmæssig og irrelevant trombedannelse i kredsløbet, kan intakt endothel ved 

betændelsestilstande (inflammation) dog provokeres til at reagere trombotisk, idet endothelceller 

via inflamationsfremkaldende stoffer fra bl.a. makrofager på overfladen kan 

udtrykke vævsfaktor (tissue factor – TF).





Hæmostaseprovokerende (trombotiske) funktioner. 

Disse funktioner varetages af subendothelet samt underliggende strukturer og kan yderligere 

opdeles i: 

Reflektorisk kontraktion af arterier og arterioler ved hjælp af muskelvævet i media. 

Den reflektoriske del af kontraktionen varer kun ca. et halvt minut, men kontraktionen 

fortsætter ved hjælp af lokalt virkende hormoner, f.eks. tromboxan, der udskilles 

fra aktiverede trombocytter. 

Læsionsfremkaldt blotlæggelse af specifikke subendotheliale proteiner. Disse 

strukturer er normalt afskærmet fra blodet, og kommer i kontakt med dette ved læsion 

af endothellaget. De vigtigste hæmostasestimulerende strukturer er kollagen, 

von Willebrand faktor (vWF) og vævsfaktor ("tissue factor" forkortet TF). (figur 2) 

Der kendes i dag flere forskellige typer af kollagen. Til de typer af kollagen, der findes 

i karvæggen, eksisterer der opløselige proteiner i plasma, som specifikt bindes 

hertil, hvorved koagulationssystemet forstærkes. 

I trombocytternes cellemembraner er indbygget receptorer, som specifikt binder sig 

til kollagen, vWF og andre subendotheliale proteiner. 

TF er et protein, som udtrykkes på overfladen af og gennemtrænger cellemembranen 

hos celler i subendothel, media og adventitia, herunder fibroblast- og nerveceller. 

TF, der er nødvendig for aktivering og funktion af koagulationsfaktor VII (FVII), 

findes ikke normalt på overfladen af endothelceller. (figur 2) 

1. 2 Trombocytfunktioner 

Trombocytter dannes ved cytoplasmaafsnøringer fra megakaryocytter i det hæmopoietiske væv i 

knoglemarven. Megakaryocytterne er udviklet via megakaryoblaster ved at disses kerner har delt 

sig 4-8 gange uden celledeling. Megakaryocytterne er således multinukleære. Fra hver megakaryocyt 

afsnøres under normale forhold mellem 300 og 500 trombocytter, som fra knoglemarven 

frigives direkte til cirkulation i kredsløbet. Modningsprocessen tager ca. fire døgn og stimuleres 

bl.a. af hormonerne platelet derived growth factor (PDGF) og trombopoietin (TPO). 

Efter afsnøring fra megakaryocytter cirkulerer 70 - 80% af trombocytterne i blodet, medens resten 

hovedsaglig deponeres i milten. Ikke-aktiverede trombocytter har normalt en levetid på 9 - 10 

døgn, hvorefter de destrueres ved fagocytose i det reticuloendotheliale system (RES), specielt i 

milten.





Cirkulerende trombocytter er diskoide (skiveformede) i ikke-aktiveret tilstand. I plasmamembranen 

er indbygget en række glycoproteiner (forkortet GP), som enten er permanent samlede, eller som 

kan samles til receptorer med betydning for hæmostasen. Glycoproteinerne er oprindeligt opdelt i 

tre grupper (GPI, GPII og GPIII) baseret på elektroforetisk vandring. I takt med forbedringen af de 

elektroforetiske teknikker er disse grupper yderligere blevet underopdelt i enkelte proteiner (f.eks. 

GPIa, GPIb, GPIIb, GPIIIa) ligesom andre proteiner har fået deres egne numre (f.eks. GPIV, GPV, 

GPIX). I takt med udforskningen af den normale kontakt mellem celler indbyrdes og mellem celler 

og extracellulære strukturer, har det vist sig, at de hæmostaserelevante trombocytreceptorer for 

manges vedkommende blot er en del af det uhyre komplekst samspillende register af receptorer, 

som formidler normal kontakt og kommunikation mellem celler enten direkte eller via ekstracellulære 

proteiner. Som beskrevet mere detaljeret her er en interessant receptorgruppe i denne sammenhæng 

de såkaldte integriner, som er opbygget af en α-kæde og en ß-kæde. (figur 3) 

Under trombocytmembranen ligger bundter af mikrotubuli, som er af betydning for opretholdelse af 

cellens form. Cytoplasmaet indeholder sammentrækkelige aktin/myosin-filamenter samt granula 

med forskelligt indhold. Det drejer sig om dels dense-granula og α-granula, dels glykogengranula, 

der indeholder glykogen til energikrævende processer. 

Trombocytternes væsentligste funktion er ved karlæsion hurtigt og lokalt at danne en primær trombe, 

som består af til- og sammenhæftede trombocytter, hvorved læsionsstedet midlertidigt tildækkes. 

Denne funktion kan yderligere opdeles i følgende delfunktioner: 

Adhæsion og trombocytaktivering. 

Ved hjælp af især to receptorkomplekser, benævnt GPIa-IIa (α2ß1) og GPIb-V-IX, 

adhærerer trombocytter til henholdsvis blotlagt kollagen og vWF. Binding af receptorkomplekserne 

til disse proteiner medfører, at trombocytten aktiveres. Intracellulært 

aktiveres en række enzymer, som foranlediger, at trombocytten ændrer form 

ved pseudopodiedannelse, at trombocytten ud fra fedtsyren arachidonsyre danner 

det trombocytaktiverende hormon, tromboxan A2 (TxA2), samt at trombocytten ved 

exocytose frigiver indholdet af dense- og α-granula, en proces benævnt release. 

Release. 

Dense- og α-granula indeholder en række stoffer af betydning for den fortsatte aktivering 

af trombocytter samt for koagulations- og fibrinolysesystemet. 

Aggregation. 

Ved hjælp af især receptorkomplekset GPIIb-IIIa (aIIbß3) på trombocytoverfladen





binder trombocytterne sig til hinanden med primært fibrinogen som sammenkittende 

protein. Denne sammenbinding forstærkes af receptorproteinet GPIV, som har bundet 

sig til proteinet trombospondin (TSP). 

Retraktion. 

Ved kontraktion af aktin/myosin-filamenter i de aggregerede trombocytters cytoplasma 

sker der en sammentrækning af den primære trombe. Aggregationen er 

hermed blevet irreversibel. 

1. 2. 1 Adhæsion og aktivering 

Ved trombocytadhæsion forstås specifik binding af trombocytter til karvægsproteiner, som blotlægges 

ved læsion af det luminale lag endothelceller. 

Ved den efterfølgende trombocytaktivering muliggøres formændring og via release aktivering af 

ikke-adhærerede trombocytter samt aggregation af disse. 

Den specifikke trombocytadhæsion formidles af receptorkomplekser på trombocytternes overflade, 

som er i stand til at genkende og binde sig til ekstracellulære, adhæsive proteiner, kaldet 

ligander, dels i karvæggens basalmembran, subendothel, media og adventitia, dels i bagvedliggende 

strukturer. (figur 4) 

Receptorkomplekser og receptorer. 

Tabel 3 viser en oversigt over nogle hæmostaserelevante trombocytreceptorer. 

Nogle receptorer er opbygget som komplekser bestående af to proteinkæder, en αkæde 

og en ß-kæde. Disse receptorer benævnes integriner. Der kendes 12 forskellige 

α-kæder og 7 forskellige ß-kæder, og en given aß-kombination giver teoretisk 

set en receptor med en given specificitet. I praksis kendes der dog langt færre 

receptorer end det teoretisk maximale antal (7*12=84). De fleste integriner udtrykkes 

også på overfladen af andre celler, hvor de deltager i den normale kontakt mellem 

celler og ekstracellulære strukturer. Det sandsynligvis vigtigste integrin i forbindelse 

med trombocytternes adhæsion er GPIa-IIa, der består af en α2- og en ß1kæde 

(α2ß1), og som binder sig til subendothelialt kollagen. 

En anden vigtig receptor på overfladen af ikke aktiverede trombocytter er GPIb-V- 

IX, som binder sig til von Willebrand faktor, et ekstracellulært protein, som er associeret 

til kollagen. GPIb-V-IX er ikke et integrin. Ud over at binde sig til von Willebrand 

faktor tjener GPV i komplekset som receptor for trombin. Ved binding af 

trombin til receptorkomplekset, vil trombin spalte GPV, hvorved trombin bliver i





stand til at aktivere såkaldte proteaseaktiverbare receptorer (PARs), hvorved trombocytten 

aktiveres. 

Ud over ovenstående eksempler på trombocytreceptorer for subendotheliale matrixproteiner 

bærer trombocytterne også receptorer for mange mediatorer og signalstoffer. 

F.eks. bærer trombocytterne receptorer for prostacyklin, benævnt hIP, der 

udskilles til blodet af intakte endothelceller og hæmmer trombocytternes aktivering, 

og for ADP og tromboxan A2, der begge frigøres ved release fra aktiverede trombocytter. 

Der er foreløbigt fundet to udgaver af ADP-receptoren, som betegnes P2Y(1) 

og P2Y(12), og trombocytternes receptor for tromboxan A2 betegne TP-receptor. 

Ved ligandbinding til begge receptorer, aktiveres trombocytterne adhæsionsuafhængigt. 

Ligander. 

Tabel 4 viser en oversigt over nogle ekstracellulære proteiner, som via receptorer 

kan bindes til bl.a. trombocytter. 

Alle proteinerne, som på nær fibrinogen normalt er tilstede i basalmembranen og 

underliggende strukturer, hvor de dels deltager i opbygningen af disse strukturer og 

dels heri er medansvarlige for tilhæftning og indlejring af celler, synes at kunne deltage 

ved trombocytadhæsionen. 

Trombocytters α-granula indeholder fibronectin, vWF, vitronectin, fibrinogen og 

trombospondin (TSP), så ved trombocytternes release, vil koncentrationen af disse 

proteiner lokalt øges, når trombocytter aktiveres. Endvidere indeholder plasma fibronectin, 

vitronectin og fibrinogen. 

De kvantitativt vigtigste proteiner for en fuldgod trombocytadhæsion synes at være 

kollagen og von Willebrand faktor. 

von Willebrand faktor dannes i endothelceller, hvorfra en del transporteres til basalmembran 

og subendothel, samt i megacaryocytter, hvorfor det findes i trombocytters 

α-granula. Såvel i endothelceller som i megacaryocytter laves von Willebrand 

faktor som et dimert molekyle, der samles til usædvanligt store multimere 

(vWF). Disse store multimere findes i subendothelet og α-granula og er excellente til 

at forankre trombocytter. I plasma findes von Willebrand faktor i mindre udgaver 

(klinisk biokemisk betegnelse: FVIII:vW), der er mindre gode til at adhærere. Disse 

mindre multimere menes bl.a. at fremkomme ved, at de store multimere fra en





dothelcellerne spaltes af såkaldte ADAMTS-13 metalloproteaser. De små mutemeres 

funktion i plasma er at transportere den koagulationsaktive del af faktor VIII, kaldet 

FVIII:C. 

Trombocytaktiveringen starter, når receptorer binder sig til ligander. (figur 4) Trombocytternes re- 

ceptorproteiner penetrerer plasmamembranen, og på indersiden er de i kontakt med såkaldte Gproteiner 

og enzymer, som kan aktiveres eller hæmmes, når receptorerne stimuleres. I hvile er 

enzymet, adenylat cyclase, der katalyserer omdannelse af ATP til cyklisk AMP (cAMP) aktivt, hvilket 

bl.a. styres af receptorer for prostacyclin. cAMP er en intracellulær budbringer, og høj koncentration 

af denne i cellen medfører bl.a., at Ca 2+ pumpes ind i nogle vesikler. Koncentrationen af 

Ca 2+ i cytoplasma er således lav. 

Ved stimulering af receptorer for kollagen, vWF, trombin eller andre aktiverende molekyler hæmmes 

adenylat cyclase. I stedet aktiveres enzymerne phosphodiesterase og phospholipase C. 

Førstnævnte katalyserer spaltning af cAMP til AMP, hvorved cytoplasmakoncentrationen af cAMP 

falder. Sidstnævnte enzym katalyserer hydrolyse af et phospholipid i membranen kaldet phosphotidylinositol-bis-phosphat 

(PIP2) til to sekundære budbringere kaldet diacylglycerol (DAG) og inositoltriphosphat 

(IP3). Fald i intracellulær koncentration af cAMP og stigning af DAG og IP3 medfører 

direkte eller indirekte bl.a. : 

Ca 2+ forlader de intracellulære vesikler og cytoplasmakoncentrationen af Ca 2+ stiger. 

Dette stimulerer kontraktion af actin/myosin-filamenter, som igen har betydning for 

trombocyttens formændring og udtømning af granula (release). (figur 4) 

Aktivering af enzymerne phospholipase A2 og cyclooxygenase. Førstnævnte katalyserer 

intracellulær frisætning af fedtsyren arachidonsyre fra cellemembranens 

phospholipider. Sidstnævnte katalyserer det første reaktionstrin i prostaglandinsyntesen 

af det lokalt virkende hormon, tromboxan A2 (TxA2), som virker karkontraherende, 

og som adhæsionsuafhængigt kan aktivere andre trombocytter. (figur 4) 

1. 2. 2 Release og aggregation 

Ved release fra trombocytter forstås frigivelse af stoffer indeholdt i trombocytternes granula og cytoplasma 

enten til omgivelserne eller som en vedhæftet del af trombocytoverfladen. Ved trombocytternes 

aktivering og release vil der i udpræget grad forekomme cytoplasmaafsnøringer fra trombocytterne 

i form af små mikropartikler (PMP - pladederiverede mikropartikler). Overfladen af disse 

mikropartikler vil have samme beskaffenhed som de hele aktiverede trombocytter.





Ved trombocytaggregation forstås sammenklæbning af aktiverede trombocytter og mikropartikler. 

(figur 5) 

Tabel 5 viser en oversigt over de stoffer, som frigives eller vises på trombocytoverfladen ved trom- 

bocytternes release. 

Nogle af stofferne stimulerer trombocytternes hæmostasefunktioner. 

De adhæsive proteiner, von Willebrand faktor, fibronectin og vitronectin fra trombocytternes 

α-granula, foranlediger at aktiveringen og forankringen af trombocytter til de underliggende 

strukturer forstærkes. 

ADP fra dense-granula og tromboxan (TxA2) fra cytoplasmaet kan ved binding til receptorer 

på ikke-aktiverede trombocytter aktivere disse adhæsionsuafhængigt. Desuden virker 

tromboxan karkontraherende. 

Fibrinogen (FI) og trombospondin (TSP) fra α-granula er især vigtige for trombocytternes 

aggregation, men desuden er fibrinogen forstadium for koagulationssystemets slutprodukt, 

fibrin. (figur 5) 

Nogle af stofferne stimulerer koagulationssystemet. 

Pladefaktor 3 (PF3 = pladetromboplastin) og koagulationsfaktor V (FV) fra α-granula vises 

på trombocytoverfladen og fungerer som ankerpladser for koagulationssystemet. PF3 

består af serinholdigt phospholipid, hvortil de vitamin-K-afhængige koagulationsfaktorer kan 

binde sig. FV fungerer efter aktivering som receptor for aktiveret koagulationsfaktor X 

(FXa). 

Højmolekylært kininogen (HMWK) fra α-granula er et protein som deltager i aktiveringen 

af koagulationsfaktor XI. Faktisk er der til HMWK fra trombocytterne bundet FXI, og ca. 

0,5% af den forekommende FXI stammer fra trombocytterne. Ca 2+ fra dense-granula og 

cytoplasma deltager flere steder i koagulationssystemet og pladefaktor 4 (PF4) fra αgranula 

stimulerer koagulationen ved at binde sig til heparin og andre heteropolysaccharider, 

som katalyserer hæmning af koagulationssystemet via antitrombin. (figur 5) 

Nogle af stofferne hæmmer fibrinolysen. 

α2-plasmininhibitor (α2-PI) fra dense-granula hæmmer det centrale enzym i fibrinolysen, 

plasmin. Vævsplasminogenaktivatorinhibitor (tissue plasminogen activator inhibitor = 

tPAI = PAI-1) fra α-granula hæmmer dannelsen af aktivt plasmin ud fra det inaktive enzymforstadium, 

plasminogen.





Nogle af stofferne stimulerer immunsystemet. 

P-selectin rekrutteres fra α-granula til trombocytoverfladen og til plasma (enten i opløst 

form eller på overfladen af pladederiverede mikropartikler - PMP) ved trombocytternes release. 

P-selectin er en receptor for liganderne PSGL-1 og GPIbα. PSGL-1 (P-selectin glycoprotein 

ligand) er et homodimert glycoprotein, som konstitutivt udtrykkes på overfladen af 

leukocytter og leukocyt- (monocyt-) deriverede mikropartikler (MMP). GPIbα er en del af 

GPIb-V-IX, trombocytternes receptor for vWF. P-selectins funktioner menes at være tilhæftning 

af leukocytter til hæmostaseaktive eller inflammatoriske lokalisationer og forstærkning 

af trombocytternes aggregation. 

Til stimulering af immunsystemet releaser aktiverede trombocytter også adskillige såkaldte 

chemokiner fra deres α-granula. Chemokiner virker tiltrækkende på andre celler, og trombocytternes 

chemokiner tiltrækker især leukocytter. De længst kendte chemokiner fra trombocytter 

er PF4 og β-tromboglobuliner. Disse to chemokiner siges at tilhøre CXC-klassen, 

der indeholder 4 konserverede cysteinrester, hvor de to nærmest den N-terminale ende er 

adskilt med en aminosyre. I dag kendes flere chemokiner, f.eks. interleukin 8 (IL8), RAN- 

TES og GRO-α. 

Endelig virker hormonet serotonin fra dense-granula ligesom tromboxan karkontraherende og 

stimulerer adhæsionsuafhængig trombocytaktivering, og PDGF fra α-granula stimulerer dels 

knoglemarvens produktion af trombocytter, dels cellevækst i det beskadigede område. 

Ved trombocytternes aggregation deltager receptorerne GPIIb-IIIa (integrin - aIIbß3) og GPIV i 

trombocytmembranen samt de sammenkittende proteiner, fibrinogen og trombospondin. (figur 

5) 

Integrinet GPIIb-IIIa er med sikkerhed i stand til at binde sig til fibrinogen, fibronectin, von Willebrand 

faktor og vitronectin, og menes ved langsom blodstrømningshastighed i vener og venoler at 

spille en ikke ubetydelig rolle ved trombocytternes adhæsion. GPIIb-IIIa, som består af en aIIb- og 

en ß3-peptidkæde, bliver først aktiv som receptor, når trombocytten aktiveres. α- og ß-kæderne 

samles til en aktiv receptor i forbindelse med trombocytaktiveringen, og receptoren transporteres 

fra indersiden af α-granula til cellemembranen i forbindelse med trombocyttens release. Der findes 

ca. 50000 kopier af GPIIb-IIIa per aktiv trombocyt, hvilket er mange, og via binding til fibrinogen 

kan to receptorer på hver sin trombocyt hæfte disse sammen. Sammenhæftningen er ikke robust, 

men kræver en forstærkning. Dette formidles af receptoren GPIV, som ikke er et integrin, og som 

kan binde sig til trombospondin. GPIV-trombospondin-komplekset danner med GPIIb-IIIafibrinogen-komplekset 

et stabilt sammenhæftningskompleks. (figur 5)





1. 3 Koagulationssystemet 

Formålet med koagulationssystemet er hurtigt at danne tråde af polymeriseret fibrin, der lokalt væves 

ind i den primære trombe for at forstærke denne. 

Kravene til systemet er således hurtighed og præcision. 

Kravet om hurtighed er opfyldt ved at lade fibrindannelsen forløbe som et kaskadearrangement af 

enzymaktiveringer med indbygget selvforstærkning (positiv feed back). (figur 6a og figur 6b) 

Ved kravet om præcision forstås dels, at fibrindannelsen kun må foregå ved karlæsion og dels, at 

den her skal forblive lokaliseret til den primære trombe. Dette krav opfyldes normalt 

- ved at initieringen af koagulationssystemet er gjort afhængig af kontakt med et specifikt cellebundet 

protein i subendothelet - vævsfaktor (tissue factor - TF), 

- ved at nogle af faktorerne i koagulationssystemet kun er i stand til at blive aktiveret på overfladen 

af aktiverede trombocytter samt celler, der udtrykker vævsfaktor (FII, FVII, FIX of FX) 

- ved hjælp af et sindrigt system af inhibitorer, der regulerer kaskadearrangementet. Denne regulering 

kaldes antikoagulationen. 

Enzymaktivering. 

Alle koagulationsfaktorer er proteiner, og består som sådanne af aminosyrer, der via peptidbindinger 

er polymeriserede til peptidkæder. De fleste koagulationsfaktorer er proenzymer for proteinspaltende 

enzymer (proteaser). Ved et proenzym forstås et inaktivt enzymforstadium, som for at 

blive aktivt, skal have fjernet et stykke af sin peptidkæde elller brudt peptidkæden. Herved frisættes 

enzymets aktive sæde. Inaktive koagulationsfaktorer navngives hyppigst med et F (for faktor) efterfulgt 

af et romertal (f.eks. FIX). Aktiverede koagulationsfaktorer (ikke vist på figur 6) navngives 

ved addition af et lille a (f.eks. FIXa). 

Kaskadearrangement. 

Når en inaktiv protease i koagulationssystemet ved hydrolyse bliver aktiveret og får fritstillet det 

aktive sæde, bliver den som aktiv protease selv i stand til at katalysere hydrolysen af en peptidbinding. 

Hvilken peptidbinding, det drejer sig om (kaldet specificiteten), afgøres af det aktive sædes 

form samt aminosyrerækkefølgen omkring bindingen, der skal hydrolyseres. Formerne af de aktive 

sæder i koagulationssystemets proteaser er fra naturens side ordnet således, at proteaserne fortløbende 

kan aktivere hinanden, og herved opstår kaskadearrangementet. 

Som illustration af arrangementets hurtighed kan man f.eks. forestille sig, at hver protease per sekund 

kan aktivere 100 eksemplarer af en inaktiv protease. Et molekyle FXIa giver således per se





kund 100 molekyler FIXa. Hver af disse vil give 100 molekyler FXa, ialt 10000 molekyler FIXa. 

Hver af disse vil give 100 molekyler FIIa, i alt 1000000 molekyler FXa o.s.v.. 

Den sidste reaktion er FIIa's (trombin's) aktivering af FI (fibrinogen) til FIa (fibrin). Fibrinogen er 

ikke et proenzym, men et langstrakt protein. Ved trombins aktivering, bliver fibrinmolekyler i stand 

til at binde sig til hinanden i længderetningen, hvorved lange fibrintråde (fibrinpolymere) opstår. Ud 

fra ganske få aktiverede molekyler i starten af koagulationssystemet foranlediger kaskadearrangementet 

således en nærmest eksplosionsagtig dannelse af fibrin. 

In vitro (uden for kroppen) kan kaskadereaktionerne initieres ved at FXII/prækallikrein udsættes for 

unormale omgivelser f.eks. kollagen, glas eller fedtsyrer. Den første initiering medfører efterfølgende 

aktivering af FXII, prækallikrein, FXI, FIX og FVIII, en reaktionsrækkefølge som traditionelt 

benævnes det interne system (figur 6a). In vivo (i kroppen) initieres koagulationssystemet ved at 

FVII kontakter vævsfaktor. FVII's aktivering ved kontakt med vævsfaktor benævnes det externe 

system (figur 6b) Den aktiverede faktor VII (FVIIa) kan herefter aktivere både FX of FIX. Begge 

systemer medfører aktivering af FX, FV, FII og FI, hvorfor denne procesrække benævnes fællessystemet. 

Positiv feed back. 

En yderligere hastighedsforøgelse af kaskadearrangementet er frembragt ved at nogle koagulationsfaktorer 

aktiveres af efterfølgende faktorer i kaskaden. Det drejer sig om FV og FVIII, der begge 

aktiveres af FIIa og FVII, der kan aktiveres af både FIIa og FXa samt FXI, der kan aktiveres af 

FIIa. 

Kaskadearrangementer med positiv feed back er biokemisk set sjældent forekommende, sandsynligvis 

fordi sådanne systemer nemt løber løbsk. Koagulationssystemet er sikret mod dette med 

både livrem og seler i form af antikoagulationen. Denne består af tre systemer, og som det vil blive 

beskrevet under antikoagulationen, reguleres såvel initieringen som hastigheden af koagulationskaskaden 

herved. 

1. 3. 1 Koagulationsfaktorer, generelt 

Tabel 6 indeholder en oversigt over de kendte og undersøgte faktorer i koagulationssystemet med 

tilhørende antikoagulation. Oftest anvendes den internationalt vedtagne terminologi for koagulationsfaktorer, 

som bygger på romertal, men undertiden anvendes trivialnavne som fibrinogen, calci





umioner, protrombin, trombin m.v.. Nogle koagulationsfaktorer har, ligesom faktorerne i antikoagulationen 

endnu ikke fået tildelt romertal. 

Flertallet af koagulationsfaktorer er proenzymer til proteolytiske enzymer, hvilket indebærer, at de 

cirkulerer i inaktiv form i blodet. De aktive enzymer hører til gruppen af såkaldte serinproteaser, der 

i deres aktive sæde har aminosyren serin indbygget. Serinproteaserne er fylogenetisk (udviklingsmæssigt) 

nært beslægtede, og til denne gruppe hører desuden trypsin, chymotrypsin, elastase 

samt de fibrinolytiske faktorer og nogle af komplementfaktorerne. 

Tre proenzymaktiveringer formidles af store aktiveringskomplekser, som samles på overfladen af 

enten aktiverede trombocytter eller celler, der udtrykker vævsfaktor (figur 7b). For at serinproteaserne 

kan samles i disse komplekser, skal de under koagulationsprocessen bindes til negativt ladet 

fosfolipid (pladefaktor 3 = PF3) på trombocytoverfladen. Bindingen foregår via Ca2+, og for at 

den kan foregå, er det nødvendigt, at disse faktorer under dannelsen i leveren forsynes med ekstra 

carboxylatgrupper (-COO-). De pågældende proenzymer er FII, FVII, FIX, FX og protein C (PC) 

samt hjælpeproteinet (cofaktor) protein S (PS). Ved carboxyleringen indgår vitamin K samt enzymerne 

vitamin K-reductase og vitamin K-epoxidreductase. De ekstra carboxylatgrupper bliver påsat 

glutaminsyrerester i de pågældende faktorer, og sådanne carboxylerede glutaminsyrerester 

benævnes γ-carboxyglutaminsyrerester (gla). De to ovennævnte enzymer hæmmes af såkaldte 

vitamin K-antagonister (f.eks. warfarin og dikumarol) ligesom vitamin K-mangel også medfører 

nedsat carboxylering (figur 7a). 

To af faktorerne, som ikke er proenzymer, er også indbyrdes fylogenetisk beslægtede. Det drejer 

sig om FV og FVIII, som er inaktive forstadier til såkaldte cofaktorer. FVIII findes i plasma som et 

kompleks bestående af FVIII:C (proteinet, som indeholder katalytisk aktivitet) og FVIII:vW (von 

Willebrand-faktoren - også benævnt vWF). FVIII:vW fungerer i plasma som transportprotein for 

FVIII:C og fraspaltes ved aktiveringen. Når FVIII:C og FVIII:vW optræder som antigen ved immunokemiske 

reaktioner, betegnes de h.h.v. FVIII:C:Ag og FVIII:R:Ag. Såvel FV som FVIII fungerer 

efter aktivering som receptorer for dannelse af to aktiveringskomplekser på overfladen af trombocytterne. 

FVa kan her sammen med PF3 og Ca2+ binde FXa og protrombin, og dette kompleks - 

kaldet protrombinasekomplekset - aktiverer protrombin til trombin. FVIIIa kan på analog måde 

sammen med PF3 og Ca2+ binde FIXa og FX under dannelse af aktiveringskomplekset benævnt 

tenasekomplekset. Herved aktiveres FX til FXa (figur 7b).





Ud over FV og FVIII indgår der også i koagulationssystemet andre cofaktorer, f.eks. højmolekylært 

kininogen (HMWK), PF3, Ca2+, vævsfaktor (FIII, TF) og pladefaktor 4 (antiheparin). 

HMWK er et protein, der fungerer som hjælpefaktor ved aktivering af FXII og FXI. Det dannes bl.a. 

i endothelceller og megacaryocytter og frigives ved aktiverede trombocytter's release. 

PF3 er phosphatidylserin- (kefalin-) holdigt phospholipid, som udtrykkes på overfladen af aktiverede 

trombocytter og her lokaliseres dels komplekset bestående af Ca2+, FVIIIa, FIXa og FX, der 

aktiverer FX, dels komplekset bestående af Ca2+, FVa, FXa og FII, der aktiverer FII (figur 7b). 

TF er som tidligere nævnt et protein, der normalt udtrykkes på overfladen af forskellige celler i karvæggens 

underliggende strukturer. Dette protein fungerer både som receptor og analogt med FVa 

og FVIIIa, idet det er nødvendigt for samling af det cellelokaliserede aktiveringskompleks til initiering 

af koagulationssystemet. Dette kompleks består af Ca2+, TF, FVII og FX og i forbindelse med 

dette kompleks aktiveres både FVII og FX (figur 7b). 

Pladefaktor 4 frigives fra aktiverede trombocytter og binder sig til heparin og andre heteropolysaccharider, 

der katalyserer hæmning af koagulationssystemet via ATIII. 

Det vigtigste system til regulering af koagulationskaskaden er antikoagulationen. Denne indeholder 

dels nogle serinproteaseinhibitorer (serpiner), som ved binding til aktive serinproteaser, hæmmer 

disse. Tre vigtige serpiner er antitrombin (AT - tidligere antitrombin III - ATIII), heparin-cofaktor II 

samt protease nexin I. Disse inhibitorer er aktive i nærvær af negativt ladet heteropolysaccharid 

(heparansulfat på celleoverflader eller heparin). Endvidere indgår i antikoagulationen protein C, 

som aktiveret katalyserer nedbrydning af FVa og FVIIIa, hvorved de to trombocytbundne aktiveringskomplekser 

opløses. Ved aktivering af protein C indgår trombin, som har bundet sig til trombomodulin, 

og for aktivitet kræves phospholipid (PL), Ca2+ og en cofaktor, protein S. Endelig indeholder 

antikoagulationen en speciel hæmmer af initieringskomplekset, der som cofaktor anvender 

TF. Hæmmeren hedder tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Den danner først kompleks med 

FXa, og dette kompleks hæmmer efterfølgende TF-FVIIa-komplekset (initieringskomplekset). 

1. 3. 2 Internt system (FXII,FXI,FIX) 

Det interne system kaldes traditionelt således, fordi det kan forløbe ved hjælp af faktorer, som man 

tidligere mente udelukkende fandtes i blodet. I systemet indgår FXII, prækallikrien, højmolekylært 

kininogen, FXI, FIX, FVIII, FX, Ca2+ og pladefaktor 3.





In vitro kan koagulationskaskaden begynde med, at FXII aktiveres til FXIIa. Denne reaktion forløber 

i samspil med prækallikrein, som er et proenzym til kallikrein, en serinprotease, og højmolekylært 

kininogen (HMWK), et protein, der fungerer som hjælpefaktor (figur 8). 

Reaktionen kan startes ved kontakt til fremmed overflade (kollagen, glas, kaolin) og menes indledt 

med en konformationsændring af FXII, som herefter går i kompleks med HMWK og FXI, der i 

plasma er associeret til hinanden. Dette kompleks aktiverer FXII til FXIIa, der aktiverer prækallikrein 

til kallikrein. Kallikrein aktiverer herefter mere FXII til FXIIa samt FXI til FXIa. Kallikrein katalyserer 

endvidere fraspaltning af et lille peptid fra HMWK, kaldet bradykinin, der virker smertefremkaldende 

og kardilaterende (figur 8). 

Udover aktivering af FXII og FXI katalyserer kallikrein også omdannelsen af plasminogen til plasmin 

via plasminogenaktivtoren pro-urokinase. Plasmin kan både spalte fibrin-polymer til såkaldte 

splitprodukter i fibrinolysen og kan desuden aktivere komplementsystemet på flere niveauer. Her 

menes prækallikrein at blive aktiveret af en anden protease på overfladen af bla. endothelceller 

uafhængigt af FXII, men afhængig af HMWK. 

Aktivering af prækallikrein menes in vivo kun at have betydning for fibrinolysen og komplementsystemet, 

idet mangel på FXII, HMWK og/eller prækallikrein ikke giver blødningssymptomer, men 

tværtimod tromboserisiko. FXI-mangel giver derimod en ubetydelig nedsat koagulationsevne. 

Ud over at kunne aktiveres af FXIIa/kallikrin kan FXI også aktiveres af FIIa (trombin). Denne aktivering 

af FXI via FIIa menes in vivo at have betydning for forstærkning af koagulationsprocessen. 

FIX kan ligeledes aktiveres på to måder - af FXIa og af FVIIa. Ved nærvær af Ca2+ hydrolyserer 

FXIa to peptidbindinger i FIX, som herved aktiveres (figur 8). 

1. 3. 3 Internt system (FIX,FVIII,FX) 

FIX kan aktiveres dels af FXIa fra det interne system og dels af FVIIa fra det externe system. Aktiveringen 

af FIX via det externe system vil blive beskrevet her. 

Når FIX er blevet aktiveret, skal der på trombocytoverfladen samles et aktiveringskompleks, for at 

FX kan blive aktiveret.





Aktiveringskomplekset, kaldet tenasekomplekset, består af negativt ladet phospholipid (PF3), 

FVIIIa, Ca2+, FIXa og FX. 

(figur 9) 

Både FIX og FX er vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer og indeholder således negativt ladede 

Ca2+-bindende gla-rester. Når Ca2+ har bundet sig til gla-resterne, tjener dette som ankerkæde 

for FIXa og FX til trombocytoverfladen, idet gla-bundet Ca2+ kan danne kompleksbindinger til 

trombocytternes negativt ladede phospholipid (PF3). 

For at orientere FIXa og FX optimalt i forhold til hinanden på trombocytoverfladen kræves endvidere, 

at FVIIIa har bundet sig til phospholipidet. 

FVIII, der består af FVIII:C (koagulationsaktiv del) og FVIII:vW (transportdel = von Willebrand faktor), 

aktiveres af spormængder af trombin (FIIa), som dannes senere i koagulationskaskaden. Ved 

aktiveringen dissocierer FVIII:vW fra, når FVIII:C omdannes til FVIIIa, der binder sig til trombocytternes 

phospholipid. 

Da FVIII:vW udover at være transportprotein for FVIII:C også tjener som adhæsivt protein ved 

trombocytternes adhæsion til subendotelet, er det ikke utænkeligt, at der allerede under dannelsen 

af den primære trombe er sket en opkoncentrering af FVIII:C ved læsionsstedet. (figur 9) 

1. 3. 4 Externt system (FVII,TF,FX) 

I det externe system aktiveres FVII til FVIIa, og denne protease kan efterfølgende aktivere FX 

og/eller FIX. Her beskrives aktiveringen af FVII og FX. Det externe system kaldes traditionelt således, 

fordi det for at forløbe kræver en faktor, som normalt ikke findes i blodet, nemlig vævsfaktor 

(TF = FIII). (figur 10) 

TF er et transmembrant protein, der konstitutivt findes i phospholipidmembranen (PL) på mange 

vævsceller og celler i karrenes media og adventitia, men kun i endotelcellers membraner efter aktivering 

af disse. Blodet er således ikke normalt i kontakt med TF, men kommer det ved karlæsion. 

TF menes bla. at fungere analogt med FVIIIa og FVa ved at orientere FVIIa optimalt i forhold til FX 

eller FIX, som skal aktiveres. Herudover fungerer TF også som en slags receptor, idet aktivering af 

TF kan medføre initiering af et signalsystem intracellulært i cellen.





FVII er et proenzym for serinproteasen, FVIIa. FVII er ligesom FIX og FX en vitamin K-afhængig 

koagulationsfaktor og binder sig til phospholipid via gla-rester og Ca2+. 

FVIIa er i modsætning til de fleste andre aktiverede koagulationsfaktorer rimeligt stabil, og cirkulerende 

FVIIa kan opholde sig længe i blodet (halveringstid: ca. 2,5 timer). Der er således til stadighed 

spormængder af FVIIa til stede i blodet. (figur 10) 

Aktiveringen af FVII til FVIIa menes at foregå via spormængder af FVIIa og/eller FXa og samling af 

et aktiveringskompleks, der består af FVIIa, TF, Ca2+, phospholipid (PL) og enten FX eller FIX: 

1. Når blod kommer i kontakt med membranbundet TF vil FVII og evt. spormængder 

af FVIIa bindes hertil, og danne et lille antal aktiveringskomplekser (ikke-aktiveret 

FVII har sammen med TF en ringe katalytisk aktivitet). 

2. Nu omdannes få molekyler FX til FXa. 

3. Det dannede FXa omdanner herefter alt det TF-bundne FVII til FVIIa, som katalyserer 

omdannelse af mere FX til FXa samt FIX til FIXa. (figur 10) 

Hvor meget FXa der dannes og hermed hastigheden af koagulationskaskaden afgøres således 

primært af mængden af TF, der ved karlæsion og ved aktivering af endothelceller kommer i kontakt 

med FVII og FVIIa. Dette er måden, hvorpå koagulationssystemet menes at starte in vivo. Denne 

initiering af koagulationssystemet reguleres af et snedigt protein i antikoagulationen, der hedder 

tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Læs om denne regulering her. 

1. 3. 5 Ex- og internt system (TF,FVII,FIX,FX) 

Hermed følger en lille opsummering af reaktionerne ved indgangen til fællessystemet. 

(figur 11) 

Som beskrevet tidligere: 

• kan FIX aktiveres af både FXIa fra det interne system og FVIIa fra det externe system. Da 

starten på det interne system i dag kun menes in vivo at have betydning for det fibrinolytiske 

system, er aktiveringen af FIX via det externe system den vigtigste in vivo. FXI kan aktiveres af 

FIIa (trombin) og denne aktivering menes at spille en rolle som forstærkning af fibrindannelsen, 

f.eks. på steder, hvor vævsfaktor (TF) ikke udtrykkes så kraftigt. 

• kan FX aktiveres af både FVIIa og FIXa (tenasekomplekset). Her er aktiveringen via FVIIa den 

vigtigste ved initieringen af koagulationen, medens aktiveringen via FIXa er vigtig for det fort





satte forløb. Sidstnævnte aktivering kan altså betragtes som et forstærkningssystem til dannelse 

af FXa og fibrin, ligesom aktiveringen af FXI var det. Forstærkningen af koagulationssystemet 

via FIX/FIXa (tenasekomplekset) spiller dog fysiologisk en meget vigtigere rolle end forstærkningen 

via FXI/FXIa. Ved arvelige defekter i tenasekomplekset fremkommer de klassiske 

blødersygdomme, medens arvelig mangel på FXI kun giver moderat blødningstendens. 

Initieringen af koagulationskaskaden in vivo kan herefter sammenfattes (figur 11): 






omdannelse af mere FX til FXa samt FIX til FIXa. 

4. Sandsynligvis forbliver det nyaktiverede FXa på den vævsfaktorbærende celle (fibroblastceller 

mv.), hvor det på celleoverfladen kan danne kompleks med indfanget 

FVa med henblik på at aktivere protrombin til trombin. Denne lokale forøgelse af aktivt 

trombin kan aktivere FVIII til FVIIIa. Herved kan tenasekomplekset bestående af 

FIXa, FVIIIa og phosphorlipid dannes og således muliggøre aktiveringen af FX på 

overfladen af de aktiverede trombocytter. (figur 11) 

1. 3. 6 Fællessystemet (FX,FV,FII,FI) 

I fællessystemet aktiveres FV, FII (protrombin), FI (fibrinogen) og FXIII. 

Den delreaktion i kaskaden, som er studeret mest indgående, er aktiveringen af protrombin til 

trombin. (figur 12) 

Protrombin aktiveres ligesom FVII og FX af et makromolekylært aktiveringskompleks (protrombinasekomplekset). 

Dette samles på trombocytoverfladen og består af FXa, FVa, Ca2+, phospholipid 

(PF3) og protrombin. 

FV aktiveres af spormængder trombin (og faktor FXa) ved positiv feedback. FVa binder sig herefter 

til det negativt ladet phospholipid, hvor det sammen med phospholipidet fungerer som receptor for 

det netop fremkomne FXa. Gla-resterne i FXa interagerer via Ca2+ med phospholipidet, og desuden 

forekommer en direkte interaktion med FVa. FVa og phospholipid øger aktiveringshastighe





den for protrombin ca. 105 gange, og FVa synes at orientere FXa og protrombin optimalt i forhold 

til hinanden, medens det negativt ladede phospholipid tjener til at øge reaktanternes koncentration. 

Produktet, trombin, skiller sig ud fra de øvrige vitamin K-afhængige serinproteaser ved at gla-delen 

under aktiveringen spaltes fra. Trombin har således ikke affinitet til phospholipid, hvilket trombins 

substrat, fibrinogen, heller ikke har. (figur 12) 

Trombin har i situationer med forøget tromboseberedskab en række prokoagulante funktioner: 

• Trombin kan via receptorer PAR-1 og PAR-2 på trombocytternes overflade aktivere disse adhæsionsuafhængigt, 

hvorved trombocytterne releaser en række prokoagulante faktorer. (tabel 

5) 

• Trombin kan aktivere hjælpefaktorerene FV og FVIII samt zymogenerne FXI og FVII ved positiv 

feedback i koagulationssystemet. 

• Trombin kan aktivere FXIII, som er proenzym til en transglutaminase (transamidase), der stabiliserer 

fibrin-polymere. 

• Endelig og vigtigst er trombin enzymet, der katalyserer omdannelsen af fibrinogen til fibrin. 

• Trombin kan stimulere endotelceller til på overfladen at vise TF og til at udskille vævsplasminogenaktivator 

(tPA), der under fibrindannelsen skal indbygges i den sekundære trombe for på 

det rette tidspunkt at kunne aktivere det fibrinolytiske system. (figur 12) 

Trombin har i situationer uden forøget tromboseberedskab en række antikoagulante funktioner, 

som opstår ved binding til trombomodulin (TM), og som beskrives i forbindelse med antikoagulationen. 

Fibrinogenmolekylet er opbygget af 3 par polypeptidkæder, a, ß og ?. Man kan forestille sig molekylet 

arrangeret i 2 symmetriske halvdele hver med en α-, en ß- og en g-kæde. Peptidkæderne 

synes at være spiraliserede i en tripplespiral, som afsluttes carboxyterminalt med en globulær del i 

hver halvdel (D). Halvdelenes aminoterminale ender er med disulfidbroer sammenholdt i et globulært 

domæne centralt på molekylet (E). Ud fra det centrale domæne stikker α- og ß-kædernes 

aminoterminale ender som fire negativt ladede haler. Ud fra de endestillede domæner stikker αkædernes 

carboxyterminale ender som to polære haler.(figur 12) 

Ved trombins proteolytiske spaltning af først α-kædernes aminoterminale haler og senere ßkædernes 

haler falder disse af som h.h.v. fibrinopeptid A (FPA = et peptid med 16 aminosyrer kal





det A 1-16) og fibrinopeptid B (FPB = et peptid med 14 aminosyrer kaldet Bß 1-14). Herved fremkommer 

fibrinmonomer, hvor det centrale domænes overskud af negative ladninger er blevet mindre. 

Polymeriseringssæder fremkommer, hvortil endestillede globulære domæner fra andre fibrinmonomere 

kan binde sig. Fjernelsen af fibrinopeptid A medfører polymerisering i fibrinmolekylets 

længderetning, medens fjernelse af fibrinopeptid B muliggør forgreninger af polymerisatet.(figur 12) 

Med det formål at stabilisere fibrinpolymerisatet med covalente bindinger aktiverer trombin også 

FXIII til FXIIIa. FXIIIa er en transglutaminase, som katalyserer dannelse af amidbindinger mellem 

lysin-sidekæder og glutaminsidekæder. Under optimale betingelser dannes op til 6 sådanne krydsbindinger 

per fibrinmolekyle, og disse krydsbindinger tjener til at gøre tromben mere robust og resistent 

mod fibrinolyse.(figur 12) 

1. 4 Antikoagulationssystemet 

1. 4. 1 Serpiner 

Formålet med antikoagulationen er forhindre koagulationskaskaden mod at løbe løbsk, samt at 

sikre, at aktiverede koagulationsfaktorer ikke foranlediger systemisk fibrindannelse, hvilket vil sige 

fibrindannelse andre steder i karsystemet end ved den primære trombe. 

Antikoagulationen består af tre forskellige mekanismer. 

1. Den første mekanisme formidles af serpiner, som er bundet til endothelcellernes luminale 

overflade, og som her binder allerede aktiverede koagulationsfaktorer, hvorved systemisk koagulation 

forhindres. 

2. En anden mekanisme, som formidles af tissue factor pathway inhibitor (TFPI), hæmmer aktiveringskomplekset 

i det externe system. Denne mekanismes aktivitet afhænger af aktiveret FX 

(FXa). 

3. Den tredje mekanisme, som er opbygget omkring serinproteasen protein C (PC), hæmmer aktiveringskomplekserne 

i det interne system og fællessystemet ved proteolytisk inaktivering af 

FVa og FVIIIa. Denne mekanismes aktivitet afhænger af aktiveret trombin (FIIa). 

Serpiner. 

Proteiner, der binder sig til serinproteaser og hermed hæmmer disse, kaldes serpiner. (figur 13) 

Tabel 7 indeholder en oversigt over ti kendte serpiner i plasma. Alle serpiner hæmmer serinproteaser, 

men afviger indbyrdes med hensyn til specificitet, d.v.s. med hensyn til hvilke serinproteaser, 

de kan hæmme. Nogle serpiner hæmmer primært proteaser i koagulationssystemet, andre i det





fibrinolytiske system og atter andre i komplementsystemet. Der hersker stadig usikkerhed om serpinernes 

præcise specifiteter, og der med om i hvor høj grad serpiner, som traditionelt hører 

hjemme i koagulationssystemet, også hæmmer proteaser i det fibrinolytiske system og visa versa. 

Tre vigtige serpiner i koagulationssystemet er antitrombin (AT) (under navneændring fra antitrombin 

III (ATIII)), heparin cofaktor II (HCII) og protease nexin I. 

AT dannes i leveren og inaktiverer alle proteaser i koagulationssystemet på nær FVIIa. Endvidere 

inaktiverer AT plasmin i det fibrinolytiske system. Inaktiveringen foregår ved, at AT irreversibelt 

danner et inaktivt 1:1-kompleks (kompleks bestående af 1 molekyle hæmmer og 1 molekyle enzym). 

Komplekset elimineres via R.E.S.. (figur 13) 

Bindingen mellem protease og hæmmer øges ca. 103 gange i nærvær af de negativt ladede heteropolysaccharider, 

heparansulfat på endotelceller og heparin (jvnf. tabel 1). Disse heteropolysaccharider 

fungerer som katalysatorer for AT's hæmning af serinproteaserne. 

Bemærk, at ved aktiveringen af trombocytter, secernerer disse bl.a. pladefaktor 4, som hæmmer 

heparins katalytiske virkning. 

På trods af, at blodet in vivo opfører sig som om det var hepariniseret, kan heparin ikke påvises i 

blod. Denne tilsyneladende heparisering kan forklares ved, at endotelcellernes luminale ydre er 

foret med bl.a. heparansulfat, der fungerer som cofaktor for AT ved inaktivering af proteaserne. 

Omvendt kan den effektive binding mellem heparansulfat og AT sammen med den relativt høje 

plasmakoncentration af AT måske give anledning til undren over, at blodet kan koagulere overhovedet. 

Forklaringen herpå er, at de aktiverede koagulationsfaktorer er beskyttet mod inaktivering, 

når de er bundet i aktiveringskomplekser på overfladen af bl. a. trombocytter og når de er indlejret i 

fibrin. 

HCII er analog med AT m.h.t. opbygning og funktion, men denne inhibitor hæmmer kun trombin. 

(figur 13) 

Protease nexin I er ligeledes analog med AT i opbygning og funktion. Dette protein hæmmer trombin, 

tPA og urokinase, og dets primære funktion synes at være beskyttelse af extravasculær matrix 

mod tPA's nedbrydning af denne. (figur 13)





1. 4. 3 TFPI 

En mekanisme i antikoagulationen er centreret omkring tissue factor pathway inhibitor (TFPI), hvis 

navn ikke er og nok heller aldrig bliver oversat til dansk. Tidligere har denne inhibitor heddet extrinsic 

pathway inhibitor (EPI) og lipid associated coagulations inhibitor (LACI), hvor det sidste navn 

fortæller, at en stor del af inhibitoren i plasma er bundet til plasmalipider. 

TFPI hæmmer aktiveringskomplekset, der består af phospholipid, Ca2+, TF, FVIIa og FX, d.v.s. 

aktiveringskomplekset, der indleder det externe koagulationssystem, og som er ansvarlig for den 

vigtige initiering af koagulationssystemet in vivo. (figur 14) 

TFPI er et protein, som indeholder to bindingssæder. Til det ene sæde kan FXa binde sig. FX kan 

ikke. Når FXa binder sig til det ene sæde, ændres udformningen af TFPI's andet sæde, således at 

dette nu bliver i stand til at binde sig til FVIIa, som i forvejen er bundet til vævsfaktor (TF). (figur 14) 

TFPI hæmmer således FXa direkte ved at binde sig hertil, men endvidere hæmmer TFPI aktiveringen 

af FX, idet TFPI-FXa binder sig til og hæmmer aktiveringskomplekset indeholdende TF-FVIIa. 

(figur 14) 

Initieringen af koagulationssystemet via vævsfaktor kan nu opsummeres: 






omdannelse af mere FX til FXa samt FIX til FIXa. Sandsynligvis forbliver det 

nyaktiverede FXa på den vævsfaktorbærende celle (fibroblastceller mv.), hvor det på 

celleoverfladen kan aktivere FV og danne protrombinasekompleks med FVa med 

henblik på at aktivere protrombin til trombin. Denne lokale forøgelse af aktivt trombin 

kan aktivere FVIII til FVIIIa. Herved kan tenasekomplekset bestående af FIXa, FVIIIa 

og phosphorlipid dannes og således muliggøre aktiveringen af FX på overfladen af 

de aktiverede trombocytter. 

4. Efterhånden som FXa frigøres fra den vævsfaktorbærende celle, vil det indgå i 

kompleks med ATIII eller TFPI og inaktiveres. FXa-TFPI-komplekset hæmmer yderligere 

FVIIa-vævsfaktorkompleksets aktivering af FX. 

Hvis der kun er lidt vævsfaktor til stede, vil kun en ringe mængde FVII, FX og FIX blive 

aktiveret til hhv. FVIIa, FXa og FIXa. Antitrombin vil i dette tilfælde indfange og in





aktivere FXa og FIXa, og TFPI forhindrer sammen med det ringe antal aktiverede 

trombocytter, at der dannes tilstrækkeligt funktionsdygtige tenase- og protrombinasekomplekser 

til et videre forløb af koagulationssystemet. 

5. Ved høj koncentration af vævsfaktor, hvilket forekommer ved karlæsion, vil mængden 

af FXa overstige koncentrationen i miljøet af antitrombin og TFPI. FXa omdanner 

nu på overfladen af den vævsfaktorbærende celle med hjælp fra FVa lidt protrombin 

til trombin, der aktiverer FV til FVa og FVIII til FVIIIa. Herved muliggøres dannelse af 

FXa via tenasekomplekset og trombin via protrombinasekomplekset. Det ekstra 

trombin kan aktivere endnu mere FVIII til FVIIIa. Herved kan yderligere tenasekomplekser 

samles og forstærke aktiveringen af FX til FXa med yderligere trombingenerering 

til følge. Endelig aktiverer trombin FXI til FXIa, som aktiverer endnu mere FIX 

til tenasekomplekset. Eksplosionen udvikler sig.(figur 14) 

TFPI findes i karbanen, både frit og associeret til plasmaets lipoproteiner, dels inde i i trombocytterne 

(ca. 10%), hvorfra det releases ved stimulering af trombocytter med trombin, og dels bundet 

til de negativt ladede heteropolysaccharider (heparansulfat) på endothelcellernes luminale overflade. 

Ved infusion af heparin stiger koncentrationen af TFPI 2-10 gange, bla. fordi det slipper endotheloverfladen. 

1. 4. 2 Protein C, trombomodulin 

Ved trombomodulin - protein C - inhiberingsmekanismen i antikoagulationen hæmmes de to trombocytassocierede 

aktiveringskomplekser (tenase- og protrombinasekomplekset) ved proteolytisk 

spaltning og inaktivering af FVIIIa og FVa. (figur 15) 

Til endotelcellernes heteropolysaccharider er bundet et protein, trombomodulin (TM). Som ordet 

antyder, er trombomodulin i stand til at modulere trombins funktioner. 

Når trombin binder sig til TM ændres enzymets katalytiske egenskaber. Trombin er nu ikke længere 

i stand til at aktivere fibrinogen, FV, FVII, FVIII, FXI og FXIII, ligesom det ikke længere kan aktivere 

trombocytter. I stedet bliver trombin i stand til at aktivere protein C (PC) til serinproteasen 

protein Ca (PCa eller aktiveret protein C - ACP)). APC katalyserer sammen med en hjælpefaktor, 

protein S (PS), proteolytisk spaltning og dermed inaktivering af FVa (FVai) og FVIIIa (FVIIIai). 

Trombomodulinbundet trombin aktiverer også et carboxypeptidase-B-lignende enzym, kaldet TAFI, 

som via proteolytisk fjernelse af C-terminale lysinrester fra fibrin, hæmmer plasminogens binding til 

fibrin og dermed fibrinolysen.





Når FVa og FVIIIa inaktiveres falder de trombocytbundne aktiveringskomplekser, der aktiverer 

h.h.v. protrombin i protrombinasekomplekset og FX tenasekomplekset, fra hinanden, og koagulationsreaktionerne 

stopper. (figur 15) 

APC's inaktivering af FVIIIa har vist sig at kunne foregå ved, at APC først inaktiverer den ikkeaktiverede 

FV (FVi). FVi forstærker virkningen af protein S, når denne fungerer som hjælpefaktor 

ved APC's inaktivering af FVIIIa til FVIIIai. 

I større kar findes en specifik protein C receptor (EPCR) på den luminale overflade af endothelet, 

som forstærker interaktionen mellem protein C og trombomodulinbundet trombin. 

Frit trombin virker således prokoagulant (hæmostaseprovokerende - ved karlæsion), medens 

trombomudulin-bundet trombin virker antikoagulant (hæmostasehæmmende - ved intakte kar). 

Desuden fungerer trombin også som kontaktskaber mellem koagulationssystemet og såvel immunsystemet 

som vævshelingsprocessen, idet trombin virker kemotaktisk (tiltrækkende) på immunokompetente 

celler og mitogent (celledelingsfremmende) på mange celler. 

Protein S er i plasma bundet til proteinet C4b-bindende protein (C4BP), som også er en vigtig regulator 

af komplementsystemet. Sandsynligvis er der her tale om en tæt kobling mellem reguleringen 

af koagulationssystemet og komplementsystemet, en kobling som stadig er under udforskning. 

Ovenstående inhiberingsmekanisme i antikoagulationen er i sig selv underlagt regulering, idet der i 

plasma findes en hæmmer af APC. Denne hæmmer, som tilhører serpinfamilien, benævnes protein 

C inhibitor (PCI), og udover at hæmme APC, hæmmer PCI også aktiveringen af det fibrinolytiske 

system. (figur 15) 

1. 5. Det fibrinolytiske system 

Formålet med det fibrinolytiske system er lokalt og i takt med vævshelingen at fjerne den sekundære 

trombe ved nedbrydning af fibrinpolymer til såkaldte degradationsprodukter (FDP - FnDP). 

(figur 16) 

Kravene til systemet er således: 

-samstemt regulering af fibrinolyse og vævsheling 

-trombelokaliseret fibrinolyse (modsat systemisk fibrinolyse)





Hvorledes det første krav imødegåes er stadig et spørgsmål. Sandsynligvis eksisterer der er række 

mekanismer i fibrinolysen, som afhænger af vævshelingen, men mange af disse er stadig uopdagede. 

Det andet krav efterkommes bl.a. ved, at mange faktorer, såvel stimulerende som hæmmende, i 

det fibrinolytiske system indeholder strukturer, der har affinitet til fibrinpolymer, og disse faktorer 

indbygges allerede i tromben, når denne dannes. Endvidere findes der i plasma inhibitorer, som 

binder sig til og hæmmer de fibrinolytiske faktorer, der måtte slippe fri i plasma. 

Tabel 8 viser en oversigt over fibrinolytiske faktorer. 

Det centrale enzym i fibrinolysen er serinproteasen plasmin, som dannes ud fra proenzymet plasminogen. 

Plasminogen cirkulerer i plasma, hvor ca. 40% er bundet til proteinet histidinrigt glycoprotein 

(HRG), der menes at have betydning for reguleringen af fibrinolysen. Plasminogen har 

ikke kun betydning for fibrinolysen, men er også involveret i andre processer, hvor der kræves 

proteolytisk aktivitet til reparation, tilvækst og differentiering. Som eksempel kan nævnes, at plasmin 

deltager ved fastgørelse af det befrugtede æg til uterus, ved tilvækst af kapillærer samt ved 

cancercellers invasion af væv. Plasminogens rolle ved fibrinolysen bør således ses som et delfænomen 

i den generelle ombygning/reparation af organer og væv, som til stadighed pågår, og der er 

fundet tæt analogi mellem plasminogenbindende receptorer på mange celleoverflader og fibrinpolymer. 

(figur 16) 

Plasmins specificitet er lav, og enzymet kan katalysere nedbrydning af mange proteiner. Hvis 

plasmin slipper fri i plasma, vil det således også nedbryde fibrinogen og fibrinmonomer (systemisk 

fibrinolyse). 

Ikke-aktiveret plasminogen har som aminoterminal aminosyrerest glutaminsyre (glu-plasminogen). 

Ved partiel proteolyse katalyseret af plasmin kan en del af molekylets aminoterminale ende fraspaltes, 

hvorved der fremkommer lys-plasminogen. Lys-plasminogen har en højere affinitet til fibrinpolymer 

og er mere modtagelig overfor proteolytisk aktivering ved plasminogenaktivatorerne. 

Denne præaktivering af plasminogen er således med til at sikre, at fibrinolysen foregår lokaliseret 

til tromben.





Plasminogen kan aktiveres til plasmin ved tre forskellige mekanismer, hvoraf de to anses for normalt 

forekommende, medens den tredie kun forekommer ved infektion eller ved farmakologisk behandling: 

Intern aktivering. 

Den interne aktivering af plasminogen formidles af faktorer, som alle er til stede i blodet. I denne 

aktivering deltager kallikrein. Ved kontakt med HMWK og negative overflader in vitro aktiveres FXII 

til FXIIa, som kan aktivere prækallikrein til kallikrein, som kan virke tilbage og aktivere mere FXII til 

FXIIa. FXIIa kan her aktivere FXI. 

In vivo kan prækallikrein aktiveres på overfladen af celler, herunder endothelceller. Kallikrein kan 

aktivere plasminogen direkte, men menes in vivo at være vigtig for den cellulære fibrinolyse via 

aktivering af prourokinase (PRO-UK) (= single-chain urokinase-like plasminogen activity (scuPA)) 

til urokinase (UK - urokinase-like plasminogen activity (uPA)) , som kan aktivere plasminogen. (figur 

16) 

Extern aktivering. 

Den externe aktivering formidles af serinproteasen, vævsplasminogenaktivator ("tissue plasminogen 

activator" = tPA), som frisættes fra karrenes endothelceller ved diverse stimuli. tPA indeholder 

ligesom lys-plasminogen strukturer, som giver enzymet affinitet til fibrinpolymer, og det indbygges 

ligeledes i tromben, når denne dannes. (figur 16) 

Exogen aktivering (farmekologisk aktivering). 

Den exogene aktivering, der ikke forekommer normalt, formidles af bakterielle aktivatorer, f.eks. 

proteinerne streptokinase (SK) fra hæmolytiske streptococcer og staphylokinase fra Staphylococcus 

Aureus. Proteinerne er ikke proteaser. (figur 16) 

Det fibrinolytiske system er reguleret og sikret mod systemisk fibrinolyse ved hjælp af inhibitorer. 

Disse inhibitorer er serpiner, og nogle hæmmer serinproteaserne, der aktiverer plasminogen 

(plasminogenaktivatorinhibitorer = PAI), medens andre hæmmer plasmin (plasmininhibitorer = PI). 

(figur 16) 

Endvidere har trombomodulin-bundet trombin også en fibrinolysehæmmende effekt via aktivering 

af TAFI (trombin-aktiverbar-fibrinolyse-hæmmer)





1. 5. 1 Intern aktivering 

Den interne aktivering af plasminogen til plasmin er identisk med starten på det interne koagulationssystem. 

Reaktionen kan startes ved kontakt til negativ overflade (glas, kaolin) og menes indledt 

med en konformationsændring af FXII, som herefter går i kompleks med HMWK og FXI, hvor FXI i 

plasma er associeret til HMWK. Dette kompleks aktiverer FXII til FXIIa, der aktiverer prækallikrein 

(PK) til kallikrein (K). Kallikrein aktiverer herefter mere FXII til FXIIa samt FXI til FXIa, men kallikreins 

vigtigste fysiologiske funktion synes at være aktiveringen af plasminogen til plasmin. Betydningen 

af denne aktivering in vivo er under diskussion. (figur 17) 

In vivo kan prækallikrein aktiveres på overfladen af celler, herunder endothelceller, af en membranbundet 

cysteinkinase. Aktiveringen synes afhængig af samtidig binding af HMWK og FXII, 

hvor aktivering af denne til FXIIa muligvis forstærker prækallikreins aktiveringshastighed. Kallikrein 

kan aktivere plasminogen direkte, men menes in vivo at være vigtig for fibrinolysen via aktivering af 

prourokinase (scuPA) til urokinase (uPA). 

Urokinase er en serinprotease, bestående af to peptidkæder, som først blev fundet i urin. Man 

mente tidligere, at urokinase udelukkende blev dannet i og udskilt fra nyrernes epitelceller med det 

formål at friholde nyretubuli for fibrinudfældning med efterfølgende tilstopning. At urokinase også 

fandtes i blodet ansås for en slags misforstået udskillelse fra nyrecellernes side. 

I dag har man imidlertid fundet, at urokinase dannes i monocytter og endotelceller som et enkeltkædet 

proenzym, kaldet prourokinase (synonym: "single-chain urokinase-like plasminogen activator" 

= scuPA). scuPA udskilles fra ovennævnte celler og findes i blodet, og det har i sig selv en 

ringe katalytisk aktivetet. Omdannelsen af prourokinase til urokinase kan formidles af kallikrein og 

plasmin. Kallikrein og urokinase menes at være vigtig for den cellulære fibrinollyse og på overfladen 

af bla. monocytter og endothelceller er fundet en urokinasereceptor, kaldet uPAR. 

Urokinase hæmmes bl.a. af vævsplasminogenaktivatorinhibitor ("tissue plasminogen activator inhibitor" 

= tPAI - PAI-2), der tilhører serpingruppen. (figur 17) 

Såvel urokinase som prourokinase er i dag fremstillet ved DNA-recombinantteknik (r-uPA, rscuPA).





1. 5. 2. Extern aktivering 

Den externe aktivering af plasminogen formidles af vævsplasminogenaktivator (tPA), og denne 

anses for at være den vigtigste fibrinrelaterede aktiveringsmekanisme af det fibrinolytiske system. 

(figur 18) 

tPA er en enkeltkædet serinprotease, som dannes i karrenes endotelceller og frisættes herfra i 

øget mængde, når cellerne stimuleres af bl.a. trombin, adrenalin, moderat alkoholindtagelse m.m.. 

tPA dannes og frisættes i modsætning til andre serinproteaser ikke som et inaktivt enzymforstadium, 

men som en aktiv protease. 

tPA findes i både en enkeltkædet og en dobbeltkædet udgave. Plasmin kan omdanne den enkeltkædede 

tPA til den dobbeltkædede udgave, men betydningen heraf er stadig uklar, da begge udgaver 

har samme katalytiske egenskaber. 

Der er altid tPA til stede i plasma, men når endotelcellerne ikke er blevet stimuleret, vil tPA være 

hæmmet især af serpinet vævsplasminogenaktivatorinhibitor (tPAI - PAI-1), der i plasma normalt 

findes i en fire gange så høj koncentration som tPA. PAI-1 udskilles også fra endotelcellerne, men 

som yderligere er fundet i leverceller, karrenes muskelceller, fedtceller og trombocytternes α- 

granula. Koncentrationsstigning stimuleres bla. af Transforming Growth Factor beta (TGF-ß), 

PDGF, endotoxin (LPS), Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-a) og interleukin 1 (IL-1) og hæmmes af 

længere tids motion. (figur 18) 

Udover PAI-1 hæmmes tPA også af serpinerne protein C inhibitor (PCI) og protease nexin I. 

Da både lys-plasminogen, som er dannet ved plasmins spaltning af glu-plasminogen, tPA og PAI-1 

indeholder nogle specielle strukturer (kaldet kringler), som har høj affinitet til fibrin, vil alle tre komponenter 

blive indbygget i fibrinet under trombedannelsen. Her må tPA formodes at katalysere en 

kontrolleret aktivering af lys-plasminogen til plasmin, og kontrollen må yderligere formodes at være 

foretaget af PAI-1. Ved denne trombespecifikke fibrinolyse fremkommer fibrindegradationsprodukter 

(FnDP), som kun stammer fra fibrinpolymer. (figur 18) 

Hvis tPA slipper løs til plasma, vil det heri blive hæmmet af PAI-1. Kun hvis plasmakoncentrationen 

af tPA overstiger koncentrationen PAI-1, er der risiko for systemisk fibrinolyse. I så fald vil FDP 

også bestå af fibrinogendegradationsprodukter (FgDP).





I forbindelse med fibrinolysehæmmende (antitrombotisk) behandling, skal nævnes en aminosyr, 

kendt fra rottegift, som ved indgift binder sig til lys-plasminogen og herved nedsætter affiniteten til 

fibrinpolymer. Den hedder e-aminocapronsyre (EACA) eller tranexamsyre. (figur 18) 

tPA er i dag fremstillet ved DNA-recombinantteknik (rtPA). 

1. 5. 3 Exogen aktivering 

Ved infektion med gruppe-C-ß-hæmolytiske streptococcer, udskiller disse et protein, streptokinase 

(SK), som fremkalder systemisk fibrinolyse. (figur 19) 

Streptokinase er ikke et proteolytisk enzym, men ved at danne et kompleks med plasminogen, får 

plasminogen plasminaktivitet. 

SK-plasminogen-komplekset kan ved autokatalyse omdannes til SK-plasmin, ligesom komplekset 

kan aktivere andre plasminmolekyler til plasmin, som slutteligt kan nedbryde fibrinogen, fibrinmonomer 

og fibrinpolymer til fibrin(ogen)-degradations-produkter (FgDP og FnDP). 

Streptokinase har gennem længere tid været brugt til opløsning af tromber ved trombolytisk behandling. 

Et af problemerne ved denne behandling har, ligesom for urokinase, været, at streptokinase 

ud over at opløse en trombe også fremkalder systemisk fibrinolyse. Et andet problem har 

været, at personer som tidligere i deres liv har været udsat for infektion med ß-hæmolytiske streptococcer 

ofte har en høj titer af antistof mod streptokinase. (figur 19) 

Man undersøger i dag mulighederne for trombolytisk behandling med kemisk modificerede former 

af streptokinase. En form, hvor SK-plasminogen kemisk er blevet forsynet med acyl-grupper (AP- 

SAC - anisoyleret lys-plasminogen streptokinase aktivator kompleks), synes lovende. Acylgrupperne 

blokerer nemlig det aktive sæde i komplekset indtil dette er blevet indsat i fibrinpolymer. 

1. 5. 4 Fibrin(ogen)nedbrydning 

Plasmin kan katalysere nedbrydning af både fibrinogen og fibrinpolymer. 

Førstnævnte nedbrydning sker ved systemisk fibrinolyse (også benævnt primær fibrinolyse), hvor 

plasminkoncentrationen i plasma er for høj. Dette kan således betragtes som patologisk fibrinolyse. 

(figur 20)





Sidstnævnte nedbrydning sker trombespecifikt som en del af den normale hæmostase (også benævnt 

sekundær fibrinolyse). 

Ved nedbrydning af både fibrinogen og fibrinpolymer fremkommer nogle degradationsprodukter, 

som har antigene determinanter tilfælles. Disse betegnes også fibrinogenrelaterede antigener (FRa). 

Andre benyttede betegnelser er splitprodukter eller fibrin(ogen) degradationsprodukter (FDP - 

Fn/gDP). FDP må ikke forveksles med fibrinopeptiderne A (Aα 1-16) og B (Bß 1-14), der fremkommer 

ved trombins aktivering af fibrinogen. 

Ved plasmins nedbrydning af fibrinogen fraspaltes først det polære vedhæng bestående af αkædernes 

carboxyterminale haler. Herefter fraspaltes et peptid, som består af ß-kædernes 42 første 

aminoterminale ender (Bß 1-42). Det tilbageblevne hedder fragment X. I fragment X spaltes α-, 

ß- og g-kæderne nu mellem E- og D-domænet, hvilket efterlader først fragment D og fragment Y. 

Fragment Y spaltes endelig til et fragment D mere samt fragment E. (figur 20) 

Ved plasmins nedbrydning af fibrinmonomer samt fibrinpolymer, der endnu ikke er stabiliseret ved 

FXIIIa's dannelse af covalente bindinger (krydsbindinger), fremkommer de samme fragmenter, 

som ved nedbrydning af fibrinogen. 

Ved plasmins nedbrydning af krydsbundet fibrinpolymer fremkommer et væld af lav- og højmolekylære 

fragmenter. 

Et af fragmenterne fremkommer som ovenfor, ved at plasmin spalter en peptidbinding i ß-kæden, 

mellem aminosyre nummer 42 og 43. Da trombin ved aktiveringen af fibrinogen allerede har fjernet 

de første 14 aminosyrer (Bß 1-14), frembringer plasmin her et peptid, som betegnes Bß 15-42. 

Ved brug af monoklonale antistoffer findes har der eksisteret immunkemiske metoder, der kan 

skelne mellem Bß 1-42 (systemisk fibrinolyse) og Bß 15-42 (trombespecifik fibrinolyse). (figur 20) 

Ved plasmins nedbrydning af krydsbundet fibrin fremkommer desuden fragmenterne D-dimer-E 

(D2E) og D-dimer. Der findes nu monoklonale antistoffer, som reagerer med D-dimer uden at 

krydsreagere med fibrinogen. 

Reguleringen af den trombosespecifikke plasminaktivitet samt beskyttelsen mod systemisk fibrinolyse 

foretages bla. af en række serpiner (jvnf. tabel 7). Som tidligere beskrevet reguleres plasminogenaktiveringen 

af nogle plasminogenaktivatorinhibitorer, hvoraf PAI-1 anses for den vigtigste. 

Plasmins aktivitet reguleres af plasmininhibitorer:





• α2-plasmininhibitor (α2PI), et glycoprotein, der inaktiverer plasmin ved, som de fleste andre 

serpiner, at danne et 1:1-kompleks med enzymet. α2-PI har i lighed med PAI-1, tPA og plasmi- 

nogen høj affinitet til fibrin og bliver faktisk af FXIIIa krydsbundet til tromben uder dennes dannelse. 

Under plasmins nedbrydning af en fibrinpolymerisatet synes plasmin at være beskyttet 

mod inaktivering. Plasminaktivitet, som opstår andre steder end på den sekundære trombe, 

hæmmes derimod hurtigt af α2-PI, hvilket beskytter mod systemisk fibrinolyse. α2-PI hæmmer 

ud over plasmin også andre serinproteaser, f.eks. FXIIa, FXIa, FXa, trombin, kallikrein og urokinase. 

(figur 20) 

• α2-makroglobulin (α2-MG) er et serpin, som fanger plasmin i sit indre, og når plasmin her 

spalter visse peptidbindinger, ændrer α2-makroglobulin konformation, hvorved plasmin fastlå- 

ses som i en musefælde. Komplekset elimineres herefter via R.E.S. (figur 20) 

• C1-esteraseinhibitor hæmmer aktiviteten af komplementfaktor 1, kallikrein, plasmin, FXIa , 

FXIIa og plasmin. 

• ATIII sættes traditionelt i koagulationen. Faktisk hæmmer ATIII også, katalyseret af negativt 

ladet heparansulfat og heparin, plasmin.

Hæmostase betyder blødningsstandsning

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?